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Nueva Inglaterra
El
diariodemedicamento
establecido en 1812 21 de noviembre de 2019 vol. 381 núm. 21

Dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y reducción

Fracción de eyección
JJV McMurray, SD Solomon, SE Inzucchi, L. Køber, MN Kosiborod, FA Martinez, P. Ponikowski,
MS Sabatine, IS Anand, J. Bělohlávek, M. Böhm, C.-E. Chiang, VK Chopra, RA de Boer, AS Desai, M. Diez,
J. Drozdz, A. Dukát, J. Ge, JG Howlett, T. Katova, M. Kitakaze, CEA Ljungman, B. Merkely, JC Nicolau,
E. O'Meara, MC Petrie, PN Vinh, M. Schou, S. Tereshchenko, S. Verma, C. Held, DL DeMets, KF Docherty,
PS Jhund, O. Bengtsson, M. Sjöstrand y A.-M. Langkilde, por los investigadores y los comités de prueba de DAPA-HF*

abstracto

FONDO
En pacientes con diabetes tipo 2, los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) Los nombres completos, títulos académicos y
reducen el riesgo de una primera hospitalización por insuficiencia cardíaca, posiblemente a través de afiliaciones de los autores se enumeran en el
Apéndice. Dirija las solicitudes de reimpresión
mecanismos independientes de la glucosa. Se necesitan más datos sobre los efectos de los inhibidores al Dr. McMurray del British Heart Foundation
de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida y fracción de eyección reducida, Cardiovascular Research Centre, Universidad
independientemente de la presencia o ausencia de diabetes tipo 2. de Glasgow, 126 University Pl., Glasgow G12
8TA, Reino Unido, o a john .
MÉTODOS mcmurray@glasgow.ac.uk .

En este ensayo de fase 3, controlado con placebo, asignamos aleatoriamente a 4744 pacientes con * En el Apéndice complementario, disponible
insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la New York Heart Association y una fracción de eyección en NEJM.org, se proporciona una lista
completa de los miembros e investigadores
del 40% o menos para recibir dapagliflozina (en una dosis de 10 mg una vez diariamente) o placebo,
del comité DAPA-HF.
además de la terapia recomendada. El resultado primario fue una combinación de empeoramiento de
Este artículo fue publicado el 19 de
la insuficiencia cardíaca (hospitalización o una visita urgente que resultó en terapia intravenosa para la
septiembre de 2019 en NEJM.org.
insuficiencia cardíaca) o muerte cardiovascular.
N Engl J Med 2019;381:1995-2008.
RESULTADOS DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
Copyright © 2019 Sociedad Médica de Massachusetts.
Durante una mediana de 18,2 meses, el resultado primario se produjo en 386 de 2373 pacientes
(16,3%) en el grupo de dapagliflozina y en 502 de 2371 pacientes (21,2%) en el grupo de placebo
(índice de riesgo, 0,74; intervalo de confianza [IC] del 95%). ], 0,65 a 0,85; P<0,001). Se produjo un
primer episodio de insuficiencia cardíaca que empeoró en 237 pacientes (10,0 %) en el grupo de
dapagliflozina y en 326 pacientes (13,7 %) en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos,
0,70; IC del 95 %, 0,59 a 0,83). La muerte por causas cardiovasculares ocurrió en 227 pacientes (9,6%)
en el grupo de dapagliflozina y en 273 pacientes (11,5%) en el grupo de placebo (cociente de riesgos
instantáneos, 0,82; IC del 95%, 0,69 a 0,98); 276 pacientes (11,6%) y 329 pacientes (13,9%),
respectivamente, murieron por cualquier causa (índice de riesgo, 0,83; IC del 95%, 0,71 a 0,97). Los
hallazgos en pacientes con diabetes fueron similares a los de pacientes sin diabetes. La frecuencia de
eventos adversos relacionados con la depleción de volumen, la disfunción renal y la hipoglucemia no
difirieron entre los grupos de tratamiento.

CONCLUSIONES
Entre los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, el riesgo de
empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares fue menor entre los
que recibieron dapagliflozina que entre los que recibieron placebo, independientemente de la
presencia o ausencia de diabetes. (Financiado por AstraZeneca; DAPA-HF ClinicalTrials. Número de
gobierno, NCT03036124).

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l
grandes ensayos clínicos que involucran pacientes los datos y por la fidelidad del ensayo al
Los pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado protocolo.
que los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-
glucosa (SGLT2) reducen el riesgo de hospitalización por Pacientes
insuficiencia cardíaca.1-4La mayoría de los pacientes en estos Los requisitos de elegibilidad incluían una edad de al
Una toma rápida es
disponible en ensayos no tenían insuficiencia cardíaca al inicio del estudio, menos 18 años, una fracción de eyección del 40 % o
NEJM.org por lo que el beneficio del tratamiento con un inhibidor de menos y síntomas de clase II, III o IV de la New York
SGLT2 reflejó en gran medida la prevención de la Heart Association (NYHA). Se requería que los pacientes
insuficiencia cardíaca incidente. La reducción del riesgo de tuvieran un nivel plasmático de péptido natriurético tipo
hospitalización por insuficiencia cardíaca se observó poco B N-terminal (NT-proBNP) de al menos 600 pg por
después de la aleatorización, lo que planteó la posibilidad de mililitro (o ≥400 pg por mililitro si habían sido
mecanismos de acción diferentes de los habitualmente hospitalizados por insuficiencia cardíaca en los 12 años
postulados para explicar los beneficios cardiovasculares de anteriores). meses). Los pacientes con fibrilación
las terapias hipoglucemiantes.5-9Además de las acciones auricular o aleteo auricular en el electrocardiograma
diuréticas y hemodinámicas relacionadas de los inhibidores inicial debían tener un nivel de NT-proBNP de al menos
de SGLT2, también se han propuesto efectos sobre el 900 pg por mililitro, independientemente de su historial
metabolismo miocárdico, los transportadores de iones, la de hospitalización por insuficiencia cardíaca.
fibrosis, las adipocinas y la función vascular.5-9Estas Los pacientes debían recibir tratamiento estándar con un
acciones, junto con la preservación de la función renal, dispositivo contra la insuficiencia cardíaca (un desfibrilador
también beneficiarían a los pacientes con insuficiencia automático implantable, terapia de resincronización cardíaca o
cardíaca establecida, incluidos aquellos sin diabetes, en ambos) y un tratamiento farmacológico estándar, incluido un
quienes no se han probado los inhibidores de SGLT2.4,10,11 inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un
Diseñamos el ensayo DAPA-HF (Dapagliflozina y prevención bloqueador de los receptores de angiotensina o sacubitril-
de resultados adversos en insuficiencia cardíaca) para valsartán más un beta. -bloqueador, a menos que dicho uso
evaluar prospectivamente la eficacia y seguridad del estuviera contraindicado o produjera efectos secundarios
inhibidor de SGLT2 dapagliflozina en pacientes con inaceptables. Además, se fomentó el uso de un antagonista de
insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, los receptores de mineralocorticoides. Las dosis de los
independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. medicamentos se adaptaron individualmente, de acuerdo con las
12,13 recomendaciones de las guías. Los pacientes con diabetes tipo 2
continuaron tomando sus terapias para reducir la glucosa, pero
las dosis se pudieron ajustar según fuera necesario.
Métodos
Específicamente, la dosis de insulina y sulfonilurea podría
Diseño y supervisión de ensayos reducirse para minimizar el riesgo de hipoglucemia (p. ej., en
El comité ejecutivo diseñó y supervisó la realización y el pacientes con un nivel de hemoglobina glucosilada <7%).
análisis del ensayo en colaboración con el patrocinador,
AstraZeneca.12,13El ensayo se realizó y se informó de Los criterios de exclusión incluyeron tratamiento
reciente con efectos secundarios inaceptables
acuerdo con el protocolo y el plan de análisis estadístico,
los cuales están disponibles con el texto completo de asociados con un inhibidor de SGLT2, diabetes
este artículo en NEJM.org. El ensayo fue aprobado por el mellitus tipo 1, síntomas de hipotensión o presión
comité ético de cada centro. La seguridad de los arterial sistólica inferior a 95 mm Hg y una tasa de
pacientes en el ensayo fue supervisada por un comité filtración glomerular estimada (eGFR) inferior a 30 ml
independiente de seguimiento de datos y seguridad. Los por minuto. por 1,73 m2de la superficie corporal (o
análisis realizados por el patrocinador fueron replicados función renal en rápido deterioro).
por un grupo académico independiente de la
Universidad de Glasgow. El primer borrador del Procedimientos de prueba

manuscrito fue preparado por el primer autor, quien
tuvo acceso ilimitado a los datos, y fue revisado y
editado por todos los autores. Todos los autores
tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su
publicación y dan fe de la exactitud e integridad del
mismo.
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado
por escrito y entraron en un período de selección de 14 días,
durante el cual se verificaron los criterios de inclusión y
exclusión del ensayo y se recopiló información inicial.
Después de esta evaluación, los pacientes fueron asignados
aleatoriamente para recibir dapagliflozina (en una dosis de

