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Adv Exp Med Biol - Avances en Medicina Interna

DOI 10.1007/5584_2018_149
# Springer International Publishing AG 2018

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de

eyección preservada

Adriana Mihaela Iliesiu y Andreea Simona Hodorogea

Abstracto HFpEF a nivel celular y molecular, incluido

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección
preservada (ICFEp) es un problema epidemiológico
creciente que afecta a más de la mitad de los pacientes
con insuficiencia cardíaca (IC). La HFpEF tiene una
morbilidad y mortalidad significativas y hasta ahora no
se ha demostrado claramente que ningún tratamiento
mejore los resultados en la HFpEF, en contraste con la
eficacia del tratamiento en la insuficiencia cardíaca con
fracción de eyección reducida (HFrEF).
El fracaso de los fármacos beneficiosos
demostrados en la HFrEF para influir en el resultado de
los pacientes con HFpEF podría estar relacionado con la
heterogeneidad de la enfermedad, sus diversos
fenotipos y la fisiopatología multifactorial, que aún no
se han dilucidado por completo. El diagnóstico de
el receptor de mineralocorticoides
antagonistas, soluble guanilato ciclasa
estimuladores o inhibidores del receptor de angiotensina-
neprilisina. Varios fármacos antidiabéticos, como los
inhibidores del cotransportador 2 de sodio/glucosa y los
inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, son opciones
prometedoras y se están investigando en grandes ensayos
clínicos. Hasta que los resultados de los ensayos en curso
arrojen luz sobre estas terapias, las directrices recomiendan
el tratamiento empírico para la HFpEF establecida y
enfatizan el papel crucial de abordar las comorbilidades
cardiovasculares que conducen a la HFpEF, en particular la
hipertensión arterial.
Palabras clave

HFpEF podría ser exigente o incluso inexacto. Además, Ensayos clínicos · Comorbilidades · Insuficiencia cardíaca ·
las estrategias terapéuticas estuvieron influenciadas Fracción de eyección preservada · Pronóstico · Tratamiento
por diferentes puntos de corte utilizados para definir la
fracción de eyección (FE) preservada. Desde esta
perspectiva, las guías actuales han clasificado la HFpEF
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
según una FE - 50 %, junto con una entidad distinta, la
(HFpEF) ha surgido como una forma distinta de insuficiencia
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección de rango
cardíaca junto con el aumento de la prevalencia en la población
medio (HFmrEF), definida por una FE que oscila entre 41
de edad avanzada. En estudios epidemiológicos existe menor
y 49 %.
morbimortalidad por ICFEp en comparación con insuficiencia
Se han desarrollado nuevas terapias
cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), pero las
para interferir con las vías mediadoras de
comorbilidades cardiovasculares y no cardiovasculares
comúnmente asociadas tienen un impacto desfavorable en su
Soy Iliesiu (*) y AS Hodorogea Departamento de evolución (Chioncel et al. 2017). No se ha demostrado que las
Cardiología, “TH. Hospital Burghele”, Universidad de
terapias que han demostrado ser efectivas en la HFrEF mejoren
Medicina y Farmacia “Carol Davila”, Bucarest,
Rumania el pronóstico a largo plazo en la HFpEF, y los datos sobre
correo electrónico:adilies@yahoo.com terapias potenciales
 Soy Iliesiu y AS Hodorogea

Los estudios dirigidos a las vías fisiopatológicas de la HFpEF aún Se observó una reducción de las hospitalizaciones por
no son concluyentes, por lo que las directrices actuales no insuficiencia cardíaca después de 1 año, pero no
contienen ninguna indicación firme sobre el tratamiento de durante toda la duración del estudio. El estudio se
elección en pacientes con HFpEF. detuvo prematuramente y no tuvo suficiente poder
estadístico debido a una tasa de inscripción y eventos
inferior a la esperada y una alta proporción de
1 Se ha demostrado que las terapias son tratamiento discontinuado en el grupo de perindopril,
beneficiosas en la insuficiencia cardíaca con con un 35% de cruce a IECA abiertos al final del estudio.
fracción de eyección reducida En el grupo de ensayos CHARM-Preserved del programa
de ensayos Candesartan in Heart Failure: Assessment of
1.1 Inhibidores de la enzima convertidora de Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM), se evaluó la
angiotensina y angiotensina eficacia de candesartan en el criterio de valoración
Bloqueadores de receptores compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por
insuficiencia cardíaca en pacientes con HFpEF. 3023
Dirigirse a la activación del sistema renina-angiotensina- pacientes ancianos con clase funcional II-IV de la NYHA,
aldosterona (SRAA) contrarrestando la del- hospitalización previa por enfermedad cardíaca.
Se incluyeron los efectos graves de la angiotensina II sobre el fracaso y la fracción de eyección > 40%. Al inicio del estudio,
el sistema cardiovascular (hipertrofia, fibrosis, El 19% de los pacientes tomaban IECA, el 61% tenían
vasoconstricción y remodelación) utilizando inhibidores clase funcional II de la NYHA y la FE media era del 54%.
de la enzima convertidora de angiotensina El resultado primario no fue significativamente
(IECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina diferentes entre el grupo de candesartán versus pla-
(BRA), junto con el bloqueo de la aldosterona por min- cebo, pero candesartán tuvo un beneficio modesto en la
Se ha demostrado que los antagonistas de los receptores reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca,
de eralocorticoides (ARM) mejoran el resultado en la HFrEF. que fue marginalmente significativo desde el punto de vista
La evidencia a favor del bloqueo del SRAA como objetivo estadístico sólo después del ajuste por pequeñas diferencias en
terapéutico en la HFpEF es menos clara, ya que el las características iniciales (p no ajustada).¼0,118; ajustado p¼
tratamiento no ha demostrado beneficios similares. 0,051) (Yusuf et al.2003).
Pequeños estudios que utilizaron IECA (quinapril y El segundo y mayor ensayo ECA que evaluó la eficacia de los
enalapril) o BRA (losartán y valsartán) tuvieron BRA en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección
resultados inconsistentes en diferentes criterios de después de CHARM-Preserved fue el estudio Irbesartan in Heart
valoración, como la tolerancia al ejercicio, la clase Failure with Preserved Eyection Fraction Study (I-Preserve)
funcional de la NYHA, la calidad de vida o la (Massie et al. 2008). 4.128 pacientes -60 años, con clase II-IV de
hospitalización en pacientes con HFpEF (Zi et al.2003; la NYHA y FE > 45% fueron asignados a irbesartán (con dosis
Aronow y Kronzon 1993; Warner et al.1999; objetivo de 300 mg) o placebo. El principal resultado compuesto
Parthasarathy et al. 2009). del estudio fue la muerte por todas las causas u hospitalización
Los tres grandes ensayos controlados aleatorios (ECA) cardiovascular por insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio,
que utilizaron IECA (perindopril) y BRA (candersartán e angina inestable, arritmia o accidente cerebrovascular. Al final
irbesartán) en pacientes con HFpEF tuvieron como criterio del estudio no hubo diferencias significativas en el grupo de
de valoración principal compuesto la muerte o el tiempo irbesartán versus placebo para el resultado principal y para el
hasta la primera hospitalización. secundario.
En el ensayo Perindopril in Elderly People with results, incluido muerte, cardiovascular
Chronic Heart Failure (PEP-CHF), se evaluó la eficaciahospitalizaciones
de o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
perindopril 4 mg/día en comparación con placebo en Es850
de destacar que hubo una tasa alta (34%) de interrupción del
pacientes de edad avanzada. tratamiento con irbesartán al final del estudio, y una
(>70 años) con HFpEF, EF >45% y evidencia de que un número considerable de pacientes tenían disfunción
diastólica (Cleland et al.2006). El estudio fue neutral, sinuso
unaconcomitante
reducción significativa
de múltiplesen el criteriodel
inhibidores de SRAA
valoración principal, aunque una significativa (IECA, espironolactona) y también betabloqueantes
durante el estudio.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

