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Elnueva ingl a y j or na ldemedicamento

artículo original

Cierre del foramen oval permeable versus terapia médica

después de un accidente cerebrovascular criptogénico

John D. Carroll, MD, Jeffrey L. Saver, MD, David E. Thaler, MD, Ph.D., Richard W.
Smalling, MD, Ph.D., Scott Berry, Ph.D., Lee A. MacDonald , Doctor en Medicina,
David S. Marks, MD, y David L. Tirschwell, MD,
para los investigadores de RESPECT*

Abstracto

Fondo
De la Universidad de Colorado Denver/ Se desconoce si el cierre de un foramen oval permeable es eficaz en la prevención del accidente
Hospital de la Universidad de Colorado, cerebrovascular isquémico recurrente en pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular
Aurora (JDC); Universidad de California Los
Ángeles, Los Ángeles (JLS); Universidad Tufts-
criptogénico. Realizamos un ensayo para evaluar si el cierre es superior a la terapia médica sola en
ciudad/Tufts Medical Center, Bostonprevenir
el accidente cerebrovascular isquémico recurrente o la muerte prematura en pacientes de 18 a 60 años de edad.
(DET); Universidad de Texas/Memorial
Hermann Heart and Vascular Institute, Métodos
Houston (RWS); Berry Consultants, Austin,
TX (SB), South Denver Cardiology/Swedish
En este ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y basado en eventos, asignamos
Medical Center, Littleton, CO (LAM); aleatoriamente a los pacientes, en una proporción de 1:1, a tratamiento médico solo o al cierre
Facultad de Medicina de Wisconsin del foramen oval permeable. Los resultados primarios del ensayo se analizaron cuando se
Milwaukee, Milwaukee (DSM); y la
Universidad de Washington, Seattle (DLT).
observó y adjudicó el objetivo de 25 eventos de punto final primario.
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr.
Carroll en University of Colorado Denver, Resultados
Anschutz Medical Campus, Leprino Bldg., Inscribimos a 980 pacientes (edad media, 45,9 años) en 69 sitios. El grupo de terapia médica recibió
12401 East 17th Ave., Mail Stop B132,
Aurora, CO 80045, o a
uno o más medicamentos antiplaquetarios (74,8%) o warfarina (25,2%). La exposición al tratamiento
john.carroll@ucdenver.edu. entre los dos grupos fue desigual (1375 años-paciente en el grupo de cierre frente a 1184 años-
paciente en el grupo de terapia médica, P = 0,009) debido a una mayor tasa de abandono en el grupo
* Los investigadores, instituciones y otras
organizaciones que participan en la
de terapia médica. En la cohorte por intención de tratar, 9 pacientes en el grupo de cierre y 16 en el
Evaluación aleatoria de accidentes grupo de tratamiento médico tuvieron una recurrencia del accidente cerebrovascular (razón de riesgo
cerebrovasculares recurrentes que con el cierre, 0,49; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,22 a 1,11; P= 0,08). La diferencia entre grupos
comparan el cierre del FOP con el
tratamiento estándar actual establecido
en la tasa de accidente cerebrovascular recurrente fue significativa en la cohorte preespecificada por
(RESPECT) se enumeran en el Apéndice protocolo (6 eventos en el grupo de cierre frente a 14 eventos en el grupo de tratamiento médico;
complementario, disponible en NEJM.org. cociente de riesgos instantáneos, 0,37; IC del 95 %, 0,14 a 0,96 ;P=0. 03) y en la cohorte tratada (5
N Engl J Med 2013;368:1092-100. eventos frente a 16 eventos; cociente de riesgos instantáneos, 0,27; IC del 95 %, 0,10 a 0,75; P = 0,007).
DOI: 10.1056/NEJMoa1301440 Se produjeron eventos adversos graves en el 23,0 % de los pacientes del grupo de cierre y en el 21,6 %
Copyright © 2013 Sociedad Médica de Massachusetts.
del grupo de tratamiento médico (p = 0,65). Se produjeron eventos adversos graves relacionados con
el procedimiento o el dispositivo en 21 de 499 pacientes en el grupo de cierre (4,2 %), pero la tasa de
fibrilación auricular o trombos en el dispositivo no aumentó.

Conclusiones
En el análisis primario por intención de tratar, no hubo un beneficio significativo asociado con el cierre
de un foramen oval permeable en adultos que habían tenido un accidente cerebrovascular isquémico
criptogénico. Sin embargo, el cierre fue superior a la terapia médica sola en los análisis
preespecificados por protocolo y según el tratamiento, con una baja tasa de riesgos asociados.
(Financiado por St. Jude Medical; número de RESPECT ClinicalTrials.gov, NCT00465270).