1996 n engl j med381;21nejm.org21 de noviembre de 2019

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10 mg una vez al día) o placebo equivalente, de acuerdo Se permitió la reducción (a 5 mg diarios de

con el programa de aleatorización fijo y secuestrado,
con el uso de bloques equilibrados para garantizar una
proporción aproximada de 1:1 de los dos regímenes. Los depleción de volumen o hipotensión (o para evitar estas
investigadores utilizaron un sistema interactivo de voz o
respuesta web para determinar la asignación del
tratamiento. La aleatorización se estratificó sobre la
base de un diagnóstico de diabetes tipo 2 (es decir, un
diagnóstico establecido o un nivel de hemoglobina
glucosilada de ≥6,5% [≥48 mmol por mol]) confirmado
en la selección.
Los pacientes fueron evaluados a los 14 y 60 días
después de la aleatorización, centrándose en la evaluación
de la insuficiencia cardíaca y el estado del volumen, los
eventos adversos y una evaluación de la función renal y los
niveles de potasio. Se programaron visitas de prueba
adicionales a los 4 meses y posteriormente a intervalos de 4
meses (Fig. S1 en el Apéndice complementario, disponible
en NEJM.org). El calendario completo de evaluaciones se
proporciona en el protocolo del ensayo. Se debía suspender
el tratamiento con dapaglif lozina o placebo si se producía
embarazo o cetoacidosis diabética. Dosis
dapagliflozina o placebo) o la interrupción temporal en
caso de una disminución aguda e inesperada en la TFGe,
condiciones), con un aumento posterior de la dosis o
reinicio del tratamiento. tratamiento, si es posible.
Resultados
El resultado primario fue una combinación de
empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte por
causas cardiovasculares. Un episodio de empeoramiento de
la insuficiencia cardíaca fue una hospitalización no
planificada o una visita urgente que resultó en terapia
intravenosa para la insuficiencia cardíaca.
Un resultado secundario clave fue una combinación de
hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte
cardiovascular. Los resultados secundarios adicionales
fueron el número total de hospitalizaciones por insuficiencia
cardíaca (incluidos los ingresos repetidos) y las muertes
cardiovasculares; el cambio desde el inicio hasta los 8 meses
en la puntuación total de los síntomas en el Cuestionario de
miocardiopatía de Kansas City, que se puntúa

8134 pacientes fueron sometidos a cribado

3390 fueron excluidos

12 murieron

15 Tuvo un evento adverso 84 Se negó a

participar 3279 No cumplió con los
criterios de elegibilidad

4744 Se sometió a aleatorización

2373 fueron asignados para recibir 2371 fueron asignados para recibir
dapagliflozina placebo

5 No recibió dapagliflozina 3 No recibió placebo

249 Dapagliflozina discontinuada 258 Placebo discontinuado

14 Tuvieron seguimiento incompleto del 20 Tuvieron un seguimiento incompleto del
resultado primario resultado primario
2 Tenía estado vital desconocido

Figura 1.Inscripción y Seguimiento.

Todos los pacientes que se sometieron a aleatorización fueron incluidos en el análisis primario. Los pacientes que no recibieron
una dosis de dapagliflozina o placebo fueron excluidos del análisis de seguridad.

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en una escala de 0 a 100, donde una puntuación más
alta indica menos síntomas y un cambio de 5 o más
puntos se considera clínicamente significativo14; una
combinación de empeoramiento de la función renal, que de hemoglobina glucosilada y peso corporal) y estimamos
se definió como una disminución sostenida en la TFGe
del 50% o más, enfermedad renal en etapa terminal
(definida como una TFGe sostenida [≥28 días] de <15 ml
por minuto por 1,73 m2, diálisis sostenida o trasplante
renal) o muerte renal; y muerte por cualquier causa.12
Todos los resultados fueron adjudicados por los
miembros de un comité de eventos clínicos, que
desconocían las asignaciones de los grupos de ensayo,
según criterios preespecificados (con las definiciones
enumeradas en el Apéndice complementario).15
Los análisis de seguridad preespecificados incluyeron
eventos adversos graves, eventos adversos asociados con la
interrupción de un tratamiento de prueba, eventos adversos
de interés (es decir, depleción de volumen, eventos renales,
eventos hipoglucémicos importantes, problemas óseos).
fracturas, cetoacidosis diabética y amputaciones), Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City, un
diagnóstico de gangrena de Fournier y laboratorio. como un resultado compuesto, basado en rangos, que
hallazgos históricos notables. No se recopilaron de forma
rutinaria datos sobre otros eventos adversos en vista de la
extensa recopilación previa de datos de seguridad con
respecto a dapagliflozina.3
Análisis estadístico
Calculamos que 844 eventos de resultado primario
proporcionarían al ensayo un poder del 90% para detectar
un índice de riesgo de 0,80 para la comparación.
entre dapagliflozina y placebo, usando dos y recibieron al menos una dosis de dapasided
nivel alfa de 0,05. Con un esperado an- glif lozina o placebo. Utilizamos la prueba exacta
Con una incidencia anual de eventos del 11% en el
grupo de placebo, estimamos que la inscripción de
aproximadamente 4500 pacientes proporcionaría la
cantidad requerida de eventos primarios, basándose en
un período de reclutamiento anticipado de 18 meses y
un período de seguimiento promedio de
aproximadamente 24 meses. Se utilizó un
procedimiento de prueba cerrado, con pruebas
jerárquicas preespecificadas de los resultados primarios
y secundarios. El error tipo I se controló a un nivel alfa
bilateral de 0,0499 para comparaciones múltiples entre
resultados primarios y secundarios, teniendo en cuenta
un análisis de eficacia provisional.
Incluimos datos de todos los pacientes que
habían sido aleatorizados en los análisis de los
resultados primarios y secundarios, según el
principio de intención de tratar. Las características
iniciales se resumieron como medias y estándares.
desviaciones estándar, medianas y rangos intercuartílicos, o
porcentajes. Utilizamos un modelo mixto para mediciones
repetidas para analizar medidas longitudinales (p. ej., nivel
las diferencias medias de mínimos cuadrados entre los
grupos de tratamiento, junto con intervalos de confianza del
95%. Los datos del tiempo hasta el evento se evaluaron con
el uso de estimaciones de Kaplan-Meier y modelos de
riesgos proporcionales de Cox, estratificados según el
estado de la diabetes, con antecedentes de hospitalización
por insuficiencia cardíaca y asignación al grupo de
tratamiento como factores de efectos fijos; para el resultado
renal, se incluyó la TFGe inicial en lugar de un historial de
hospitalización por insuficiencia cardíaca. Utilizamos los
modelos de Cox para calcular los índices de riesgo, los
intervalos de confianza del 95% y los valores de P bilaterales
y utilizamos un modelo de tasas proporcionales
semiparamétrico para calcular los eventos totales (incluidos
los recurrentes).dieciséis
Analizamos la puntuación total de síntomas en el
incorpora el estado vital del paciente a los 8 meses junto con
un cambio en la puntuación desde el inicio hasta los 8
meses en los pacientes sobrevivientes, utilizando el método
de análisis de covarianza de rangos, con un índice de
ganancia correspondiente utilizado para estimar la
magnitud de efecto del tratamiento.17Evaluamos la
consistencia del efecto del tratamiento entre 14 subgrupos
preespecificados. Los análisis de seguridad se realizaron en
pacientes que habían sido aleatorizados.
de Fisher para comparar la incidencia de eventos
adversos. Todos los análisis se realizaron con el
uso del software Stata, versión 15 (StataCorp) y R,
versión 3.5.1 (R Foundation for Statistical
Computing).
Resultados
Pacientes
Desde el 15 de febrero de 2017 hasta el 17 de agosto de 2018, un
total de 4744 pacientes fueron asignados aleatoriamente para
recibir dapagliflozina o un placebo equivalente en 410 centros en
20 países (Fig. 1). Las características de los pacientes y las
terapias para la insuficiencia cardíaca estaban bien equilibradas
entre los grupos del ensayo al inicio del estudio (Tabla 1). En el
momento del cribado, el 42 % de los pacientes de cada grupo del
ensayo tenían antecedentes de diabetes tipo 2 y un 3 % adicional

