@estimadamedicina

Finalmente llegamos al mejor tema de inmuno. A los alérgicos, los que tienen rinitis, nefritis,
vasculitis, dermatitis, conjuntivitis y algunas otras itis, a los que conocen personas que tienen
asma, sean bienvenidos a la breve historia de sus vidas, ah. Chistes aparte, este es un trabajo
práctico, dentro de todo, sencillo, y que no suele causar problemas por el hecho que es
interesante y en nuestras vidas no es difícil de encontrar (inmunodeficiencias es tipo raro). Mi
papá es asmático, mi mamá tiene dermatitis atópica, mi hermano anafilaxia con aspirina
(AAS), yo aprox miles de alergias (incluyendo conjuntivitis y rinitis), todas temas de la clase de
hoy. Es un tema abordado acá y en patología y en sus (nuestras) vidas como médicos es
extremadamente importante. Hoy no traje ni uno ni dos episodios de House - les traje 6 (sí,
así de importante es). Hoy, además, les traigo varios datos choices súper importantes porque
suelen tomarlo en cátedra 1. Vamos a lo que interesa, ¿qué diablos es la hipersensibilidad y
por qué Bea es fascinada por ese tema?

La hipersensibilidad se define como una respuesta inmunitaria exagerada o anómala frente a

una sustancia percibida como extraña. Estas reacciones inmunitarias son lesivas y responsables
de los trastornos asociados a las enfermedades inmunitarias. Como es de se esperar entonces,
causan daño tisular que puede ser tanto a nivel local como sistémico. Un ejemplo claro que
ustedes tienen de ciertas reacciones sistémicas es una crisis anafiláctica (que puede conducir al
shock) por una comida o fármaco. Les ejemplifiqué arriba el caso de mi hermano que posee
una reacción inmunitaria contra el ácido acetilsalicílico, pero otros que seguramente conocen
es la reacción alérgica al maní o a la picadura de una abeja. Es importante que tengan presen-
te que las reacciones pueden ser desencadenadas por antígenos ambientales exógenos (mi-
crobianos o no microbianos) o antígenos propios endógenos. Los antígenos exógenos más
conocidos son los que están en el polvo, el polen, los alimentos, los fármacos, los microbios y
varias sustancias químicas. También dijimos que podrían ser reacciones locales o sistémicas. A
nivel local, podemos tener conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica; y a nivel sistémico la dermatitis
atópica, vasculitis, glomerulonefritis y, con un mayor compromiso del paciente, una anafilaxia.
¿De qué manera entonces podemos clasificar las reacciones de hipersensibilidad? Es muy fácil
que asocien rápidamente hipersensibilidad-alergia porque obviamente a comparación de los
otros tipos los vemos con mucha frecuencia e incluso padecemos de esas alergias. Sin em-
bargo, existen cuatro categorías vigentes, derivadas de la clasificación original de Gell y
Coombs, que apreciamos en el cuadro abajo. Si se dan cuenta, las primeras tres categorías
comprenden mecanismos inmunitarios mediados por anticuerpos, y por ende, conocidas
como “reacciones de hipersensibilidad inmediata”, ya que en el individuo sensibilizado, la
reexposición al antígeno causa manifestaciones que se observan a los pocos minutos u horas
de la reexposición. La cuarta categoría, sin embargo, comprende las reacciones mediadas por
células T y por ende son conocidas como “reacciones de hipersensibilidad retardada”, ya que
en el individuo sensibilizado, la reexposición al antígeno causa manifestaciones que se
observan luego de 18 a 72 horas de la reexposición.
Cabe, por último destacar que un mismo “antígeno” puede desencadenar diferentes mecanis-
mos de hipersensibilidad.
Vamos a ver que este trabajo práctico volvemos a hablar de temas del primer parcial como el
perfil Th1, Th2, Th17, los anticuerpos IgE, IgG e IgM, células inmunes como los mastocitos y
células TCD8+. Si necesitan repasar, háganlo, ya que acá no volveremos a repetir los mecanis-
mos de diferenciación y demás.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I subyacen a las enfermedades comúnmente deno-
minadas enfermedades alérgicas. Estas enfermedades, como comentamos anteriormente,
afectan al 25% de la población mundial. Ejemplos de ellas son el asma, la rinitis alérgica, la
conjuntivitis alérgica, la dermatitis atópica, las alergias alimentarias, y las manifestaciones sis-
témicas agudas y graves como el shock anafiláctico. @estimadamedicina
Es importante tener en cuenta ciertas cuestiones sobre este tipo de reacción hipersensible:
• Las enfermedades alérgicas se desarrollan en individuos atópicos - individuos que presentan
una predisposición para producir anticuerpos IgE en respuesta a diferentes antígenos
INOCUOS ambientales, denominados alérgenos.
• Es una enfermedad autosómica dominante con expresividad variable. Si se acuerdan de
genética (bla), la expresividad variable (así como la penetrancia) posiblemente guarda relación
con los efectos de otros genes o de factores ambientales que modifican la expresión feno-
típica del alelo mutante. Se sabe que si uno de los padres es atópico, los hijos tendrán una
probabilidad cercana al 60% de padecer atopia, mientras que si ambos padres lo son, la pro-
babilidad sube a los 80% de padecer atropina. Los genes capaces de promover esa autopsia se
relacionan de modo directo o indirecto con las respuestas Th2 que subyacen a las
enfermedades alérgicas.
• El alérgeno es un antígeno ambiental inocuo que, selectivamente, provocan una respuesta
inmunitaria de tipo Th2 en los individuos atópicos, conducente a la producción de anticuerpos
IgE. Los alérgenos son glucoproteínas/proteínas de bajo peso molecular que tienen activi-
dad enzimática (casi siempre proteolítica), lo que facilita su ingreso a través de las mucosas.
Tienen alta solubilidad, por lo que difunde muy rápido desde la partícula transportadora hacia
las superficies mucosas con las que contacta. Un dato choice a tener en cuenta es que son
capaces de desencadenar respuestas de HS1 aun cuanto están en bajas concentraciones. El
alérgeno presenta una alta estabilidad, por lo cual pueden mantener sus propiedades fisico-
químicas inalteradas por períodos prolongados. Algunos alérgenos pueden actuar como
haptenos, asociándose con proteínas del huésped a fin de adquirir inmunogenicidad (metales,
medicamentos, etc.).
Como comentamos antes, los principales alérgenos son ambientales: pólen, ácaros, cucarachas
u otros insectos, hongos y animales.
Datos choices: @estimadamedicina Sistema Inmune: es sólo un maní
Linfocitos T: que activen a los
mastocitos!
• Los alérgenos suelen presentar bajo peso molecular,
alta solubilidad, alta estabilidad y actividad enzimática.
• El gen que se asocia al desarrollo de la atopia se
puede expresar en cualquier individuo, pero en los
atópicos causa enfermedad y manifestaciones clínicas.

