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Carrillo-Arteaga HS et al. Paracetamol para cierre del conducto arterioso en prematuros
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Acta Pediátrica de México Volumen 36, Núm. 1, enero-febrero, 2015
prostaglandina sintetasa;11,12 sin embargo, estos fueron trasladados a otra unidad hospitalaria en
fármacos tienen efectos adversos como hemo- forma definitiva o que presentaron reacciones
rragia, plaquetopenia, enterocolitis, insuficiencia adversas al paracetamol. Invariablemente se
renal e hiperbilirrubinemia.13,14,15 A diferencia de solicitó consentimiento informado a los padres o
éstos, el paracetamol parece inhibir el segmento al tutor para incluir al paciente en el el estudio.
peroxidasa de la prostaglandina sintetasa. La
peroxidasa es activada a concentraciones de A los recién nacidos prematuros con los crite-
peróxido diez veces más bajas en relación a la rios de ingreso al estudio se solicitó que se les
ciclooxigenasa y su inhibición mediada por el practicara ecocardiografía inicial al tercer día de
paracetamol es facilitada por la reducción de las vida o cuando se identificaran signos clínicos de
concentraciones locales de peróxido en situacio- persistencia del conducto arterioso durante su es-
nes como hipoxia. Esto permite que la inhibición tancia hospitalaria. Al corroborar la persistencia
de la peroxidasa sea efectiva en condiciones en del conducto arterioso se solicitaron estudios de
que la inhibición de la ciclooxigenasa es menos laboratorio basales (antes de iniciar tratamiento
activa.16,17 Estas observaciones estimularon en los con paracetamol): biometría hemática, electró-
autores el interés por responder a la siguiente litos séricos, pruebas de función renal, pruebas
interrogante: ¿cuál es la eficacia y seguridad de función hepática, tiempos de coagulación,
del paracetamol intravenoso para el cierre del hemocultivo y ultrasonido transfontanelar. En
conducto arterioso hemodinámicamente signi- los pacientes seleccionados se indicó restricción
ficativo?, planteándonos como objetivo evaluar hídrica intravenosa de 80 a 120 mL/kg/día entre
estos parámetros. Nuestra intención fue confir- el tercer y séptimo días de vida; después de los
mar que el paracetamol es eficaz y seguro para siete días la terapia intravenosa fue restringida
el cierre del conducto arterioso. a 130 mL/kg/día. Los pacientes recibieron furo-
semida intravenosa sólo después del quinto día
MATERIAL Y MÉTODOS de vida (1 mg/kg/do cada 12 horas) si no reci-
bían líquidos vía oral. Cuando el aporte por vía
Estudio prospectivo, experimental, en el que se oral fue mayor de 100 mL/kg/día se prescribió
incluyó a recién nacidos menores de 37 sema- hidroclorotiazida (1 mg/kg/do cada 12 horas)
nas de gestación, ingresados en la Unidad de y espironolactona (1 mg/kg/do cada 24 horas).
Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital de
Especialidades de la Ciudad de México Dr. Beli- Una vez establecido el diagnóstico ecocardio-
sario Domínguez, entre enero y junio de 2013, gráfico de persistencia del conducto arterioso
con diagnóstico de persistencia del conducto hemodinámicamente significativo, se admi-
arterioso hemodinámicamente significativo, nistró paracetamol intravenoso (Bristol-Myers
determinado por ecocardiografía con los si- Squibb®, frasco ámpula de 100 mL con 1 g de
guientes parámetros: diámetro interno ≥ 1.6 mm paracetamol) en dosis de 15 mg/kg/do cada
y relación aurícula izquierda/raíz aortica ≥ 1.2. seis horas durante tres a siete días. Todos los
Se excluyeron los pacientes con cardiopatías pacientes recibieron tratamiento convencio-
complejas, además de persistencia del conducto nal acorde con las afecciones acompañantes;
arterioso hemodinámicamente no significativo, se incluyeron administración de surfactante,
enterocolitis necrosante IIB o mayor, hemorragia antibióticos, glucosa, soluciones parenterales,
intraventricular mayor al grado II, insuficiencia nutrición parenteral y las diferentes modalidades
renal aguda, trombocitopenia menor a 20 000/ de oxigenoterapia: oxígeno indirecto, presión
mm3. Se eliminaron del estudio los pacientes que positiva continua en la vía aérea nasal o venti-
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lación mecánica. Se registraron datos generales: diagnosticó persistencia del conducto arterioso
