ACTUALIZACIÓN

Anemias hemolíticas adquiridas y congénitas

I. Gutiérrez Jomarrón* y E. Flores Ballester
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Hemolisis Las anemias hemolíticas son un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen en común la disminu-
- Reticulocitos ción de la supervivencia de los hematíes (hemolisis). Encontramos un aumento de los reticulocitos, bili-
rrubina indirecta y lactatodeshidrogenasa (LDH) y un descenso de haptoglobina. La intensidad del cuadro
- Prueba de Coombs directa clínico será más o menos grave en función del grado de hemolisis. Podemos clasificarlas en dos grandes
- Talasemia grupos: anemias hemolíticas congénitas y adquiridas. Es importante realizar un buen diagnóstico etioló-
- Drepanocitosis gico para poder diferenciarlas y así establecer el tratamiento correspondiente, ya que cada una de ellas
precisa de un manejo específico.

Keywords: Abstract
- Hemolysis Acquired and congenital hemolytic anemias
- Reticulocytes Hemolytic anemias are a heterogeneous group of diseases with a common factor of a decrease in red
- Direct Coombs test blood cell survival (hemolysis). In this pathology, findings include an increase in reticulocytes, indirect
bilirubin, and lactate dehydrogenase (LDH) and a decrease in haptoglobin. The intensity of clinical
- Thalassemia symptoms will be more or less severe based on the degree of hemolysis. Hemolytic anemias can be
- Sickle cell anemia classified in two big groups: congenital and acquired hemolytic anemias. It is important to establish a
good etiological diagnosis in order to be able to differentiate between them and thus establish the
corresponding treatment, given that each requires specific management.