Hay una razón por la cual les dije en la introducción que no tendrán problema en entender las
reacciones de hipersensibilidad I. Todo lo que veremos acá, ya hemos visto antes. Me explico
mejor: el desarrollo de las enfermedades alérgicas consta del reconocimiento de un antígeno
(el alérgeno), la activación de células (inmunes o no, p.ej epitelio), la producción de citoqui-
nas, la presentación antigénica por la célula dendrítica al linfocito T (las citoquinas en el medio
una vez más influenciarán la diferenciación hacia un perfil específico), la colaboración T-B con
el switch de isotipo hacia uno específico que contribuye al desarrollo de la enfermedad alérgi-
ca. Todo muy igual al que vimos antes, no? Pero hay ciertas diferencias que necesitamos ver:
FASES DE LA REACCIÓN DE HIPERSENSIBLIDAD DE TIPO I
En la primera parte de esta clase dijimos algo clave que no podrán olvidarse: las reacciones de
hipersensibilidad ocurren en individuos sensibilizados, que, frente a una reexposición al antí-
geno, se presenta una respuesta con manifestaciones clínicas.
¿Qué quiere decir que esté sensibilizado? En pocas palabras significa que entra en contacto
por primera vez con el antígeno y ahora si lo ponemos de forma boluda para que entiendan, ya
están “armados” contra una nueva exposición. La respuesta B frente a los alérgenos desarrolla
memoria inmunitaria, con la cual la segunda respuesta frente a ese alérgeno será mucho más
rápida y también más fuerte. Veamos como se dan esas fases de sensibilización y efectora.
Fase de Sensibilización - ¿cómo se inicia una respuesta alérgica?
Si podemos “resumir” esta fase en tres puntos, ellos serían: @estimadamedicina
1. Captación y presentación antigénica por células dendríticas e inducción de un perfil Th2
2. Producción de IgE ante el primer contacto con el alérgeno
3. Unión de la IgE a receptores específicos (RFCeI) en mastocitos y basófilos.
Igualmente, antes de la captación y presentación antigénica por las células dendríticas existe la
necesidad de reconocer a los antígenos y también la de producir citoquinas que contribuyen
con la diferenciación del perfil T. En primer lugar, el papel del epitelio es un evento clave en el
reconocimiento de los alérgenos, en la activación de este epitelio, y en la inducción hacia un
perfil Th2. Los alérgenos van a ser reconocidos a través de los RRPs en la superficie del
epitelio (dato choice: pueden ser reconocidos por receptores de lectina tipo C, PAR-2, y TLRs
en la superficie del epitelio), y esta activación va a inducir la producción de citoquinas como la
TSLP (linfopoyetina estromal tímica - citoquina fundamental, no se olviden!!), la IL-33 y la IL-25
(las propiedades de TSLP fueron descritas en el tp de mucosa por lo cual no serán reiteradas
aquí). Estas citoquinas liberadas por este epitelio van a condicionar la respuesta inmune. La
TSLP va a activar a la célula dendrítica para que migre al órgano linfático secundario, condicio-
nando hacia un perfil Th2. Estos linfocitos polarizados, se hace un perfil Th2, siendo los respon-
sables de la producción de las citoquinas características de los procesos alérgicos, y además las
células dendríticas van a activar y van a diferenciar a los linfocitos T también hacia un perfil T
folicular helper, que van a colaborar con los linfocitos B y van a inducir, por el microambiente
que se generó con las citoquinas características del perfil Th2, en los plasmoblastos el switch
isotípico a la producción de IgE. Esta IgE va a ser uno de los principales responsables del
desarrollo de los procesos alérgicos de la hipersensibilidad de tipo 1.
Los alérgenos pueden interactuar con receptores de tipo TRL o CRL, y también muchos de los
alérgenos tienen actividad proteolítica, es decir que también hay receptores activados por
proteasas, que también van a inducir la producción de diferentes citoquinas por el epitelio.
Las citoquinas TSLP, IL-33 e IL-25 liberadas desde el epitelio van a cumplir una función
principal: desde el lado del TSLP sobre la célula dendrítica, condicionando hacia un perfil Th2,
y desde las tres citoquinas, tanto TSLP como IL-33 e IL-25, activando a los linfocitos de la
inmunidad innata de tipo 2 para que produzcan citoquinas correspondientes a un perfil Th2.
¿Cómo es que TSLP condiciona a la célula dendrítica? La célula dendrítica primada por TSLP va
a incrementar la expresión de OX40L, que condiciona al linfocito T para que se diferencie hacia
un perfil Th2. Esta interacción que favorece la distanciación de los linfocitos T hacia un perfil
Th2 tiene que ser en ausencia de IL-12: siempre que haya presente en un mismo ambiente
IL-12, se va a priorizar el perfil Th1. Además, estas dendríticas activadas por TSLP son muy
buenas productoras quimocinas como IL-8, MDC y TARC, que son quimocinas atractantes de
los linfocitos Th2. Es así es que, además, va a favorecer el reclutamiento nuevamente al sitio de
inflamación a los linfocitos Th2 que fueron activados. Estos linfocitos Th2 van a estar arribando
al foco inflamatorio, y van a producir las citoquinas clásicas de su perfil: IL-4, IL- 5, IL-13. Pero,
además, se sabe que las células CD condicionan al perfil TH2 a que puedan producir TNF-alfa.
Al principio de la respuesta en procesos alérgicos, existen IL-13, IL-4 e IL-5 en el área afectada,
aún cuando todavía no se generaron los perfiles efectores de Th2. Esto indica que los Th2 no son
su única fuente, sino que la fuente de que, en los primeros estadios de la respuesta alérgica en el
epitelio, que va a estar secretando quimocinas como TSLP, IL-33 e IL-25, quien puede ya producir
citoquinas características del perfil Th2 son los linfocitos de la inmunidad innata, condicionando
ya de esta manera las respuestas alérgicas y la producción de estas citoquinas características de
este proceso.
Finalmente, dentro de la fase de sensibilización, se va a producir la unión de la IgE, que fue pro-
ducida por los linfocitos B que hicieron switch isotípico hacia IgE y que se diferenciaron a plas-
mocitos productores de IgE, con los mastocitos y los basófilos.
Los mastocitos poseen en su superficie el receptor tipo 1 de alta afinidad de IgE. Son las
únicas células que presentan en forma constitutiva el receptor de alta afinidad para alguna de
las IgE normalmente los receptores de alta afinidad se expresan post-activación). Esto permite
que las IgE que se hayan producido se unan al receptor, sin estar unidas al alérgeno, es decir en
forma soluble. En un individuo no atópico, se va a estar produciendo IgE en baja proporción y
frente a diferentes componentes, entonces los receptores van a estar saturados con diferentes
isotipos de IgE, mientras que, en los individuos atópicos, la producción de IgE específica contra
un determinado alérgeno va a ser elevada y con un único tipo de especificidad, lo que va a
permitir que todos los receptores que están unidos sobre la superficie del mastocitos poseía
IgE unida con una especificidad determinada. Esto permite que, frente a la microagregación,
una vez que se reexpone hacia el alérgeno, se une sobre las Ig, se produce la microagregación
de los recep-tores y la degranulación de los mastocitos.
Sé que dijimos varias cosas nuevas como “microagregación”, “degranulación”, “especificidad de
receptor”. Seguiremos contando como sigue la fase de reexposición al antígeno y luego después
nos dedicaremos a hablar de las propiedades de cada célula y receptor que comentamos en esa
parte, así que no se preocupen que van a terminar de cerrar conceptos de a poco.
Fase Efectora ¿cómo se da la fase de reexposición? @estimadamedicina
Una vez que se produce la reexposición, es decir, una segunda exposición contra el alérgeno,
éste se va a unir a las inmunoglobulinas que están unidas sobre la superficie del mastocito, y va a
inducir la degranulación. Esta degranulación implica que se liberan mediadores preformados,
como histamina, serotonina, heparina, peroxidasa y proteasas; y que se genere síntesis de
novo de algunas moléculas, como citoquinas, quimocinas, prostaglandinas y factores de creci-
miento.
Las manifestaciones clínicas de la liberación de estos mediadores son: el aumento de la perme-
abilidad capilar, que genera urticaria, angioedema, hipotensión, y se va a producir edema larín-
geo, el desarrollo de la rinitis y el asma y, además, la contracción del músculo liso, favoreciendo,
por ejemplo, la broncoconstricción (asma). Esto que se menciona va a estar ocurriendo durante la
fase efectora. Además ocurre vasodilatación. Todos estos procesos ocurren a minutos de la re-
exposición, por eso las respuestas alérgicas pueden ser tan agudas y críticas.
Toda esta respuesta genera, además, favorece el reclutamiento de nuevos tipos celulares al sitio
inflamatorio, permitiendo que arriben al área donde se produjo la reacción alérgica, eosinófilos y
linfocitos Th2. Esto va a ocurrir más tardíamente, en la fase efectora tardía, donde, además, el
mastocitos va a haber liberado quimocinas y citoquinas que favorezcan el reclutamiento de estas
células, y esta perpetuación de una fase efectora tardía puedes producir la remodelación de las
vías aéreas, generando las sibilancias y la broncoconstricción. Las células características de la fase
sector tardía son los eosinófilos y linfocitos Th2.
Los eosinófilos también constan de mediadores preformados y neosintetizados. Estos mediado-
res involucran diferentes citoquinas, quimocinas, mediadores lipídicos, y la presencia principal-
mente de granulocitos tóxicos, que van a colaborar mucho al daño que se pueda generar a nivel
tisular en las respuestas alérgicas. Las citoquinas que va a promover la producción y movilización
de eosinófilos es la IL-5. La producción por las células Th2 de IL-5 favorece la producción y
movilización de eosinófilos.