peso, edad gestacional y enfermedades acom- por ecocardiografía en 12 (18%) pacientes. Se
pañantes: síndrome de dificultad respiratoria incluyeron nueve pacientes y se excluyeron tres:
por déficit de surfactante, neumonía y sepsis uno por cardiopatía congénita compleja y dos
temprana. Se registró la edad de aparición de por persistencia del conducto arterioso hemodi-
los signos de persistencia del conducto arterioso námicamente no significativo. Ningún paciente
sintomático, índice de Yeh, edad al realizar el fue trasladado a otra unidad hospitalaria. Seis
ecocardiograma, signos ecocardiográficos de (67%) pacientes eran del sexo masculino y tres
conducto arterioso significativo, edad de inicio (33%) del femenino. La edad gestacional media
de paracetamol, identificación de cierre o falta fue de 33 semanas (rango: 30-36); peso prome-
de cierre del conducto arterioso, tiempo de cierre dio de 1 509 gramos con intervalos de 1 002 a
y reacciones adversas debidas a la administra- 2 294 gramos. Los diagnósticos más frecuentes
ción de paracetamol: hemorragia intraventricular asociados a la persistencia del conducto arterio-
diagnosticada por ultrasonido transfontanelar, so fueron: síndrome de dificultad respiratoria por
insuficiencia renal detectada por elevación de déficit de surfactante en cuatro (44%) pacientes,
creatinina sérica y del nitrógeno ureico e insu- neumonía en 8 pacientes (89%), enterocolitis ne-
ficiencia hepática: elevación de transaminasa crosante en 2 (22%) pacientes y sepsis neonatal
glutámico oxalacética y transaminasa glutámico temprana en nueve (100%) pacientes.
pirúvica, bilirrubina directa, fosfatasa alcalina,
gammaglutamil transpeptidasa y descenso de En seis pacientes (67%) se identificó soplo
albumina. Cuando el cierre del conducto arte- sistólico y en dos (22.2%) soplo continuo; en
rioso se produjo al tercer día de tratamiento se 1 paciente (11%) no se logró identificar este
suspendió la administración de paracetamol. Si signo. El soplo cardíaco fue identificado a una
no se lograba el cierre del conducto arterioso en edad media de 7 ± 1.2 días. Presentaron taqui-
este tiempo el tratamiento se continuó hasta siete cardia cinco (57%) y diferencial de pulso amplia
días y, al octavo día, se solicitaron nuevos exáme- (mayor a 20 mmHg) siete (78%) pacientes. La
nes de laboratorio, ecocardiografía y ultrasonido edad media de identificación de taquicardia
transfontanelar. Si en el control ecocardiográfico fue de 7 ± 1.5 días y de la diferencial de pulso
se identificaba cierre del conducto arterioso el amplia de 2 ± 1.2 días. Se identificó hiperacti-
tratamiento era suspendido al concluir el sépti- vidad precordial en seis (67%) pacientes, con
mo día; si no se conseguía cierre del conducto una edad media de identificación de 6 ± 1.2
arterioso después de este tiempo el paciente era días. El índice cardiotorácico fue mayor a 0.6
operado. El análisis estadístico se hizo utilizando en dos (22%) pacientes. Cinco (55%) pacientes
frecuencias para las condiciones generales y de- tuvieron índice de Yeh mayor a 3. Ocho (89%)
terminación de media y desviación estándar. Se pacientes requirieron ventilación mecánica,
utilizó el programa estadístico SPSS versión 20. cuatro (44%) ventilación mecánica más presión
positiva continua en las vías respiratorias y nueve
RESULTADOS (100%) oxígeno por cámara cefálica. El tiempo
medio de requerimiento de O2 suplementario
Entre enero y junio de 2013 ingresaron a la fue de 18 días.
Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del
Hospital de Especialidades de la Ciudad de Mé- La edad media en el estudio ecocardiográfico fue
xico Dr. Belisario Domínguez 67 recién nacidos de 6 días. Respecto al informe de ecocardiografía
prematuros (52% del total de los ingresos) y se el diámetro interno medio del conducto arterioso
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Núm. EG Peso DI CA AI/Ao Edad inicio con Tiempo con Cierre por Reacciones
(semanas) (g) (mm) paracetamol (días) paracetamol ecocardiografía adversas
(días)
1 30 1218 3 2.0 10 3 Sí No
2 33 1470 2 1.2 5 3 Sí No
3 33 1512 5 2.0 7 7 No No
4 33 1602 3 1.5 3 3 Sí No
5 35 1410 3 1.8 3 3 Sí No
6 36 2294 4 1.2 2 3 Sí No
7 33 1360 2 1.3 19 3 Sí No
8 36 1715 4 1.5 3 3 Sí No
9 30 1002 2 1.4 3 7 Sí No
EG: edad gestacional en semanas; DI CA: diámetro interno del conducto arterioso. AI/Ao: relación aurícula izquierda/raíz aórtica.