Los diferentes resultados entre el grupo CHARM en comparación con el grupo placebo durante 12 meses en los
ensayos Preservado e I-PRESERVE pueden depender de junto con una disminución de la masa del VI y de los
las diferencias en las características basales de los péptidos natriuréticos), pero la capacidad máxima de
pacientes. CHARM–Pacientes más jóvenes inscritos y ejercicio, la clase NYHA o la calidad de vida no mejoraron.
conservados, con síntomas menos graves de insuficiencia Los síntomas leves de los pacientes con HFrEF aleatorizados
cardíaca, menos mujeres, proporciones mucho más altas en el ensayo y el efecto mínimo de la espironolactona sobre
de cardiopatía isquémica, menor uso inicial de IECA la capacidad de ejercicio funcional en los ensayos de HFrEF
y una FE inicial más baja (55% frente a 60%), son algunas de las posibles razones por las que los resultados neutrales
contribuyen a las diferencias menores observadas en del ensayo Aldo-DHF. Sin embargo, se recomienda
los resultados. Aunque CHARM–Preserved no logró su criterio
encarecidamente la ARM (indicación de clase I) en
de valoración principal, el resultado positivo en las pacientes con ICFEr y fracción de eyección del VI (FEVI)
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca conduce a una -35%, para reducir la mortalidad y la hospitalización por
IC (Pitt et al.1999; Zannad et al.2011).
indicación de clase IIb, nivel de evidencia B, para que los BRA
reduzcan las hospitalizaciones de pacientes con HFpEF en la En el gran TOPCAT (Tratamiento de la insuficiencia
Guía ACCF/AHA de 2013 para el Manejo de la Insuficiencia cardíaca con función cardíaca preservada con un aldoste-
Cardíaca (Yancy et al. rone 2013). Antagonista) ensayo, el efectos de
La espironolactona en pacientes ancianos con
HFpEF se evaluó según un resultado compuesto de
mortalidad cardiovascular, paro cardíaco abortado u
1.2 Antagonistas de los receptores de hospitalización por insuficiencia cardíaca (Pitt et al.
mineralocorticoides 2014). El ensayo TOPCAT incluyó a 3445 pacientes
-50 años, con HFpEF y FE - 45%, la mayoría con clase
La aldosterona, por activación de los sistemas vascular y II sintomática de la NYHA, con una media
receptores de mineralocorticoides cardíacos, induce un seguimiento de 3,3 años. Al final del estudio, la
fibrosis, la hipertrofia y la disfunción endotelial de la espironolactona no redujeron significativamente la
contribución a la incidencia vascular y cardíaca del criterio de valoración compuesto primario como la
remodelación y el aumento del ventrículo izquierdo en comparación con el placebo. Sin embargo, cuando
cada rigidez diastólica compuesta (LV) (Komajda y Lam Cuando se analizó por separado, la espironolactona redujo
2014; Borlaug y Paulus2011; Weber1989, 2001; Weber y significativamente el riesgo de hospitalizaciones por
Brilla1991; Brilla et al. 1993a; Chapman et al.1990; insuficiencia cardíaca en un 17% (12% vs. 14,2%, HR 0,83; IC
Weber y cols.1992; Brilla et al.1993b). Los ARM podrían 95% 0,69–0,99;PAG¼0,04). Entonces, a pesar del resultado
tener efectos prometedores en la HFpEF al mejorar la neutral en el resultado compuesto principal, la morbilidad
disfunción diastólica del VI, el principal mecanismo en los pacientes de edad avanzada con HFpEF se redujo con
fisiopatológico de la enfermedad. Después de los el tratamiento con espironolactona.
efectos beneficiosos de la aldosterona sobre la función La falta de resultados positivos para el resultado
diastólica del VI en varios estudios pequeños, se probó compuesto primario del ensayo TOPCAT merece
el impacto de la aldosterona sobre la disfunción algunas consideraciones. Hubo una variación regional
diastólica del VI (evaluada mediante ecocardiografía) y marcada e inusual entre Rusia/Georgia (que contribuyó
la capacidad máxima de ejercicio en el ensayo Bloqueo al 49% de la matrícula total) y América del Norte y del
del receptor de aldosterona en la insuficiencia cardíaca Sur (América). El análisis post hoc realizado para aclarar
diastólica (Aldo-DHF) (Roongsritong et al. Alabama.2005 estas diferencias regionales, señaló que la población
; Mottram et al.2004; Mak et al.2009; Edelmann et al. inscrita en Rusia/Georgia tenía un perfil de riesgo bajo,
2013).Aldo-DHF incluyó a 422 pacientes ambulatorios con tasas cuatro veces más bajas del criterio de
con HFpEF (EF > 50%), clase II-III de la NYHA y pico de valoración principal que en las Américas (Pfeffer et al.
O2 - 25 ml/kg/min. En pacientes 2015). También las tarifas
tratados con espironolactona, hubo una mejoría en la disfunción diastólica del VI en el grupo de placebo de
hospitalización por insuficiencia cardíaca (E/E0 en Rusia/Georgia fueron cinco veces más bajos que en
la proporción disminuyó modestamente pero significativamente con HFpEF pacientes inscritos en grandes ensayos de BRA

(CHARM-PRESERVED e I-PRESERVED) fueron bastante
similares con tasas informadas en algunos ensayos de
hipertensión (ALLHAT, VALUE y LIFE), mientras que en
las Américas las tasas de eventos fueron comparables a
las de otros ensayos de HFpEF (Yusuf et al.2003; Massie
et al.2008; Oficiales y coordinadores de ALLHAT para el
grupo de investigación colaborativa ALLHAT2002; Julio y
col.2006; Dahlöf
et al.2002).Además, hubo un efecto considerablemente menor en el estudio ecocardiográfico Doppler (SWEDIC) de
la espironolactona en comparación con el placebo.
cebo sobre el potasio, la creatinina y la presión
arterial en Rusia/Georgia que en América y, en una
muestra del brazo activo de esta población, el
El metabolito de espironolactona no fue detectable. ción de nebivolol sobre los síntomas clínicos, el ejercicio. Estos
análisis post hoc, además de los importantes
limitaciones, mostraron la eficacia de la espironolactona en
pacientes con HFpEF en el resultado primario y en sus dos
componentes individuales, muerte cardiovascular y
hospitalización por insuficiencia cardíaca, solo en las
Américas (HR¼0,83), pero no en Rusia/Georgia (HR¼1.10). El
resultado del ensayo TOPCAT apoyó la recomendación de
clase IIb en la reciente actualización enfocada de ACC/AHA/
HFSA de 2017 de la guía ACCF/AHA de 2013 para el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca (Yancy et al.2017a).
La interacción significativa entre la estrategia de
reclutamiento TOPCAT, basada en una hospitalización
previa por insuficiencia cardíaca o en el nivel de péptidos
natriuréticos, y la eficacia del tratamiento con
espironolactona, enfatiza la necesidad de una precisión
diagnóstica de la HFpEF en estudios futuros.
1.3 Betabloqueantes
La terapia con betabloqueantes (BB) reduce la mortalidad y
la morbilidad en pacientes con HFrEF, pero su eficacia en el
pronóstico de los pacientes con HFpEF aún no está clara.
Se ha demostrado que el bloqueo de los receptores
beta mejora la relajación miocárdica y la función
diastólica y prolonga la diástole, promoviendo el
llenado diastólico y mejorando la perfusión miocárdica.
Los pacientes con disfunción diastólica y frecuencia
cardíaca más alta parecen beneficiarse más del
tratamiento con BB, en particular por una mejora en el
llenado temprano. BB podría reducir las arritmias y las
Soy Iliesiu y AS Hodorogea
muerte en pacientes con HFPEF, con efectos similares a
los de los pacientes con HFrEF (Andersson et al.2002;
Wallhaus et al.2001).
El tratamiento con carvedilol dio como resultado
una mejora significativa en la relación E/A, un marcador
ecocardiográfico de disfunción diastólica del VI, en 113
pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica inscritos
en el ensayo multicéntrico doble ciego sueco.
(Bergstrom et al.2004). Sin embargo, la capacidad
de ejercicio no mejoró con nebivolol en
comparación con placebo en 116 sujetos con HFPEF
del ensayo “Effects of Long-term Administra-
capacidad precisa y función del VI de pacientes
con disfunción diastólica (ELANDD)” (Conraads et
al.2012).
El efecto de la terapia con BB sobre el resultado en
pacientes con HFpEF se evaluó en algunos estudios
clínicos pequeños. El carvedilol no tuvo efecto sobre la
mortalidad ni las hospitalizaciones ni en el ensayo
SWEDIC ni en el estudio “Japanese Diastolic Heart
Failure” (J-DHF) sobre el criterio de valoración principal
de muerte cardiovascular u hospitalización no
planificada por IC (Yamamoto et al.2013). El ensayo
“Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and
Rehospitalisation in Seniors with Heart
Failure” (SENIORS) inscribió a 2.128 pacientes ancianos
con antecedentes de insuficiencia cardíaca o con una FE
< 35% (Flather et al.2005). El tratamiento con nebivolol
se asoció con una reducción del 14% en el criterio de
valoración compuesto primario de mortalidad por
todas las causas u hospitalizaciones cardiovasculares
en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, un
pequeño número de pacientes aleatorizados tenían
HFpEF (FEVI>35%), abarcando sólo un tercio de la
población con insuficiencia cardíaca con FE conocida.
En resumen, debido a los datos inconsistentes de estos
pequeños ensayos controlados aleatorios, sin el poder
estadístico adecuado, considerar el tratamiento con BB en
la HFPEF sigue siendo cuestionable.
En dos metaanálisis recientes se analizaron los efectos
de la terapia con BB sobre los resultados en pacientes con
HFpEF. Se evaluó el impacto del tratamiento con BB sobre
la mortalidad y la hospitalización en pacientes con ICFpEF
con FE: 40% en el primer
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
metaanálisis que comprende 21.206 pacientes de 12
estudios clínicos entre 2005 y 2013 (Liu et al.2014). El
tratamiento con BB se asoció con un menor riesgo de
mortalidad por todas las causas, pero no redujo el
riesgo de hospitalización por todas las causas ni de
hospitalización cardiovascular.
En un metanálisis reciente de 25 ECA de volumen, presiones de llenado reducidas del VI y de 1996
a 2016, que incluye un número de 18,101 Disminución de la tensión de la pared, un estímulo para la
pacientes con HFpEF y FE -40%, la terapia con BB reduce
significativamente la mortalidad por todas las causas
(RR: 0,78; IC del 95%: 0,65 a 0,94, p¼0,008) en
comparación con placebo (Zheng et al.2017).
El pronóstico de los pacientes con ICFEP tratados con BB se
evaluó a partir del Registro Sueco de Insuficiencia Cardíaca
(Lund et al.2014).En un estudio de cohorte emparejado por
puntuación de propensión para el uso de bloqueadores β que
incluyó a 19.083 pacientes con HFpEF, 4.054 pacientes fueron
tratados con BB. El tratamiento se asoció con una reducción del
8% en la mortalidad por todas las causas, pero no tuvo un
efecto significativo sobre la mortalidad por todas las causas
combinada ni sobre la hospitalización por insuficiencia cardíaca.
A la luz de los resultados de estos metanálisis y
registro que demostraron el efecto beneficioso de
los BB sobre la mortalidad en la HFpEF, se necesita
un ensayo aleatorio prospectivo de gran tamaño
para aclarar la eficacia del tratamiento con BB en la
HFpEF. Según la evidencia actual, el tratamiento con
BB no se recomienda en la HFpEF, pero los
pacientes con HFpEF podrían beneficiarse del uso de
BB en la hipertensión arterial no controlada tratada
con otros fármacos o en la fibrilación auricular para
una mejoría sintomática (Whelton et al.2017;
Kirchhof et al.2016).
1.4 ivabradina
Ivabradina, al bloquear el “canal divertido” (yo(F)) en el nódulo
sinoauricular, ralentiza la pendiente de despolarización
espontánea de las células marcapasos, reduciendo así la
frecuencia cardíaca. Las directrices actuales recomiendan
ivabradina para el tratamiento de enfermedades estables,
pacientes sintomáticos HFrEF con efecto inotrópico cardíaco. Sin embargo, en las últimas décadas, la frecuencia >
70 lpm con las dosis máximas toleradas de BB
o en aquellos que son intolerantes a los BB, para reducir las
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (Yancy
et al.2017a; El Grupo de Trabajo para el diagnóstico y
tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda y crónica
de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)2016).
En la HFpEF, el uso de ivabradina podría ser beneficioso al
reducir la frecuencia cardíaca, lo que prolonga el tiempo de
llenado diastólico y mejora los accidentes cerebrovasculares.
fibrosis miocárdica (Kanwar et al.2016).
Después de los resultados prometedores de estudios
experimentales en un modelo de ratón de HFpEF que
sugieren que la ivabradina mejora la rigidez vascular y la
función sistólica y diastólica del VI, se investigó la eficacia
clínica de la ivabradina en el ensayo EDIFY (Efecto de la
ivabradina en pacientes con insuficiencia cardíaca con
fracción de eyección preservada). (Becher et al.2012;
Komajda et al.2017).Fue un ensayo aleatorizado y
controlado con placebo, en el que participaron 171
pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-III de la NYHA,
en ritmo sinusal, con frecuencia cardíaca - 70 lpm, NT-
proBNP -220 ng/mL o BNP - 80 pg/mL, y Se incluyeron FE
-45%, siendo aleatorizados a ivabradina o placebo. Aunque
en los pacientes tratados con ivabradina hubo una
reducción significativa de la frecuencia cardíaca en
comparación con el placebo, no hubo mejoras significativas
en la función diastólica (evaluada mediante cambios en E/e0
ratio), capacidad de ejercicio (evaluada mediante prueba de
caminata de seis minutos) o NT-proBNP. La falta de efecto
positivo de la ivabradina podría explicarse por la presencia
de fibrosis miocárdica extensa y aumento de la rigidez del
VI, con restricción diastólica severa al llenado y una reserva
de volumen sistólico muy limitada, no influenciada
significativamente por el alargamiento del tiempo de
llenado mediante la reducción de la frecuencia cardíaca.
(Komajda et al.2017). Los resultados neutrales del ensayo
EDIFY no respaldan el uso de ivabradina en la HFpEF.
1,5 digoxina
Los glucósidos digitálicos tienen la historia más larga en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca debido a su efecto positivo.
El uso de digoxina se ha reducido considerablemente a medida que
se han desarrollado fármacos más eficaces y con menos efectos
secundarios. La digoxina actualmente tiene una clase IIbB.
 Soy Iliesiu y AS Hodorogea

