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Hematología. La sangre y sus enfermedades, 4e

CAPÍTULO 13: Anemia hemolítica autoinmune

José Carlos Jaime Pérez; Andrés Gómez de León

Definición y conceptos generales de hemólisis

El término hemólisis describe cualquier situación en la que la vida del eritrocito es menor a 120 días. La anemia sólo se desarrolla si la respuesta
compensadora de la médula ósea resulta insuficiente. Existen diversos mecanismos de destrucción eritrocitaria, que incluyen la destrucción mediada
por autoanticuerpos, microangiopatía trombótica, o defectos congénitos en el eritrocito, como en la esferocitosis hereditaria, deficiencia de glucosa­
6­fosfato deshidrogenasa o anemia drepanocítica. Éstos se pueden dividir de acuerdo con el sitio de muerte celular en intravasculares y
extravasculares. El sitio predominante de hemólisis extravascular es la pulpa roja del bazo, aunque participan también otros tejidos del sistema
retículoendotelial.

En general, la hemólisis adquirida es más probable si se presenta por primera vez en la vida adulta, las biometrías hemáticas previas han sido
normales, no hay antecedentes de anemia hemolítica o el paciente recientemente ha tenido una enfermedad generalizada o iniciado un tratamiento
con nuevos fármacos. Como regla, se deben descartar las posibles causas subyacentes de hemólisis, como los trastornos linfoproliferativos, entre
ellos los linfomas y la leucemia linfocítica crónica; las enfermedades autoinmunes, sobre todo en mujeres jóvenes, como el lupus eritematoso
sistémico, además de la enfermedad hepática o renal; es importante el antecedente de transfusión sanguínea reciente, por lo que siempre debe
corroborarse.

La causa de la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es la destrucción de los eritrocitos por anticuerpos producidos por el propio paciente
(autoanticuerpos); se caracteriza por una menor supervivencia de los glóbulos rojos y una prueba de antiglobulina humana o de Coombs positiva. La
AHAI se clasifica según las propiedades térmicas de los autoanticuerpos participantes, que son fríos cuando reaccionan con los eritrocitos por debajo
de 31°C y de manera óptima a temperaturas cercanas a los 4°C, por lo regular de la clase IgM, responsables del 20% de los casos. Los autoanticuerpos
calientes son por lo común de la clase IgG y se fijan a los eritrocitos con mayor avidez a 37°C, lo que sucede en el 80% de los pacientes. Hay además
casos de AHAI mixta, en la que coexisten ambos tipos de anticuerpos (cuadro 13­1). Asimismo, esta enfermedad puede coexistir con púrpura
trombocitopénica inmune, conocida como el síndrome de Evans. La incidencia anual de AHAI es de 1:80 000 personas.

Cuadro 13­1.

Clasificación térmica en AHAI

1. Anticuerpos calientes
a. Primaria o idiopática
b. Secundaria
i. Asociada a autoinmunidad (por ejemplo LES, o AR)
ii. Asociada a neoplasias (LLC)
iii. Asociada a enfermedades inflamatorias crónicas (CUCI)
2. Anticuerpos fríos
a. Síndrome de aglutininas frías
i. Primario
ii. Secundario (neoplasias, autoinmunidad)
b. Hemoglobinuria paroxística nocturna
3. Mixta
4. Inducida por drogas

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autoinmune; LES:oflupus
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AR: artritis reumatoide; CUCI: colitis ulcerativa crónica inespecífica.
de 31°C y de manera óptima a temperaturas cercanas a los 4°C, por lo regular de la clase IgM, responsables del 20% de los casos. Los autoanticuerpos
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calientes son por lo común de la clase IgG y se fijan a los eritrocitos con mayor avidez a 37°C, lo que sucede en el 80% de los pacientes. Hay además
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casos de AHAI mixta, en la que coexisten ambos tipos de anticuerpos (cuadro 13­1). Asimismo, esta enfermedad puede coexistir con púrpura
trombocitopénica inmune, conocida como el síndrome de Evans. La incidencia anual de AHAI es de 1:80 000 personas.

Cuadro 13­1.