1092 n ingl j med368;12marcha nejm.org21, 2013

El diario Nueva Inglaterra de medicina

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 Cierre del PFO después de un accidente cerebrovascular criptogénico
I
Se desconoce si el cierre de un el foramen oval
permeable es eficaz en la prevención del accidente
cerebrovascular recurrente después de un accidente
cerebrovascular isquémico criptogénico. Estudios
observacionales y metaanálisis han sugerido que el cierre se
asocia con un beneficio; sin embargo, un ensayo
aleatorizado, Evaluación del sistema de cierre septal
STARFlex en pacientes con accidente cerebrovascular y/o
ataque isquémico transitorio debido a una presunta embolia
paradójica a través de un foramen oval permeable (CIERRE
I), no logró demostrar la superioridad del cierre sobre la
terapia médica sola. .1-3En estudios de observación, se ha
demostrado que Amplatzer PFO Occluder tiene
características de seguridad ventajosas como dispositivo de
cierre.4-7Informamos los resultados del cierre con el uso de
este dispositivo en la Evaluación aleatoria de accidentes
cerebrovasculares recurrentes que comparan el cierre del
FOP con el tratamiento estándar actual establecido
(RESPECT).
MÉTODOS
Diseño y supervisión del estudio
RESPECT es un ensayo clínico prospectivo,
multicéntrico, controlado, aleatorizado y abierto con
adjudicación ciega de eventos de punto final. El
protocolo está disponible con el texto completo de
este artículo en NEJM.org, y el contenido de este
informe concuerda con el protocolo del estudio. El
estudio se realizó en 69 sitios en los Estados Unidos
y Canadá (Tabla S1 en el Apéndice complementario,
disponible en NEJM.org).
El ensayo fue aprobado por la junta de revisión
institucional en cada sitio, y todos los pacientes
dieron su consentimiento informado por escrito. El
ensayo fue diseñado por el patrocinador (St. Jude
Medical) y asesores médicos, en consulta con la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
El patrocinador seleccionó y supervisó los sitios y fue
responsable de la gestión de datos. El comité
directivo (Tabla S2 en el Apéndice complementario) y
otros coautores tuvieron acceso ilimitado a los datos,
revisaron el análisis con el estadístico principal
independiente del estudio, escribieron el primer
borrador y los subsiguientes del manuscrito y
atestiguan la integridad del ensayo y la integridad y
exactitud de los datos informados.
Selección de pacientes
Los pacientes eran elegibles para participar en RESPECT si tenían
entre 18 y 60 años de edad, habían tenido un accidente
cerebrovascular isquémico criptogénico y tenían una
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foramen oval permeable identificado mediante ecocardiografía
transesofágica. La aleatorización tenía que ocurrir dentro de los
270 días posteriores al accidente cerebrovascular.
El accidente cerebrovascular isquémico se definió como
un déficit neurológico focal agudo, que se supuso que se
debía a una isquemia focal, y síntomas que persistieron
durante 24 horas o más o síntomas que persistieron
durante menos de 24 horas pero se asociaron con hallazgos
de un nuevo trastorno neuroanatómico. infarto cerebral
relevante en resonancia magnética nuclear (RMN) o
tomografía computarizada (TC).
El foramen oval permeable se definió como evidencia
ecocardiográfica transesofágica de microburbujas
infundidas en la aurícula izquierda dentro de los tres ciclos
cardíacos posteriores a su aparición en la aurícula derecha,
en reposo o durante la liberación de Valsalva. El tamaño de
la derivación se calificó en una escala estándar,8,9
con grado 0 que indica que no hay microburbujas;
grado 1, de 1 a 9 microburbujas; grado 2, de 10 a 20
microburbujas; y grado 3, más de 20 microburbujas. Un
aneurisma del tabique interauricular se definió como
una excursión del septum primum de 10 mm o más.10
Los pacientes fueron excluidos del ensayo si se podía
identificar un mecanismo para el ictus índice distinto de
la embolización paradójica, como enfermedad de
grandes vasos, cualquier fuente cardioembólica, un
infarto lacunar que probablemente se debió a una
enfermedad intrínseca de pequeños vasos o una
hipercoagulabilidad arterial. (según lo indicado por la
presencia de anticuerpos anticardiolipina,
anticoagulante lúpico o hiperhomocisteinemia) (Tabla S3
en el Apéndice complementario).
Aleatorización y tratamiento del estudio
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una
proporción de 1:1, a terapia médica sola o al cierre del
foramen oval permeable. La aleatorización se estratificó
según el sitio, el tratamiento médico recomendado antes de
la aleatorización y la presencia o ausencia de un aneurisma
del tabique interauricular. Los pacientes que fueron
asignados al grupo de cierre se sometieron al
procedimiento dentro de los 21 días posteriores a la
aleatorización y continuaron con su régimen antitrombótico
previo a la aleatorización hasta la colocación del dispositivo.
En el grupo de terapia médica, se permitieron
cuatro terapias médicas a lo largo del estudio:
aspirina, warfarina, clopidogrel y aspirina combinada
con dipiridamol de liberación prolongada. La
aspirina con clopidogrel también se permitió
inicialmente, pero se eliminó en 2006 para ajustarse
a un cambio en las pautas.11
Los pacientes del grupo de cierre se sometieron a un
1093
 Elnueva ingl a y j or na ldemedicamento