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mentario sea debido a las condiciones clínicas análisis hizo que el criterio de selección de los
acompañantes como sepsis y neumonía.10,18 pacientes para recibir tratamiento con parace-
tamol intravenoso se basará en los hallazgos
Los signos clínicos más frecuentes fueron el ecocardiográficos y no en los clínicos.
soplo cardíaco y la presión diferencial de pulso
amplia. A excepción de la diferencial de pulso Los pacientes recibieron tratamiento con parace-
amplia los otros signos de persistencia del con- tamol inmediatamente después del diagnóstico
ducto arterioso significativo se identificaron en ecocardiográfico, en promedio a los seis días de
promedio a la semana de vida. Estos datos rea- vida. La literatura recomienda que en general
firman la importancia de realizar el diagnóstico se solicite ecocardiografía a los recién nacidos
ecocardiográfico temprano de persistencia del prematuros entre las 48 y 72 horas de vida,
conducto arterioso en todos los recién nacidos cuando teóricamente se ha producido el cierre
prematuros, ya que los signos clínicos típicos de funcional del conducto arterioso.16,17,19 El diag-
persistencia del conducto arterioso no siempre nóstico ecocardiográfico, y por ende el inicio
son evidentes inicialmente; pueden presentarse de tratamiento en estos pacientes se retrasó por
tardíamente como se reporta en la literatura circunstancias ajenas a los autores, ya que en
especializada: los criterios ecocardiográficos de todos fue solicitado al tercer día de vida.
un cortocircuito izquierda-derecha significativo
habitualmente preceden a los síntomas clínicos En nuestro estudio la frecuencia de cierre del
por un intervalo de 2-3 días,19 de modo que si conducto arterioso fue de 89%, similar a la
se toman en cuenta sólo estos signos clínicos el obtenida en recién nacidos prematuros por
diagnóstico podría retrasarse y el recién nacido Hammerman y por Yetka,16,17 quienes describen
prematuro estaría expuesto a una mayor frecuen- una frecuencia de cierre con paracetamol oral de
cia de complicaciones propias de la persistencia 87.5% y 100%, respectivamente. En estudios con
del conducto arterioso.19,20 paracetamol intravenoso efectuados por Oncel y
por Serafettin20,21 el cierre del conducto arterioso
En nuestro estudio los hallazgos ecocardio- fue de 100%. En el único paciente en el que no
gráficos no tuvieron una correlación clínica se consiguió el cierre del conducto arterioso
adecuada ya que, si bien en la mayoría de los se administró previamente ibuprofeno oral por
pacientes se identificó persistencia del conducto falta de disponibilidad temporal de paracetamol
arterioso significativo por ecocardiografía, sólo intravenoso y se decidió, después de tres días de
en poco más de 50% de los pacientes el índice tratamiento con este fármaco, la administración
de Yeh fue mayor o igual a 3. Esta discordancia de paracetamol intravenoso ante la falta de cierre
entre los hallazgos ecocardiográficos y clínicos del conducto arterioso.
se debe a que en el recién nacido prematuro
las resistencias vasculares pulmonares están Nuestro estudio reafirma que el paracetamol
elevadas, por lo tanto existe poca diferencia de puede ser una excelente alternativa en esta
presión entre la aorta y la pulmonar, de modo afección ya que su eficacia en el cierre del
que la velocidad de flujo transductal puede ser conducto arterioso es superior a la descrita en
insuficiente para generar soplo u otros signos las publicaciones para el ibuprofeno y para la
de persistencia del conducto arterioso. De- indometacina, que en promedio tienen una efi-
finitivamente, el método más confiable para cacia de cierre de 70 a 80%.11,16,17 Una ventaja
diagnosticar persistencia del conducto arterioso adicional es que el paracetamol intravenoso
significativo es la ecocardiografía.5,6,10,19 Este pudo administrarse en pacientes sin posibilidad
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de recibir medicamento por vía oral, como los 2. Evans N, Malcolm G, Osborn D, Kluckow M. Diagnosis of
Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants. Neo Reviews
que tenían enterocolitis necrosante o que no 2004;5:e86-97.