Clasificación térmica en AHAI

1. Anticuerpos calientes
a. Primaria o idiopática
b. Secundaria
i. Asociada a autoinmunidad (por ejemplo LES, o AR)
ii. Asociada a neoplasias (LLC)
iii. Asociada a enfermedades inflamatorias crónicas (CUCI)
2. Anticuerpos fríos
a. Síndrome de aglutininas frías
i. Primario
ii. Secundario (neoplasias, autoinmunidad)
b. Hemoglobinuria paroxística nocturna
3. Mixta
4. Inducida por drogas

Abreviaturas: AHAI: anemia hemolítica autoinmune; LES: lupus eritematoso sistémico; AR: artritis reumatoide; CUCI: colitis ulcerativa crónica inespecífica.

Mecanismos de destrucción eritrocitaria

Para que tenga lugar la destrucción de los eritrocitos en la AHAI, los anticuerpos de la clase IgG facilitan el secuestro de los eritrocitos en el bazo,
donde los macrófagos, que poseen receptores para la porción Fc de la IgG y para la fracción C3d del complemento, detectan los glóbulos rojos
sensibilizados y los fagocitan parcial o totalmente. La hemólisis también ocurre en la propia médula ósea, aunque en menor grado.

Los anticuerpos de la clase IgM pueden causar hemólisis intravascular aguda mediante la fijación completa del complemento o al facilitar la fagocitosis
de los eritrocitos por los macrófagos hepáticos. En esta variedad de AHAI, la prueba de Coombs es positiva por la presencia de moléculas del
complemento, ya que la IgM fría se “despega” de los eritrocitos al exponerse a 37°C (temperatura central del organismo) al circular la sangre por los
distintos órganos.

La anemia hemolítica por medicamentos es indistinguible de la AHAI por anticuerpos calientes, aunque en este caso los anticuerpos en general no
tienen ninguna especificidad por algún antígeno eritrocitario.

Anemia hemolítica autoinmune por autoanticuerpos calientes

Se divide en primaria o idiopática, y secundaria. La AHAI primaria es responsable del 50% de todos los casos, aunque se han publicado porcentajes del
20 al 80% según la serie estudiada; la fracción restante se llama secundaria, ya que se relaciona con otros padecimientos, particularmente
enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, o neoplásicas, en particular leucemia linfocítica crónica y linfoma. Adicionalmente
puede observarse en infecciones víricas e inmunodeficiencias. Se sabe que influyen también la predisposición genética y un trastorno de la regulación
inmunitaria.

Aspectos causales, fisiopatológicos y clínicos; resultados de laboratorio; cuadro clínico

La AHAI por anticuerpos calientes puede ocurrir a cualquier edad, si bien es más frecuente en mujeres entre los 20 y 40 años. El inicio y curso pueden
ser muy variables, desde los casos leves hasta los fulminantes y que amenazan la vida del paciente; en ocasiones, el curso puede ser de corta duración,
pero lo habitual es que sea crónico y recurrente. Los síntomas más notorios son los del síndrome anémico: debilidad, fatiga, mareo, cefalea,
palpitaciones, disnea de esfuerzo y aquellas vinculadas con la insuficiencia cardiaca. Asimismo, puede ocurrir fiebre o febrícula, pérdida de peso,
hiporexia y molestias gastrointestinales. Cuando el cuadro es grave, puede producirse el paso de orina oscura por hemoglobinuria, aunque la
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hemólisis sea 2024­1­3 4:34 Adicionalmente,
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se puede producir trombosis por activación plaquetaria y disminución en fibrinólisis secundarias al
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consumo del óxido nítrico por el aumento José Carlos
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pulmonar. Por último, pueden coexistir los síntomas de una enfermedad subyacente, cuya presencia siempre debe de investigarse.