Introducción
Las anemias hemolíticas (AH) son un grupo heterogéneo de
enfermedades que tienen en común la disminución de la su-
pervivencia de los hematíes (hemolisis) en la circulación. Son
anemias de tipo regenerativo, ya que la hemolisis produce
una respuesta medular con aumento de los reticulocitos.
Desde el punto de vista del laboratorio, presentan en común
un aumento de los reticulocitos, bilirrubina indirecta y lacta-
todeshidrogenasa (LDH) y descenso de haptoglobina. La
intensidad del cuadro clínico será más o menos grave en fun-
ción del grado de hemolisis.
*Correspondencia
Correo electrónico: isabel.gutiérrez@salud.madrid.org
Etiopatogenia
Las AH se clasifican en función de diferentes criterios:
1. Adquiridas o congénitas. Es la más empleada. Las de ori-
gen adquirido pueden ser de mecanismo inmune (presencia de
anticuerpos, inmunocomplejos o proteínas del sistema del com-
plemento) o no inmune (hemolisis por agentes físicos, quími-
cos, infecciosos, microangiopatías, etc.). Distinguiendo entre:
– Adquiridas. Inmunes, hemoglobinuria paroxística noc-
turna, microangiopatías trombóticas (MAT), hemolisis me-
cánica, por agentes físicos, químicos e infecciones.
– Congénitas. Talasemias y hemoglobinopatías, AH con-
génitas por defectos en la membrana eritrocitaria y eritroen-
zimopatías.
2. Intravasculares o extravasculares. Localización dentro
de la circulación sanguínea o fuera de la circulación, princi-
palmente en el bazo.
3. Corpusculares o extracorpusculares. Los hematíes se
rompen debido a alteraciones intrínsecas o por causas externas.
4. Agudas o crónicas. Según la velocidad de instauración.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Manifestaciones clínicas
Dependen de la velocidad de instauración del síndrome hemo-
lítico y su gravedad. El cuadro agudo puede acompañarse de
astenia, taquicardia, ictericia, palidez mucocutánea, disnea y
dolor abdominal. Está descrita la coluria si se trata de una lisis
intravascular. Por el contrario, si la AH es de instauración cró-
nica, los síntomas son más sutiles, por los propios mecanismos
de adaptación a la anemia, pudiendo encontrarse un grado va-
riable de anemia acompañado de ictericia y esplenomegalia.
Diagnóstico
Anemia regenerativa (reticulocitos elevados), normocítica
(macrocítica si reticulocitosis) con parámetros de hemolisis
en la bioquímica: aumento de la bilirrubina total (a expensas
de bilirrubina indirecta) y de la LDH con disminución de la
haptoglobina.
Clasificación
Podemos clasificar las AH en dos grandes grupos: congénitas
y adquiridas.
Anemias hemolíticas adquiridas
Inmunes
Anemias hemolíticas autoinmunes. Las AH autoinmunes
(AHAI) son un grupo de enfermedades caracterizadas por
una hemolisis debida a autoanticuerpos dirigidos contra an-
tígenos de la superficie de los hematíes. Los autoanticuerpos
que reaccionan a temperatura corporal (37°C) se denominan
anticuerpos calientes y los que reaccionan a temperatura in-
ferior anticuerpos fríos. Las AHAI se clasifican según la tem-
peratura de reactividad de los anticuerpos y por la presencia
o ausencia de enfermedad asociada (tabla 1). Tiene una inci-
dencia de 1-3 casos por 100000 personas/año. Las AHAI más
frecuentes son las debidas a anticuerpos calientes (AHAI-C)
IgG o IgG + complemento (C), constituyendo el 80% del
total en adultos y el 50% en la edad pediátrica, mientras que
las ocasionadas por anticuerpos fríos (AHAI-F) suponen del
13 al 15 % de todas las AHAI. Existe un pequeño porcentaje
de AHAI de mecanismo mixto, con presencia de anticuerpos
fríos y calientes, y de AHAI en las que la prueba de Coombs
o de antiglobulina es negativa, generalmente de mayor gra-
vedad por el retraso diagnóstico y terapéutico. Los casos de
hemoglobinuria paroxística a frigore (HPF) son poco fre-
cuentes, pero de gran importancia diagnóstica, dado lo agu-
do de su presentación1.
Fisiopatología. El mecanismo patogénico es diferente de-
pendiendo del tipo de anticuerpo. Los autoanticuerpos más
frecuentes son de clase IgG y determinan principalmente
1202 Medicine. 2020;13(21):1201-9
TABLA 1
Clasificación de las anemias hemolíticas autoinmunes
Anticuerpos calientes
Primarias
Secundarias
Síndromes linfoproliferativos: LLC, LNH
Conectivopatías: LES, dermatomiosis, esclerodermia
Fármacos: antibióticos y otros
Infecciones
Trasplantes
Enfermedades diversas
Componente inmune: anemia perniciosa, PTI, colitis ulcerosa
Tumores: quiste dermoide de ovario, teratoma
Anticuerpos fríos
Enfermedad por aglutininas frías primaria crónica
Síndrome de aglutininas frías secundario
Asociada con enfermedad maligna
Asociada a infección
Hemoglobina paroxística a frigore
Mixta: por anticuerpos calientes y fríos
LES: lupus eritematoso sistémico; LLC: leucemia linfática crónica; LNH: linfoma no Hodgkin;
PTI: púrpura trombocitopénica idiopática.
una hemolisis extravascular en el sistema reticuloendotelial/
sistema mononuclear fagocítico: bazo y, en menor medida,
hígado. En el caso de anticuerpos fríos, la hemolisis es fun-
damentalmente intravascular, estando mediada por el com-
plemento, aunque también tiene un componente extravascu-
lar hepático (fig. 1).
Clasificación. En la AHAI-C, los autoanticuerpos IgG gene-
ralmente no se dirigen frente a antígenos específicos o lo
hacen contra epítopos del sistema Rh y suelen reaccionar a
temperaturas de 3°C, siendo responsables de las formas de
AHAI-C. Los autoanticuerpos IgA se asocian generalmente
con IgG y muy rara vez son agente causal único de la AHAI-C.
Aproximadamente la mitad de las AHAI-C son primarias,
mientras que el resto son secundarias (tabla 1).
En la AHAI-F, las crioaglutininas (CA) son anticuerpos
definidos por su capacidad para aglutinar hematíes a una
temperatura óptima de 0-4°C. La mayoría de las CA son de
clase IgM. Las CA pueden determinarse de manera semi-
cuantitativa, mediante titulación, basada en su capacidad
para aglutinar hematíes a 4°C. La presencia de anticuerpos
fríos circulantes es un fenómeno inespecífico que puede ob-
servarse en personas sanas sin hemolisis ni enfermedad y en
un número elevado de enfermedades como infecciones víri-
cas, cirrosis hepática y síndromes linfoproliferativos cróni-
cos, denominándose síndrome de aglutininas frías. La enfer-
medad primaria crónica por CA o enfermedad por aglutininas
frías (EAF) es una alteración linfoproliferativa clonal B en
medula ósea que da como resultado una AHAI, sin enferme-
dad asociada2. El mecanismo por el que la CA produce la
hemolisis se representa en la figura 1.
La HPF está causada por los anticuerpos de Donath-
Landsteiner, anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos P
de los hematíes. Estos anticuerpos se comportan como he-
molisinas bifásicas: se unen a los hematíes y fijan comple-
 ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS Y CONGÉNITAS

Macrófago
Hígado C3b
CA C1
Ig Esferocito C3b C3b

C3b
C1 Fagocitosis
Ig Ig
CA

C2, C4 C3 C3d
Bazo CA
C3b
C5b6789
C3b
C1 C3b
C3d
Ig Hígado
Lisis C5 Supervivencia
A B

Fig. 1. Patogenia de las anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI). En las AHAI-C (debidas a anticuerpos calientes) los hematíes sensibilizados con anticuerpos se fijan
por su fracción Fc a los macrófagos fundamentalmente del bazo, produciéndose fagocitosis de los mismos, esferocitos por pérdida de parte de la membrana o destruc-
ción de los mismos por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, siendo la hemolisis fundamentalmente extravascular (A). En las AHAI-F (debidas a anticuer-
pos fríos) la IgM activa el complemento produciendo la formación del complejo de ataque a la membrana con lisis intravascular y fagocitosis hepática de los hematíes
con C3b en su superficie (B). Adaptada de Berentsen S, et al.27.