indicación en HFrEF en pacientes en ritmo sinusal que efecto de la digoxina en pacientes con HFpEF que no
permanecen sintomáticos a pesar de un tratamiento óptimo respalda su uso en estos pacientes (Massie y Abdalla
(The Task Force for the diagnostic andtreatment of agudo and 1998).
cronic heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC)
2016). Un beneficio potencial en la HFpEF podría deberse al
efecto neurohormonal de la digoxina (Massie y Abdalla1998; 2 Tratamiento con drogas
Smith y cols. 1984). La digoxina en dosis bajas mejora la Dirigirse a las vías mediadoras de la
sensibilidad de los barorreceptores, aumentando así el tono insuficiencia cardíaca con fracción de
vagal y reduciendo la activación simpática (Gheorghiade y eyección conservada
Ferguson 1991). La digoxina también podría proporcionar
efectos antifibróticos al interferir con la aldosterona y suprimir 2.1 Estudios de prueba de concepto
el SRAA (Sundaram et al.2002; Torreti et al.1972). La digoxina dirigidos al óxido nítrico:
tiene un efecto inotrópico positivo en dosis de 0,25 mg/día o guanosina cíclica
superiores, mientras que en dosis más bajas el efecto Monofosfato – Eje Proteína
neurohormonal es dominante (Gheorghiade et al.2004). Por lo Quinasa G
tanto, la capacidad de la digoxina para modular el desequilibrio
neurohormonal, principal contribuyente a la progresión de la El paradigma HFpEF desarrollado recientemente se centró
HFrEF y la HFpEF, sugiere sus posibles beneficios en todos los en la inflamación microvascular crónica que indujo una
pacientes con insuficiencia cardíaca. Otro mecanismo explorado cascada molecular desfavorable en los cardiomiocitos, lo
recientemente es la mejora en la función diastólica temprana que resultó en un aumento de la rigidez del miocardio,
del miocardio dependiente de energía, que podría respaldar el hipertrofia y fibrosis intersticial que condujo a la disfunción
uso de digoxina en la insuficiencia cardíaca con fracción de diastólica del VI (Paulus y Tschope2013). La vía involucrada
eyección (Wang et al.1990). es la disminución de la concentración y el deterioro de la
señalización del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y
La utilidad de la digoxina en la insuficiencia cardíaca la reducción de la actividad de la proteína quinasa G (PKG)
diastólica se investigó en el ensayo auxiliar DIG en los cardiomiocitos, que se convirtieron en objetivos
(Digitalis Investigation Group), realizado de forma terapéuticos. Esta observación proporciona una razón
concomitante con el ensayo DIG primario. El objetivo convincente para
del ensayo DIG fue evaluar el efecto de la digoxina para modular farmacológicamente esta vía en la
hospitalización por insuficiencia cardíaca y la muerte enPacientes con HFpEF. Hay dos tipos de enzimas
Pacientes con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal. guanilato ciclasas (GC), que convierten el guano-
Pacientes con fracción de eyección del VI -45% de trifosfato sinusoidal con respecto a cGMP. El guanilato soluble (n¼6800)
constituyeron el grupo de estudio principal, mientras que los pacientes
La ciclasacon fracción
(sGC) de eyección
funciona del VI >45%
como receptor (n¼988)
de óxido se
nítrico
inscribieron en el estudio auxiliar y se aleatorizaron a digoxina en una
(NO) y ladosis diaria ciclasa
guanilato media particulada
de 0,25 mg (n¼492)
asociadaoaplacebo (n
¼496). La digoxina no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad ytransmembrana
todas las causas.sirve como receptor de péptidos
natriuréticos. La biodisponibilidad reducida de NO se asocia
con una disminución de la estimulación de NO y/o la
capacidad de respuesta de la guanilato ciclasa soluble.
u hospitalizaciones cardiovasculares. Los pacientes donantes de NO y nitratos y solubles activos por vía oral tratados con
digoxina tuvieron un 18% no significativo de estimuladores de guanilato ciclasa (sGC) han tenido menor riesgo de
hospitalización por insuficiencia cardiaca o mor- desarrollados. La regulación positiva y la talidad cardíacas, y una
reducción no significativa del 21% en la hospitalización La sobreexpresión de fosfodiesterasa-5 (PDE5) con
pitalización por insuficiencia cardíaca (p¼0,094) (Grupo degradación mejorada de cGMP representa otro
de Investigación Digitalis1996,1997; Ahmed y cols. 2006 mecanismo que puede prevenirse mediante la inhibición de
). Los efectos favorables del tratamiento con digoxina PDE5. La síntesis reducida de la guanilato ciclasa
en la HFpEF podrían deberse a sus efectos particulada asociada a transmembrana debido a la
neurohormonales (Chirinos et al.2005). Sin embargo, activación del péptido natriurético es un mecanismo al que
existe consenso sobre la falta de información sobre la apuntan los inhibidores de neprilisina (Greene et al.2013).
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
2.2 Nitratos exógenos
Los nitratos disminuyen el número de ataques de
angina en la cardiopatía isquémica y los síntomas en
pacientes con HFrEF, al disminuir la congestión
pulmonar y mejorar la tolerancia al ejercicio. En la
HFpEF, los nitratos aumentan la capacitancia venosa
periférica, lo que reduce la precarga ventricular y la
presión de llenado del VI y pueden mejorar la
capacidad de ejercicio. A nivel molecular, los nitratos
exógenos o los donantes de NO activan la guanilil
ciclasa soluble aumentando la síntesis de cGMP con
la posterior activación de PKG, lo que lleva a
vasodilatación.
Sin embargo, el ensayo Nitrate's Effect on Activity
Tolerance in Heart Failure With Preserved Eyection
Fraction (NEAT-HFpEF) no logró demostrar efectos
beneficiosos del mononitrato de isosorbida sobre la
tolerancia al ejercicio en pacientes con HFpEF con
actividad limitada relacionada con los síntomas (disnea,
fatiga o dolor en el pecho). (Zakeri et al.2015). Aunque
los nitratos pueden mejorar la función endotelial, la
terapia crónica con nitratos de acción prolongada
puede paradójicamente aumentar el estrés oxidativo y
la activación local de la endotelina, aumentando la
disfunción endotelial (Oelze et al.2013). Según el ensayo
NEAT-HFpEF, el uso rutinario de nitratos en pacientes
con HFpEF es ineficaz y no es de cGMP fue la generación deficiente de cGMP. recomendado en
la Guía de actualización de 2017 para Según el ensayo RELAX, los inhibidores de la PDE5 no se
el Manejo de la Insuficiencia Cardíaca, excepto en pacientes
con HFpEF y enfermedad de las arterias coronarias, para el
alivio de los síntomas (Yancy et al.2017a).
2.3 Inhibidores de la fosfodiesterasa-5
Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) previenen el
catabolismo intracelular del cGMP por las fosfodiesterasas,
regulando positivamente la actividad del cGMP y, por tanto,
aumentando los efectos vasculares y miocárdicos del óxido
nítrico. En consecuencia, hay una disminución de la rigidez
de la titina, modulada mediante PKG, y una mejora en la
función diastólica del VI (Oelze et al.2013; van Heerebeek et
al. 2006; Kruger et al.2009; Bishu et al.2011).
En un pequeño estudio, en 44 pacientes con
HFpEF, EF - 50%, hipertensión pulmonar y reciente
disnea de inicio, el inhibidor de la PDE5 sildenafil
mejoró la función diastólica del VI, la remodelación del
VI y reduce la hipertensión pulmonar en comparación
con el placebo después de 12 meses (Guazzi et al.2011).
Sin embargo, los efectos beneficiosos del sildenafil no
fueron confirmados en otro ensayo, la inhibición de la PDE5
para mejorar el estado clínico y la capacidad de ejercicio en
la insuficiencia cardíaca diastólica (RELAX) (Redfield et al.
2012). 216 pacientes con HFpEF, clase II-IV de la NYHA, FEVI
-50 y tolerancia reducida al ejercicio fueron aleatorizados
para recibir sildenafilo en diferentes dosis o placebo. Al
inicio del estudio, los pacientes estaban en tratamiento
estable para la insuficiencia cardíaca y tenían una presión
de llenado del VI elevada y un ligero aumento en la presión
sistólica de la arteria pulmonar. Después de 24 semanas, no
hubo diferencias significativas entre el grupo de sildenafil y
el de placebo en el cambio medio en el VO máximo.2, ni en
la tolerancia al ejercicio ni en la función diastólica del VI.
Los resultados neutrales del ensayo RELAX pueden
explicarse por la inscripción de pacientes con HFpEF sin
hipertensión pulmonar asociada o por la coexistencia
de incompetencia cronotrópica como factor que
contribuye a la intolerancia al ejercicio. Otra explicación
podría ser la eficacia limitada de los inhibidores de la
PDE5 para prevenir la degradación del cGMP, cuando el
mecanismo dominante de bajo nivel molecular
recomiendan para el tratamiento de la HFpEF en la Guía
actualizada de 2017 para el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca.
2.4 Estimuladores de guanilato
ciclasa soluble
En la HFpEF, las especies reactivas de oxígeno (OS) y la
disfunción endotelial contribuyen a la reducción de la
biodisponibilidad de NO, con una estimulación
inadecuada de la guanilato ciclasa soluble (sGC) y una
generación reducida de cGMP. Además, la OS induce un
cambio de la sGC nativa a una forma disfuncional a
nivel molecular, que no responde al NO endógeno y
exógeno (Greene et al. 2013). La evidencia muestra que
la deficiencia de cGMP se debe más bien a una
producción disminuida que a una mayor degradación
mediada por PDE5 en HFpEF.
 Soy Iliesiu y AS Hodorogea