Exploración física
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La AHAI por anticuerpos calientes puede ocurrir a cualquier edad, si bien es más frecuente en mujeres entre los 20 deinicio
y 40 años. El Guadalajara_123595
y curso pueden
ser muy variables, desde los casos leves hasta los fulminantes y que amenazan la vida del paciente; en ocasiones,Access
el curso puede
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pero lo habitual es que sea crónico y recurrente. Los síntomas más notorios son los del síndrome anémico: debilidad, fatiga, mareo, cefalea,
palpitaciones, disnea de esfuerzo y aquellas vinculadas con la insuficiencia cardiaca. Asimismo, puede ocurrir fiebre o febrícula, pérdida de peso,
hiporexia y molestias gastrointestinales. Cuando el cuadro es grave, puede producirse el paso de orina oscura por hemoglobinuria, aunque la
hemólisis sea extravascular. Adicionalmente, se puede producir trombosis por activación plaquetaria y disminución en fibrinólisis secundarias al
consumo del óxido nítrico por el aumento en hemoglobina (Hb) libre. Esto puede manifestarse como trombosis venosa profunda o embolsimo
pulmonar. Por último, pueden coexistir los síntomas de una enfermedad subyacente, cuya presencia siempre debe de investigarse.

Exploración física

Los hallazos más comunes son aquellos causados por anemia: palidez de piel y mucosas, taquipnea, taquicardia, soplo sistólico, angina, así como
datos sugerentes de insuficiencia cardiaca aguda en cuadros de mayor gravedad. La ictericia es un dato clave y en ocasiones es el primer signo que se
presenta. Puede encontrarse esplenomegalia (20%), hepatomegalia y linfadenopatías. La exploración física puede ser normal en casos leves o de
reciente inicio. En la AHAI secundaria se añaden los resultados de la enfermedad primaria.

Datos de laboratorio

La hemoglobina y el hematócrito se encuentran disminuidos conforme el grado de hemólisis. El volumen corpuscular medio (VCM) se incrementa en
relación con el número de reticulocitos presentes. Se puede observar reticulocitosis, algunas veces reticulocitopenia o eritroblastopenia, o ambas,
vinculadas con una infección por parvovirus humano B19, el cual puede relacionarse con la aparición de crisis aplásicas.

En el frotis de sangre periférica es posible identificar policromasia, anisocitosis, presencia de microesferocitos, macronormoblastos y
autoaglutinación en el caso de anticuerpos fríos. Las plaquetas son normales, excepto en el síndrome de Evans en el que están disminuidas; el
recuento leucocitario puede demostrar desde leucopenia leve hasta leucocitosis; la bilirrubina está aumentada y predomina la bilirrubina indirecta,
entre 2.5 y 5.0 mg/dl La haptoglobina se encuentra reducida, el urobilinógeno fecal y urinario se incrementan. La deshidrogenas láctica y la fragilidad
osmótica están aumentadas, al igual que la prueba de autohemólisis.

Diagnóstico serológico

La prueba de antiglobulina humana o de Coombs directa es positiva casi siempre; para que sea positiva se requiere la presencia de 300 a 500
moléculas de anticuerpo por eritrocito. El reactivo de Coombs poliespecífico se debe de utilizar de manera sistemática en el laboratorio. Este reactivo
contiene un anticuerpo dirigido contra otro, el anti IgG­anti IgG humana, y un anticuerpo IgG­anticomplemento (C3d), obtenidos de conejo. El 1 al 10%
de las AHAI puede ser negativo en la prueba de antiglobulina humana o de Coombs, lo que ocurre sobre todo cuando el anticuerpo participante es de
clase IgA.

De las AHAI por anticuerpos calientes, entre 30 y 40% tienen exclusivamente IgG sobre los eritrocitos; 40 a 50%, IgG junto con complemento, y 10% sólo
complemento. Todo tipo de antígenos eritrocíticos ha sido implicado a lo largo del tiempo como causantes de la AHAI; sin embargo, los más
frecuentes corresponden a los del sistema Rh.

Tratamiento
Cuando se realiza el diagnóstico de AHAI, la primera indicación es buscar una causa subyacente, descartar otras enfermedades autoinmunes, como
lupus eritematoso sistémico, o neoplásicas, como linfomas o leucemia linfocítica crónica, además de diversos fármacos, ya que es necesario el
tratamiento de la enfermedad primaria, cuando ésta existe, para lograr la remisión de la enfermedad.