mento a bajas temperaturas, pero el complemento se activa a
37°C causando hemolisis intravascular. Suele ser posinfec-
ciosa y tiene buen pronóstico tras superar el episodio agudo.
Manifestaciones clínicas. Varían en función de la cantidad, el
tipo de anticuerpo y la amplitud térmica del mismo, lo que
va a determinar su efectividad. Cuando la cantidad es peque-
ña, el anticuerpo es ineficiente para efectuar la hemolisis o la
hemolisis esta compensada el paciente puede encontrarse
asintomático, con un grado leve de anemia. No obstante, lo
más frecuente es que el paciente presente una anemia de mo-
derada a grave. Además, pueden presentar ictericia, orina
oscura, esplenomegalia, hepatomegalia y, en casos crónicos,
cálculos biliares y colecistitis. Los síntomas de dificultad res-
piratoria y dolor torácico deben alertar al clínico sobre la
posibilidad de embolia pulmonar, ya que los pacientes con
AHAI tienen un mayor riesgo de complicaciones tromboem-
bólicas. Aunque el término «frío» se refiere a las propiedades
biológicas de la CA, el 90% de los pacientes con CA experi-
menta acrocianosis inducida por el frío y/o fenómeno de
Raynaud de leve a incapacitante3.
Diagnóstico. Anemia con una prueba de Coombs directa
(CD) positiva y datos bioquímicos de hemolisis: aumento
de LDH, aumento de bilirrubina indirecta y de reducción a
ausencia de haptoglobina. En el caso de presencia de CA se
puede encontrar un número de hematíes disminuido, un
volumen corpuscular medio (VCM) aumentado y una con-
centración de hemoglobina corpuscular media (CHCM)
calculada muy elevada por la presencia de aglutinación de
los hematíes. En el frotis de sangre periférica se observan
microesferocitos en el caso de AHAI-C y aglutinación de
hematíes en las AHAI-F, siendo típica la policromasia refle-
jo de la reticulocitosis (fig. 2).
Los autoanticuerpos contra los hematíes se detectan me-
diante la prueba del CD (fig. 3). Las AHAI se clasifican ge-
neralmente en 2 grupos: AHAI-C (70% de los casos) si solo
muestran IgG o IgG + C3d en la membrana de los eritrocitos
o EAF (20%) si solo muestran C3d, junto con título alto de
aglutininas frías. Existen pocos casos (7-8% de todas las
AHAI) con CD positivo para IgG y C3d, con la coexistencia
de anticuerpos calientes y aglutininas frías de alto título, de-
nominadas AHAI mixtas. Además, hay un creciente aumento
de los casos atípicos CD negativos, las denominadas AHAI
atípicas, que son frecuentemente graves y refractarias a varias
líneas de tratamiento4. Los criterios diagnósticos y las prue-
bas necesarias para el diagnóstico de la enfermedad por CA
primaria se exponen en el protocolo diagnóstico de la AH.
Tratamiento. Las distintas opciones de tratamiento en las
AHAI-C, dosis de los fármacos, resultados y efectos secunda-
rios se resumen en la tabla 2. Los pacientes con EAF pueden
ser manejados durante mucho tiempo únicamente con trata-
miento de soporte y sintomático. Evitar el frío, el tratamien-
to temprano de los episodios febriles infecciosos y la preven-
ción de estos mediante vacunación frente al virus de la gripe
o neumococo son medidas fundamentales en el manejo de
estos pacientes. Las consideraciones transfusionales son: las
pruebas de compatibilidad y escrutinio deben realizarse a
37°C, mantener cálido al paciente, transfundiendo productos
sanguíneos con escaso contenido en plasma para evitar apor-
tar complemento. Los corticoides generalmente no son efi-
caces y no deben utilizarse. Como la hemolisis tiene lugar
fundamentalmente en el hígado, la esplenectomía no es efec-
tiva. La plasmaféresis puede ser temporalmente útil, en casos
de hemolisis grave o en cirugías que requieran hipotermia.
Los tratamientos dirigidos contra el clon B incluyen rituxi-
mab en monoterapia y asociado a fludarabina4.

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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

A B

Fig. 2. Frotis de sangre periférica (SP) en anemia hemolítica autoinmune (AHAI). Frotis de SP que muestra esferocitos y policromasia (A) en AHAI-C (debida a anticuerpos
calientes) y aglutinación (B) en AHAI-F (debida a anticuerpos fríos).

Anemias hemolíticas aloinmunes. Son causadas por aloan-

ticuerpos. Los anticuerpos del sistema Rh y otros se produ-
Test antiglobulina directo
cen habitualmente en el contexto de embarazos o transfusio-
Antígeno
nes cuando el receptor no reconoce algún antígeno de la
membrana del hematíe del donante y genera anticuerpos
contra este (anticuerpos irregulares). Los anticuerpos irregu-
Eritrocito
Recubrimiento del hematíe
lares generalmente son solo de tipo IgG y generalmente no
por anticuerpos activan complemento.
Reactivo anti-IgG añadido El reactivo causa que los eritrocitos
después de lavar los eritrocitos recubiertos de IgG se aglutinen
Test antiglobulina indirecto Reacción transfusional. La incompatibilidad ABO es la cau-
Anticuerpos en suero
sa evitable más frecuente de morbimortalidad asociada a la
transfusión. Los anticuerpos IgM producen una hemolisis
intravascular aguda y masiva con fiebre, dolor lumbar y ab-
Eritrocito
reactivo dominal, hemoglobinuria, fallo renal y coagulación intravas-
cular diseminada (CID). Es fundamental el tratamiento pre-
coz del fallo renal y de la CID para evitar un fallo
multiorgánico.
La incompatibilidad Rh y otros grupos se producen por
anticuerpos de tipo IgG contra antígenos del sistema Rh u
otros (Kell, Kidd, Duffy). Se produce hemolisis extravascular
y habitualmente menos grave, sin trascendencia clínica salvo
algunos casos que presentan fiebre, ictericia y datos de he-
molisis. No suelen requerir tratamiento específico.