El intento de aumentar el GMPc mediante la inhibición de la PDE5 podría ser eficiente si la

síntesis de PDE5 estuviera regulada al alza, como en la hiper-regulación arterial pulmonar.
Ensayo PRESERVED, se justifica realizar más investigaciones.
tensión (Redfield et al.2013). El aumento de la
biodisponibilidad del NO mediante nitratos, IECA u otras
moléculas puede no ser suficiente para mejorar la función 2.5 Inhibidores de neprilisina bloqueadores del
microvascular en pacientes con insuficiencia cardíaca (Cole receptor de angiotensina II
et al.2011). Los agonistas directos de sGC de molécula
pequeña parecen particularmente prometedores, ya que El inhibidor de la neprilisina (ARNI), bloqueador del receptor
podrían superar estas limitaciones. de angiotensina II, es una nueva clase terapéutica de
Recientemente disponible, el tratamiento oral con agentes que actúan sobre el SRAA y el sistema de
estimuladores directos de sGC tuvo resultados alentadores endopeptidasa neutra. LCZ696, el primer fármaco de su
en pacientes con insuficiencia cardíaca antes del alta clase, es una combinación de valsartán, un bloqueador del
hospitalaria o post-hospitalización temprana (Stasch et al. receptor de angiotensina AT1, y sacubitrilo, un inhibidor de
2011; Gheorghiade et al.2013). El programa SOluble la neprilisina. LCZ696 actúa suprimiendo el sistema RAAS y
guanylate Cyclase stimulator in Heart Failure Studies mejorando los efectos protectores del péptido natriurético
(SOCRATES) tuvo como objetivo evaluar los efectos del (NP). Sacubitril, al inhibir la neprilisina, la enzima principal
novedoso estimulador oral de sGC vericiguat (BAY 1021189) que degrada la NP, aumenta la biodisponibilidad de la NP,
una vez al día en pacientes con HFrEF o HFrEF estabilizados que ejerce efectos natriuréticos, vasodilatadores y
después de la hospitalización o bajo terapia con diuréticos antiproliferativos. Tras los resultados beneficiosos sobre
intravenosos para el empeoramiento de la insuficiencia morbimortalidad en el ensayo PARADIGM-HF, ARNI está
cardíaca. . El programa SÓCRATES se diseñó como dos fuertemente indicado (nivel de evidencia clase 1) en
ensayos paralelos de fase II, SÓCRATES-REDUCED en HFrEF pacientes con enfermedad crónica sintomática.
y
SÓCRATES CONSERVADO en HFpEF. En la ICFEr tanto en el ensayo SÓCRATES-REDUCED de corazón europeo
como americano hubo una significativa pautas de fracaso (Yancy et al.2017a; El Grupo de
Una reducción significativa en los niveles de NTproBNP y una Trabajo para el diagnóstico y tratamiento de la
tendencia hacia una disminución de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca aguda y crónica de la Sociedad
insuficiencia cardíaca en el grupo de vericiguat en comparación Europea de Cardiología (ESC)2016).
con el placebo, una justificación para futuros ensayos de fase 3 LCZ696, por su mecanismo de acción, podría mejorar la
(Pieske et al. 2014; Gheorghiade et al.2015). SOCRATES- disfunción diastólica del VI, al reducir la hipertrofia y la
PRESERVED, un ensayo de búsqueda de dosis de fase 2b, tuvo fibrosis del miocardio y, en consecuencia, reducir la rigidez
como objetivo evaluar la seguridad, tolerabilidad y efectos diastólica del VI, importantes mecanismos fisiopatológicos
farmacodinámicos de dosis óptimas de de la HFpEF. El
vericiguat en pacientes con HFpEF (eficacia de la FEVI de LCZ696 en NT-proBNP como marcador
- 45%) (Pieske et al.2014). Los criterios de valoración principales La tensión de la pared del VI (que no es un sustrato
fueron los cambios en los niveles de NT-proBNP y el volumen de para la neprilisina) se evaluó mediante el ensayo de
la aurícula izquierda desde el inicio a las 12 semanas. Pacientes fase II “Comparación prospectiva de ARNI con ARB
(n¼477) fueron asignados al azar a vericiguat (n¼384) o placebo en el examen de insuficiencia cardíaca con fracción
(n¼93) dentro de las 4 semanas posteriores a la hospitalización de eyección preservada” (PARAMOUNT) (Solomon et
por insuficiencia cardíaca (75%) o tratamiento ambulatorio con al.2012). En 301 pacientes con HFpEF, clase II-III de
diuréticos intravenosos por insuficiencia cardíaca (25%). Aunque la NYHA, FE -45 % y niveles plasmáticos elevados de
no hubo cambios en el nivel de NT-proBNP y el volumen de la NT-proBNP, la eficacia y seguridad de LCZ696 desde
aurícula izquierda en el inicio hasta las 12 semanas fueron
12 semanas en el brazo activo en comparación con placebo, los pacientes en comparación con valsartán.
tratados con vericiguat tuvieron significativamente NT-proBNP fue significativamente menor a las 12 semanas
No hay mejoras en la calidad de vida (Pieske en el grupo LCZ696 en comparación con el valsartán
et al.2017). Riociguat actualmente no tiene grupo y el fármaco fue bien tolerado. De nota,
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