procedimiento en el que se insertó el oclusor
Amplatzer PFO con guía fluoroscópica y
ecocardiográfica (Fig. S1 en el Apéndice
complementario). Se realizó ecocardiografía
transesofágica 6 meses después del procedimiento.
El cierre completo del foramen oval permeable se
definió como un shunt de grado 0 y el cierre efectivo
como un shunt de grado 0 o 1.
Después de la colocación del dispositivo, los pacientes
recibieron de 81 a 325 mg de aspirina más clopidogrel
durante 1 mes, seguido de monoterapia con aspirina
durante 5 meses. Posteriormente, se administró terapia
antiagregante a criterio del investigador del centro. Todos
los pacientes fueron evaluados a los 1, 6, 12, 18 y 24 meses y
luego anualmente. En cada visita, los pacientes fueron
entrevistados con el uso de un cuestionario validado12,13
para identificar los síntomas de un posible accidente
cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
Para los pacientes con un evento de punto final
sospechoso, se obtuvo un historial, el neurólogo del sitio
realizó un examen neurológico y se obtuvieron estudios de
imágenes. Si había un nuevo infarto presente en una
tomografía computarizada o una resonancia magnética, se
midió el diámetro lineal más grande.
Puntos finales del estudio
El criterio principal de valoración de la eficacia fue una
combinación de ictus isquémico recurrente no mortal, ictus
isquémico mortal o muerte prematura después de la
aleatorización. En el caso del grupo de cierre, la muerte
temprana después de la aleatorización se definió como la muerte
por cualquier causa dentro de los 30 días posteriores a la
implantación del dispositivo o 45 días después de la
aleatorización, lo que ocurriera más tarde, y en el caso del grupo
de tratamiento médico, se definió como muerte por cualquier
causa dentro de los 45 días posteriores a la aleatorización.
Los criterios de valoración secundarios de eficacia
fueron el cierre completo del foramen oval permeable en el
ecocardiograma transesofágico de seguimiento a los 6
meses, la ausencia de accidente cerebrovascular isquémico
no fatal sintomático recurrente o muerte cardiovascular, y la
ausencia de un ataque isquémico transitorio.
Un comité de eventos clínicos independiente,
cuyos miembros desconocían las identidades de los
pacientes, las asignaciones de tratamiento y el sitio
en el que se inscribieron los pacientes, adjudicó los
eventos de punto final. Una junta independiente de
monitoreo de datos y seguridad, cuyos miembros
desconocían el sitio en el que los pacientes
fueron inscritos, adjudicados informaron eventos adversos adversos que ocurrieron en o antes de los eventos y
evaluaron la gravedad, la expectativa, la adjudicación del 25º evento de criterio de valoración principal.
y la relación del evento con el dispositivo, el procedimiento, el
sistema de administración y el protocolo del estudio.
Análisis estadístico
El análisis principal especificado en el protocolo fue una
comparación entre grupos de los recuentos sin procesar
de eventos. El análisis primario se realizó en la población
por intención de tratar, que incluyó a todos los
pacientes según el grupo al que fueron asignados
aleatoriamente. Las reglas de decisión para detener el
ensayo se basaron en recuentos sin procesar de eventos
y la misma duración proyectada del seguimiento en los
dos grupos. Estimamos que el estudio tendría un poder
del 80 % para mostrar una reducción del riesgo con el
cierre de aproximadamente el 75 %, asumiendo que la
tasa de eventos primarios a los 2 años de seguimiento
sería del 4,3 % en el grupo de tratamiento médico y del
1,05 % en el grupo de cierre, con una tasa de error de
tipo 1 de dos colas de 0,05.
El protocolo preespecificó que si las tasas de abandono
diferían significativamente entre los dos grupos, las
funciones de supervivencia para el tiempo hasta el evento
final de cada tratamiento se utilizarían para proporcionar
una comparación estratificada por exposición; los métodos
de análisis de supervivencia se usarían a un nivel de
significación bilateral de 0,05 con el uso de la estadística de
rango logarítmico. Los cocientes de riesgos instantáneos se
calcularon con el uso de un modelo de riesgos
proporcionales de Cox.
Se preespecificaron dos poblaciones adicionales para
los análisis. La cohorte por protocolo incluyó pacientes
que recibieron el tratamiento asignado al azar, se
adhirieron al tratamiento médico obligatorio del
protocolo y no tuvieron una infracción importante de
inclusión o exclusión. La cohorte de pacientes tratados
incluyó pacientes que recibieron un tratamiento
aprobado por el protocolo, se adhirieron al tratamiento
médico estipulado por el protocolo y se clasificaron de
acuerdo con el tratamiento realmente recibido. Un
análisis post hoc de la cohorte por intención de tratar
evaluó si las covariables iniciales modificaban la eficacia
del cierre de un foramen oval permeable. Se realizaron
pruebas estadísticas para la modificación del efecto
(interacciones) con el uso de la regresión de riesgos
proporcionales de Cox; si la estadística de chi-cuadrado
bilateral se asoció con un valor P para la interacción de
0,10 o menos, la interacción se consideró significativa.
Los resultados informados aquí incluyen datos de visitas
o