Además del receptor de IgE de alta afinidad, existe un receptor de baja afinidad, el CD23, que
también colabora en las respuestas alérgicas. El CD23 favorece la perpetuación del estado alér-
gico, facilitando el transporte de alérgenos a través del epitelio, favoreciendo el transporte en
forma del complejo inmune alérgeno/IgE, y este transporte va a permitir la degranulación del
mastocito y favorece también la producción de mayor cantidad de IgE. Además, el hecho de
que haya una respuesta inflamatoria local que muchas veces puede afectar la integridad del
epitelio, puede facilitar la penetración masiva del alérgeno.
Como se mencionó, CD23 también promueve el switch conducente a la producción de IgE. Esto
ocurre porque la presencia de IL-4 e IL-13 aumenta la expresión del CD23 en los linfocitos B.
Este CD23 puede sufrir clivaje, liberándose y pasando a ser soluble, para luego unirse con
CD21, que se expresa sobre la membrana del linfocito B. Esta interacción va a producir el
aumento de la síntesis y el switch isotípico para IgE. OJOTA: CD23 es el RFceII. Este receptor lo
veremos en mejor detalle en la próxima página junto con los otros componentes de la reacción
de HSI. @estimadamedicina
Es importante tener en cuenta que los plasmocitos productores de anticuerpos IgE, presentes
en las mucosas, continuarán produciendo anticuerpos IgE alérgeno-específicos durante meses y
años. Considerando que la vida media de la IgE es de tan sólo 2 días y que la sensibilización del
paciente se extiende por meses o años, debemos presumir que los anticuerpos IgE alérgeno-
específicos recientemente producidos reemplazarán a aquellos unidos a los RFceI que, al cabo
de 2 días, se degradan. En otras palabras, el estado de “sensibilización” implica una continua
producción de anticuerpos IgE alérgeno-específicos que se unen a los RFceI expresados por
los mastocitos.
Entonces, de forma resumida, podemos decir qué hay dos fases principales en el desarrollo de
la hipersensibilidad de tipo I: la fase de sensibilización y la fase efectora. A su vez, la fase
efectora se subdivide en una respuesta inmune temprana y una respuesta inmune tardía. Las
principales características a tener en cuenta de cada una de esas respuestas son:
• Sensibilización: fase que se produce la diferenciación a un perfil Th2 y la producción de
anticuerpos IgE. Estos anticuerpos se unirán, a través de su porción Fc, a los RFceI expresados
en la superficie de los mastocitos.
• Respuesta Temprana: ocurre pocos minutos después de la nueva exposición del individuo
sensibilizado al alérgeno - se produce el entrecruzamiento de los RFceI y, en consecuencia, la
activación y desgranulación del mastocito. Esta última conduce a la liberación de los mediadores
almacenados en los gránulos que, junto con los mediadores lipídos (cuya producción demanda
pocos minutos), mediarán las manifestaciones clínicas de la fase temprana de los procesos
alérgicos.
• Respuesta Tardía: ocurre horas o días después de la reexposición del individuo sensibilizado y
es mediada principalmente por las quimiocinas y citoquinas producidas por el mastocito. A
través de ellas, el mastocito orquestar el desarrollo de una respuesta local que involucra la
activación de las células presentes en el lugar y el reclutamiento de otros tipos celulares. Entre
las primeras, se destacan las propias células epiteliales, las células musculares, los macrófagos y
las células Th2- entre las células reclutadas se destacan los eosinófilos.