Enfermedad hemolítica del recién nacido. Se produce por

Fig. 3. Prueba de Coombs directa e indirecta. Prueba de Coombs directa que
pone de manifiesto los anticuerpos unidos a la superficie del hematíe y prue-
ba de Coombs indirecta que demuestra los anticuerpos presentes en plasma
(arriba). Abajo se muestra la reactividad con distintos antisueros en tarjetas
de gel, siendo positivas la columna 1 con anti-IgG y la columna 5 con anti-
C3d, siendo el control negativo (columna 6).
Anemias hemolíticas inducidas por fármacos. Hasta en el
20-35% de las AH inmunes se descubre un fármaco como
factor causal de la hemolisis. Ver el «Protocolo diagnóstico
de las anemias hemolíticas» en esta misma unidad temática.
anticuerpos IgG de la madre que atraviesan la placenta y re-
accionan contra antígenos de origen paterno heredados por
el feto, pero que no posee la madre, previamente sensibiliza-
da por embarazos o transfusiones anteriores. La enfermedad
hemolítica del recién nacido (EHRN) por incompatibilidad
ABO es muy infrecuente porque el grupo ABO en el feto y
en el recién nacido está poco desarrollado. La EHRN se ini-
cia en el útero y, tras el parto, en el recién nacido. Las con-
secuencias son muy variables, desde anemia fetal y muerte
intraútero hasta cuadros leves con CD positivo sin proble-
mas clínicos asociados. Actualmente la incidencia de EHRN
ha disminuido gracias a la profilaxis en las gestantes Rh ne-
gativo con inmunoglobulinas anti-D, antes de cualquier téc-
nica invasiva y en la semana 28 de gestación. Aunque el anti-

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 ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS Y CONGÉNITAS

TABLA 2
Opciones de tratamiento en las anemias hemolíticas autoinmunes debidas a anticuerpos calientes (AHAI-C)

Opciones de tratamiento Regímenes de dosificación Respuesta % Toxicidad

Tratamiento de primera línea

Esteroides Las primeras 72 horas, la dosis varía ampliamente entre los diferentes equipos 75-80% Hipertensión
de hematología: desde prednisona 1-2 mg/kg/día cada 8-12 h, hasta dosis
altas de esteroides, por ejemplo, metilprednisolona 250-1000 mg/día Diabetes

Después de las primeras 72 h, la dosis se reduce a 1-2 mg/kg/día en niños Osteoporosis

y 30-80 mg/día en adultos Ansiedad
La enfermedad se considera sensible a los esteroides si la Hb se estabiliza Úlcera gastrointestinal
en > 10 d/dl en las 1ªs 3 semanas. Se debe mantener el ttº durante al menos
6 meses, con un descenso muy lento del mismo
Transfusiones Establecer una buena comunicación con los servicios de transfusión para No aplicable Reacciones transfusionales
tratar la anemia según sea necesario
Inmunoglobulinas 1 g/kg/2 días; considerando cuando la respuesta a los esteroides en el momento Hace falta un mayor número de Cefalea
agudo no sea satisfecha estudios para su evaluación
Artralgias
Mialgias
Calambres musculares
Dolor o erupción en la zona
de infusión
Plasmaféresis Considerarlo cuando la respuesta a los esteroides en el momento agudo No aplicable Los derivados de la técnica
no sea satisfactoria

Tratamiento de 2ª línea: en la enfermedad refractaria con respuesta nula o limitada a esteroides y/o cuando los esteroides no pueden ser suspendidos por corticodependencia
Rituximab 375 mg/m2 iv semana durante 4 semanas 70-80% Leves relaciones con la infusión
Las dosis de 100 mg iv semanal durante 4 semanas también han sido eficaces 80-90% Neutropenia grado 4 (2%)
Precaución recomendada en casos de disregulación inmune subyacente, Eventos infecciosos (7%)
por ejemplo, SLPA
Esplenectomía Precaución recomendada en casos de disregulación inmune subyacente, 70% Relacionadas con la cirugía,
por ejemplo, SLPA infección y trombosis

Tratamiento de 2ª línea: cuando los esteroides no pueden ser suspendidos por corticodependencia
Micofenolato de mofetilo 600 mg/m2 vo 2 veces al día 40-60% Los propios de la inmunosupresión
Sirolimus 2 mg/m2 vo una vez al día (meta de 5-15 ng/ml 40-60%
Danazol Las dosis iniciales oscilaron entre 600-800 mg/día (por vía oral en 3-4 dosis), 40%
con un ttº de mantenimiento de 200-600 mg/día
Hb: hemoglovina; iv: intravenoso; SLPA: síndrome linfoproliferativo autoinmune; ttº: tratamiento; vo: vía oral.