La clase funcional de la NYHA y las dimensiones de la aurícula resultado, hasta el momento no existe una terapia efectiva para
izquierda, marcador de elevaciones sostenidas en las presiones la HFpEF, ya que los medicamentos utilizados en grandes
de llenado del VI, también se redujeron significativamente en el ensayos clínicos no lograron demostrar efectos beneficiosos.
grupo LCZ696 después de 36 semanas. Hay muchas cuestiones sin resolver en este síndrome de IC
heterogéneo con una variedad de fenotipos.
La fisiopatología de la HFpEF no está
2.6 Ranolazina completamente aclarada. La disfunción diastólica del VI,
consecuencia de las anomalías de rigidez y relajación
La ranolazina inhibe la corriente de entrada tardía de sodio. (IN / del miocardio, se consideró un componente dominante
A) en el músculo cardíaco, reduciendo así los niveles de calcio y constante. Sin embargo, se ha demostrado que el
intracelular y, por lo tanto, disminuyendo la tensión de la pared síndrome HFpEF es una interacción compleja entre la
del VI y el requerimiento de oxígeno. Ranolazina también elevación del llenado del VI
reduce la presión diastólica final del VI por las presiones y otras mejoras cardiovasculares
concomitantes en la relajación ventricular y patologías como ventrículo-arterial anormal
aumenta el flujo sanguíneo coronario (Noble y acoplamiento, incompetencia cronotrópica,
Noble2006). Actualmente se utiliza como antianginoso. enfermedad vascular pulmonar intrínseca asociada con
Como agente, se pensaba que la ranolazina proporcionaba hipertensión monaria y, en particular, resultados
subclínicos favorables en la HFpEF según su efecto. disfunción sistólica a pesar de la FE preservada.
sobre la función diastólica del VI a través de la inhibición tardía Existen características demográficas distintivas de
de la corriente de sodio y posiblemente a través de un efecto los pacientes con HFpEF en contraste con los pacientes
directo sobre la sensibilidad al calcio de los miofilamentos y los con HFrEF. El perfil clínico del paciente con HFpEF es el
puentes cruzados de los miofilamentos (Lovelock et al. 2012). de un anciano, más a menudo una mujer, con
enfermedades comórbidas, en particular hipertensión
El ensayo RALI-DHF (Ranolazina para el tratamiento de arterial (con una prevalencia de hipertensión entre el
la insuficiencia cardíaca diastólica) se diseñó para evaluar el 60% y el 90%), pero también con fibrilación auricular y,
efecto de la ranolazina en pacientes con HFPEF. Fue un con menos frecuencia, corazón isquémico. enfermedad
ensayo pequeño, prospectivo, unicéntrico, aleatorizado, (Mant et al.2009).
doble ciego y controlado con placebo, en el que 20 Condiciones comórbidas no cardiovasculares,
pacientes con insuficiencia cardíaca y como obesidad, diabetes, enfermedad renal crónica,
Se incluyó FEVI -45%. Los pacientes con anemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o que
reciben ranolazina o placebo en bolo iv con apnea obstructiva del sueño, son frecuentes, seguidos de
infusión continua durante 24 h y luego contribuyendo a la progresión de la HFpEF y a una
ranolazina 1 g dos veces al día o placebo. Aunque en mayor hospitalización y mortalidad no cardíaca que en
los pacientes tratados con ranolazina hubo mejoría pacientes con HFrEF. En un nuevo paradigma, estas
en algunos parámetros hemodinámicos, comorbilidades inducen una enfermedad sistémica.
no hubo mejoría en el estado proinflamatorio de relajación, responsable de los parámetros
estructurales (Jacobshagen et al.2011; Maier et al. 2013).
y cambios funcionales en el miocardio y el sistema
vascular de pacientes con HFpEF. La inflamación de
bajo grado con aumento del estrés oxidativo,
alteración de la biodisponibilidad del NO y
3 Problemas no resueltos relacionados disfunción endotelial parecen ser el vínculo entre las
con el síndrome HFpEF comorbilidades y la progresión de la HFpEF (Paulus
y Tschope2013).
En los últimos años, la HFpEF se convirtió en una entidad El resultado negativo de importantes ensayos clínicos que probaron diferentes

clínica reconocida con una prevalencia en constante clases de fármacos que demostraron tener efectos favorables en el resultado de la

aumento y una alta morbilidad y mortalidad. En con- insuficiencia cardiaca con fracción de eyección podría haber

a diferencia de la HFrEF, en la que las múltiples explicaciones terapéuticas, basadas en el manejo de la enfermedad,
mejoraron significativamente las características de los pacientes, la selección de los pacientes o el diseño del ensayo.
 Soy Iliesiu y AS Hodorogea

Un nivel más bajo de activación neurohormonal en Cardiología (ESC)2016). En un reciente registro europeo
la HFpEF en comparación con la HFrEF sugiere una prospectivo de insuficiencia cardíaca a largo plazo, los
vía diferente de remodelación cardíaca, que datos epidemiológicos después de 1 año de seguimiento
responde menos a la inhibición neurohormonal. revelaron que, en comparación con la HFrEF, la HFpEF
con SRAA o antagonistas simpáticos. Los pacientes eran mayores, hipertensos, con fibrosis
miocárdica auricular y exceso de células extracelulares.
fibrilación y eran menos propensos a tener una
La matriz son determinantes importantes de la rigidez cardiopatía isquémica. Los pacientes con ICFEmr tenían
miocárdica y la disfunción diastólica en la HFpEF y más similitudes con la ICFEr al ser más jóvenes, varones
siguen siendo objetivos terapéuticos importantes en y con mayor frecuencia con insuficiencia cardiaca
futuros estudios clínicos. Las diferencias en la gravedad isquémica (Chioncel et al.2017).
de la enfermedad en pacientes con HFpEF incluidos en El corazón actual falla Pautas
diferentes ensayos son otro factor de confusión. surgieron recomendaciones sobre el tratamiento de la HFpEF
Como algunos pacientes con enfermedad grave podrían beneficiarse menos de los ECA, los pacientes con HFmrEF
responden al tratamiento farmacológico. incluido en pacientes con HFpEF. Los futuros ensayos clínicos
Otra razón para los resultados heterogéneos en arrojarán luz sobre esta nueva entidad, definiendo mejor cada
diferentes ensayos es el desafío de seleccionar al paciente categoría de insuficiencia cardíaca y, a medida que haya nuevos
"verdadero" con HFpEF. El diagnóstico preciso de HFpEF es datos disponibles, presumiblemente las recomendaciones
difícil y se basa principalmente en la exclusión de otras adicionales de las Directrices serán distintas para cada fenotipo
causas de los síntomas. En algunos ensayos, se inscribieron de insuficiencia cardíaca.
pacientes con disnea no cardíaca y con hipertrofia del VI
incidente, pero sin HFpEF verdadera, lo que condujo a
resultados negativos.
4 Directrices actuales
Una debilidad importante de los estudios y registros
Recomendaciones en insuficiencia
epidemiológicos en HFpEF fue la falta de consenso
cardiaca con fracción de eyección
sobre la definición de FE preservada. Si bien la HFrEF o
preservada
insuficiencia cardíaca sistólica se define por una FE - 40
%, se aplicaron diferentes puntos de corte de FE para la
En ausencia de tratamientos efectivos para mejorar el
definición de HFpEF en los ensayos clínicos (- 40 %
pronóstico de los pacientes con HFpEF, las guías de
(CHARM) - 45 % (I-Preserved, PEP-HF, TOPCAT ) o -50%
insuficiencia cardíaca recomiendan terapias para el control
(ALDO-DHF), mientras que la HFpEF se definió como
sintomático de la enfermedad (Tabla1). Los diuréticos son
una FE -50% en las guías de insuficiencia cardíaca
hasta ahora la única intervención recomendada que ha
(Yancy et al.2013).
demostrado firmemente aliviar los síntomas en pacientes
Los análisis de subgrupos retrospectivos de grandes
con HFpEF y congestión. Los pacientes con HFpEF en
ECA (CHARM, TOPCAT) y datos de registros revelaron
estadio C e hipertensión arterial persistente deben ser
diferencias en la etiología y en la respuesta al
tratados con IECA, BRA y BB después del tratamiento de la
tratamiento entre pacientes con insuficiencia cardíaca y
sobrecarga de volumen con diuréticos para alcanzar
FE de entre 41 y 49% en comparación con aquellos con
objetivos de presión arterial (PA) más bajos. El objetivo de
insuficiencia cardíaca y FE -50%. Por estas razones, en
PA en HFpEF es inferior a 130/80 mmHg, según lo
las recientes guías de insuficiencia cardíaca, la
recomendado por las recientes directrices estadounidenses
insuficiencia cardíaca y la FE entre 41 y 49% se reconoce
sobre insuficiencia cardíaca y presión arterial alta (Whelton
como una entidad nueva, la insuficiencia cardíaca con
et al. 2017; Yancy et al.2017b).
FE de rango medio (ICFEm) o ICFEp límite (Yancy et al.
La fibrilación auricular, una comorbilidad común
2017a; El Grupo de Trabajo para el diagnóstico y
en pacientes con HFpEF, debe tratarse para reducir
tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda y crónica
el riesgo de eventos tromboembólicos y controlar la
de la Sociedad Europea de
frecuencia cardíaca o la frecuencia cardíaca.
tabla 1 Terapias para la HFpEF en estadio C en ensayos clínicos y las recomendaciones de las directrices ACC/AHA/HFSA para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Ensayo Guía ACC/AHA/HFSA para el tratamiento de