Ahora sí, hablemos de los componentes de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I:

CÉLULAS Th2, MASTOCITOS Y EOSINÓFILOS
La diferenciación y propiedades de los linfocitos Th2 fueron vistos en el trabajo práctico 5 por lo
que se necesitan repasarlo, háganlo. Acuérdense qué hay citoquinas que le induce la dife-
renciación hacia ese perfil (que comentamos en el proceso de sensibilización arriba) y qué hay
citoquinas que produce el linfocito Th2, responsables de ciertas cosas — la IL-4 promueve el
cambio de isotipo de los anticuerpos a IgE, la IL-5 recluta eosinófilos y activa CCDA (principal-
mente en parásitos), la IL-9 recluta mastocitos (mastocitosis), y promueven su degranulación.
Finalmente, la IL-13 es responsable, junto con la IL-9 e IL-4 de la estimulación de la producción
de moco y el aumento del peristaltismo así como la hiperreactividad del bronquio. Para facili-
tarme la vida y acordar cual citoquina activaba qué célula yo trataba de asociar que IL-5 (nú-
mero menor, viene antes, o sea junto con Eosinófilos) y asociar IL-9 (número mayor, viene
después, o sea junto con la letra M de mastocitos). Si les servirá o no, ya veremos.
Ahora si, tiene todo el sentido del mundo que estas sean las células que nos detengamos a
estudiar: los mastocitos y los eosinófilos, siendo estas las responsables por las manifestaciones
clínicas en el paciente.
Mastocitos @estimadamedicina
Los mastocitos son células derivadas de la médula ósea que se distribuyen ampliamente en los
tejidos. Abundan cerca de los vasos pequeños y los nervios, y en los tejidos subepiteliales, lo
que explica por qué las reacciones de hipersensibilidad inmediata ocurren a menudo en estos
lugares (piel y mucosas de aparatos respiratorios y digestivo). Poseen una vida media prolon-
gada, de semanas o meses. Los mastocitos tienen gránulos citoplásmicos rodeados de mem-
brana que contienen una variedad de mediadores con actividad biológica, que se describirán
después. Como se detalla a continuación, los mastocitos (y sus correlatos circulantes, los
basófilos) se activan por el entrecruzamiento de los receptores de afinidad alta para el Fc
de la IgE; además, los mastocitos también pueden activarse por otros diversos estímulos,
como los componentes del complemento C5a y C3a (llamados anafilotoxinas porque desen-
cadenan reacciones que simulan la anafilaxia), que se unen a receptores situados en la mem-
brana del mastocito. Otros secretagogos del mastocito son algunas quimiocinas (p. ej., la IL-8),
fármacos como la codeína y la morfina, la adenosina, la melitina (presentes en el veneno de
abeja) y estímulos físicos (p. ej., calor, frío, luz solar). Los basófilos son parecidos a los
mastocitos en muchos aspectos, como la presencia de receptores para el Fc de la IgE en la
superficie celular, así como gránulos citoplásmicos. Al contrario que los mastocitos, sin
embargo, los basófilos no están normalmente en los tejidos, sino que circulan en la sangre en
un número pequeño. De forma análoga a otros granulocitos, los basófilos pueden reclutarse
en los lugares de inflamación. Cuando un mastocito, armado con anticuerpos IgE producidos
antes en respuesta a un antígeno, se expone al mismo antígeno, la célula se activa, lo que
lleva a la liberación de un arsenal de mediadores potentes responsables de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata. Los mastocitos y los basófilos expresan un receptor de afinidad
alta, llamado RFceI, que es específico frente a la porción Fc de la IgE y se une con avidez a los
anticuerpos IgE. De los mastocitos cubiertos de IgE se dice que están sensibilizados, porque
son activados por los encuentros posteriores con el antígeno. En el primer paso de la
activación, el antígeno se une a los anticuerpos IgE en la superficie de los mastocitos. Los
antígenos multivalentes se unen a los anticuerpos IgE adyacentes y los entrecruzan, juntando
los receptores para el FcE subyacentes. Esto desencadena vías de señales de transducción
desde la porción citoplásmica de los receptores que llevan a la liberación de mediadores
preformados y la producción de novo de mediadores que son responsables de los primeros
síntomas, a veces explosivos, de la hipersensibilidad inmediata y ponen en movimiento los
acontecimientos que conducen a la reacción de fase tardía.
¿Cuáles son los mediadores y qué funciones cumplen? Los principales mediadores almacena-
dos en altas concentraciones dentro de los gránulos citoplasmáticos son la histamina, seroto-
nina, proteasas (triptasas alfa y beta, cimasa, carboxipeptidasa A y catepsina F), proteogluca-
nos (heparina y condroitinsulfato E) y peroxidasa. Desde el punto de vista de las reacciones
alérgicas, la histamina es el mediador biológico de mayor relevancia almacenado en los
gránulos de los mastocitos. Es una bioamina que desempeña efectos notables: contrae la
musculatura lisa bronquial (broncoconstricción), relaja la musculatura lisa vascular (hipotensión
arterial), incrementa la permeabilidad bascular (edema) y estimula las terminaciones nerviosas
(dolor). Además, actúa sobre las células dendríticas, inhibiendo su capacidad de estimular la
diferenciación de las células TCD4+ en un perfil Th1 y promoviendo su diferenciación en un
perfil Th2. @estimadamedicina
La activación del mastocito lleva a su degranulación, con la expulsión de los mediadores pre-
formados almacenados en los gránulos, y la síntesis de Novo y liberación de mediadores
adicionales como productos lipídicos y citoquinas. Los principales mediadores lipídicos son
los productos derivados del ácido araquidónico. La activación de los mastocitos se asocia a la
activación de la fosfolipasa A2, una enzima que convierte los fosfolípidos de la membrana en
ácido araquidónico. Este es el compuesto progenitor a partir del cual se producen los
leucotrienos y las prostaglandinas por las vías de la 5-lipooxigenasa y ciclooxigenasa,
respectivamente.
• Leucotrienos. Los leucotrienos C4 y D4 son las sustancias vasoactivas y espasmógenas más
potentes conocidas. En una base molar, son varias veces más activos que la histamina en el
aumento de la permeabilidad vascular y producen la contracción del músculo liso bronquial.
El leucotrieno B4 es muy quimiotáctico para los neutrófilos, los eosinófilos y los monocitos.
• Prostaglandina D2. Es el mediador más abundante producido por los mastocitos mediante
la vía de la ciclooxigenasa. Provoca un intenso broncoespasmo, así como un aumento de la
secreción de moco.
• Factor activador de las plaquetas (PAF). El PAF es un mediador lipídico producido por al-
gunas poblaciones de mastocitos que no deriva del ácido araquidónico. Produce agregación
plaquetaria, liberación de histamina, broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular y
vasodilatación. Además promueve la quimiotaxis de neutrófilos, eosinófilos y monocitos.
Los mastocitos son una fuente de muchas citocinas, que pueden desempeñar una función
importante en varios estadios de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las citocinas
son: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6- IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, TNF-
alfa, TGF-beta, IFN-1 e IFN-gamma. Producen las quimiocinas: CCL1, CCL2, CCL3, CXCL8 y
CXCL10.
Aunque adelante vayamos a volver en el mismo punto, acuérdense que sobre los mastocitos
se expresan un altísimo número de receptores RFCeI: 500.000 receptores/célula. Esta altísima
afinidad permite que el RFcel esté siempre unido o anticuerpos IgE. En otras palabras, tanto
en condiciones fisiológicas como patológicas, los RFcel estarán saturados por anticuerpos IgE.
Cinética de la respuesta de mastocitos
• Segundos: degranulación completa del mastocito conó de mediadores preformados: TNF-
alfa, proteasas e histamina.
• Minutos: se activa metabolismo fosfolipidico de novo: fosfolipasa A2 (Ácido Araquidónico):
→ COOX: Prostaglandinas
→ Lipooxigenasas: Leucotrienos
• Horas: oleada de citoquinas luego del proceso de síntesis de novo: TNF-alfa e IL-4
• Dias: nuevos gránulos sintetizados de novo