Transfusión sanguínea

En la mayoría de los casos, el lento desarrollo de la AHAI permite la compensación cardiovascular, por lo que no se requiere de la transfusión de
glóbulos rojos. En pacientes con enfermedad fulminante, es posible que se necesite como medida de urgencia la transfusión de concentrado
glomerular, aunque la sangre transfundida por lo general se destruye con la misma rapidez que la del paciente, de modo que sólo es una medida de
mantenimiento mientras se instituye un tratamiento específico. Además la definición del grupo sanguíneo y las pruebas cruzadas pueden ser bastante
problemáticas, dado que las células cubiertas por anticuerpos tienden a autoaglutinarse cuando se suspenden en soluciones con albúmina; por lo
anterior, es necesario aplicar técnicas especiales para realizar estos procedimientos, aunque por lo general es imposible efectuarlos de manera
completa, de modo que se recurre a transfundir la sangre “menos incompatible”. Por consiguiente, surge la conclusión de transfundir sólo cuando y
cuanto sea estrictamente necesario, con vigilancia estrecha del paciente durante la transfusión, con el propósito de detectar y tratar de manera
inmediata cualquier
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Esteroides
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Los esteroides son el tratamiento de elección en la AHAI por anticuerpos calientes, a una dosis de 40 a 60 mg/día de prednisona o 1 mg/kg por una a
mantenimiento mientras se instituye un tratamiento específico. Además la definición del grupo sanguíneo y las pruebas cruzadas pueden ser bastante
problemáticas, dado que las células cubiertas por anticuerpos tienden a autoaglutinarse cuando se suspenden enUniversidad
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albúmina; por lo
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anterior, es necesario aplicar técnicas especiales para realizar estos procedimientos, aunque por lo general es imposible efectuarlos de manera
completa, de modo que se recurre a transfundir la sangre “menos incompatible”. Por consiguiente, surge la conclusión de transfundir sólo cuando y
cuanto sea estrictamente necesario, con vigilancia estrecha del paciente durante la transfusión, con el propósito de detectar y tratar de manera
inmediata cualquier reacción hemolítica.

Esteroides

Los esteroides son el tratamiento de elección en la AHAI por anticuerpos calientes, a una dosis de 40 a 60 mg/día de prednisona o 1 mg/kg por una a
tres semanas. En casos fulminantes se puede iniciar con metilprednisolona intravenosa, 100 a 200 mg/día en dos dosis por 10 a 14 días. La respuesta al
tratamiento ocurre durante las primeras dos semanas, con reticulocitosis y aumento semanal de 2 a 3 g/dl en la concentración de Hb. Una vez que la
Hb llega a 10 g/dl debe iniciarse una reducción progresiva en la dosis hasta llegar a 15 mg por día como mantenimiento, por un máximo de 12 a 18
meses. El mecanismo exacto de acción de los esteroides en AHAI se desconoce. Se ha sugerido que disminuyen la síntesis de autoanticuerpos, así
como su afinidad por los eritrocitos, además de inhibir la fagocitosis de las hematíes sensibilizadas por disfunción del sistema fagocítico­
mononuclear. Este tratamiento es efectivo en el 80% de los casos inicialmente, pero sólo el 15 al 20% alcanza la remisión prolongada sin tratamiento.
La mayoría de los pacientes requiere de uso crónico de esteroides a dosis mayores de 15 mg/día, lo cual ocasiona efectos secundarios nocivos que
disminuyen la calidad de vida de los pacientes como hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad úlcero­péptica, susceptibilidad a
infecciones, miopatía y osteoporosis.

Tratamiento de segunda línea

El tratamiento de segunda línea está indicado para pacientes que no responden a esteroides inicialmente, aquellos que recaen y los que requieren de
dosis perjudiciales de esteroides para mantener un nivel de Hb estable. La esplenectomía es una de las alternativas efectivas de tratamiento en estos
pacientes, ya que el sitio principal de destrucción eritrocitaria es el bazo, sin embargo no tiene efecto sobre el estímulo para producción de
autoanticuerpo y el hígado reemplaza la función de destrucción eventualmente. Es un procedimiento relativamente sencillo con pocas complicaciones
y se puede realizar con técnicas de laparoscopia con una mortalidad de 0.5%. La respuesta inicial se observa en el 40 a 80% de los pacientes,
usualmente es rápida y puede observarse desde el día siguiente al procedimiento; sin embargo las recaídas a largo plazo son comunes (80%). Los
pacientes que se someterán a este procedimiento deben vacunarse para Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae ya que tienen un
riesgo mayor de infecciones por bacterias encapsuladas.