cuerpo anti-D ha sido clásicamente el más frecuente, existen
otros anticuerpos que también pueden provocar EHRN, por
lo que deben ser controlados durante el embarazo.
No inmunes
Hemoglobinuria paroxística nocturna. Se describe en la
actualización de las anemias por fallo medular incluida tam-
bién en esta unidad temática.
Microangiopatías trombóticas. Lesión patológica concre-
ta, con engrosamiento e inflamación del endotelio de arte-
riolas y capilares sanguíneos, y la presencia de trombos pla-
quetarios ocluyendo las luces vasculares5. La oclusión de la
microvasculatura suele producir trombopenia por consumo,
isquemia, daño orgánico variable y anemia por fragmenta-
ción de los eritrocitos que intentan atravesar los vasos oclui-
dos. La identificación de la lesión de MAT se realiza median-
te biopsia, no obstante, en la práctica clínica, la MAT se
sospecha por la presencia de AH de origen mecánico o de
AH microangiopática y trombopenia, dentro de un contexto
clínico apropiado. La MAT puede manifestarse en muchas
enfermedades. El comienzo puede ser agudo o gradual. La
afectación orgánica puede variar en localización y en inten-
sidad. Son enfermedades muy graves que, sin el tratamiento
adecuado, se asocian con una alta mortalidad.
Fisiopatología. Activación del endotelio mediada por el daño
tisular, lo que desencadena un estado protrombótico en la
microcirculación que activa plaquetas y dispara la coagula-
ción a nivel local. Esto ocurre en varias MAT primarias, aun-
que la causa del daño y la activación endotelial sean dife-
rentes.
Clasificación. Las causas, características principales y trata-
miento de las MAT se exponen en el «Protocolo diagnóstico
de las anemias hemolíticas», incluido en esta unidad temáti-
ca.
Manifestaciones clínicas. En el frotis se observan esquistoci-
tos y en la bioquímica un aumento de LDH y bilirrubina
indirecta con haptoglobina baja. En el hemograma se obser-
va reticulocitosis, anemia y trombopenia. CD negativo. La
afectación renal, muchas veces grave, es típica en distintos
tipos de MAT.
Diagnóstico. Debido a la gravedad y a la rápida evolución, es
necesario establecer un diagnóstico precoz que permita ini-
ciar medidas de soporte en las primeras 24-48 horas. La sos-
pecha diagnóstica de una MAT se debe plantear ante la exis-
tencia de una bicitopenia (anemia y trombopenia), con la
posible presencia de síntomas y signos de daño orgánico a
nivel de riñón, sistema nervioso central, corazón, páncreas,