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RESULTADOS
Pacientes del estudio
Desde el 23 de agosto de 2003 hasta el 28 de diciembre de
2011, se inscribieron un total de 980 pacientes; 499 fueron
asignados aleatoriamente al grupo de cierre y 481 al grupo
de terapia médica (Fig. S2 en el Apéndice complementario).
La mediana de tiempo desde el accidente cerebrovascular
índice hasta la aleatorización fue de 120 días (rango
intercuartílico, 74 a 179). Se acumularon un total de 2559
años-paciente de seguimiento, con un seguimiento medio
(±DE) de 2,6±2,0 años, una mediana de 2,1 años (rango
intercuartílico, 1,0 a 4,1) y un rango de 0 a 8,1 años. En el
momento del bloqueo de la base de datos, 851 pacientes
(86,8%) permanecían en seguimiento activo. La tasa de
abandono fue del 17,2 % en el grupo de tratamiento médico
y del 9,2 % en el grupo de cierre, lo que resultó en una
diferencia significativa entre los grupos en la observación
del seguimiento (1375 años en el grupo de cierre frente a
1184 años en el grupo de tratamiento médico). , p=0,009).
Las características iniciales estaban bien equilibradas entre
los dos grupos de tratamiento (Tabla 1) y también eran
similares entre los pacientes que estaban siendo seguidos
activamente en el momento en que se bloqueó la base de
datos y aquellos que abandonaron el estudio (Tabla S4 en el
Apéndice complementario) . El régimen antitrombótico
asignado para los 480 pacientes del grupo de tratamiento
médico para los que se recomendó un régimen médico en la
aleatorización fue aspirina sola en 223 pacientes (46,5 %),
warfarina sola en 121 pacientes (25,2 %), clopidogrel solo en
67 pacientes ( 14,0 %), aspirina con dipiridamol de liberación
prolongada en 39 pacientes (8,1 %) y aspirina con
clopidogrel en 30 pacientes (6,2 %).
Resultados del procedimiento
De los 499 pacientes que fueron asignados al grupo
de cierre, 464 (93,0%) se sometieron al
procedimiento y en 462 de ellos se implantó el
Amplatzer PFO Occluder. La tasa de éxito técnico
(entrega y lanzamiento del dispositivo) fue del 99,1%.
La tasa de éxito del procedimiento (implantación sin
efectos adversos graves intrahospitalarios) fue del
96,1%. El tiempo medio del procedimiento fue de
51,9±28,6 minutos y el tiempo medio de fluoroscopia
fue de 11,8±8,9 minutos.
Variable principal
Ocurrieron un total de 25 eventos de punto final primario, todos los
cuales fueron accidentes cerebrovasculares isquémicos no fatales. En
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En la cohorte por intención de tratar, ocurrieron 9 eventos
en pacientes del grupo de cierre y 16 en pacientes del grupo
de tratamiento médico. La diferencia entre los dos grupos
en el número de pacientes-años de seguimiento cumplió
con los criterios para considerar inválido el análisis de
recuento bruto de la cohorte por intención de tratar. En el
análisis primario de tiempo hasta el evento de los 980
pacientes en la cohorte de intención de tratar (499 en el
grupo de cierre y 481 en el grupo de terapia médica) con 25
eventos de punto final primario (9 en el grupo de cierre y 16
en el grupo de tratamiento médico), la tasa del criterio
principal de valoración fue de 0,66 eventos por 100 años-
paciente en el grupo de cierre en comparación con 1,38
eventos por 100 años-paciente en el grupo de tratamiento
médico (razón de riesgo con cierre, 0,49; Intervalo de
confianza [IC] del 95 %, 0,22 a 1,11; P = 0,08) (fig. 1A).
La cohorte por protocolo constaba de 944 pacientes
(471 en el grupo de cierre y 473 en el grupo de
tratamiento médico) con 20 eventos de criterio de
valoración principal (6 en el grupo de cierre y 14 en el
grupo de tratamiento médico) (Fig. S4 en el Apéndice
complementario). La tasa del criterio principal de
valoración fue de 0,46 eventos por 100 años-paciente en
el grupo de cierre en comparación con 1,30 eventos por
100 años-paciente en el grupo de tratamiento médico
(índice de riesgo, 0,37; IC del 95 %, 0,14 a 0,96; P =0.03)
(Fig. S3 en el Apéndice Complementario).
La cohorte tratada constaba de 958 pacientes (474
en el grupo de cierre y 484 en el grupo de terapia
médica) con 21 eventos de punto final primario (5 en el
grupo de cierre y 16 en el grupo de terapia médica) (Fig.
S5 en el Apéndice complementario ). La tasa del criterio
principal de valoración fue de 0,39 eventos por 100
años-paciente en el grupo de cierre en comparación con
1,45 eventos por 100 años-paciente en el grupo de
tratamiento médico (índice de riesgo, 0,27; IC del 95 %,
0,10 a 0,75; P =0,007) (Fig. 1B).
Las estimaciones puntuales de la tasa de eventos para el accidente
cerebrovascular isquémico recurrente en la cohorte por intención de tratar
fueron del 1,3 % en el grupo de cierre en comparación con el 1,7 % en el
grupo de tratamiento médico al cabo de 1 año.
1,6% frente a 3,0% a los 2 años, y 2,2% frente a 6,4% a los 5
años. Los análisis para determinar la heterogeneidad
potencial del efecto del tratamiento de acuerdo con las
covariables iniciales sugirieron que el cierre podría haber
brindado un mayor beneficio en pacientes con un
cortocircuito de derecha a izquierda sustancial (grado 3) y
en aquellos con un aneurisma del tabique interauricular (Fig.
2 ). El tamaño de los accidentes cerebrovasculares
isquémicos recurrentes difirió entre el tratamiento
1095
 Elnueva ingl a y j or na ldemedicamento