Fase la insuficiencia cardíaca (Yancy et al. 2017b)

Número de FEVI Clase de recomendación y nivel de evidencia

Droga Año pacientes cortar Puntos finales primarios Resultados para la HFpEF en estadio C
Terapias demostradas ser beneficiosas en la ICFER
Bloqueadores beta

carvedilol sueco 113 - Evaluación ecocardiográfica de la función Sólo relación E/A El uso de agentes betabloqueantes, inhibidores de
II 45% diastólica del VI. Mejorado significativamente la ECA y BRA en pacientes con hipertensión es

2004 razonable para controlar la presión arterial en

pacientes con HFpEF
carvedilol J-DHF 245 > 40% Muerte CV/hospitalización por insuficiencia Sin beneficio

II cardíaca no planificada

2013 IIaC
Nebivolol MAYORES 752 (35% de > 35% Mortalidad por todas las causas u hospitalizaciones Datos inconsistentes
III 2128 pacientes cardiovasculares (pequeño número de HFpEF
matriculado) pacientes)
2005
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

Nebivolol ELANDD 116 > 45% capacidad de ejercicio (prueba de caminata de 6 Sin beneficio

II minutos)

2012
Inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona
perindopril PEP-CHF 850 > 45% Mortalidad por todas las causas/hospitalización por Sin beneficio El uso de agentes betabloqueantes, inhibidores de
III insuficiencia cardíaca (estudio sin suficiente poder estadístico) la ECA y BRA en pacientes con hipertensión es

2006 razonable para controlar la presión arterial en

pacientes con HFpEF
IIaC
Candesartán ENCANTO- 3023 > 40% Muerte CV/hospitalización por insuficiencia cardíaca Sin beneficio El uso de agentes betabloqueantes, inhibidores de
Preservado II la ECA y BRA en pacientes con hipertensión es
2003 Solo un beneficio modesto en la razonable para controlar la presión arterial en
reducción de la insuficiencia cardíaca pacientes con HFpEF
hospitalizaciones
Irbesartán YO-Preservar 4128 > 45% Muerte por todas las causas/CV Sin beneficio IIaC
III hospitalización Se podría considerar el uso de BRA para
2008 disminuir la hospitalización de pacientes con
HFpEF
IIbB
(continuado)
Tabla 1 (continuado)

Ensayo Guía ACC/AHA/HFSA para el tratamiento de

Fase la insuficiencia cardíaca (Yancy et al. 2017b)

Número de FEVI Clase de recomendación y nivel de evidencia

Droga Año pacientes cortar Puntos finales primarios Resultados para la HFpEF en estadio C
espironolactona Aldo-DHF IIb 422 - 50% Evaluación ecocardiográfica de la función Ningún beneficio en la En pacientes adecuadamente seleccionados
diastólica del VI (relación E/e')/capacidad capacidad máxima de ejercicio con HFpEF (con FE - 45%, niveles elevados de
máxima de ejercicio BNP o ingreso por IC dentro de 1 año, la
filtración glomerular estimada
frecuencia > 30 ml/min, creatinina < 2,5 mg/dl, potasio <
5,0 mEq/l), se podría considerar la posibilidad de utilizar
antagonistas de los receptores de aldosterona para
disminuir las hospitalizaciones.

2013 Sólo mejora en IIb BR

Función diastólica del VI
espironolactona DON GATO 3445 - Muerte CV/insuficiencia cardíaca Sin beneficio

III 45% hospitalización/paro cardíaco abortado Sólo beneficio en

2013 reducir la HFpEF
hospitalizaciones
Otras terapias probadas
digoxina EXCAVAR 988 pulgadas > 45% Mortalidad por todas las causas/insuficiencia cardíaca/CV Sin beneficio Uso no admitido
III HFpEF (tendencia a la
2006 subgrupo reducción en el corazón
hospitalización por fracaso)

ivabradina EDIFICAR 171 - 45% Relación Eco-Doppler E/e'/distancia en prueba Sin beneficio Uso no admitido
III de marcha de 6 min/plasma

2017 NT-proBNP
Fármacos dirigidos a las vías mediadoras de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
Nitratos exógenos
isosorbida LIMPIO- 110 - 50% Efectos sobre los niveles de actividad y la tolerancia al Sin beneficio Sin beneficio*
mononitrato HFpEF ejercicio. III HAB
III * Los nitratos pueden proporcionar alivio
2015 sintomático en pacientes con HFpEF y CAD
sintomática.
Soy Iliesiu y AS Hodorogea
 Inhibidores de la fosfodiesterasa-5
Sildenafilo RELAJARSE 216 - 50% Consumo de oxígeno o tolerancia al Sin beneficio Sin beneficio
II ejercicio/función diastólica III HAB
2012
Estimuladores solubles de guanilato ciclasa
Vericiguat, SÓCRATES- 477 - 45% Cambios en los niveles de NT-proBNP y el volumen Sin beneficio No hay indicación
riociguat PRESERVADO de la aurícula izquierda Significativo Se justifica realizar más investigaciones

IIb mejoras en la calidad de

2017 vida
ranolazina RALI-DHF 20 - 45% Parámetros hemodinámicos y de Sin beneficio No hay indicación

II relajación tras la infusión de ranolazina

2011 (cateterismo cardíaco)

HFpEF¼insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, HFrEF¼insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, FEVI¼fracción de eyección del ventrículo izquierdo, CV¼cardiovascular, sueco¼
Estudio ecocardiográfico Doppler sueco, J-DHF¼Insuficiencia cardíaca diastólica japonesa, personas mayores¼Efectos de la intervención con nebivolol sobre los resultados y la rehospitalización en personas
mayores con insuficiencia cardíaca, ELANDD¼Efectos de la administración a largo plazo de nebivolol sobre los síntomas clínicos, la capacidad de ejercicio y la función ventricular izquierda de pacientes con
disfunción diastólica, PEP-CHF¼perindopril en personas mayores con insuficiencia cardíaca crónica, ECA¼enzima convertidora de angiotensina, CHARM¼Candesartán en la insuficiencia cardíaca: evaluación de la
reducción de la mortalidad y la morbilidad, BRA¼bloqueadores de los receptores de angiotensina, I-PRESERVE¼Irbesartán en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada, Aldo-DHF¼
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

Efecto de la espironolactona sobre la función diastólica y la capacidad de ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, TOPCAT¼Tratamiento de la insuficiencia cardíaca
con función cardíaca conservada con un antagonista de la aldosterona, DIG¼Grupo de Investigación Digitalis, EDIFY¼Efecto de la ivabradina en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección
conservada, NEAT-HFpEF¼Efecto del nitrato sobre la tolerancia a la actividad en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, CAD¼enfermedad de las arterias coronarias, RELAJARSE¼Inhibición
de PDE5 para mejorar el estado clínico y la capacidad de ejercicio en la insuficiencia cardíaca diastólica, SÓCRATES-PRE-SERVIDO¼Vericiguat en pacientes con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca crónica y
fracción de eyección conservada: resultados del estimulador de guanilato ciclasa soluble en pacientes con insuficiencia cardíaca con FE CONSERVADA, RALI-DHF¼RAnoLazIne para el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca diastólica en pacientes con fracción de eyección conservada: el estudio de prueba de concepto RALI-DHF.