Medicine. 2020;13(21):1201-9 1205

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
tubo digestivo o hígado. La confirmación la estableceremos
por la presencia de datos bioquímicos de hemolisis (aumento
de LDH, bilirrubina indirecta, disminución de haptoglobina
y hemopexina, hemoglobinuria y hemosiderinuria) y aumen-
to de reticulocitos y policromatofilia. CD negativo y presen-
cia de esquistocitos (mayor de 1%) en el frotis de sangre
periférica.
Tratamiento. Es una emergencia hematológica debido a su
alta morbimortalidad. En el caso de la púrpura trombótica
trombocitopénica (PTT), la mortalidad alcanza hasta un
90% de los casos sin tratamiento y cerca de la mitad de las
muertes se producen en las primeras 24 horas desde la pre-
sentación. En cuanto al tratamiento de la PTT, debemos
considerar el recambio plasmático (RP) como primera
opción6.
1. Recambio plasmático. El RP mediante plasmaféresis
constituye el pilar principal del tratamiento y, en el momen-
to actual, se considera el tratamiento de elección. Su base
racional se basa en el aporte de la metaloproteasa deficita-
ria y en la eliminación de los anticuerpos dirigidos contra
ADAMTS13. Se recomienda realizar el recambio de 1-1,5 vo-
lemias/día, lo que supone el aporte de 40-60 ml/kg de plasma.
2. Corticoides. Los corticoides en la PTT están reco-
mendados por la mayoría de los autores. No obstante, no hay
ningún estudio que haya demostrado que la asociación de
corticoides al RP sea superior al RP sin su asociación. La
dosis habitual recomendada es de 1 mg/kg/día de prednisona
o prednisolona.
3. Rituximab. Utilizado en la PTT adquirida refractaria al
tratamiento, definiendo esta como la persistencia de la trom-
bopenia, la ausencia de un aumento mantenido de plaquetas
o una cifra de plaquetas menor de 50 × 109/l y un aumento de
la LDH más de 1,5 veces el límite superior a la normalidad
después de 5 RP más tratamiento con corticoides. La dosis es
de 375 mg/m2 una vez a la semana por 4 semanas. El 65% de
rituximab es eliminado por el RP, por lo que se debe infundir
después de haber finalizado el recambio.
Hemolisis mecánica por agentes físicos, químicos e in-
fecciones. Las fuerzas mecánicas o hidrodinámicas son cau-
sa de anemia microangiopática que algunos denominan ma-
croangiopática que, a diferencia de las MAT, no se acompaña
de consumo plaquetario o coagulopatía de consumo, aunque
en el caso de las prótesis disfuncionantes puede haber san-
grado por trombopatía7.
Hemoglobinuria de la marcha. AH intravascular transitoria
discreta tras el ejercicio8. El mecanismo parece ser el trauma
de los hematíes, al circular repetidamente por los pequeños
vasos de la planta del pie. Suele darse en deportistas profe-
sionales. Hay hemoglobinemia y hemoglobinuria que remi-
ten espontáneamente sin precisar tratamiento. Deben reco-
mendarse plantillas o calzado de suela blanda.
Hemolisis asociada a prótesis cardíacas. Como consecuencia
de un flujo sanguíneo turbulento en estenosis o regurgitacio-
nes aórticas de una derivación aortofemoral o traumas en
válvulas protésicas malfuncionantes, puede producirse he-
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molisis intravascular9. La anemia suele ser moderada, con
presencia de esquistocitos en sangre periférica y reticulocitos
aumentados. La prueba de CD es negativa.
Desórdenes metabólicos y otros agentes químicos y físicos.
En las hepatopatías crónicas terminales a veces se produce
una AH con células espiculadas (acantocitos). En la hepatitis
alcohólica aguda a veces se produce una hemolisis brusca con
fiebre, hepatomegalia e ictericia (síndrome de Zieve). El cua-
dro remite con la abstinencia alcohólica, una buena nutrición
y reposo en cama. La intoxicación por arsénico, plomo, co-
bre, compuestos clorados y otros productos industriales, los
venenos de insectos, así como las grandes quemaduras o la
exposición a altas tensiones de oxígeno también pueden des-
encadenar cuadros hemolíticos por diferentes mecanismos.
Hemolisis por agentes infecciosos. Presenta una etiopatoge-
nia variada, desde fenómenos autoinmunes generados duran-
te la infección (hemolisis por aglutininas frías durante la in-
fección por Mycoplasma pneumoniae o en mononucleosis
infecciosa) hasta un incremento de una hemolisis crónica la-
tente en pacientes con algún defecto hereditario. La malaria
es la causa de AH adquirida más común en el mundo. La
gravedad de la hemolisis se relaciona con la capacidad del
parásito de invadir y crecer en diferentes poblaciones de eri-
trocitos, así como la capacidad de crecimiento intrínseco del
parásito10. La hemolisis se resolvería con el tratamiento
del agente infeccioso.
Anemias hemolíticas congénitas
Talasemias y hemoglobinopatías
Las hemoglobinopatías constituyen un grupo de trastornos
hereditarios que se caracterizan por una alteración en la sín-
tesis de las cadenas de globina que forman la hemoglobina
debida a mutaciones, deleciones o inserciones en los genes
que codifican la síntesis de dichas cadenas. Se clasifican en
talasemias y hemoglobinopatías estructurales, de forma que
en el caso de las talasemias existe una disminución o ausencia
total de síntesis de una o varias cadenas de globina (altera-
ción cuantitativa) y en las hemoglobinopatías estructurales
existe un cambio de aminoácido o aminoácidos en la estruc-
tura de alguna de las cadenas (alteración cualitativa)11.
Talasemias. En la mayoría de los casos se heredan con ca-
rácter autosómico codominante y son muy heterogéneas
desde el punto de vista molecular fisiopatológico y clínico.
Fisiopatología. La disminución o ausencia de síntesis de una
cadena de globina en las talasemias va a determinar una me-
nor hemoglobinización de los precursores eritroides y hema-
tíes maduros, produciendo microcitosis e hipocromía.
Clasificación. Las podemos clasificar desde un punto de vis-
ta biológico según la cadena deficitaria (siendo las más im-
portantes por su frecuencia las β-talasemias y las α-talase-
mias)12. Desde el punto de vista clínico, según su expresividad
se distingue entre:

1. Talasemia mayor (TM): forma más grave de la enfer-
medad que se caracteriza por su dependencia de la transfu-
sión para vivir.
2. Talasemia minor o rasgo talasémico: portadores asin-
tomáticos de la enfermedad (microcitosis e hipocromía in-
cluso con discreta anemia).
3. Talasemia intermedia (TI): grupo muy variable de ta-
lasemias sintomáticas.
4. Talasemia silente: el déficit de síntesis es tan leve que
no solo están asintomáticos sino que tampoco tienen micro-
citosis ni hipocromía.
– β-talasemias. La talasemia minor se corresponde con
los portadores heterocigotos de la β-talasemia. Suelen ser
asintomáticos, no obstante, pueden presentar anemia leve,
microcítica e hipocrómica, con un VCM inferior a 75-80 fl
y una hemoglobina corpuscular media (HCM) inferior a 27 pg
que se agrava en las infecciones, el embarazo o el estrés.
Los primeros síntomas de los niños con β-TM son un
retraso en el crecimiento y una palidez e ictericia progresivas
con problemas de alimentación, diarrea, irritabilidad, episo-
dios recurrentes de fiebre y un aumento del abdomen causa-
do por el desarrollo de hepatoesplenomegalia. Si no se inicia
un programa adecuado de soporte transfusional, con el
transcurso del tiempo van apareciendo las alteraciones es-
queléticas (genu valgo).
Los pacientes con soporte transfusional crónico pueden
presentar complicaciones graves relacionadas con la sobre-
carga de hierro postransfusional. Otras complicaciones son:
hiperesplenismo, hipertensión pulmonar y colelitiasis, trom-
bosis venosa, osteoporosis, hipogonadismo, diabetes melli-
tus, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, niveles bajos del
factor de crecimiento insulínico, disfunción cardíaca, toxici-
dad del tratamiento quelante y polimorfismos en genes invo-
lucrados en el metabolismo óseo e incremento del riesgo de
desarrollar carcinoma hepatocelular debido a infecciones
víricas del hígado, sobrecarga de hierro y mayor supervi-
vencia13-16.
– α-talasemia. La mayoría de las α-talasemias son muy
leves y cursan de forma asintomática. Así, el portador silente,
que corresponde a la supresión funcional de un solo gen α de
globina, no solo es asintomático sino que es difícil diferen-
ciarlo de los individuos sanos.
El rasgo talasémico α consiste en la supresión funcional
de 2 genes de α-globina. Estos portadores presentan micro-
citosis e hipocromía con VCM entre 60 y 70 fl y HCM entre
20 y 25 pg y, generalmente, cursan sin anemia y con niveles
de Hb iguales a los casos de β-talasemia heterocigota.
La α-TI o enfermedad de la hemoglobina H tiene una
expresión clínica muy variable. En la mayoría de los casos la
base genética corresponde a la pérdida funcional de 3 genes
α. El grado de anemia es muy variable, generalmente he-
moglobina < 10 g/dl. Los pacientes suelen presentar esple-
nomegalia que puede ser muy intensa y, en ocasiones, desa-
rrollan hiperesplenismo. Es frecuente la ictericia y la
colelitiasis por la hemolisis crónica y puede existir un retraso
en el crecimiento, infecciones y úlceras en las piernas. La
hidropesía fetal por hemoglobina Bart constituye la forma
más grave de α-talasemia y es debida a la pérdida funcional
de los 4 genes α por 2 alelos α0 heredados de ambos proge-
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS Y CONGÉNITAS
nitores. El cuadro clínico es similar a la hidropesía fetal.
Existe hepatoesplenomegalia, edema generalizado, ascitis, he-
matopoyesis extramedular, retraso en el crecimiento del cere-
bro, deformidades esqueléticas y cardiovasculares y un agran-
damiento grave de la placenta. Los bebés con síndrome de
hidropesía por hemoglobina Bart fetalis casi siempre mueren
en el útero (23-38 semanas) o poco después del nacimiento.
No obstante, se han descrito algunos casos de supervivientes
con soporte vital intensivo y régimen hipertransfusional o tra-
tados con transfusiones intraútero y posterior trasplante de
medula ósea17.
Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas en las
formas sintomáticas son debidas a la anemia y a la eritropo-
yesis ineficaz, por lo que existirán signos y síntomas comunes
de anemia y signos y síntomas debidos a un aumento de los
precursores eritroides en la medula ósea como alteraciones
esqueléticas y osteoporosis, y fuera de ella como hepatoes-
plenomegalia y masas paravertebrales de hemopoyesis extra-
medular.
Diagnóstico. Microcitosis e hipocromía con una disminución
del VCM y disminución en la HCM y en la CHCM. Ante la
sospecha de talasemia recurriremos a técnicas electroforéti-
cas o moleculares para identificar de qué hemoglobinopatía
se trata18.
Tratamiento. Las formas asintomáticas (portadores silentes
y talasemia minor) no necesitan ningún tipo de tratamiento.
Se ha recomendado el uso profiláctico de ácido fólico, aun-
que el aporte diario de la dieta suele ser suficiente y no está
demostrada su utilidad, salvo en determinadas circunstancias
como el embarazo. El tratamiento de las formas sintomáticas
de talasemia comprende varios aspectos que incluyen la co-
rrección de la anemia con transfusión de concentrado de he-
matíes y el posterior tratamiento de la sobrecarga férrica19,20.
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
es, en la actualidad, el único tratamiento curativo de la enfer-
medad21.
En los últimos años se han desarrollado programas de
terapia génica que se basan en la reparación del defecto ge-
nético en células pluripotenciales hematopoyéticas mediante
la transferencia de un gen normal y su región reguladora a
través de un agente retroviral o por recombinación homólo-
ga en células pluripotenciales embrionarias22.
Hemoglobinopatías estructurales
Drepanocitosis (enfermedad de células falciformes). Es
la hemoglobinopatía más frecuente. La transmisión es como
un rasgo autosómico codominante.
Fisiopatología. Polimerización de la hemoglobina debido a
una mutación en un gen β de globina en el cromosoma 11,
concretamente en el codón 6 del exón 1, pasando GAG a