tenían un volumen significativo de la misma, 3. Alva EC. Lo esencial de la cardiología. 1ra ed. México:
lo que en nuestro medio no puede indicarse McGraw-Hill Interamericana. 2006;73-81
con el ibuprofeno ya que sólo se cuenta con la 4. Bökenkamp-Gramann, R., 2012, Doctoral thesis, Leiden
presentación oral. University “The ductus arteriosus: a fetal vessel coming
of age.” ISBN 9789461083333
5. Tapia-Rombo CA, Calvo-Rangel KM, Saucedo-Zavala VJ,
El tiempo promedio de cierre del conducto Mora-Fol JR, Santiago-Romo JE. Evolución final de recién
arterioso después de la administración de pa- nacidos prematuros operados y no operados por persisten-
racetamol de 3.4 ± 1.7 días sugiere también cia del conducto arterioso. Gac Méd Méx 2008;144:111-
120.
que este fármaco es eficaz en el tratamiento
6. Evans N, Malcolm G, Osborn D, Kluckow M. Diagnosis of
de esta enfermedad y comparable con los días Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants. Neo Reviews
de tratamiento con indometacina e ibuprofeno 2004;5:e86-97.
que se requieren para el cierre del conducto 7. Clyman RI. Patent ductus arteriosus in preterm neonates.
arterioso.16,17 In: Avery’s diseases of the newborn. Eds: Taeush HW, Ba-
llard RA. Philadelphia.7th ed. WB Saunders pp. 699-710.
8. Medrano LC, Guía TJM, Rueda NF, Moruno TA. Actualización
En este estudio no encontramos ninguna reac- en cardiología y cardiopatías congénitas. Rev Esp Cardiol
ción adversa a la administración de paracetamol 2009;62:39-52.
intravenoso, lo que puede constituir una ventaja 9. Skinner J. Diagnosis of patent ductus arteriousus. Sem
adicional en comparación con los fármacos que Neonatol 2001;6:49-61.
actualmente se utilizan para el tratamiento de 10. Urquhart DS, Nicholl RM. How good is clinical examination
at detecting a significant patent ductus arteriousus in the
esta afección. Sin embargo, este estudio no fue preterm neonate?. Arch Dis Child 2003;88:85-86.
específicamente diseñado para detectar eventos 11. Cherif A, Khrouf N, Jabnoun S, Mokrani C, Moez Ben A, Gue-
adversos. llouze N, Kacem S. Randomized Pilot Study Comparing Oral
Ibuprofen With Intravenous Ibuprofen in Very Low Birth
Weight Infants With Patent Ductus Arteriosus. Pediatrics
Este es un estudio preliminar cuyas observa- 2008;122:e1256-1261.
ciones deben ser corroboradas por estudios 12. De Carolis MP, Romagnoli C, Polimeni V, Piersigilli F, Zecca
prospectivos, aleatorizados y ciegos que com- E, Pappacci P et al. Prophylactic ibuprofen therapy of
paren la eficacia del paracetamol con fármacos patent ductus arteriosus in preterm infants. Eur J Pediatr
2000;159:364-368.
utilizados rutinariamente en el tratamiento de
13. Petra M, Lemmers A, Toet MC, van Bel F. Impact of Patent
la persistencia del conducto arterioso, como la Ductus Arteriosus and Subsequent Therapy with Indo-
indometacina y el ibuprofeno, para obtener con- methacin on Cerebral Oxygenation in Preterm Infants.
clusiones definitivas. Sería importante, además, Pediatrics 2008;121:142-147.
estudiar la eficacia y seguridad de este fármaco 14. Zecca E, Romagnoli C, De Carolis M, Costa S, Marra R, De
Luca D. Does Ibuprofen increase neonatal hyperbilirubi-
en prematuros con peso menor a 1 000 gramos
nemia? Pediatrics 2009;124:480-484.
y la edad posnatal máxima en la que puede
15. Quinn D, Cooper B, Clyman R. Factors associated with perma-
emplearse en el recién nacido. nent closure of the Ductus Arteriosus: A Role for Prolonged
Indomethacin Therapy. Pediatrics 2002;110; e10.
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