ritmo cardíaco, para mejorar los síntomas de insuficiencia
cardíaca (Kirchhof et al.2016). El tratamiento de la
enfermedad de las arterias coronarias debe gestionarse de
acuerdo con las directrices, incluidas las estrategias de
revascularización coronaria, ya que la isquemia miocárdica
tiene un papel perjudicial sobre el resultado y los síntomas
en los pacientes con HFpEF. Se podrían recomendar los BRA
y, en pacientes seleccionados, los antagonistas de los
receptores de aldosterona para reducir las
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Las
comorbilidades no cardiovasculares, como la obesidad, la
diabetes, la enfermedad renal crónica, la anemia, la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la apnea del
sueño, se asocian comúnmente con la HFpEF y las guías
actuales recomiendan encarecidamente su detección y su
tratamiento adecuado (Yancy et al.2017a; El Grupo de
Trabajo para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia
cardíaca aguda y crónica de la Sociedad Europea de
Cardiología (ESC)2016).
Uno de los principales desafíos es el programa de prevención además de la atención habitual del desarrollo de
la HFpEF. Control de la PA en pacientes en
un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca sigue siendo un
objetivo esencial. En un gran ensayo ECA en pacientes con
alto riesgo cardiovascular, el control estricto de la PA (PA
sistólica <120 mmHg) se asoció no sólo con una incidencia
significativamente menor de insuficiencia cardíaca, sino
también con una disminución de la mortalidad
cardiovascular, lo que llevó a un nuevo enfoque para
Control de la PA (El Grupo de Investigación SPRINT2015). En
las últimas directrices estadounidenses sobre insuficiencia
cardíaca y presión arterial alta, el objetivo de PA óptimo
recomendado medido en el consultorio es inferior a 130/80
mmHg en pacientes con mayor riesgo cardiovascular, lo
que es menor que el objetivo de PA propuesto por la última
guía europea de hipertensión arterial. Guías (PA sistólica <
140 mmHg) (Whelton et al.2017; Yancy et al.2017b; El Grupo
de Trabajo para el manejo de la hipertensión arterial de la
Sociedad Europea de Hipertensión (ESH) y de la Sociedad
Europea de Cardiología (ESC)2013). Alcanzar el objetivo de
PA en pacientes con mayor riesgo CV, definido como edad >
75 años, enfermedad vascular establecida, enfermedad
renal crónica o una puntuación de riesgo de Framingham >
15% es una estrategia obligatoria para prevenir la
insuficiencia cardíaca.
Soy Iliesiu y AS Hodorogea
5 Estrategias de tratamiento emergentes
y ensayos clínicos en curso en
insuficiencia cardíaca con fracción de
eyección conservada (tabla2)
5.1 Entrenamiento de ejercicio
Algunos estudios recientes fueron diseñados para evaluar
la eficacia del entrenamiento con ejercicios (ET) como
estrategia terapéutica complementaria en pacientes con
HFpEF y sus resultados respaldan el efecto beneficioso del
ET sobre la capacidad de ejercicio y la calidad de vida (Gary
et al.2010; Edelmann et al.2011; Alves et al.2012; Inteligente
y col.2012; Kitzman et al.2013). En el estudio piloto Ex-DHF
(entrenamiento con ejercicio en insuficiencia cardíaca
diastólica), la capacidad de ejercicio medida como consumo
máximo de oxígeno (mL/kg/min) aumentó
significativamente en pacientes sometidos a entrenamiento
físico supervisado.
en comparación con pacientes que reciben atención
habitual (Edelmann et al.2011). La calidad de vida, estimada
utilizando la puntuación de Minnesota que vive con
insuficiencia cardíaca, también mejoró significativamente
en los pacientes sometidos a ET.
Aunque la ET mejoró la función sistólica en
pacientes con HFrEF, aún es discutible si podría mejorar
la función diastólica en pacientes con HFpEF
(Haykowsky et al.2007). Sin embargo, en estudios
clínicos que utilizan parámetros de función diastólica
más específicos (E/E0relación), hubo una mejora
significativa en la función diastólica con ET. ET mejora
significativamente E/e0, (marcador de presiones de
llenado del ventrículo izquierdo) e índice de volumen de
la aurícula izquierda (Edelmann et al.2011).
Varios mecanismos podrían explicar el efecto
positivo de la ET en pacientes con HFpEF. Se ha
demostrado que la ET mejora la función endotelial,
reduce la inflamación sistémica y disminuye la rigidez
del corazón relacionada con la edad y la disfunción
diastólica del VI (Hambrecht et al.1998,2000; Linke et al.
2001; Adamopoulos et al.2001). La ET también induce
cambios favorables en el flujo sanguíneo arterial
periférico y en la función del músculo esquelético
metabólicamente activo, lo que conduce a un aumento
del consumo de oxígeno (Sullivan et al.1988).
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
Tabla 2Terapias emergentes para la HFpEF: ensayos clínicos en curso
Fármaco/intervención Nombre del ensayo
Entrenamiento de ejercicio
Prescrito individualmente, Entrenamiento con ejercicios en la
supervisado, combinado insuficiencia cardíaca diastólica (Ex-DHF)
entrenamiento de resistencia/fuerza
durante 12 meses (-3x/semana)
Antagonistas de la aldosterona
espironolactona Ensayo intervencionista aleatorizado del
registro de inicio de espironolactona en
insuficiencia cardíaca con fracción de
eyección conservada (ESPÍRITU)
Bloqueador del receptor de angiotensina II Inhibidor de neprilisina (ARNI)
Sacubitril/Valsartán; Eficacia y seguridad de LCZ696 en
Valsartán comparación con valsartán sobre la
morbilidad y mortalidad en pacientes
con insuficiencia cardíaca con fracción
de eyección conservada (PARAGON-HF)
Sacubitril/Valsartán; Un estudio controlado, aleatorizado,
enalapril; Valsartán doble ciego que compara LCZ696 con el
tratamiento médico para las
comorbilidades en pacientes con HFpEF
(PARALAJE)
Fármacos antidiabéticos que mejoran los resultados cardiovasculares basados en la evidencia
Empagliflozina (sodio Ensayo de resultados de EMpagliflozina en
inhibidor del cotransportador pacientes con insuficiencia cardíaca
de glucosa-2 (SGLT-2)) crónica con fracción de eyección
conservada (EMPERADOR-
Preservado)
Teneligliptina (inhibidores de Teneligliptina sobre la disfunción
la dipeptidil peptidasa-4) diastólica progresiva del ventrículo
(DPP-4i)) izquierdo con tipo
2 Estudio sobre diabetes mellitus
(NIVEL SUPERIOR)
Las pautas actuales recomiendan el entrenamiento combinado
de resistencia/resistencia como una terapia segura para mejorar la
capacidad máxima de ejercicio, la función diastólica del VI y la calidad
de vida de los pacientes con HFpEF. En
norte Resultados primarios Fin
320 Puntuación de resultado compuesta: ?
mortalidad por todas las causas,
hospitalizaciones cardiovasculares, clase
NYHA, autoevaluación global, capacidad
de ejercicio y función diastólica.
3500 Tiempo hasta la muerte por cualquier causa 2021
[Período de tiempo: recopilado en el bloqueo de la
base de datos, 5 años después del inicio del
estudio].
Información sobre defunciones del
registro sueco de causas de
defunción.
4822 Número acumulado de eventos 2019
compuestos primarios de
muerte cardiovascular y total (fi
primeras y recurrentes)
hospitalizaciones por IC. [Tiempo total
de seguimiento (hasta 57 meses)].
2200 Cambio desde el valor inicial en el 2019
péptido natriurético procerebral N-
terminal (NT-proBNP) después de 12
semanas.
Demostrar que LCZ696 es
superior a la terapia médica
individualizada para
comorbilidades en la reducción de NT-
proBNP desde el inicio después de 12
semanas de tratamiento en pacientes con
HFpEF.
4126 Criterio de valoración principal compuesto: 2020
tiempo hasta el primer evento de muerte
cardiovascular adjudicada o
hospitalización adjudicada por
insuficiencia cardíaca en pacientes
con HFpEF [Marco de tiempo: hasta
38 meses].
936 Cambio de la relación de la 2019
velocidad máxima del llenado
diastólico transmitral temprano por
ecocardiografía (E) a la velocidad
diastólica temprana del anillo mitral
mediante Doppler tisular
ecocardiografía (E/e') [Período de
tiempo: hasta 2 años].
En pacientes con alto riesgo de HFpEF (mujeres sedentarias,
con sobrepeso u obesas con hipertensión arterial), la ET
también ha demostrado ser eficaz para mejorar la
tolerancia al ejercicio (Church et al.2007).
 Soy Iliesiu y AS Hodorogea

Sin embargo, el impacto a largo plazo de la ET en los Los ensayos clínicos y las nuevas terapias antifibróticas aportarían

resultados relacionados con los pacientes en HFpEF aún no está importantes beneficios en la HFpEF.