Tabla 1.Características de los pacientes al inicio.*

Grupo de cierre Grupo Médico Todos los pacientes

Característica (N= 499) (N= 481) (N= 980)

Edad — año 45,7±9,7 46,2±10,0 45,9±9,9
Sexo masculino — no. (%) 268 (53,7) 268 (55,7) 536 (54,7)
Historial médico — n.°/n.° total (%)
Diabetes mellitus 33/499 (6,6) 40/481 (8,3) 73/980 (7.4)
hipertensión sistémica 158/499 (31,7) 150/481 (31,2) 308/980 (31,4)
Tabaquismo
Actual fumador 75/499 (15,0) 55/481 (11,4) 130/980 (13,3)
Ex fumador 134/499 (26,9) 143/481 (29,7) 277/980 (28,3)
Hipercolesterolemia 194/499 (38,9) 193/481 (40,1) 387/980 (39,5)
Arteriopatía coronaria 19/499 (3,8) 9/481 (1,9) 28/980 (2,9)
Infarto de miocardio previo 5/499 (1,0) 2/481 (0,4) 7/980 (0,7)
Enfermedad vascular periférica 5/499 (1,0) 1/481 (0,2) 6/980 (0,6)
Ataque isquémico transitorio previo 58/499 (11,6) 61/481 (12,7) 119/980 (12.1)
Golpe anterior 53/498 (10,6) 51/481 (10,6) 104/979 (10.6)
Antecedentes familiares de accidente cerebrovascular 135/495 (27,3) 108/480 (22,5) 243/975 (24,9)
Migraña 195/499 (39,1) 185/481 (38,5) 380/980 (38,8)
Trombosis venosa profunda 20/499 (4,0) 15/481 (3.1) 35/980 (3,6)
Insuficiencia cardíaca congestiva 3/499 (0,6) 0/481 (0) 3/980 (0,3)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4/499 (0,8) 7/481 (1,5) 11/980 (1.1)
Control de la natalidad o terapia de reemplazo hormonal 41/499 (8.2) 52/481 (10,8) 93/980 (9,5)
Foramen oval permeable - no. (%)
Grado máximo de derivación de derecha a izquierda en reposo o durante

Liberación de Valsalva†

Grado 1 108 (21,6) 114 (23,7) 222 (22,7)

Grado 2 138 (27,7) 121 (25,2) 259 (26,4)
Grado 3 247 (49,5) 231 (48,0) 478 (48,8)
Aneurisma del tabique interauricular 180 (36,1) 169 (35,1) 349 (35,6)

* Los valores más-menos son medias ±SD. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en ninguna de las características
enumeradas.
† El tamaño de la derivación se clasificó según el número de microburbujas infundidas en la aurícula izquierda en tres ciclos cardíacos.
cles después de su aparición en la aurícula derecha en reposo o durante la liberación de Valsalva, como se ve en un ecocardiograma
transesofágico. El grado 1 indicó de 1 a 9 burbujas; grado 2, de 10 a 20 burbujas; y grado 3, más de 20 burbujas.

grupos, con infartos moderados, grandes o masivos que
ocurrieron en el 69% de los pacientes (9 de 13 pacientes)
en el grupo de terapia médica en comparación con el
14% de los pacientes (1 de 7) en el grupo de cierre (P =
0.06 ).
Puntos finales secundarios
A los 6 meses, el 72,7% de los pacientes del grupo de cierre
cumplían criterios de cierre completo del foramen oval
accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular ocurrió
con menos frecuencia en el grupo de cierre que en el grupo
de tratamiento médico (razón de riesgo, 0,17, IC del 95%,
0,02 a 1,47, P = 0,07). No hubo diferencias significativas
entre los dos grupos en la incidencia de ataque isquémico
transitorio (cociente de riesgos instantáneos, 0,89; IC del 95
%, 0,31 a 2,54; P = 0,83).
Seguridad

permeable y el 93,5% cumplían criterios de cierre efectivo. La tasa de eventos adversos graves no difirió
En los análisis de tiempo hasta el evento de la cohorte por significativamente entre el grupo de cierre y el grupo de
intención de tratar, el punto final compuesto de isquemia tratamiento médico (23,0 % y 21,6 %, respectivamente; P
isquémica no fatal sintomática recurrente = 0,65) (Tabla S5 en el Complemento

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Apéndice). Ninguno de los eventos adversos graves

relacionados con el estudio resultó en muerte o ACohorte por intención de tratar

discapacidad permanente. No se informaron efectos 1.0

adversos imprevistos del dispositivo. 0.9

1.00
Hubo 22 eventos adversos graves en el grupo de 0.8 0.99 Grupo de cierre
0.98 (N=9)
cierre que se adjudicaron como relacionados con el 0.7