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 Dapagliflozina en insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida
de los pacientes de cada grupo recibieron un nuevo
diagnóstico de diabetes.
Se suspendió dapagliflozina por motivos distintos de
la muerte en 249 pacientes y se suspendió el placebo en
258 pacientes (10,5 % frente a 10,9 %, P = 0,71). En la
última evaluación, 2.039 de los pacientes que todavía
estaban tomando dapagliflozina (98,1%) continuaron
recibiendo la dosis diaria de 10 mg; 1.993 pacientes
(98,2%) estaban recibiendo la dosis equivalente de
placebo. Ningún paciente del grupo de dapagliflozina y
2 pacientes del grupo de placebo tenían un estado vital
desconocido al final del ensayo (Fig. 1). La mediana de
duración del seguimiento fue de 18,2 meses (rango, 0 a
27,8).
Resultados
El resultado compuesto primario de empeoramiento de la
insuficiencia cardíaca (hospitalización o visita urgente que
resulta en terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca)
o muerte por causas cardiovasculares ocurrió en 386
pacientes (16,3%) en el grupo de dapagliflozina y en 502
pacientes (21,2%) en el grupo de placebo. grupo (cociente de
riesgos instantáneos, 0,74; intervalo de confianza [IC] del 95
%, 0,65 a 0,85; P <0,001) (Tabla 2 y Fig. 2A).
Las tasas de eventos para los tres componentes del
resultado compuesto favorecieron a la dapagliflozina; el
mayor número de eventos de empeoramiento de la
insuficiencia cardíaca fueron hospitalizaciones. De los
pacientes que recibieron dapagliflozina, 231 (9,7%) fueron
hospitalizados por insuficiencia cardíaca, en comparación
con 318 pacientes (13,4%) que recibieron placebo (cociente
de riesgos instantáneos, 0,70; IC del 95%, 0,59 a 0,83) (Fig.
2B). La muerte por causas cardiovasculares se produjo en
227 pacientes (9,6%) que recibieron dapagliflozina y en 273
(11,5%) que recibieron placebo (índice de riesgo, 0,82; IC del
95%, 0,69 a 0,98) (Fig. 2C). Durante el período del ensayo, el
número de pacientes que deberían haber sido tratados con
dapagliflozina para prevenir un evento primario fue 21 (IC
del 95 %, 15 a 38).
La incidencia del resultado compuesto secundario de
hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte por
causas cardiovasculares fue menor en el grupo de
dapagliflozina que en el grupo de placebo (índice de
riesgo, 0,75; IC del 95 %, 0,65 a 0,85; P <0,001) (Tabla 2) .
Hubo un total de 567 eventos primeros y recurrentes
(340 hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y 227
muertes por causas cardiovasculares en 382 pacientes)
en el grupo de dapagliflozina y 742 eventos totales (469
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y 273
muertes por causas cardiovasculares en 495 pacientes)
en el grupo. grupo placebo, que re-
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resultó en un índice de tasas de 0,75 (IC del 95%, 0,65 a 0,88; P
<0,001).
El aumento en la puntuación total de los síntomas
en el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City
(que indica menos síntomas) fue mayor en el grupo
de dapagliflozina que en el grupo de placebo entre el
inicio y el mes 8 (Tabla 2). Más pacientes en el grupo
de dapaglif lozina que en el grupo de placebo
tuvieron un aumento de al menos 5 puntos (la
diferencia mínimamente importante) en la
puntuación total (58,3% frente a 50,9%; odds ratio,
1,15; IC del 95%, 1,08 a 1,23). ) y menos tuvieron un
deterioro significativo (25,3% frente a 32,9%; odds
ratio, 0,84; IC del 95%, 0,78 a 0,90; P <0,001 para
ambas comparaciones). La incidencia del resultado
compuesto renal preespecificado no difirió entre los
grupos de tratamiento (Tabla 2).
Un total de 276 pacientes (11,6%) en el grupo de
dapagliflozina y 329 pacientes (13,9%) en el grupo de
placebo murieron por cualquier causa (índice de riesgo,
0,83; IC del 95%, 0,71 a 0,97) (Fig. 2D). Los detalles sobre
el análisis de muertes y hospitalizaciones por
insuficiencia cardíaca se resumen en la Figura S2.
El efecto de dapagliflozina en el resultado primario
fue generalmente consistente en todos los subgrupos
preespecificados, incluidos los pacientes sin diabetes al
inicio del estudio, aunque los pacientes en clase
funcional III o IV de la NYHA parecieron tener menos
beneficio que aquellos en clase II (Fig. 3). En un análisis
de subgrupos post hoc en el que participaron pacientes
que tomaban sacubitrilo-valsartán al inicio del estudio,
el índice de riesgo para la comparación de
dapagliflozina y placebo para el resultado primario fue
de 0,75 (IC del 95 %, 0,50, 1,13), en comparación con
0,74 (IC del 95 %, 0,50; 1,13). 0,65 a 0,86) entre aquellos
que no tomaban sacubitrilo-valsartán.
Los cambios desde el inicio hasta los 8 meses en los
valores de hemoglobina glucosilada, hematocrito,
creatinina, NT-proBNP, presión arterial sistólica y peso
se muestran en la Tabla 2.
Seguridad
Un total de 8 pacientes (5 en el grupo de dapagliflozina y
3 en el grupo de placebo) fueron excluidos de los
análisis de seguridad porque no recibieron
dapagliflozina ni placebo (Tabla 2). Se produjeron
eventos adversos graves relacionados con la depleción
de volumen en 29 pacientes (1,2%) en el grupo de
dapagliflozina y en 40 pacientes (1,7%) en el grupo de
placebo (P = 0,23). Se produjeron eventos adversos
renales graves en 38 pacientes (1,6%) en el
1999
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grupo de dapagliflozina y en 65 pacientes (2,7%) en el grupo Discusión

de placebo (P = 0,009). Los acontecimientos adversos rara
vez condujeron a la interrupción del tratamiento. Todos los
eventos adversos graves se enumeran en la Tabla S1; no
hubo un exceso notable de ningún evento en el grupo de
dapagliflozina.
En este ensayo aleatorizado y controlado con placebo en el que
participaron pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de
eyección del ventrículo izquierdo reducida, el riesgo del
resultado primario compuesto de empeoramiento del corazón

Tabla 1.Características de los pacientes al inicio del estudio.*

dapagliflozina Placebo
Característica (N= 2373) (N= 2371)