Eosinófilos
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Los eosinófilos derivan de precursores hematopoyéticos presentes en la médula ósea y su
producción se encuentra regulada, centralmente, por las citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5. Mientras
que GM-CSF e IL-3 promueven también la diferenciación de otros tipos de leucocitos, la IL-5
actúa selectivamente sobre la producción de eosinófilos y es la que parecería desempeñar el
papel de mayor importancia. Las citocinas GM-CSF, IL«3 e IL-5 no sólo inducen la producción
de eosinófilos; al actuar sobre los eosinófilos maduros, presentes los tejidos periféricos,
prolongan su supervivencia e incrementan la secreción y producción de mediadores
inflamatorios (proteínas granulares, quimiocinas y citoquinas) inducidos por otros estímulos. Los
eosinófilos se caracte-rizan por la presencia de gránulos prominentes en su citoplasma, que
contienen un conjunto de proteínas catiónicas: la proteína básica mayor (MBP), la proteína
catiónica del eosinófilo (ECP), la peroxidasa del eosinófilo (EPO) y la neurotoxina derivada
del eosinófilo (EDN). Estas proteínas inducen importantes efectos citotóxicos sobre diferentes
tipos celulares y tejidos, modulan la fisiología de las células musculares lisas y afectan la fisio-
logía epitelial. Las proteínas MBP, EPO y ECP ejercen potentes efectos citotóxicos sobre las
células epiteliales. Las proteínas ECP y MBP, al encontrarse en bajas concentraciones, pueden
inducir la activación y degranulación de los mastocitos, y estimular la producción de
secreciones mucosas por el epitelio. Por su parte, la EPO cataliza la formación de intermedia-
rios reactivos del oxígeno (hipoclorito) y el nitrógeno (peroxinitritio), capaces de mediar efectos
citotóxicos contra diferentes dianas o blancos celulares.
La activación del eosinófilo conduce no sólo a su degranulación y a la liberación de sus proteí-
nas granulares, sino también a la producción de metabolitos derivados del ácido araquidónico
(principalmente, leucotrieno C4), el factor de activación plaquetario, y una amplia variedad de
quimiocinas y citocinas.
A diferencia de los mastocitos, que conforman poblaciones tisulares estables de vida media
prolongada, los eosinófilos deben ser reclutados permanentemente desde la circulación y su
vida media es de 48 a 72 horas, pero puede extenderse a una semana en el curso de procesos
inflamatorios.
El desarrollo de los procesos alérgicos involucra y requiere la infiltración del tejido afectado por
enormes cantidades de eosinófilos, como se observa en el asma alérgica. Las citocinas propias
del perfil Th2 cumplen, en este sentido, un papel protagónico al inducir la producción de un
grupo de quimiocinas promotoras de la infiltración de los eosinófilos en el tejido afectado: eo-
taxinas 1, 2, 3 (todos ligandos de CCR3) y RANTES. La producción de leucotrienos y la propia
acción de la IL-5, actuando junto con las eotaxinas y RANTES, promueve la infiltración de las
mucosas afectadas. En la producción de estos agentes quimiotácticos parecen contribuir dife-
rentes tipos celulares; las células epiteliales, las células musculares lisas y los leucocitos presen-
tes en la lámina propia.

IgE y RECEPTOR PARA IgE

Dijimos que los anticuerpos IgE son producidos, fundamentalmente, por plasmocitos presentes
en las mucosas. El cambio isotípico que conduce a la producción de anticuerpos IgE es esti-
mulado, en primer lugar, por las citoquinas IL-4 e IL-13 producidas por las células Th2.
La concentración sérica de los anticuerpos IgE es de tan sólo 0,1 a 0,5 microgamos/ml. En las
personas atópicas, los niveles séricos de anticuerpos IgE pueden estar aumentados hasta 10
veces. Este aumento se correlaciona con una mayor proporción de plasmocitos productores
de anticuerpos IgE. @estimadamedicina
Existen dos receptores diferentes para el fragmento Fc de la IgE: el RFceI y el RFceII (CD23):
RFceI:
• Pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulínas.
• En los mastocitos y los basófilos se expresa en forma de un tetrámero, integrado por una
cadena alfa, una cadena beta y dos cadenas gamma. La subunidad alfa expresa dos dominios
de reconocimiento, encargados de unir el fragmento Fc de la IgE, mientras que las cadenas
beta y gamma portan los motivos ITAM [immunoreceptor tyrosine-based actívation motif), los
cuales cumplen un popel crítico en las vías de señalización que conducen a la activación del
mastocito.
• Se expresa en un altísimo número en la superficie de los mastocítos; aproximadamente
500.000 receptores/célula y, también, en los basófilos, eosinófilos y células dendríticas.
• Presenta una altísima afinidad para el fragmento Fc de la IgE. Esta altísima afinidad permite
que el RFcel esté siempre unido a anticuerpos IgE. En otras palabras, tanto en condiciones
fisiológicas como patológicas, los RFcel estarán saturados por anticuerpos IgE.
• La unión de la IgE ol RFcel no induce la degranulación del mastocito. Para que esto se
produzca, será necesario el entrecruzamiento del RFcel inducido por el alérgeno. Sin
embargo, la mera unión de la IgE al RFcel es capaz de inducir dos efectos relevantes: estimula
una expresión incrementada del RFcel sobre la superficie del mastocito y promueve su
supervivencia .
• El reconocimiento del alérgeno por los anticuerpos IgE unidos a los RFcel induce su agre-
gación, estimulando una cascada de señalizaciones conducente a la activación del mastocito y
a su degranulación.
RFceII:
• Es el único tipo de receptor para el fragmento Fc de los anticuerpos que no pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas. Pertenece a la superfamilia de las lectinas de tipo C.
• Es expresado por los monocitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, linfocitos B y
plaquetas, como también por las células epiteliales.
• La expresión del RFcell es incrementada por acción de las citocinas IL-4 e IL-13, producidas
por las células Th2.
• Reconoce y une dos ligandos: el fragmento Fc de la IgE y la molécula CD21 (el receptor de
complemento de tipo 2, que integra el correceptor B). Diferentes dominios del RFcII se encar-
gan de mediar el reconocimiento de cada entidad.
• El RFcelI expresado en el epitelio puede mediar el transporte bidireccional de la IgE a través
del epitelio, promoviendo la presencia de anticuerpos IgE en la luz, como también el
transporte de los alérgenos (que se hayan unido a los anticuerpos IgE) desde la luz hasta los
sitios inductivos de las mucosas. Esta segunda acción promueve no sólo la degranulación de
los mastocitos presentes en la mucosa sino también el acceso de los alérgenos a las células
dendríticas y a las células B, favoreciendo la producción de anticuerpos IgE.
• El RFcelI expresado en la superfície del linfocito B puede ser escindido por proteasas y
liberarse como receptor soluble. Bajo esta forma, puede interactuar con la molécula CD21. La
interacción RFceII/CD21 brinda una señal estimuladora adicional al linfocito B, promoviendo el
cambio hacia la IgE. Contribuye, así, a la perpetuación del fenómeno alérgico.
 Datos choices: RFceI aporta fuerte señal
de sobrevida a los mastocitos; el recep-
tor neonatal se expresa en el endosoma
y endotelio; la CCDA es mediada por el
RFceII (CD23).
Hipótesis de la higiene @estimadamedicina
Esta hipótesis plantea que la ausencia de desafíos infecciosos en el transcurso de la infancia
puede condicionar la fisiología de las células T, facilitando su activación en un perfil Th2, favo-
reciendo la prevalencia de respuestas alérgicas. Mientras que la exposición a diferentes tipos
de bacterias, baja exposición antibióticos favorecería a la inhibición del desarrollo de respuestas
alérgicas. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I pueden desarrollar dos tipos de patologías
diferentes: o bien patologías en forma aguda, o bien en forma crónica. En el caso de las agu-
das, tenemos el ejemplo de las patologías como las rinitis, las conjuntivitis, las alergias alimen-
tarias, a fármacos y el shock anafiláctico, donde vamos a tener una fase temprana, de minutos
luego de la reexposición, con activación de células Th2, mastocitos y la producción de IgE; y
una fase tardía, que va a ser horas luego de la reexposición, donde el predominio va a ser de
eosinófilos y Th2, además de las de la fase temprana. La perpetuación de esta fase tardía favo-
rece el desarrollo de las patologías crónicas, como es el asma y la dermatitis atópica, donde se
se va producir ya una alteración en el epitelio, produciéndose una hiperplasia del epitelio y de la
capa muscular, hay incrementos de secreciones mucosas, y ocurre el incremento de depósito de
proteínas en la matriz extracelular.