Otra alternativa de segunda línea es el anticuerpo monoclonal rituximab. Éste se dirige contra el antígeno CD20 presente en linfocitos B y se utiliza en
linfomas y una variedad de enfermedades autoinmunes como inmunosupresor. Evita la formación de autoanticuerpos y elimina los linfocitos
responsables del ataque autoinmune. La dosis convencional es de 375 mg/m2 semanal por cuatro semanas, con tasas de respuesta inicial del 40 al
100%. Produce respuestas sostenidas sin tratamiento adicional en alrededor de 50% de los pacientes en dos años. El uso de dosis menores (100 mg
semanales por cuatro semanas) ha surgido recientemente como una alternativa efectiva. Su margen de seguridad es amplio y pueden ocurrir
reacciones alérgicas durante su infusión.

Tratamiento de tercera línea

Otros tratamientos de utilidad en la AHAI por anticuerpos calientes incluyen el uso de inmunoglobulina intravenosa, alemtuzumab (anticuerpo
monoclonal dirigido contra linfocitos CD52+), y otros inmunosupresores como azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida,
plasmaféresis e incluso trasplante de progenitores hematopoyéticos. Su utilidad es variable y hay menos información disponible sobre su uso. El
derivado de testosterona danazol es otra alternativa y se ha utilizado en combinación con esteroides para reducir su dosis y por lo tanto su toxicidad.

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

Esta variedad de AHAI se debe a anticuerpos que han ampliado de manera patológica su margen térmico y que reaccionan de forma óptima por debajo
de los 32°C, pertenecen principalmente a la clase IgM y de manera distintiva “fijan” o activan el sistema del complemento. Estos anticuerpos fríos se
pueden observar en dos enfermedades diferentes: el síndrome de crioaglutininas y la hemoglobinuria paroxística al frío.

Síndrome de aglutininas frías

Este síndrome es la forma de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos más común y causa hasta el 33% de todos los casos de AHAI. Al igual
que la AHAI por anticuerpos calientes, puede ser primario o secundario. El síndrome de crioaglutininas primario se conoce también como enfermedad
por aglutininas frías y ha sido recientemente caracterizado como una verdadera enfermedad linfoproliferativa en la que los anticuerpos fríos
responsables del cuadro clínico son producidos por una población de linfocitos B anormales. El síndrome de crioaglutininas secundario es un
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trastorno infrecuente 4:34 A aYour IP is 187.191.8.181
infecciones por Mycoplasma pneumoniae, virus de Epstein­Barr y citomegalovirus, entre otros, así como en pacientes
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con enfermedades neoplásicas, de manera particular
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fija el complemento, causa hemólisis o sensibiliza a los eritrocitos para ser fagocitados en el hígado y no en el bazo.
Síndrome de aglutininas frías
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Este síndrome es la forma de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos más común y causa hasta el 33% deProvided
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que la AHAI por anticuerpos calientes, puede ser primario o secundario. El síndrome de crioaglutininas primario se conoce también como enfermedad
por aglutininas frías y ha sido recientemente caracterizado como una verdadera enfermedad linfoproliferativa en la que los anticuerpos fríos
responsables del cuadro clínico son producidos por una población de linfocitos B anormales. El síndrome de crioaglutininas secundario es un
trastorno infrecuente asociado a infecciones por Mycoplasma pneumoniae, virus de Epstein­Barr y citomegalovirus, entre otros, así como en pacientes
con enfermedades neoplásicas, de manera particular linfomas. En este síndrome la IgM responsable es policlonal y tiene una especificidad anti­I que
fija el complemento, causa hemólisis o sensibiliza a los eritrocitos para ser fagocitados en el hígado y no en el bazo.

Cuadro clínico

Esta enfermedad predomina en adultos de la séptima y octava décadas de la vida. Las manifestaciones son originadas por los trastornos de flujo
vascular, la hemólisis, o ambos, sobre todo en las porciones acrales, como los dedos, orejas y punta de la nariz, ya que los anticuerpos se unen al
eritrocito en los vasos superficiales, a temperaturas entre 26 a 31°C. Como resultado, se producen acrocianosis, livedo reticularis, síndrome de
hiperviscosidad localizada y polineuropatía. El curso es el de un proceso hemolítico crónico moderado, con una Hb superior a 7 g/dl. Es transitorio
cuando ocurre de manera secundaria a una enfermedad infecciosa.