GTG, sustituyéndose el glutámico original por valina. En
condiciones de saturación baja de oxígeno, la hemoglobina
falciforme adopta la conformación desoxigenada tensa, for-
mando polímeros que hacen a los eritrocitos rígidos, que
Medicine. 2020;13(21):1201-9 1207
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
dificulta el tránsito por los vasos sanguíneos. Parece existir
una selección beneficiosa contra el Plasmodium falciparum en
portadores, lo que probablemente haya contribuido a la ex-
tensión de los rasgos falciformes en áreas con malaria en-
démica23,24.
Manifestaciones clínicas. Enfermedad crónica caracterizada
por AH, vasculopatía con fenómenos de vasooclusión que
determinan isquemia y daño crónico en diferentes órganos,
interrumpida por eventos o episodios agudos denominados
crisis y por una susceptibilidad a infecciones por asplenia
funcional. El tipo de crisis vasooclusivas puede ser variado.
Podemos encontrar dactilitis (característica de los lactantes),
crisis dolorosa ósea (síntoma más frecuente de la enferme-
dad), crisis de dolor abdominal. También podemos encon-
trarnos anemizaciones agudas secundarias a infecciones, se-
cuestro esplénico, crisis aplásicas o eritroblastopénicas
transitorias o crisis hiperhemolíticas. El síndrome torácico
agudo (infiltrado pulmonar nuevo acompañado de fiebre,
dolor torácico, taquipnea, tos, hipoxemia o sibilancias) es la
causa más frecuente de muerte en adultos y la segunda causa
de hospitalización. Como complicaciones agudas también
nos podemos encontrar con el priapismo y accidentes cere-
brovasculares25.
Diagnóstico. Se basa en la clínica, datos del hemograma, es-
pectro electroforético de hemoglobinas y estudio molecular.
Tratamiento. Los pilares del tratamiento son hidroxiurea, las
transfusiones y el trasplante de progenitores hematopoyéti-
cos.
Anemias hemolíticas congénitas por defectos
en la membrana eritrocitaria
Las AH por defectos de membrana son anemias congénitas,
muy infrecuentes y de gran polimorfismo clínico, genético y
molecular.
Esferocitosis hereditaria. Generalmente se transmite de
forma autosómica dominante (75%). Se detecta una defi-
ciencia de proteínas de membrana de los hematíes (anquiri-
na, banda 3, beta-espectrina, alfa-espectrina). Las manifesta-
ciones clínicas son anemia leve-grave, ictericia, litiasis biliar,
úlceras en extremidades y esplenomegalia. El diagnóstico se
sospecha si se detectan esferocitos, un CD negativo y au-
mento de fragilidad osmótica y al frío. La prueba recomen-
dada para el diagnóstico es el test de EMA. El tratamiento
consiste en ácido fólico y transfusiones. Se reserva la esple-
nectomía para casos graves, con buena respuesta.
Eliptocitosis congénita. Hematíes en forma ovalada o elíp-
tica en la extensión de sangre periférica. Autosómica domi-
nante. Deficiencia de proteínas de membrana de los hematíes
(alfa-espectrina, beta-espectrina, proteína 4.1, glicoforina C)26.
Las manifestaciones clínicas incluyen anemia leve-grave, icte-
ricia, litiasis biliar, úlceras en extremidades y esplenomegalia.
El tratamiento consiste en ácido fólico y transfusiones. La
resistencia osmótica es normal. La esplenectomía mejora
la sintomatología en aquellos casos con anemia grave.
1208 Medicine. 2020;13(21):1201-9
Estomatocitosis congénita. Defectos hereditarios de la
permeabilidad de la membrana del hematíe a los cationes
divalentes (Na+ y K+). Síndrome hemolítico crónico en el
que los hematíes presentan una palidez central en forma de
boca por la pérdida de una de sus concavidades. Autosómica
dominante en la mayoría de los casos. Dos formas:
1. Xerocitosis: deshidratación celular, con aumento de la
CHCM y de la resistencia osmótica, con anemia leve. Muta-
ción del Gen Piezo1.
2. Estomatocitosis con hiperhidratación (hidrocitosis):
hematíes hiperhidratados de gran volumen y una disminu-
ción de la CHCM con resistencia osmótica reducida produ-
cen una clínica de anemia más o menos grave. No se conoce
el defecto molecular.
Las estomatocitosis son desórdenes muy infrecuentes
donde la esplenectomía está contraindicada por complicacio-
nes trombóticas posteriores.
Eritroenzimopatías
Deficiencia de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.
Ligada al cromosoma X. Es causante del «fabismo» o he-
molisis por ingesta de habas. Cuando los hematíes son so-
metidos a sustancias oxidativas, no tienen capacidad para
neutralizarlas y se produce una precipitación de las molécu-
las de hemoglobina (cuerpos de Heinz), rigidez de la célula
y hemolisis. Las manifestaciones clínicas son hemolisis agu-
das, si hay exposición a agentes oxidantes, infecciones o
ingesta de habas. El diagnóstico de sospecha lo dan la pre-
sencia de excentrocitos y cuerpos de Heinz, y la posterior
confirmación la deficiencia de la enzima G6PD. El trata-
miento consiste en evitar sustancias oxidantes y la ingesta
de habas frescas y en el tratamiento de las crisis agudas in-
travasculares en caso de presentarse.
Deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa. Se transmite
de forma autosómica recesiva y produce una AH compensa-
da, aunque con crisis eritroblastopénicas transitorias en la
infancia. La sospecha diagnóstica inicial viene dada por un
punteado basófilo grosero en los hematíes. El diagnóstico
definitivo se realiza con la medición de la actividad enzimá-
tica intraeritrocitaria. El tratamiento consiste en una esple-
nectomía en los casos graves, con respuesta parcial.
Deficiencia de piruvatocinasa. La piruvatocinasa es una
de las enzimas que participa en la vía de la glucolisis anae-
robia y su deficiencia origina que no se produzca energía
suficiente, en forma de ATP. La clínica es variable: anemia
leve-grave, ictericia, litiasis biliar, úlceras en extremidades y
esplenomegalia. El tratamiento consiste en esplenectomía
en casos graves, con respuesta parcial y las transfusiones
crónicas.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Ensayo clínico controlado
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