Asma alérgico y perfil Th2

El asma alérgico es característico por un perfil Th2. Lo que sucede en estos pacientes es que hay
una activación e hiperplasia del epitelio, un aumento de la producción de moco, hay un
aumento en la proliferación de células musculares y perpetuación en el reclutamiento de células
Th2 y eosinófilos. Las diferentes citoquinas que se fueron produciendo en este período gracias a
la activación del perfil Th2 va a favorecer, en diferentes medidas, a cada una de estas
alteraciones mencionadas. Por ejemplo, la IL-4 favorece al switch isotípico hacia IgE, la IL-5
favorece a la eosinofilia, la IL-9 favorece la mastocitosis, la IL-4, L-9 e IL-13 favorecen a la
estimulación y producción de moco, IL-4 y la IL-13 a la hiperreactividad bronquial y la
remodelación de las vías aéreas.

¿Qué es la anafilaxia? @estimadamedicina

Es una reacción sistémica grave que ocurre de forma inmediata tras la exposición a un alergeno
en un individuo previamente sensibilizado. Esto ocurre por una desgranulación masiva de
mastocitos de la mucosa y del tejido conectivo.
Puede producir: edema laríngeo, broncoespasmo severo, hipotensión, urticaria, vasodilatación
sistémica, contracción muscular uterina y gastrointestinal, y hasta la muerte.
El tratamiento instantáneo del shock anafiláctico se realiza con epinefrina (adrenalina), y luego se
sigue al paciente con antihistamínicos y corticoides.
Debido a la desgranulación masiva de mastocitos de la mucosa y del tejido conectivo, se
produce un periodo en el que no se podrían visualizar respuestas frente al alérgeno. Este
periodo que necesita el mastocito para volver a formar sus gránulos se le denomina periodo/
concepto de taquifilaxia, que dura de 72-96 horas.
Prueba Cutánea
La prueba cutánea o prick-test es una prueba que se utiliza muchísimo para evaluar a qué es
alérgico el paciente. Es una prueba que a muy bajo costo y permite evaluar la actividad de la IgE
unida a los mastocitos hacia diferentes alérgenos. Se coloca una gota de varios alérgeno en
diferentes posiciones del antebrazo del paciente, normalmente se usan los dos antebrazos para
evaluar la mayor cantidad de alérgenos posibles, se utilizan un control positivo, y se genera una
pequeña lesión para que esa gota pueda penetrar fácilmente. Si tenemos un mastocito que
tiene en su superficie una IgE unida al receptor de tipo 1 y la IgE es específica para el alérgeno
que estamos colocando, se va a producir una respuesta inflamatoria local. Se mide esa respuesta
inflamatoria que se genera, y esto permite evaluar a cuántos alérgeno puede llegar a ser alérgico
ese paciente.
Tratamiento del paciente alérgico
1. Prevención del contacto con el alérgeno
2. Empleo de fármacos: adrenalina, antihistamínicos, agonistas beta adrenérgicos, corticoides,
antagonistas de receptores para leucotrienos.
3. Terapia desensibilizante: administracion subcutánea o sublingual de cantidades crecientes
del alérgeno @estimadamedicina
a. Redireccionamiento Th2 a Th1
b. Expansion de Treg por administracion sublingual.
c. Disminucion de IgE e incrementos de IgG (para que el alérgeno sea neutralizado por IgG
antes del contacto con el FCreII) por administracion subcutánea.
4. Ac anti-IgE: Tratamiento con Ac IgG humanizados anti-IgE en asma severa
• Se reduce dramáticamente la concentración de IgE circulante
• Disminuye la presencia de mastocitos en los diferentes tejidos (se pierde efecto antiapoptó-
tico del RFceI)
• Disminuye la expresión de RFceI en los mastocitos