Datos de laboratorio

Pueden encontrarse anemia moderada, reticulocitosis, autoaglutinación, hiperbilirrubinemia de 3 a 5 mg/dl a expensas de la bilirrubina indirecta,
hemoglobinuria y hemosiderinuria de bajo grado.

Pruebas serológicas

El título de crioaglutininas, que se estudian a 4°C, puede llegar a ser de 100 000; la prueba de Coombs directa es positiva y específica para el
complemento, ya que la IgM rara vez se detecta, debido a que se desprende de los eritrocitos al circular por los órganos internos, donde alcanza la
temperatura de 37°C.

Tratamiento

Evitar las bajas temperaturas es la mejor manera de evitar los síntomas, ya que al eliminarse el estímulo térmico para la fijación de los anticuerpos se
evita la hemólisis. Esta recomendación debe realizarse a todos los pacientes y debe ser el primer paso en el manejo, sin embargo otras formas de
tratamiento pueden ser requeridas en casos más graves. De ser necesario, las transfusiones deben realizarse a 37°C. El rituximab es la primera línea de
tratamiento farmacológico en la enfermedad por aglutininas frías. Tiene una tasa de respuesta de 50 a 60% observada uno o dos meses después del
tratamiento, sin embargo la duración de las respuestas a largo plazo es pobre. Recientemente la combinación de rituximab con fludarabina, un
fármaco quimioterapéutico del grupo de los antimetabolitos, logró los mejores resultados hasta el momento, en el que casi la mitad de los pacientes
alcanzó una respuesta prolongada. Los esteroides no son útiles como única forma de tratamiento, tampoco lo es la esplenectomía. El tratamiento
para formas secundarias infecciosas o neoplásicas debe de estar dirigido al proceso patológico de base. Otras alternativas que se han descrito son la
ciclofosfamida, clorambucilo, interferón alfa, bortezomib, eculizumab y plasmaféresis, con grados variables de éxito.

En el cuadro 13­2 se presentan las distintas modalidades terapéuticas para cada tipo de AHAI.

Cuadro 13­2.

Tratamientos útiles en AHAI primaria

D I A G NȑSTICO CLASE TRATAMIENTO

Anticuerpos calientes Corticoesteroides Prednisona, metilprednisolona

Procedimiento quirúrgico Esplenectomía

Anticuerpos monoclonales Rituximab

Alemtuzumab

Inmunomoduladores Inmunoglobulina intravenosa

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Andrógenos Danazol
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Transfusiones Paquete globular, plasmaféresis
alcanzó una respuesta prolongada. Los esteroides no son útiles como única forma de tratamiento, tampoco lo es la esplenectomía. El tratamiento
para formas secundarias infecciosas o neoplásicas debe de estar dirigido al proceso patológico de base. Otras alternativas
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han descrito son la
ciclofosfamida, clorambucilo, interferón alfa, bortezomib, eculizumab y plasmaféresis, con grados variables de éxito.
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En el cuadro 13­2 se presentan las distintas modalidades terapéuticas para cada tipo de AHAI.

Cuadro 13­2.

Tratamientos útiles en AHAI primaria

D I A G NȑSTICO CLASE TRATAMIENTO

Anticuerpos calientes Corticoesteroides Prednisona, metilprednisolona

Procedimiento quirúrgico Esplenectomía

Anticuerpos monoclonales Rituximab

Alemtuzumab

Inmunomoduladores Inmunoglobulina intravenosa

Andrógenos Danazol

Transfusiones Paquete globular, plasmaféresis

Inmunosupresores Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetilo

Anticuerpos fríos Corticoesteroides Dexametasona

Anticuerpos monoclonales Rituximab, eculizumab

Inmunosupresores Fludarabina, ciclofosfamida, clorambucilo

Inmunomoduladores Interferón α

Inhibidor de proteosomas Bortezomib

Transfusiones Recambio plasmático

Hemoglobinuria paroxística al frío

Fue la primera de las anemias hemolíticas en reconocerse y describirse. Se caracteriza por hemoglobinuria súbita después de la exposición local o
general al frío; de manera distintiva, se relaciona con la sífilis adquirida o congénita o con algunas infecciones virales.