Probabilidad sin eventos

0.97
0.6 0.96
dispositivo o el procedimiento (Tabla 2). El 0,95
0.5 0,94
taponamiento pericárdico ocurrió en dos pacientes y 0,93 grupo médico-terapéutico
0.4 0,92
fue tratado durante el curso del procedimiento. La 0.91 (N=16)
tasa de fibrilación auricular clasificada como evento 0.3 0.90
0 1 2 3 4 5 6 7
adverso grave fue idéntica en el grupo de cierre y en 0.2
Cociente de riesgos instantáneos, 0,49 (IC 95 %, 0,22–1,11) P = 0,08
el grupo de tratamiento médico, y la incidencia total 0.1 por prueba de rango logarítmico

de fibrilación auricular no difirió significativamente 0.0

0 1 2 3 4 5 6 7
entre los dos grupos (3,0% y 1,5%, respectivamente;
Años hasta el evento
P= 0,13).
Un trombo cardíaco relacionado con el
BCohorte tal como fue tratada
procedimiento, detectado en la aurícula derecha, se 1.0
desarrolló en un paciente y resultó en el abandono del 0.9
procedimiento, sin dispositivo implantado. Otro trombo 1.00
0.8 0.99
cardíaco fue adjudicado como relacionado con el 0.98
0.7
Probabilidad sin eventos

0.97 Grupo de cierre

dispositivo: se detectó un trombo en la aurícula derecha 0.6 0.96 (N=5)
0,95
no adherido al dispositivo en un paciente 4 meses 0.5 0,94
0,93
después del procedimiento, junto con una embolia 0,92 grupo médico-terapéutico
0.4
pulmonar y una trombosis venosa profunda. Se 0.91 (N=16)
0.3 0.90
desarrolló una embolia pulmonar en seis pacientes (1,2 0 1 2 3 4 5 6 7
0.2
%) en el grupo de cierre y un paciente (0,2 %) en el Cociente de riesgos instantáneos, 0,27 (IC 95 %, 0,10–0,75) P = 0,007
0.1 por prueba de rango logarítmico
grupo de tratamiento médico (P = 0,12); la incidencia de
0.0
embolismo pulmonar continúa siendo monitoreada. 0 1 2 3 4 5 6 7
Tres muertes en el grupo del dispositivo y seis en el Años hasta el evento

grupo de terapia médica ocurrieron después del período

temprano posterior a la aleatorización y se adjudicaron Figura 1.Eventos primarios de punto final en las cohortes con intención de tratar y según el

como no relacionadas con el estudio (Tabla S6 en el tratamiento.

Apéndice complementario). En la cohorte por intención de tratar (Panel A), hubo 25 eventos de punto final primario, todos los
cuales fueron accidentes cerebrovasculares isquémicos recurrentes no fatales; 9 ocurrieron en
pacientes que fueron asignados al grupo de cierre y 16 en pacientes asignados al grupo de terapia
DISCUSIÓN médica. Tres pacientes con accidente cerebrovascular isquémico recurrente que habían sido
asignados aleatoriamente al grupo de cierre no tenían un dispositivo colocado en el momento del
En este estudio de pacientes que habían sufrido un accidente cerebrovascular recurrente. La cohorte de pacientes tratados (Panel B) incluyó a todos

accidente cerebrovascular isquémico criptogénico, se
comparó el cierre de un foramen oval permeable con el
oclusor Amplatzer PFO con el tratamiento médico solo.
No se mostró ningún beneficio significativo del cierre
del foramen oval permeable en el análisis primario
(intención de tratar). El análisis primario de la cohorte
por intención de tratar mostró una reducción nominal
de la tasa de riesgo del 51 % con el cierre, pero la
reducción no alcanzó significación. Sin embargo, el
cierre de un foramen oval permeable con Amplatzer
PFO Occluder fue superior a la terapia médica sola en
los análisis preespecificados por protocolo y según el
tratamiento, con una baja tasa de riesgos asociados.
La implantación del Amplatzer PFO Occluder
se asoció con una alta tasa de procedimientos
los pacientes que recibieron un tratamiento aprobado por el protocolo y se adhirieron al
tratamiento médico estipulado por el protocolo; en esta cohorte, los pacientes fueron clasificados
según el tratamiento que realmente recibieron, independientemente de la asignación al azar. Los
recuadros muestran los mismos datos en un eje y ampliado.
éxito (96,1%), con derivación residual mínima o nula en
el 93,5% de los pacientes tratados. Las complicaciones
relacionadas con el procedimiento y el dispositivo
incluyeron 22 eventos graves en 21 de los 499 pacientes,
pero no se produjeron accidentes cerebrovasculares
recurrentes por fibrilación auricular o trombosis del
dispositivo, y la frecuencia general de eventos adversos
graves no difirió significativamente entre el grupo de
cierre y el grupo médico-terapéutico.