Edad - año 66,2±11,0 66,5±10,8

Sexo femenino: no. (%) 564 (23,8) 545 (23,0)
Índice de masa corporal† 28,2±6,0 28,1±5,9
Raza—no. (%)‡
Blanco 1662 (70,0) 1671 (70,5)
Negro 122 (5,1) 104 (4,4)
asiático 552 (23,3) 564 (23,8)
Otro 37 (1,6) 32 (1,3)
Región—núm. (%)
América del norte 335 (14,1) 342 (14,4)
Sudamerica 401 (16,9) 416 (17,5)
Europa 1094 (46,1) 1060 (44,7)
Asia-Pacífico 543 (22,9) 553 (23,3)
Clasificación funcional de la NYHA - no. (%)

II 1606 (67,7) 1597 (67,4)

III 747 (31,5) 751 (31,7)
IV 20 (0,8) 23 (1,0)
Frecuencia cardíaca: latidos/min 71,5±11,6 71,5±11,8
Presión arterial sistólica: mm Hg 122,0±16,3 121,6±16,3
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo — % 31,2±6,7 30,9±6,9
Mediana de NT-proBNP (RIC): pg/ml 1428 (857–2655) 1446 (857–2641)
Causa principal de insuficiencia cardíaca: no. (%)

isquémico 1316 (55,5) 1358 (57,3)

No isquémico 857 (36,1) 830 (35,0)
Desconocido 200 (8,4) 183 (7,7)
Historial médico: no. (%)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca. 1124 (47,4) 1127 (47,5)
Fibrilación auricular 916 (38,6) 902 (38,0)
Diabetes mellitus§ 993 (41,8) 990 (41,8)
TFG estimado
Media: ml/min/1,73 m2 66,0±19,6 65,5±19,3
Velocidad de <60 ml/min/1,73 m2— nº/número total (%) 962/2372 (40,6) 964/2371 (40,7)
Terapia con dispositivos: no. (%)

Cardioversor-desfibrilador implantable¶ 622 (26,2) 620 (26,1)

Terapia de resincronización cardíaca‖ 190 (8,0) 164 (6,9)

2000 n engl j med381;21nejm.org21 de noviembre de 2019

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Tabla 1.(Continuado.)

dapagliflozina Placebo
Característica (N= 2373) (N= 2371)

Medicamentos para la insuficiencia cardíaca: no. (%)

Diurético 2216 (93,4) 2217 (93,5)

inhibidor de la ECA 1332 (56,1) 1329 (56,1)
BRA 675 (28,4) 632 (26,7)
Sacubitril-valsartán 250 (10,5) 258 (10,9)
Betabloqueante 2278 (96,0) 2280 (96,2)
Antagonista del receptor de mineralocorticoides 1696 (71,5) 1674 (70,6)
Digital 445 (18,8) 442 (18,6)
Medicamentos para reducir la glucosa: n.º/n.º total. (%)**

biguanida 504/993 (50,8) 512/990 (51,7)

Sulfonilurea 228/993 (23,0) 210/990 (21,2)
Inhibidor de DPP-4 161/993 (16,2) 149/990 (15,1)
Agonista del receptor de GLP-1 11/993 (1.1) 10/990 (1,0)
Insulina 274/993 (27,6) 266/990 (26,9)

* Los valores más-menos son medias ±DE. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos para ninguna variable. Es posible que los
porcentajes no sumen 100 debido al redondeo. ECA denota enzima convertidora de angiotensina, bloqueador de los receptores de
angiotensina BRA, dipeptidil peptidasa 4 DPP-4, tasa de filtración glomerular TFG, péptido similar al glucagón GLP-1 1, rango intercuartil
IQR, péptido natriurético pro-tipo B N-terminal NT-proBNP, y la Asociación del Corazón de Nueva York de la NYHA.
† El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. Los
‡ investigadores informaron sobre la raza.
§ Otros 82 pacientes en el grupo de dapagliflozina y 74 en el grupo de placebo tenían diabetes no diagnosticada previamente, que se
definió como un nivel de hemoglobina glucosilada de 6,5% o más (≥48 mmol por mol), medido en un laboratorio central tanto en el
momento de la selección como en el de detección. aleatorización.
¶ Esta categoría incluye un desfibrilador automático implantable o una terapia de resincronización cardíaca con un desfibrilador.

‖ Esta categoría incluye la terapia de resincronización cardíaca con o sin desfibrilador.

* * Los medicamentos para reducir la glucosa se enumeran solo para los pacientes que tenían antecedentes de diabetes al inicio del estudio.

La falla (hospitalización o una visita urgente que resultó en
terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca) o la
muerte por causas cardiovasculares fue menor en el grupo
de dapagliflozina que en el grupo de placebo. Cada uno de
los tres componentes del resultado compuesto fue menos
común en el grupo de dapagliflozina, al igual que el número
total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y
muertes por causas cardiovasculares. El uso de
dapagliflozina también resultó en menos síntomas de
insuficiencia cardíaca, según lo medido en el Cuestionario
de miocardiopatía de Kansas City. Los beneficios
observados, que fueron sustanciales y clínicamente
significativos, se produjeron poco después de la
aleatorización y se observaron en pacientes que estaban
recibiendo otras terapias recomendadas para la
insuficiencia cardíaca.
Dapagliflozina fue tan eficaz en el 55% de los
pacientes sin diabetes tipo 2 como en aquellos con
diabetes. Esta demostración de los beneficios
cardiovasculares de un inhibidor de SGLT2 en pacientes
sin diabetes respalda las sugerencias previas de que dicho
tratamiento tiene acciones beneficiosas además de la
reducción de la glucosa.4-11Por lo tanto, nuestros hallazgos
extienden potencialmente el papel terapéutico de
dapagliflozina más allá de los pacientes con diabetes.
La reducción del riesgo del resultado primario fue
generalmente consistente en los otros subgrupos
preespecificados, aunque una comparación sugirió una
posible heterogeneidad, con menos beneficio del
tratamiento en pacientes en clase funcional III o IV de la
NYHA que en clase II. Sin embargo, los hallazgos con
respecto a otros subgrupos que también reflejaban una
enfermedad más avanzada (p. ej., una fracción de
eyección más reducida, peor función renal y un nivel
elevado de NT-proBNP) no fueron consistentes con los
hallazgos relacionados con la clase NYHA.
Nuestra población era distinta de los pacientes en ensayos
anteriores de inhibidores de SGLT2, ya que nuestros pacientes
tenían un riesgo mucho mayor de hospitalización por
insuficiencia cardíaca y muerte por automóvil.

n engl j med381;21nejm.org21 de noviembre de 2019 2001

El diario Nueva Inglaterra de medicina
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 2002
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Tabla 2.Resultados cardiovasculares primarios y secundarios y eventos adversos de especial interés.*

Relación de riesgo o tasa

dapagliflozina Placebo o diferencia
Variable (N= 2373) (N= 2371) (IC del 95%) Valor P
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eventos/100 eventos/100
valores paciente-año valores paciente-año

Resultados de eficacia

ElNueva
Resultado compuesto primario: no. (%)† 386 (16,3) 11.6 502 (21,2) 15.6 0,74 (0,65 a 0,85) <0,001
n engl j med381;21nejm.org21 de noviembre de 2019
El diario Nueva Inglaterra de medicina

Hospitalización o visita urgente por insuficiencia cardíaca. 237 (10,0) 7.1 326 (13,7) 10.1 0,70 (0,59 a 0,83) N/A

231 (9,7) 6.9 318 (13,4) 9.8 0,70 (0,59 a 0,83)

Inglaterra y revistademedicamento
Hospitalización por insuficiencia cardíaca. N/A

Visita urgente por insuficiencia cardiaca 10 (0,4) 0.3 23 (1,0) 0,7 0,43 (0,20 a 0,90) N/A

Muerte cardiovascular 227 (9,6) 6.5 273 (11,5) 7.9 0,82 (0,69 a 0,98) N/A

Resultados secundarios

Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca: no. (%) 382 (16,1) 11.4 495 (20,9) 15.3 0,75 (0,65 a 0,85) <0,001
Número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y enfermedades cardiovasculares. 567 — 742 — 0,75 (0,65 a 0,88) <0,001
fallecidos‡