Aspectos causales y patogénicos

El anticuerpo involucrado, llamado de Donath­Landsteiner, es una IgG que actúa como una hemolisina muy poderosa; se le conoce también como
hemolisina bifásica porque se fija a los eritrocitos a temperaturas menores de 15°C y al calentarse a 37°C fija el complemento, lo que causa la hemólisis
súbita. La prueba de Coombs es positiva si se realiza en frío. En la actualidad, la mayoría de los casos se observa en niños y está relacionada con una
enfermedad viral previa. La actividad de la hemolisina está dirigida al sistema de antígenos P, es decir, el anticuerpo posee especificidad anti­P. La
presentación habitual es la de hemoglobinuria después de la exposición al frío.

Datos de laboratorio

Reflejan la presencia de hemólisis intravascular aguda. La Hb puede disminuir a 5 g/dl; el plasma es rojizo, se observan eritrofagocitosis,
microesferocitos y leucopenia seguida de leucocitosis con neutrofilia; la orina puede ser oscura y contener Hb y metahemoglobina. La hemoglobinuira
paroxística al frío también puede acompañarse de reticulocitosis, hemoglobinemia e hiperbilirrubinemia indirecta. La prueba de Coombs es positiva
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con especificidad anti­P en el plasma a una concentración baja. Por otra parte, el diagnóstico se puede hacer con la prueba de Donath­Landsteiner,
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que consiste en reproducir las condiciones de la hemólisis al incubar una muestra de sangre del paciente a 4°C y luego recalentarla a 37°C, lo que
produce hemólisis. El diagnóstico diferencial con las crioaglutininas se basa en la falta de una concentración alta en éstas.
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Datos de laboratorio
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Reflejan la presencia de hemólisis intravascular aguda. La Hb puede disminuir a 5 g/dl; el plasma es rojizo, se observan eritrofagocitosis,
microesferocitos y leucopenia seguida de leucocitosis con neutrofilia; la orina puede ser oscura y contener Hb y metahemoglobina. La hemoglobinuira
paroxística al frío también puede acompañarse de reticulocitosis, hemoglobinemia e hiperbilirrubinemia indirecta. La prueba de Coombs es positiva
al inicio del cuadro si se usa un reactivo monoespecífico anticomplemento con actividad anti­C3d. Es posible demostrar la presencia de anticuerpos
con especificidad anti­P en el plasma a una concentración baja. Por otra parte, el diagnóstico se puede hacer con la prueba de Donath­Landsteiner,
que consiste en reproducir las condiciones de la hemólisis al incubar una muestra de sangre del paciente a 4°C y luego recalentarla a 37°C, lo que
produce hemólisis. El diagnóstico diferencial con las crioaglutininas se basa en la falta de una concentración alta en éstas.

Tratamiento

Evitar el frío es el único tratamiento en la enfermedad crónica; el uso de esteroides e inmunosupresores no ha demostrado beneficio alguno; la forma
aguda es autolimitada, con recuperación en algunos días, aunque aproximadamente el 50% de los casos requiere transfusión de sangre a 37°C.

Anemia hemolítica autoinmune mixta

Siete a 8% de los casos de AHAI presenta dos anticuerpos diferentes: uno es IgG que reacciona a 37°C y el otro una IgM de reacción al frío. La mayoría
de los casos es secundario a lupus eritematoso diseminado y otro porcentaje a linfomas Hodgkin y no Hodgkin.

La prueba de Coombs es positiva para IgG y complemento, y en algunos casos hay trombocitopenia acompañante (síndrome de Evans). Por lo general,
el cuadro es de una hemólisis crónica grave.