Antes de avanzar para las próximas reacciones les dejo tres episodios de House que tienen que
ver con la HS I: episodio 14, temporada 4, episodio 20 temporada 6 y episodio 1 temporada 8.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
También denominada hipersensibilidad mediada por anticuerpos, es muy parecida a la hiper-
sensibilidad de tipo III. Sin embargo, estas reacciones mediadas por anticuerpos IgG o IgM
están dirigidos contra antígenos particulados expresados en la superficie celular o en la matriz
extracelular, a comparación de la de tipo III que el antígeno está presente en la circulación sis-
témica. Un ejemplo muy claro de esta reacción es la eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica
del recién nacido) que aprendimos en fisiología y que acá volveremos a verlo mejor.
Algunas otras enfermedades que seguramente ustedes tienen en claro (también por fisiología,
oh hi) es la miastenia gravis, enfermedad de Graves y diabetes mellitus.
Los anticuerpos pueden mediar diferentes mecanismos, comprendidos en las reacciones de
tipo II:
1. Opsonización y Fagocitosis: opsonización células circulantes, promoviendo su fagocitosis
por las células de Kupffer y los macrófagos esplénicos. Este mecanismo da lugar a
diferentes citopenias. P.ej: eritroblastosis fetal, anemias hemolítica y púrpura.
2. Activación del Complemento e Inducción de una Respuesta Inflamatoria: a través de la
vía clásica del complemento se promueve el reclutamiento y la activación de los neutrófilos,
monocitos y macrófagos, conduciendo a la aparición de cuadros inflamatorios que afectan,
preferentemente, el glomérulo renal (glomerulonefritis), los pequeños vasos (vasculares) y
las articulaciones (sinovitis).
3. Activación o Inhibición de Funciones Celulares al interactuar con receptores celulares:
por ejemplo la secreción de hormonas tireoideas inducida por anticuerpos dirigidos contra
el receptor de TSH, expresado por las células epiteliales de la glándula tiroides
(Enfermedad de Graves). Otros ejemplos: Miastenia Gravis y Diabetes Mellitus.
 @estimadamedicina
Usaremos a seguir el ejemplo de eritroblastosis fetal para hablar de hipersensibilidad de tipo
II.
Eritroblastosis Fetal
Esta es una enfermedad grave que puede llevar a la muerte del feto, y en términos generales
es por incompatibilidad del factor Rh. Se caracteriza por una anemia hemolítica de grado
variable, y tiene un aumento importante de la eritropoyesis. Normalmente ocurre cuando las
madres son Rh- y eel feto es (mimetismo molecular) Rh+. El primer embarazo se va a desarrollar
sin ningún tipo de problema, pero no es extraño que en el momento del parto pase a
circulación materna sangre del feto. Los glóbulos rojos que son Rh+ del feto, al pasar a la
circulación materna, van a sensibilizar a la mama frente a un segundo embarazo. La madre va a
generar anticuerpos IgM anti-D en primer lugar, después IgG anti-D, y se van a generar
también linfocitos B de memoria.
Frente a un segundo embarazo, estos anticuerpos IgG anti-D van a poder atravesar placenta,
produciendo la enfermedad hemolítica del recién nacido. Lo que sucede es que el antígeno D
se encuentra en la superficie del glóbulo rojo muy espaciado, entonces una vez que se produce
la unión de los anticuerpos IgG anti-D, van a opsonizar al glóbulo rojo, sin poder activar la vía
clásica del complemento. Así, van a opsonizarlo, y éstos van a ser rápidamente fagocitados por
los macrófagos del bazo.
A nivel diagnóstico, como el antígeno D está muy espaciado sobre la superficie del glóbulo
rojo, no permite la aglutinación. Entonces, si yo quiero diagnosticar una eritroblastosis fetal,
por ejemplo, se usa una estrategia a través de un suero que ha sido inmunizado con IgG en
animales, que se denomina suero de Coombs. Esto permite que estos anticuerpos IgG anti-D
que yo estoy agregando puedan realizar la aglutinación que por sí solo los anticuerpos anti-D no
realizarían. Para poder hacer la técnica, tengo dos maneras distintas por un lado, si yo quiero
ver directamente (prueba de Coombs directa) sobre el glóbulo rojo del recién nacido para
saber si este bebé está ya sensibilizado con los anticuerpos anti-D provenientes de la madre, lo
que voy a hacer es tomar la muestra de sangre fetal, agregar el suero de Coombs, que es anti-
IgG proveniente del suero de un animal, y voy a visualizar la aglutinación solo si yo tengo ya
IgG unida en la superficie del glóbulo rojo, proveniente de la mamá (en este caso es una
prueba de Coombs directa positivo). Si el bebé no está sensibilizado, por más que yo agregue
suero de Coombs, no voy a ver la aglutinación, y entonces sería una prueba de Coombs directa
negativa. Si quiero evaluar si la mamá tiene anticuerpos anti-D en el suero, lo que se hace es
tomar glóbulos rojos Rh+, exponerlos al suero de la madre, y sebrinda un tiempo para, en el
caso de que haya anticuerpos específicos, se forme el complejo inmune. Luego, agrego el
suero de Coombs, y si aglutina es porque la mamá tenía anticuerpos anti-D. En este caso sería
una prueba de Coombs indirecta positiva. @estimadamedicina

Datos Choices: neutrófilos no generan citopenias; la

prueba de Coombs directa se hace con el sangre
del feto o RN, coombs indirecta se hace sobre GR +
agregando suero de la madre

Ejemplo de activación o inhibición de funciones celulares por interacción de anticuerpos con

receptores celulares
La hipersensibilidad puede inducirse por:
1. Hipersensibilidad inducida por bloqueo.
a. Miastenia gravis: el auto anticuerpo bloquea receptores nicotínicos del neurotransmisor
acetilcolina expresados en la célula muscular. Se bloquea la transmisión de los impulsos
nerviosos al músculo. Debilidad/parálisis muscular. (Episodio de House de Miastenia Gravis:
Episodio 6, temporada 2).
2. Hipersensibilidad inducida por estimulación.
a. Enfermedad de Graves
i. Producción de anticuerpos específicos contra el receptor de la tirotrofina, imitando su acción.
ii. Sobreestimulación de la glándula tiroides.
iii. Tratamiento con drogas antitiroideas, I125, cirugía.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III
Dijimos anteriormente que este tipo de hipersensibilidad se da por la producción de anticuer-
pos y su interacción con los antígenos conduciendo a la formación de complejos inmunes.
Para diferenciarlo de la HS II es importante que tengan en cuenta que a diferencia de esta, los
antígenos solubles se encuentran principalmente en la circulación y no sobre la MEC o teji-
dos. También, a diferencia de la HS de tipo II, la HS III suele manifestarse en forma sistémica, lo
que refleja los múltiples sitios en los cuales pueden depositarse los complejos inmunes.
Estas reacciones se caracterizan por una producción excesiva o una deficiente depuración
de complejos inmunes. @estimadamedicina
Los antígenos solubles se encuentran principalmente en circulación. Se forman complejos
inmunes, produciéndose su depósito en diversos tejidos. El depósito de los complejos
inmunes induce una clásica respuesta inflamatoria, caracterizada por activación del
complemento, producción de C5a, influjo y activación local de neutrófilos.
El daño tisular que se va a generar va a ser por la respuesta inflamatoria que se genere por el
depósito de los complejos inmunes y hay ciertas características de estos complejos inmu-
nes que van a facilitar el daño tisular generado (el tamaño que tienen esos complejos, la
carga y en el isotipo de Ig, que la mayoría de las veces es IgG y es la de mayor capacidad
patogénica).
Por otro lado, esos complejos inmunes se pueden depositar en pequeños vasos, membrana
sinovial, membrana basal del glomérulos, en los alvéolos y también en la piel.