Cambio en la puntuación total de síntomas del KCCQ a los 8 meses§ 6,1±18,6 — 3,3±19,2 — 1,18 (1,11 a 1,26) <0,001
Empeoramiento de la función renal: no. (%)¶ 28 (1,2) 0,8 39 (1,6) 1.2 0,71 (0,44 a 1,16) N/A

Muerte por cualquier causa, no. (%) 276 (11,6) 7.9 329 (13,9) 9.5 0,83 (0,71 a 0,97) N/A

Resultados de seguridad‖

Interrupción debido a un evento adverso: n.º/n.º total. (%) 111/2368 (4,7) — 116/2368 (4,9) — — 0,79
Eventos adversos de interés: n.º/n.º total. (%)
Agotamiento del volumen 178/2368 (7,5) — 162/2368 (6,8) — — 0,40
Evento adverso renal 153/2368 (6,5) — 170/2368 (7,2) — — 0,36
Fractura 49/2368 (2.1) 50/2368 (2.1) — — 1.00
Amputación 13/2368 (0,5) — 12/2368 (0,5) — — 1.00
Hipoglucemia mayor** 4/2368 (0,2) — 4/2368 (0,2) — — N/A

Cetoacidosis diabética†† 3/2368 (0,1) — 0 — — N/A

Gangrena de Fournier 0 — 1/2368 (<0,1) — — N/A

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Laboratorio y otras medidas.

Cambio desde el inicio hasta los 8 meses‡‡

Hemoglobina glicada — %§§ − 0,21±1,14 — 0,04±1,29 — − 0,24 (−0,34 a −0,13) <0,001

Creatinina: mg/dl 0,07±0,24 — 0,04±0,25 — 0,02 (0,01 a 0,03) <0,007

Dapagliflozina en insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida

Hematocrito — % 2,31±3,90 — − 0,19±3,81 — 2,41 (2,21 a 2,62) <0,001
NT-proBNP — pg/ml − 196±2387 — 101±2944 — − 303 (−457 a −150) <0,001
Peso — kg − 0,88±3,86 — 0,10±4,09 — − 0,87 (−1,11 a −0,62) <0,001
Presión arterial sistólica: mm Hg − 1,92±14,92 — − 0,38±15,27 — − 1,27 (−2,09 a −0,45) 0.002
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* Los valores más-menos son medias ±DE. NA indica que no es aplicable porque los valores de P para los resultados de eficacia se informan solo para los resultados que se incluyeron en la estrategia de prueba
jerárquica.
† El resultado primario fue una combinación de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (hospitalización o una visita urgente que resultó en terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca) o muerte por causas cardiovasculares.

‡ El número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y muertes cardiovasculares se analizó mediante el modelo semiparamétrico de tasas proporcionales, en el que el efecto del tratamiento se informa
El diario Nueva Inglaterra de medicina

como una razón de tasas.

§ La puntuación total de los síntomas en el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ) varía de 0 a 100, y las puntuaciones más altas indican menos síntomas y limitaciones físicas asociadas con la
insuficiencia cardíaca. El efecto del tratamiento se muestra como una proporción de victorias, en la que un valor mayor que 1 indica superioridad.
¶ El empeoramiento de la función renal es un resultado compuesto de una reducción del 50% o más en la TFG estimada mantenida durante al menos 28 días, enfermedad renal terminal o muerte por causas renales. La
enfermedad renal terminal se definió como una TFG estimada de menos de 15 ml por minuto por 1,73 m2que se mantuvo durante al menos 28 días, tratamiento de diálisis a largo plazo (sostenido durante ≥28 días) o
trasplante de riñón. Se informaron eventos adversos graves de lesión renal aguda en 23 pacientes (1,0%) en el grupo de dapagliflozina y en 46 (1,9%) en el grupo de placebo (P = 0,007).

‖ La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que habían sido aleatorizados y recibieron al menos una dosis de dapagliflozina o placebo.
* * La hipoglucemia mayor se definió como hipoglucemia que requiere la asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos o glucagón o tomar otras medidas correctivas. Todos los casos
ocurrieron en pacientes con diabetes al inicio del estudio.
†† Todos los casos de cetoacidosis diabética ocurrieron en pacientes con diabetes al inicio del estudio.
‡‡ La diferencia entre grupos en medidas de laboratorio y otras medidas se informa como efecto del tratamiento. §§ Los
valores de hemoglobina glucosilada se enumeran sólo para los pacientes con diabetes.
2003
 2004
Placebo dapagliflozina

A B
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Resultado primario Hospitalización por insuficiencia cardíaca

100 30 Hazard ratio, 0,74 (IC del 95 %, 0,65–0,85) P 100 30 Hazard ratio, 0,70 (IC 95 %, 0,59–0,83)
25 <0,001 25
90 90
80 20 80 20

Incidencia acumulada (%)

Incidencia acumulada (%)
70 15 70 15
60 60
10 10
50 50
5 5
40 40
0 30 0
30 0 3 6 9
0 3 6 9 12 15 18 21 24 12 15 18 21 24
20 20
10 10
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0 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización

ElNueva
No. en riesgo No. en riesgo
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Placebo 2371 2258 2163 2075 1917 1478 1096 593 210 Placebo 2371 2264 2168 2082 1924 1483 1101 596 212
El diario Nueva Inglaterra de medicina

dapagliflozina 2373 2305 2221 2147 2002 1560 1146 612 210 dapagliflozina 2373 2306 2223 2153 2007 1563 1147 613 210

Inglaterra y revistademedicamento
C Muerte por causas cardiovasculares DMuerte por cualquier causa

100 30 Hazard ratio, 0,82 (IC 95 %, 0,69–0,98) 100 30 Hazard ratio, 0,83 (IC 95 %, 0,71–0,97)
90 25 90 25
80 20 80 20
Incidencia acumulada (%)

Incidencia acumulada (%)

70 70
15 15
60 60
10 10
50 50
5 5
40 40
30 0 30 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24
20 20
10 10
0 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización

No. en riesgo No. en riesgo

Placebo 2371 2330 2279 2230 2091 1636 1219 664 234 Placebo 2371 2330 2279 2231 2092 1638 1221 665 235
dapagliflozina 2373 2339 2293 2248 2127 1664 1242 671 232 dapagliflozina 2373 2342 2296 2251 2130 1666 1243 672 233

Figura 2.Resultados cardiovasculares.

El resultado primario fue una combinación de muerte por causas cardiovasculares, hospitalización por insuficiencia cardíaca o una visita urgente que resultó en terapia intravenosa por insuficiencia cardíaca (Panel
A). Las incidencias acumuladas del resultado primario, hospitalización por insuficiencia cardíaca (Panel B), muerte por causas cardiovasculares (Panel C) y muerte por cualquier causa (Panel D) se estimaron con el uso
del método de Kaplan-Meier; Se estimaron los índices de riesgo y los intervalos de confianza del 95% con el uso de modelos de regresión de Cox, estratificados según el estado de la diabetes, con antecedentes de
hospitalización por insuficiencia cardíaca y asignación al grupo de tratamiento como variables explicativas. En estos análisis se incluyen todos los pacientes que se habían sometido a aleatorización. Los gráficos
están truncados a los 24 meses (el punto en el que menos del 10% de los pacientes seguían en riesgo). El recuadro de cada panel muestra los mismos datos en un eje y ampliado.
 Dapagliflozina en insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida

dapagliflozina Placebo
Subgrupo (N=2373) (N=2371) Índice de riesgo (IC del 95 %)
No. de pacientes/nº total
Todos los pacientes 386/2373 502/2371 0,74 (0,65–0,85)
Edad
≤65 años 162/1032 196/998 0,78 (0,63–0,96)
> 65 años 224/1341 306/1373 0,72 (0,60–0,85)
Sexo
Masculino 307/1809 406/1826 0,73 (0,63–0,85)
Femenino 79/564 96/545 0,79 (0,59–1,06)
Carrera

Blanco 275/1662 348/1671 0,78 (0,66–0,91)