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Cierre Terapia medica Valor P por Valor p para

Subgrupo Grupo Grupo Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95 %) Interacción de prueba de rango logarítmico

No. de pacientes/n° total (%)

En general 9/499 (1,8) 16/481 (3.3) 0,49 (0,22–1,11) 0.08
Edad 0.52
18–45 años 4/230 (1,7) 5/210 (2,4) 0,70 (0,19–2,60) 0.59
46–60 años 5/262 (1,9) 11/266 (4.1) 0,41 (0,14–1,17) 0.08
Sexo 0.73
Masculino 5/268 (1,9) 10/268 (3,7) 0,45 (0,15–1,31) 0.13
Femenino 4/231 (1.7) 6/213 (2.8) 0,57 (0,16–2,02) 0.38
Tamaño de derivación 0.07
Ninguno, rastro o moderado 7/247 (2,8) 6/244 (2,5) 1,03 (0,35–3,08) 0,95
Sustancial 2/247 (0,8) 10/231 (4.3) 0,18 (0,04–0,81) 0.01
Aneurisma del tabique interauricular 0.10
Presente 2/180 (1,1) 9/169 (5.3) 0,19 (0,04–0,87) 0.02
Ausente 7/319 (2.2) 7/312 (2.2) 0,89 (0,31–2,54) 0.83
Índice de topografía de infarto 0.39
Superficial 5/280 (1,8) 12/269 (4,5) 0,37 (0,13–1,04) 0.05
pequeño profundo 2/57 (3,5) 1/70 (1,4) 1,76 (0,16–19,93) 0,64
Otro 2/157 (1,3) 3/139 (2.2) 0,56 (0,09–3,34) 0.52
Régimen médico planificado 0.20
Anticoagulante 4/132 (3,0) 3/121 (2,5) 1,14 (0,26–5,10) 0.86
antiplaquetario 5/367 (1,4) 13/359 (3,6) 0,34 (0,12–0,94) 0.03
0.01 0.10 1.00 10.00

cierre mejor Terapia médica mejor

Figura 2.Análisis del Punto final primario según subgrupo, en la cohorte por intención de tratar.
Se observó heterogeneidad potencial del efecto del tratamiento con respecto a dos características iniciales, con una sugerencia de mayores reducciones de riesgo con el cierre
que con el tratamiento médico solo en pacientes con un aneurisma del tabique interauricular o un tamaño considerable de la derivación. Los porcentajes son estimaciones de
Kaplan-Meier de las tasas de eventos.

Las fortalezas de RESPECT incluyen el diseño aleatorio; la
frecuencia de monitoreo en todos los sitios; la adjudicación
de eventos de punto final por parte de un comité
independiente de eventos clínicos expertos, cuyos
miembros desconocían las identidades de los pacientes, las
asignaciones de tratamiento y el sitio en el que se
inscribieron los pacientes; una evaluación independiente de
todos los eventos de punto final y eventos adversos por
parte de una junta de monitoreo de datos y seguridad; y un
diseño de estudio que permitió la determinación a largo
plazo de los resultados en muchos pacientes.
Un análisis exploratorio de subgrupos sugirió
heterogeneidad del efecto del tratamiento a favor del cierre
en subgrupos definidos según dos características iniciales: la
presencia de un aneurisma del tabique interauricular y un
tamaño considerable de la derivación. Se ha demostrado en
estudios epidemiológicos que estas características se
asocian con una mayor probabilidad de que un accidente
cerebrovascular esté relacionado con un foramen oval
permeable y, por lo tanto, proporcionan evidencia de apoyo
de un verdadero efecto biológico y justificación para el
cierre de un foramen oval permeable.
Las estimaciones puntuales de la reducción relativa
de los accidentes cerebrovasculares isquémicos
recurrentes con el cierre frente al tratamiento médico
solo fueron grandes, pero la reducción absoluta fue
modesta. No obstante, si de hecho existe un beneficio
protector duradero del cierre, el beneficio clínico puede
ser sustancial, ya que los pacientes de 18 a 60 años de
edad están en riesgo durante un período prolongado. La
magnitud de la reducción absoluta de eventos supera la
de varios tratamientos farmacológicos bien establecidos
para la prevención de accidentes cerebrovasculares
secundarios.14,15Además, el cierre de un foramen oval
permeable se asoció con una reducción de infartos
moderados, grandes y masivos en un análisis post hoc.
Tanto en RESPETO como en CIERRE I,3el análisis
por intención de tratar no mostró la superioridad del
cierre de un foramen oval permeable sobre el
tratamiento médico solo. Sin embargo, nuestro
análisis secundario mostró la superioridad del cierre,
a diferencia del análisis secundario en el CIERRE I.
Hubo diferencias importantes entre los dos ensayos
con respecto al diseño del estudio, la población en-

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 Cierre del PFO después de un accidente cerebrovascular criptogénico

Tabla 2.Eventos adversos graves relacionados con el procedimiento o dispositivo entre los 499 pacientes del grupo de cierre.*

Pacientes con Número total de Relacionado con el procedimiento Relacionado con el dispositivo

Evento adverso grave Evento Eventos Eventos Eventos

No. (%) No. (%)

Reacción alérgica a medicamentos 1 (0,2) 1 1 (0,2) —
Fibrilación auricular 1 (0,2) 1 1 (0,2) —
Aleteo auricular 1 (0,2) 1 — 1 (0,2)
Perforación cardiaca 1 (0,2) 1 1 (0,2) —
Trombo cardiaco 2 (0,4) 2 1 (0,2) 1 (0,2)
Opresión en el pecho 1 (0,2) 1 — 1 (0,2)
Trombosis venosa profunda 1 (0,2) 1 1 (0,2) —
Endocarditis infecciosa o bacteriana 1 (0,2) 1 — 1 (0,2)
Accidente cerebrovascular isquémico 2 (0,4) 2 — 2 (0,4)
Derrame pericárdico 1 (0,2) 1 1 (0,2) —
taponamiento pericárdico 2 (0,4) 2 2 (0,4) —
Embolia pulmonar 1 (0,2) 1 — 1 (0,2)
Derivación residual que requiere cierre 1 (0,2) 1 — 1 (0,2)
Septicemia 1 (0,2) 1 — 1 (0,2)
Taquicardia ventricular no sostenida 1 (0,2) 1 — 1 (0,2)
Complicaciones vasculares mayores