La reacción de hipersensibilidad de tipo III se produce en tres etapas bien definidas:

1. En primer lugar, tiene que estar la formación del complejo inmune. Debe haber anticuerpos
de IgG o IgM que reconozcan antígenos solubles y formen el complejo.
2. Luego, se van a depositar estos complejos inmunes en los espacios intravasculares.
3. Finalmente, se va a producir la activación del complemento, la liberación de
quimiotácticos, el reclutamiento de neutrófilos, y se va a dar una respuesta inflamatoria que
produzca el daño tisular (inducción de daño). Históricamente se consideró que la activación
del complemento y la liberación del C5a era crítico para el desarrollo de las
hipersensibilidades de tipo III. Hoy sabemos que el reclutamiento de los neutrófilos puede ser
inducido tanto a través de la activación de la vida clásica del complemento, como la propia
activación de los mastocitos por los complejos inmunes. Es decir, esto se vio en modelos
murinos donde la ausencia de la activación del complemento, en ausencia de C5a
principalmente, la respuesta inflamatoria se daba igual.

Por otro lado, dentro de las reacciones de hipersensibilidad de tipo III, tenemos la reacción
de Arthus, que la ruta de entrada va a ser subcutánea, y el lugar donde se depositan los com-
plejos inmunes va a hacer perivascular, y la otra que vamos a mencionar es la enfermedad del
suero, que la vía de entrada es parenteral, y en lugar de depósito de los complejos inmunes
son los vasos sanguíneos.
Reacción de Arthus
La reacción de Arthus es una reacción local a nivel perivascular que se va a dar cuando ino-
culemos cantidades de antígenos a nivel subcutáneo, y esto se da muchas veces en
individuos que reciben un refuerzo de vacunas que contienen toxoide tetánico o diftérico, y lo
que va a suceder es que una vez que inoculemos el antígeno, estos individuos que están
previamente inmunizados van a formar complejos inmunes y se van a depositar en los
pequeños vasos, induciendo la activación de los mastocitos a través del receptor para la
porción Fc de la IgG de tipo 3, induciendo la desgranulación, y generando una inflamación
local, un aumento de la permeabilidad, el reclutamiento de neutrófilos, etc.
Enfermedad del Suero
Por otra parte, la enfermedad del suero es causada por la administración de altas concentra-
ciones de antígeno, que se encuentra asociada normalmente a la utilización, por ejemplo, de
fármacos en forma endovenosa, y también puede dar una reacción de hipersensibilidad de
tipo III el tratamiento con antisueros, y en los últimos años con los tratamientos de los
anticuerpos monoclonales quiméricos también se ha visto reacciones de hipersensibilidad
tipo III.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
A diferencia de las reacciones de hipersensibilidad de tipos I, II y III, que son mediadas por
los anticuerpos, las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV son mediadas por linfocitos T.
A estas reacciones, si se acuerdan del comienzo de la clase, se categorizan como reacciones
de hipersensibilidad retardada, ya que a la reexposición al antígeno causa manifestaciones
que se observan luego de 18 a 72 horas (2-5 días). @estimadamedicina
Tenemos dos grandes grupos en las que podemos subdividir a las reacciones de hipersen-
sibilidad de tipo IV: las que están medias por células Th1 y macrófagos, y que involucra una
respuesta inflamatoria en respuesta a una patología infecciosa, en términos generales,
aunque puede ser autoinmune también (ej.: tuberculosis); y el otro grupo involucra la parti-
cipación de linfocitos TCD8+ citotóxicos, y son las clásicas respuestas alérgicas que se dan
en las dermatitis de contactos (ej.: pentadecacatenol, componente de la hiedra venenosa,
que es un hapteno -debe unirse a una proteína propia para ser reconocido como antígeno-).

Hipersensibilidad de Tipo IV (mediada por linfocitos Th1)

Esta hipersensibilidad va a tener una fase de sensibilización, donde la célula dendrítica pre-
senta los antígenos al linfocito T, y va a diferenciar, por la presencia de IL-12 que se genera,
la diferenciación hacia un perfil Th1, presentando en este caso, como ejemplo, antígenos de
Mycobacterium tuberculosis. Frente a la reexposición de los antígenos de Mycobacterium
tuberculosis, los linfocitos Th1 van a activar al macrófago infectado a través de la producción
de IFN-γ. En la mayoría de los pacientes se desarrolla una estructura organizada, denomina-
da granuloma, que se encuentra formada en un área central por macrófagos (estos macró-
fagos muchas veces comienzan a fusionarse formando células gigantes multinucleadas,
siendo macrófagos que están infectados) y están rodeadas por linfocitos T, la gran mayoría
Th1, pero también T CD8+. Esto permite contener la infección, a menos de que el paciente
sufra una inmunosupresión, donde se va a producir una reactivación.
Prueba de tuberculina como modelo de hipersensibilidad retardada
• Aplicación: sirve para determinar si un individuo ha estado en contacto con M. tuberculosis.
• Fundamento: Tras la inyección de tuberculina intradérmicamente, en aquellos individuos
previamente @estimadamedicina
sensibilizados se produce un respuesta inflamatoria local mediada por linfocitos Th1, los que
producen IFN-γ con activación de macrófagos y liberación de citocinas y quimiocinas.
• PPD: derivado proteico purificado de M. tuberculosis.
• Lectura: 48-72 hs luego de la inoculación.
• Se determina presencia o ausencia de induración y el diámetro de la misma en mm (no el
eritema). Se considera positiva cuando es mayor a 10 mm.
• Se determina el diámetro de induración en el eje transversal al eje principal del antebrazo.
Hipersensibilidad de tipo IV mediada por linfocitos T CD8+ citotóxicos
En estos casos es característico las dermatitis de contacto. En este caso se involucra la
activación de la respuesta inmune frente a un hapteno, que tiene que formar una unión con
alguna proteína propia para que sea inmunogénica, formando un complejo hapteno/carrier.
Normalmente, estos haptenos tienen residuos lipofílicos, que le permiten atravesar el estrato
córneo de la piel y, además, el electrofílicos, que le permite la interacción a través de enlaces
covalentes con residuos nucleofílicos presentes en las proteínas cutáneas. Esto le permite el
ingreso, la interacción con el carrier, y la facilitación de que una célula de Langerhans pueda
ser activada por este complejo, migrando a los ganglios linfáticos secundarios, activando un
linfocito T CD8+ específico contra este antígeno que se acaba de formar. Frente a la
reexposición de este hapteno/carrier, se produce la respuesta citotóxica sobre la célula blanco
y observamos esta respuesta luego de 48-72 horas de la reexposición. Este proceso es
característico de las dermatitis de contacto, y muchas veces esta sustancia que actúa como
para activar este tipo de respuesta son metales liberados por joyas.
En este tipo de hipersensibilidad, la respuesta citotóxica que se genera implica que el pa-
ciente tenga, a nivel local, la formación de eritema, va a haber un infiltrado celular de
linfocitos T CD8+, formación de vesículas y abscesos intraepidérmicos.
La forma de evaluar si el paciente es alérgico a alguno de esos componentes es a través de
los pach- test.. Se coloca una pequeña dosis de antígeno de algunos de estos componentes
con un parche, se deja durante 48 horas, y luego de eso se procederá a la lectura para ver si
se generó o no eritema a nivel local para alguno de los componentes colocados.