Negro 26/122 32/104 0,62 (0,37–1,04)
asiático 78/552 118/564 0,64 (0,48–0,86)
Otro 7/37 4/32
Región geográfica
Asia 77/543 114/553 0,65 (0,49–0,87)
Europa 193/1094 218/1060 0,84 (0,69–1,01)
América del norte 54/335 73/342 0,73 (0,51–1,03)
Sudamerica 62/401 97/416 0,64 (0,47–0,88)
clase de la NYHA

II 190/1606 289/1597 0,63 (0,52–0,75)

III o IV 196/767 213/774 0,90 (0,74–1,09)
FEVI
≤Mediana 222/1230 307/1239 0,70 (0,59–0,84)
> Mediana 164/1143 195/1132 0,81 (0,65–0,99)
NT-proBNP
≤Mediana 100/1193 155/1179 0,63 (0,49–0,80)
> Mediana 286/1179 347/1191 0,79 (0,68–0,92)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Sí 195/1124 279/1127 0,67 (0,56–0,80)

No 191/1249 223/1244 0,84 (0,69–1,01)
ARM al inicio del estudio

Sí 281/1696 361/1674 0,74 (0,63–0,87)

No 105/677 141/697 0,74 (0,57–0,95)
Diabetes tipo 2 al inicio del estudio

Sí 215/1075 271/1064 0,75 (0,63–0,90)

No 171/1298 231/1307 0,73 (0,60–0,88)
Fibrilación auricular o aleteo en el ECG de inscripción

Sí 109/569 126/559 0,82 (0,63–1,06)

No 277/1804 376/1812 0,72 (0,61–0,84)
Causa principal de insuficiencia cardíaca.

isquémico 223/1316 289/1358 0,77 (0,65–0,92)

No isquémico o desconocido 163/1057 213/1013 0,71 (0,58–0,87)
Índice de masa corporal

<30 259/1537 320/1533 0,78 (0,66–0,92)

≥30 127/834 182/838 0,69 (0,55–0,86)
TFGe basal (ml/min/1,73 m)2)
<60 191/962 254/964 0,72 (0,59–0,86)
≥60 195/1410 248/1406 0,76 (0,63–0,92)

0,5 0,8 1.0 1.2

Dapagliflozina Mejor Placebo mejor

Figura 3.Resultado compuesto primario, según el subgrupo preespecificado.

Se muestra el resultado principal del ensayo (una combinación de hospitalización por insuficiencia cardíaca, una visita urgente que resulta
en terapia intravenosa para insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares) según los subgrupos que se especificaron
previamente en el protocolo. Los investigadores informaron sobre la raza. El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por
el cuadrado de la altura en metros. El ECG denota electrocardiografía, tasa de filtración glomerular estimada de TFGe, fracción de eyección
del ventrículo izquierdo de la FEVI, antagonista del receptor de mineralocorticoides MRA, péptido natriurético pro-tipo B N-terminal NT-
proBNP y Asociación del Corazón de Nueva York de la NYHA.

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causas diovasculares que muchos de los pacientes de
los ensayos anteriores. La mayoría de los pacientes de
nuestro ensayo ya estaban siendo tratados con un
diurético de asa y un antagonista del receptor de
mineralocorticoides, y no sabíamos si dapagliflozina
causaría la diuresis inicial observada en otros grupos de
pacientes. No sabíamos si tal efecto podría provocar una
depleción de volumen y un empeoramiento de la
función renal, ya que muchos de nuestros pacientes
tenían enfermedad renal crónica. Al final resultó que,
ninguno de estos efectos adversos fue común (cada uno
ocurrió en <8% de los pacientes, sin diferencias entre los
grupos), y los eventos adversos renales graves fueron
generalmente poco comunes y significativamente
menos frecuentes en el grupo de dapagliflozina. En
general, pocos pacientes suspendieron dapagliflozina o
placebo debido a algún efecto adverso (<5% de los
pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento).
La hipoglucemia grave fue rara, al igual que la
cetoacidosis diabética, y ambos eventos adversos
ocurrieron sólo en pacientes con diabetes.
Este ensayo tiene algunas limitaciones. Utilizamos
criterios de inclusión y exclusión específicos, que
pueden haber limitado la generalización de nuestros
hallazgos. Menos del 5% de los pacientes eran negros y
relativamente pocos eran muy ancianos con múltiples
enfermedades coexistentes. El uso inicial de sacubitrilo-
valsartán, que es más eficaz que el bloqueo del sistema
renina-angiotensina solo para reducir la incidencia de
hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte por
causas cardiovasculares, fue bajo.18Sin embargo, los
mecanismos de acción postulados de la inhibición de
SGLT2 y la inhibición de neprilisina son distintos, y en un
análisis de subgrupo post hoc, el beneficio de
dapagliflozina fue similar en pacientes tratados con
sacubitrilo-valsartán y en aquellos que no recibieron
dicho tratamiento.19,20
Entre los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción
de eyección reducida, aquellos que recibieron el inhibidor de
SGLT2 dapagliflozina tuvieron un menor riesgo de empeorar
la insuficiencia cardíaca o muerte por causas
cardiovasculares y mejores puntuaciones de síntomas que
aquellos que recibieron placebo, independientemente de la
presencia o ausencia de diabetes.
Apoyado por AstraZeneca.
El Dr. McMurray informa haber recibido honorarios (todos los honorarios
enumerados pagados a la Universidad de Glasgow) por formar parte de un comité
directivo de Bayer, honorarios por formar parte de un comité directivo, honorarios
por formar parte de un comité de punto final y apoyo para viajes de Cardiorentis,
honorarios por formar parte de un comité directivo y apoyo para viajes de Amgen,
honorarios por formar parte de un comité directivo y apoyo para viajes de la
Universidad de Oxford-Bayer, honorarios por actuar como investigador principal de
un ensayo y apoyo para viajes de Thera-
2006 n engl j med381;21nejm.org21 de noviembre de 2019
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cos, honorarios por formar parte de un comité directivo y apoyo para viajes
de AbbVie, honorarios por formar parte de un comité directivo de DalCor
Pharmaceuticals, honorarios por formar parte de un comité de seguimiento
de datos y seguridad de Pfizer, honorarios por formar parte de un comité de
seguimiento de datos y seguridad de Merck, honorarios por formar parte de
un comité ejecutivo, honorarios por actuar como coinvestigador principal de
un ensayo, honorarios por formar parte de un comité directivo, honorarios
por formar parte de un comité ejecutivo, apoyo para viajes y honorarios del
consejo asesor de Novartis, honorarios por servir como co-investigador
principal de un ensayo, honorarios por formar parte de un comité directivo y
apoyo para viajes de GlaxoSmithKline, honorarios por formar parte de un
comité directivo de Bristol-Myers Squibb y honorarios por formar parte de
un comité directivo, honorarios por servir en un comité de adjudicación de
parámetros y apoyo para viajes de Vifor Pharma–Fresenius; Dr. Solomon,
que recibe subvenciones y honorarios de consultoría (todos los honorarios
enumerados se pagan a Brigham and Women's Hospital) de Alnylam
Pharmaceuticals, Amgen, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Gilead
Sciences, GlaxoSmithKline, Myo-Kardia, Novartis, Theracos, Bayer y
Cytokinetics, subvención de Bellerophon Therapeutics, Celladon, Ionis
Pharmaceuticals, Lonestar Heart, Mesoblast, Sanofi Pasteur y Eidos
Therapeutics, honorarios de consultoría de Akros Pharma, Corvia Medical,
Ironwood Pharma, Merck, Roche, Takeda Pharmaceutical, Quantum
Genomics, AOBiome, Cardiac Dimensions, Tenaya Therapeutics y Daiichi
Sankyo, y honorarios por formar parte de una junta de monitoreo de
seguridad y datos de Janssen; Dr. Inzucchi, que recibe honorarios de
asesoría de AstraZeneca y Zafgen, honorarios por conferencias, honorarios
de consultoría, honorarios por desempeñarse como miembro del comité de
publicaciones de ensayos clínicos, reembolso por redacción médica y apoyo
para viajes de Boehringer Ingelheim, honorarios por formar parte de un
comité directivo y apoyo para viajes de Sanofi–Lexicon, honorarios de
conferencias, honorarios de consultoría y apoyo para viajes de Merck, y
honorarios de asesoría y apoyo para viajes de vTv Therapeutics y Abbott–
Alere; el Dr. Køber, que recibe honorarios por conferencias de Novartis y
Bristol-Myers Squibb; El Dr. Kosiborod recibe subvenciones, honorarios y
apoyo a la investigación de AstraZeneca, subvenciones y honorarios de
Boehringer Ingelheim y honorarios de Sanofi, Amgen, Novo Nordisk, Merck
(Diabetes), Eisai, Janssen, Bayer, GlaxoSmithKline, Glytec, Intarcia.
Terapéutica, Novartis, Terapéutica Aplicada, Amarin y Eli Lilly; El Dr.
Ponikowski, que recibe honorarios por consultoría, honorarios por trabajar
en una oficina de oradores y honorarios (pagados a él mismo y a su
institución) por desempeñarse como investigador y miembro del comité
directivo o ejecutivo de ensayos clínicos de Boehringer Ingelheim,
honorarios por conferencias de Pfizer, honorarios (pagados a él mismo y a
su institución) por desempeñarse como investigador y miembro del comité
directivo o ejecutivo de ensayos clínicos de Amgen, subvenciones (pagadas a
su institución), honorarios por colaborar en una oficina de oradores,
honorarios de consultoría,y honorarios (pagados a él mismo y a su
institución) por desempeñarse como investigador y miembro del comité
directivo o ejecutivo de ensayos clínicos de Vifor Pharma, honorarios por
colaborar en una oficina de oradores y honorarios de consultoría de Servier,
honorarios por colaborar en una oficina de oradores, honorarios de
consultoría y honorarios (pagados a él mismo y a su institución) por
desempeñarse como investigador y miembro del comité directivo o ejecutivo
de ensayos clínicos de Bayer, honorarios por trabajar en una oficina de
oradores, honorarios de consultoría y honorarios (pagados a él mismo y a su
institución) por desempeñarse como investigador y miembro del comité
directivo o ejecutivo de ensayos clínicos de Bristol-Myers Squibb, honorarios
por colaborar en una oficina de oradores y honorarios de consultoría de
Respicardia, honorarios por colaborar en una oficina de oradores de Berlin-
Chemie, honorarios por servir en una oficina de oradores, honorarios de
consultoría y honorarios (pagados a él mismo y a su institución) por servir
como investigador y miembro del comité directivo o ejecutivo de ensayos
clínicos de Cibiem, honorarios por servir en una oficina de oradores,
honorarios de consultoría y honorarios (pagados a él mismo y a su
institución) por desempeñarse como investigador y miembro del comité
directivo o ejecutivo de ensayos clínicos de Novartis, y honorarios por
trabajar en una oficina de oradores, honorarios de consultoría y honorarios
(pagados a él mismo y a su institución) por servicio
 Dapagliflozina en insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida

como investigador y miembro del comité directivo o ejecutivo de ensayos
clínicos de RenalGuard; El Dr. Sabatine, que recibe una subvención (pagada a
Brigham and Women's Hospital) y honorarios de consultoría de Amgen,
AstraZeneca, Intarcia Therapeutics, Janssen Research and Development,
Medicines Company, MedImmune, Merck y Novartis, recibe honorarios de
consultoría de Anthos Therapeutics, Bristol -Myers Squibb, CVS Caremark,
DalCor Pharmaceuticals, Dyrnamix, Esperion, IFM Therapeutics e Ionis
Pharmaceuticals, que reciben subvenciones (pagadas a Brigham and
Woman's Hospital) de Bayer, Daiichi Sankyo, Eisai, GlaxoSmithKline, Pfizer,
Poxel, Quark Pharmaceuticals y Takeda Pharmaceutical y como miembro del
Grupo de Estudio TIMI, que recibe subvenciones (pagadas al Brigham and
Women's Hospital) de Abbott, Aralez Pharmaceuticals, Roche y Zora
Biosciences; El Dr. Anand, que recibe honorarios por desempeñarse como
líder nacional de un ensayo en los Estados Unidos de AstraZeneca,
honorarios por participar en un comité directivo de ARCA Biopharma,
Amgen, LivaNova y Novartis, honorarios por participar en un comité de
criterios de valoración de Boehringer Ingelheim, honorarios por
desempeñarse como presidente de una junta de monitoreo de seguridad y
datos de Boston Scientific, y honorarios de la junta asesora de Zensun; el Dr.
Bělohlávek, que recibe honorarios del consejo asesor de Novartis y Pfizer y
honorarios por conferencias de Getginge; El Dr. Böhm, que recibe
honorarios por conferencias de Amgen, Bayer, Servier, Medtronic,
Boehringer Ingelheim, Vifor Pharma y Bristol-Myers Squibb, subvenciones y
honorarios por conferencias de AstraZeneca y subvenciones de Deutsche
Forschungsgemeinschaft; el Dr. Chiang, que recibe honorarios de
AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Novartis,
Pfizer y Sanofi; Dr. de Boer, que recibe una subvención (pagada al Centro
Médico Universitario de Groningen [UMCG]), honorarios de consultoría y
honorarios por conferencias de AstraZeneca, una subvención (pagada a
UMCG) de Bristol-Myers Squibb, una subvención (pagada a UMCG) y
honorarios de consultoría de Abbott, subvenciones (pagadas a UMCG) y
honorarios de conferencias de Roche, y honorarios de consultoría de
MandalMed y ser accionista minoritario de scPharmaceuticals; El Dr. Desai
recibe honorarios de consultoría de Abbott, Biofourmis, Boston Scientific,
Boehringer Ingelheim, DalCor Pharmaceuticals y Regeneron, apoyo
financiero (pagado a Brigham and Women's Hospital) y honorarios de
consultoría de Alnylam Pharmaceuticals y Novartis, y honorarios del consejo
asesor de Corvidia y Relypsa; Dr. Howlett, que recibe subvenciones,
honorarios de consultoría y honorarios de conferencias de AstraZeneca,
Boehringer Ingelheim, Novartis y Servier, honorarios de consultoría y
honorarios de conferencias de Novo Nordisk, honorarios de consultoría de
Janssen y subvenciones, honorarios de consultoría, honorarios de
conferencias y suministro de medicamentos de Pfizer; el Dr. Katova, que
recibe honorarios por desempeñarse como coordinador nacional de un
ensayo de Novartis y AstraZeneca; Dr. Kitakaze, que recibe subvenciones y
honorarios por conferencias de Astellas Pharma, Sanofi, Pfizer, Ono
Pharmaceutical, Novartis,y Mitsubishi Tanabe Pharma, honorarios por
conferencias de Daiichi Sankyo, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa
Pharmaceutical, Sawai Pharmaceutical, MSD, Shionogi, Kureha, Taisho
Toyama Pharmaceutical, Takeda Pharmaceutical y Toa Eiyo, y fabricantes.
honorarios de guiones del Centro de datos médicos de Japón; Dr. Ljungman,
que recibe honorarios por conferencias y honorarios del consejo asesor de
AstraZeneca, honorarios por conferencias de Novartis y honorarios del
consejo asesor de Pfizer; Dr. Merkely, que recibe honorarios por
conferencias de AstraZeneca, Sanofi Aventis, Servier y Biotronik y
subvenciones y honorarios por conferencias de Abbott y Medtronic; El Dr.
Nicolau recibe honorarios por consultoría de Amgen, subvenciones de
AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, CSL Behring, DalCor Pharmaceuticals,
Janssen, Novo Nordisk y Vifor Pharma, subvenciones y honorarios por
desempeñarse como investigador principal de Bayer, honorarios por
conferencias de Daiichi Sankyo, subvenciones y honorarios de consultoría de
Novartis, subvenciones, honorarios por desempeñarse como investigador
principal y honorarios del consejo asesor de Sanofi, y honorarios de
conferencias y honorarios del consejo asesor de Servier; La Dra. O'Meara
recibe honorarios por participar en un ensayo clínico (pagados a su
institución), honorarios de consultoría y honorarios por conferencias de
AstraZeneca, Bayer, Amgen y Novartis, honorarios de consultoría de Merck,
honorarios por participar en un ensayo clínico ( pagado a su institución) de
American Regent, y honorarios de consultoría y honorarios de conferencias
de Pfizer y Boehringer Ingelheim; El Dr. Petrie, que recibe honorarios por
conferencias de AstraZeneca, Novartis y Eli Lilly, subvenciones, honorarios
del consejo asesor y honorarios por formar parte de un comité de criterios
de valoración de Boehringer Ingelheim, honorarios del consejo asesor,
honorarios por conferencias y honorarios por formar parte de un comité de
parámetros de Novo Nordisk, honorarios del consejo asesor de Napp
Pharmaceuticals y honorarios por formar parte de un comité de parámetros
de Takeda Pharmaceutical y Bayer; el Dr. Tereshchenko, que recibe
honorarios por conferencias de Servier, Pfizer, Novartis y Boehringer
Ingelheim; El Dr. Verma recibe subvenciones, honorarios por conferencias y
honorarios del consejo asesor de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer,
Janssen y Merck, honorarios por conferencias de Sun Pharmaceutical
Industries y EOCI Pharmacomm, subsidios y honorarios del consejo asesor
de Amgen y honorarios por conferencias. y honorarios del consejo asesor de
Sanofi y Eli Lilly; Dr. Held, recibe subvenciones, honorarios del consejo asesor
y honorarios de conferencias de Bayer, subvenciones y honorarios del
consejo asesor de Boehringer Ingelheim, subvenciones de Bristol-Myers
Squibb, honorarios del consejo asesor de Coala Life y honorarios por
colaborar en una base de datos. y junta de vigilancia de seguridad (pagada a
su institución) de Idorsia; Dr. DeMets, recibe honorarios de consultoría de
Frontier Science, Actelion, Bristol-Myers Squibb, Medtronic, Boston Scientific,
Glaxo-SmithKline y Merck, y honorarios de consultoría y es propietario de DL
DeMets Consulting; el Dr. Docherty, que recibe una subvención de Novartis;
Dr. Jhund, que recibe honorarios por consultoría, honorarios del consejo
asesor y honorarios por conferencias de Novartis, honorarios del consejo
asesor de Cytokinetics y subvenciones de Boehringer Ingelheim; Dres.
Bengtsson y Sjöstrand, empleados de Astra-Zeneca; y el Dr. Langkilde,
empleado y titular de acciones de AstraZeneca.No se informó ningún otro
posible conflicto de intereses relevante para este artículo.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: John JV McMurray, MD, Scott D. Solomon, MD, Silvio E. Inzucchi,
MD, Lars Køber, MD, DMSc., Mikhail N. Kosiborod, MD, Felipe A. Martínez, MD, Piotr Ponikowski, MD, Ph.D., Marc S. Sabatine,
MD, MPH, Inder S. Anand, MD, Jan Bělohlávek, MD, Ph.D., Michael Böhm, MD, Ph.D., Chern-En Chiang, MD, Ph.D., Vijay K. Chopra,
MD, Rudolf A. de Boer, MD, Ph.D., Akshay S. Desai, MD, MPH, Mirta Diez, MD, Jaroslaw Drozdz, MD, Ph.D., Andrej Dukát, MD, Ph.D.,
Junbo Ge, MD, Jonathan G. Howlett, MD, Tzvetana Katova, MD, Ph.D., Masafumi Kitakaze, MD, Ph.D., Charlotta EA Ljungman, MD,
Ph.D., Béla Merkely, MD, Ph.D., José C. Nicolau, MD, Ph.D., Eileen O'Meara, MD, Mark C. Petrie, MB, Ch.B., Pham N. Vinh, MD, Ph.D.,
Morten Schou, MD, Ph. D., Sergey Tereshchenko, MD, Ph.D., Subodh Verma, MD, Ph.D., Claes Held, MD, Ph.D., David L. DeMets, Ph.D.,
Kieran F. Docherty, MB, Ch.B., Pardeep S. Jhund, MB, Ch.B., Ph.D., Olof Bengtsson, Ph. Lic., Mikaela Sjöstrand, MD, Ph.D., y Anna-
Maria Langkilde, MD, Ph. D.
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: BHF Cardiovascular Research Centre, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido (JJVM,
MCP, KFD, PSJ); la División Cardiovascular (SDS, ASD) y el Grupo de Estudio TIMI, el Hospital Brigham and Women's y la Escuela de Medicina de
Harvard (MSS), todos en Boston; Sección de Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT (SEI); Hospital
Universitario Rigshospitalet de Copenhague (LK) y Departamento de Cardiología del Hospital Universitario Gentofte