Sangrado 2 (0,4) 2 2 (0,4) —

Hematoma 1 (0,2) 1 1 (0,2) —
Reacción vasovagal 1 (0,2) 1 1 (0,2) —
Total 21 (4.2) 22 12 (2,4) 10 (2,0)

* Los eventos adversos graves enumerados aquí fueron adjudicados por el comité de monitoreo de datos y seguridad como relacionados con
el dispositivo o procedimiento. Todos los eventos adversos graves adjudicados que ocurrieron en los dos grupos se enumeran en la Tabla S5
en el Apéndice complementario.

incluido, y el dispositivo probado.dieciséisEl período de PC Trial y RESPECT mostraron excelentes resultados

seguimiento fue mayor en RESPECT que en CLOSURE I, que
tuvo un período de observación fijo de 2 años. Además, los
criterios de inscripción en RESPECT fueron más estrictos que
los del CIERRE I. Los pacientes que habían tenido solo un
ataque isquémico transitorio no cumplían los criterios de
inscripción para RESPECT, y los pacientes con un accidente
cerebrovascular lacunar que probablemente se debió a una
lesión cerebral intrínseca pequeña. -la enfermedad vascular
se excluyó de RESPECT. Además, el Amplatzer PFO Occluder,
en comparación con el dispositivo STARFlex utilizado en
CLOSURE I, se asoció con mayores tasas de cierre efectivo,
sin provocar eventos que pudieran conducir a un accidente
cerebrovascular recurrente, como la trombosis del
dispositivo y la fibrilación auricular.
PC Trial, que se informa en otra parte de este
número delDiario, estudió el mismo dispositivo
de cierre, el Amplatzer PFO Occluder.17Ambos
relacionados con la seguridad con respecto al dispositivo y
el procedimiento y una alta tasa de cierre del foramen oval
permeable, pero ninguno de los estudios mostró
individualmente la superioridad del cierre sobre la terapia
médica sola en la cohorte por intención de tratar. Es
necesario combinar los datos de RESPECT y PC Trial, incluido
el agrupamiento de los resultados a nivel de paciente, para
informar la totalidad de la evidencia.
Hay varias limitaciones de este estudio. Primero, la
diferencia en la tasa de abandono entre el grupo de
terapia médica y el grupo del dispositivo, que resultó en
una duración desigual de la exposición al riesgo de
recurrencia, complica la interpretación de los resultados.
La pérdida de algunos pacientes del grupo de terapia
médica puede deberse a la disponibilidad de
procedimientos no aprobados para el cierre de un
foramen oval permeable con el uso de dispositivos
aprobados por la FDA que no están especificados para

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 Cierre del PFO después de un accidente cerebrovascular criptogénico

ese uso y a la disminución de la motivación de los pacientes para
permanecer en el seguimiento a largo plazo cuando la única
terapia que recibían era medicación. En segundo lugar, los
sesgos de ingreso y retención podrían haber sido introducidos
por la posibilidad de que los pacientes de alto riesgo fueran
tratados preferentemente fuera del ensayo.18
En tercer lugar, los resultados de los análisis por
protocolo y según el tratamiento deben interpretarse con
precaución, debido al posible sesgo que surge de factores
no aleatorios que pueden haber explicado la falta de
cumplimiento del protocolo (Fig. S4 y S5 en el Apéndice
complementario). Por otro lado, es importante considerar
los resultados de estos análisis porque algunos pacientes no
recibieron el tratamiento asignado al azar.19De los nueve
eventos primarios de accidente cerebrovascular isquémico
recurrente que ocurrieron en el grupo de cierre de la
población por intención de tratar, tres ocurrieron en
pacientes que no tenían un dispositivo colocado en el
momento del accidente cerebrovascular recurrente. En un
caso, el accidente cerebrovascular oc-
cursado después de la aleatorización pero antes del
procedimiento de cierre; en el segundo caso, el ictus se produjo
en un paciente que decidió no someterse al procedimiento; y en
el tercer caso, el accidente cerebrovascular ocurrió después de
que el paciente se sometió a una cirugía de revascularización
coronaria no anticipada durante la cual se cerró el foramen oval
permeable con un parche quirúrgico en lugar del dispositivo
asignado.
En conclusión, en pacientes entre 18 y 60 años de
edad que habían tenido un accidente cerebrovascular
isquémico criptogénico, no hubo un beneficio
significativo del cierre de un foramen oval permeable
sobre la terapia médica sola en el análisis por intención
de tratar. La superioridad del cierre con el uso del
Amplatzer PFO Occluder se demostró en dos análisis
secundarios preespecificados, con una baja tasa de
riesgos asociados.
Con el apoyo de St. Jude Medical.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

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