claro, ya que ninguno de los estudios publicados al respecto
Hasta ahora se han diseñado para abordar los resultados de
hospitalizaciones y mortalidad en estos pacientes.
El ensayo de entrenamiento físico en insuficiencia
cardíaca diastólica (Ex-DHF) fue diseñado como el primer
ECA multicéntrico para evaluar los efectos del
entrenamiento físico en los resultados clínicos en pacientes
con HFpEF (Edelmann et al.2011). El objetivo principal de
El ensayo Ex-DHF tiene como objetivo establecer si un ensayo de 12 meses fue diseñado como un programa ET
supervisado por un registro único que puede mejorar un ensayo clínico aleatorizado compuesto que incluye la puntuación
de resultados de HFPEF en pacientes con HFpEF. El efecto de
ET supervisada además de la atención habitual en
comparación con la atención habitual sola en el criterio de
valoración principal (mortalidad por todas las causas,
hospitalizaciones cardiovasculares, clase NYHA,
autoevaluación global, capacidad de ejercicio y función
diastólica) se evaluará en 320 pacientes con HFpEF estable.
Los efectos de la ET sobre los biomarcadores inflamatorios,
metabólicos y de recambio de colágeno, así como sobre la
función cardíaca y vascular y el acoplamiento ventrículo-
arterial también se evaluarán en subestudios Ex-DHF.
El ensayo TOPCAT, aunque con neutralidad
sugirió eso el efectos de
La espironolactona varía según la FE del VI, teniendo
mayor beneficio en el extremo inferior del espectro de
FE (Solomon et al.2016). Con base en estos datos, el“
Ensayo intervencionista aleatorizado del registro de
inicio de espironolactona en insuficiencia cardíaca con
fracción de eyección preservada” (SPIRRIT)
pacientes del Registro Sueco de Insuficiencia Cardíaca.
El objetivo principal del ensayo fueron los efectos de la
espironolactona sobre la mortalidad por todas las
causas en pacientes con HFpEF sintomática con FE >
40% y NTproBNP elevado. El ensayo incluirá alrededor
de 3500 pacientes durante un período de 5 años y se
prevé que finalice en 2021.
5.3 Bloqueadores de los receptores de angiotensina
II Inhibidores de neprilisina

5.3.1 PARAGON – Prueba de HF

5.2 Antagonista de la aldosterona –
Espironolactona Sacubitril-valsartán (LCZ696), el primero en la clase de inhibidores de

la neprilisina del receptor de angiotensina (la enzima principal que

La fibrosis miocárdica y vascular, que ocurre temprano en degrada los péptidos natriuréticos con efectos antiproliferativos y

la evolución y está presente en grados variables en todos natriuréticos), redujo significativamente el criterio de valoración

los pacientes con HFpEF, es un importante contribuyente al compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por

deterioro de la función diastólica del VI y representa un insuficiencia cardíaca en la insuficiencia cardíaca con fracción de

objetivo terapéutico significativo. La síntesis de colágeno eyección en PARADIGM- Ensayo de insuficiencia cardíaca y está

dentro de la matriz extracelular, el principal mecanismo de indicado en pacientes con insuficiencia cardíaca con insuficiencia

fibrosis, aumenta mediante la activación del RAAS (Borlaug cardíaca que permanecen sintomáticos como una alternativa al

y Paulus2011). La aldosterona estimula los fibroblastos tratamiento con IECA/ARAII en las guías actuales de insuficiencia

cardíacos y también estimula la expresión de moléculas cardíaca (McMurray et al.2014).

profibróticas a través de En el ensayo PARAMOUNT, en pacientes con

La inflamación y el estrés oxidativo mediaron la HFpEF hubo una reducción significativa en los mecanismos
(Marney y Brown2007). El antagonismo del receptor de NT-proBNP
mineralocorticoides (ARM)
a las 12 semanas parece
y mejoría razonable
significativa en elpara
mejorar la presión diastólica del VI. tamaño de la aurícula izquierda y la clase NYHA en pacientes
aleatorizados a sacubitril-valsartán en comparación con
La función y los datos de los estudios clínicos son valsartán a las 36 semanas (Solomon et al.2012).
prometedor que respalda la hipótesis de que los ARM Después de los resultados positivos de sacubitril-valsartán
puede mejorar los resultados en la HFpEF. Las incertidumbres en estos ensayos, el efecto de sacubitril-valsartán en
del pasado probablemente quedarán aclaradas por las actuales comparación con valsartán sobre la morbilidad y la mortalidad
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada

en HFpEF se evaluará en PARAGON-HF (Eficacia y en los túbulos proximales de los riñones. SGLT-2 representa
seguridad de LCZ696 en comparación con Valsartan, aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa en
sobre morbilidad y mortalidad en pacientes cardíacos la sangre. Bloqueo de SGLT-2 en pacientes con
Fracaso Pacientes con eyección preservada, diabetes tipo 2 y niveles elevados de azúcar en
sangre. Reduce la glucosa en sangre al bloquear la
reabsorción de glucosa en el riñón y, por lo tanto,
5.3.2 PARALAX – Prueba de HF aumenta la excreción urinaria de glucosa. La
inhibición de SGLT2 con empagliflozina aumenta la
Los mecanismos de acción de sacubitrilo-valsartán excreción de sal (es decir, sodio) del cuerpo y reduce
(LCZ696) sugieren que puede tener un impacto en la el volumen intravascular. Por tanto, la excreción de
fisiopatología de la HFpEF, en la que la fibrosis excesiva azúcar, sal y agua tras el inicio del tratamiento con
y la hipertrofia de los miocitos pueden provocar empagliflozina puede contribuir a la mejora de la
a relajación y llenado anormales del VI y resultados cardiovasculares deteriorados. El objetivo del estudio
EMPEROR – Preserved de distensibilidad diastólica y aumento vascular es evaluar la efigie, generando una
elevada capacidad de llenado cardíaco y la seguridad de las presiones de empagliflozina versus placebo. El
propósito del PARALLAX-HF además del tratamiento médico dirigido por las directrices
El estudio tiene como objetivo demostrar la superioridad de en pacientes con HFpEF.
sacubitrilvalsartán sobre la terapia médica individualizada
para las comorbilidades para reducir el NT-proBNP y
mejorar los síntomas de insuficiencia cardíaca y la 5.6 Inhibidores de la dipeptidil
capacidad funcional en pacientes con HFpEF. peptidasa-4 (DPP-4i)

5.6.1 Prueba de NIVEL SUPERIOR

5.4 Medicamentos antidiabéticos
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) se han
La insuficiencia cardíaca es una de las complicaciones más utilizado ampliamente recientemente para tratar la diabetes
preocupantes de la diabetes. Por otro lado, la diabetes es mellitus tipo 2. Los estudios en animales informan numerosos
una comorbilidad importante que contribuye a la pro- efectos pleiotrópicos del DPP-4i: cardioprotector
progresión y pronóstico en HFpEF. Tratar los efectos sobre la hipertensión, HFrEF, HFpEF y diabetes
con un control metabólico óptimo es una infarto de miocardio e hipertrofia cardíaca. Por lo
objetivo importante, especialmente en pacientes con tanto, se espera que los iDPP-4 inhiban los eventos
HFpEF. Además, datos recientes también demostraron cardiovasculares en los ensayos clínicos, al prevenir
el efecto beneficioso de algunas clases de hipertrofia de cardiomiocitos y fármacos antidiabéticos
perivasculares sobre el pronóstico de la HFpEF, la fibrosis y la mejora de la función endotelial se
explica por su mecanismo de acción (Yamamoto et al.2017). interferencias en las vías patogénicas de
la insuficiencia cardíaca. El ensayo clínico TOPLEVEL está diseñado para
Estos medicamentos se encuentran actualmente bajo investigación en evaluar la función diastólica del VI del tratamiento a
grandes ensayos de resultados. largo plazo con teneligliptina en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 en dos brazos: uno con pacientes que
muestran E/e0por ecocardiografía menos de 8, el otro
5.5 Inhibidores del cotransportador 2 de incluye pacientes con E/e0superior a 8. Los resultados
glucosa y sodio del estudio se esperan para 2019. En conclusión,La
HFpEF es una forma heterogénea de insuficiencia
5.5.1 EMPERADOR – Prueba preservada cardíaca, no completamente definida, con múltiples
mecanismos fisiopatológicos, numerosos aspectos
La empagliflozina pertenece a la clase de las glifozinas y fenotípicos y muchas incógnitas. Hasta la fecha, ningún
es un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y tratamiento farmacológico ha demostrado ser eficaz
sodio (SGLT-2), que se encuentra casi exclusivamente para reducir la morbilidad o la mortalidad.

de HFpEF. Una comprensión más profunda de los
mecanismos de la enfermedad, que podrían convertirse en
objetivos terapéuticos, la aclaración de numerosas
incertidumbres de los estudios epidemiológicos y clínicos,
así como los resultados de los ensayos en curso con varias
clases nuevas de fármacos, podrían aportar beneficios
terapéuticos y mejorar el pronóstico. de esta forma
altamente prevalente de insuficiencia cardíaca.
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