n engl j med381;21nejm.org21 de noviembre de 2019 2007

El diario Nueva Inglaterra de medicina
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 Dapagliflozina en insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida

(M. Schou), Copenhague; el Departamento de Medicina del Hospital Universitario de Saarland, Homburg-Saar, Alemania (MB); Instituto del
Corazón Saint Luke's Mid America, Universidad de Missouri, Kansas City (MNK); Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba (FAM), y la División
de Cardiología, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Buenos Aires (MD), ambas en Argentina; Wroclaw Medical University, Wroclaw (PP) y el
Departamento de Cardiología de la Universidad Médica de Lodz, Lodz (JD), ambos en Polonia; el Departamento de Cardiología de la Universidad
de Minnesota, Minneapolis (ISA); 2.º Departamento de Medicina Interna, Medicina Cardiovascular, Hospital General Docente y 1.ª Facultad de
Medicina, Universidad Carolina, Praga, República Checa (JB); la División de Cardiología, Hospital General de Veteranos de Taipei y Universidad
Nacional Yang-Ming, Taipei, Taiwán (C.-EC); el Departamento de Cardiología, Medanta, Gurgaon, India (VKC); el Departamento de Cardiología,
Centro Médico Universitario y Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos (RAB); el 5.º Departamento de Medicina Interna de la
Universidad Comenius de Bratislava, Bratislava, Eslovaquia (AD); el Departamento de Cardiología, Instituto de Enfermedades Cardiovasculares
de Shanghai y Universidad Fudan del Hospital Zhongshan, Shanghai, China (JG); Escuela de Medicina Cumming y el Instituto Cardiovascular
Libin, Universidad de Calgary, Calgary, AB (JGH), el Departamento de Cardiología, Instituto del Corazón de Montreal, Montreal (EO), y la División
de Cirugía Cardíaca, Hospital St. Michael, Universidad de Toronto, Toronto (SV): todos en Canadá; Clínica de Cardiología, Hospital Nacional de
Cardiología, Sofía, Bulgaria (TK); la División de Medicina Cardiovascular, Centro Nacional Cerebral y Cardiovascular, Osaka, Japón (MK); el
Departamento de Medicina Molecular y Clínica y Cardiología, Academia Sahlgrenska (CEAL) y AstraZeneca (OB, M. Sjöstrand, AML), Gotemburgo,
y el Departamento de Ciencias Médicas, Cardiología, Centro de Investigación Clínica de Uppsala, Universidad de Uppsala (CH), Uppsala, todos en
Suecia; el Centro Vascular y del Corazón de la Universidad Semmelweis, Budapest, Hungría (BM); Instituto do Coracao, Hospital das Clinicas da
Faculdade de Medicina, Universidade de São Paolo, São Paolo (JCN); el Departamento de Medicina Interna de la Universidad Tan Tao, Tan Duc,
Vietnam (PNV); el Departamento de Enfermedades del Miocardio e Insuficiencia Cardíaca, Centro Nacional de Investigación Médica en
Cardiología, Moscú (ST); y el Departamento de Bioestadística e Informática Médica de la Universidad de Wisconsin, Madison (DLD).

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