Anemia hemolítica autoinmune secundaria a fármacos

La AHAI secundaria a medicamentos es poco frecuente y la magnitud de la hemólisis es variable. Se han asociado más de 150 fármacos a esta
enfermedad. Los fármaco responsables más comunes son los antibióticos beta­lactámicos fludarabina y alfa­metil­dopa. Los fármacos pueden causar
AHAI por los siguientes mecanismos:

Tipo hapteno debido a adsorción (tipo penicilina). El anticuerpo reacciona de manera específica con el medicamento sin unirse a ningún otro
componente estructural de la superficie del eritrocito; sólo causa hemólisis si el fármaco se fija primero de manera firme a la membrana del
glóbulo rojo mediante enlaces covalentes y actúa como un hapteno. La sensibilización a la penicilina sólo ocurre con grandes dosis (20 millones
de unidades por día o más); una respuesta de alta concentración de anticuerpo antipenicilina depende de la administración intramuscular antes
o después de la intravenosa. Los anticuerpos son casi siempre de la clase IgG, calientes y no fijan complemento, por lo que la hemólisis se debe a
fagocitosis mediada por anticuerpos. El tratamiento consiste en retirar el fármaco lesivo, aunque en ocasiones es posible que se requiera
transfusión de concentrado globular.

Fijación de autoanticuerpos (α­metildopa). Es la causa más común de AHAI inducida por fármacos. El mecanismo exacto que origina la
producción de anticuerpos contra los propios eritrocitos se desconoce y el anticuerpo no tiene actividad contra el medicamento. Se requiere
tratamiento prolongado y la concentración declina al suspender el fármaco; la prueba de Coombs se torna negativa. Los anticuerpos en este caso
son de la clase IgG y están dirigidos contra antígenos del sistema Rh; desde el punto de vista serológico, es muy similar a la AHAI idiopática. La
prueba de Coombs es positiva con el reactivo antigammaglobulina. La metildopa produce una prueba de Coombs positiva en el 15% de los
pacientes que la consumen por tres o más meses; hasta en 5% de los que toman este fármaco aparece la AHAI. El tratamiento consiste en
suspender el medicamento.

Formación de complejos ternarios (tipo quinidina o espectador inocente). Es el menos frecuente de todos los mecanismos. Se lleva a cabo en dos
fases: en la primera se forman complejos antígeno­anticuerpo en el plasma, en el que el antígeno es el fármaco y el anticuerpo puede ser IgG o
IgM; en la segunda fase, estos complejos se depositan sobre las membranas celulares, en particular sobre la del eritrocito, aunque también sobre
las de las plaquetas y los granulocitos, y los fijan al complemento para disociarse después. El anticuerpo puede ser de las clases IgG o IgM. El
complemento es el causante final de la hemólisis intravascular o extravascular que puede ser masiva y fulminante, con hemoglobinemia,
hemoglobinuria e insuficiencia renal; la prueba de Coombs es positiva para el complemento y negativa para la IgG. El tratamiento es la suspensión
del medicamento.

Adsorción no inmunitaria de proteína. En esta categoría es notable la adsorción causada por la administración de cefalotina mediante la
alteración de la membrana eritroide; en este caso existe una fuerte afinidad del medicamento por el glóbulo rojo, pero no hay un anticuerpo
contra el fármaco y la prueba de Coombs directa es negativa. La prueba de Coombs indirecta realizada en presencia del fármaco es positiva.
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CAPÍTULO 13: Anemia
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y probablemente del D en la membrana, y actúa como un hapteno. La hemólisis es mediada por un anticuerpo antiestreptomicina específico que
fija IgG y complemento, con lo que origina hemólisis intravascular.
 hemoglobinuria e insuficiencia renal; la prueba de Coombs es positiva para el complemento y negativa para la IgG. El tratamiento es la suspensión
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del medicamento.
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Adsorción no inmunitaria de proteína. En esta categoría es notable la adsorción causada por la administración de cefalotina mediante la
alteración de la membrana eritroide; en este caso existe una fuerte afinidad del medicamento por el glóbulo rojo, pero no hay un anticuerpo
contra el fármaco y la prueba de Coombs directa es negativa. La prueba de Coombs indirecta realizada en presencia del fármaco es positiva.

Combinación de los distintos mecanismos. La adsorción que causa la estreptomicina es un ejemplo típico; ésta se fija a estructuras del antígeno M
y probablemente del D en la membrana, y actúa como un hapteno. La hemólisis es mediada por un anticuerpo antiestreptomicina específico que
fija IgG y complemento, con lo que origina hemólisis intravascular.

Bibliografía

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CAPÍTULO 13: Anemia hemolítica autoinmune, José Carlos Jaime Pérez; Andrés Gómez de León Page 8 / 8
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