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Introducción

La policitemia vera es un trastorno clonal que afecta a una celula progenitoria


hematopoyética multipotencial, una neoplasia mieloproliferativa crónica, caracterizada
por un aumento de la producción de células rojas independientemente de los
mecanismos que regulan la eritropoyesis normal. La mayoría presenta una mutacion
JAK2V617F u otra mutación JAK2 en el que se favorece la proliferación de
granulocitos, megacariocitos y eritrocitos lo que da lugar a una panmielosis. A
diferencia de otras patologías en las que hay un incremento de globulos rojos, aquí
existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina.
Epidemiologia
Es el trastorno mieloploriferativo crónico más frecuente. En Ecuador, hasta el 2018 se
estimaron aproximadamente 2,6 casos por 100 000 personas. Aparece usualmente en
individuos mayores de 60 años, su incidencia incrementa con la edad, y tiene un ligero
predominio en hombres.
Fisiopatología
La PV es el resultdo de la proliferación anormal de una celula madre pluripotente, que
da lugar a un trastorno clonal de hematíes, granulocitos y plaquetas, en el que
predomina la hiperplasia eritroide sobre el resto de la línea hematopoyética. Algunos
estudios indican que la PV afecta también a los linfocitos B.
La enfermedad se caracteriza por proliferación eritroide independiente de los factores de
crecimiento, que produce elevación de la masa eritrocitaria; el crecimiento de colonias
eritroides endógenas in vitro significa que los progenitores generan unidades
formadoras de colonias derivadas de eritrocitos y unidades promotoras de brotes
eritrocitarios en ausencia de EPO.
La PV puede evolucionar desde una fase proliferativa de aumento de la actividad de la
médula ósea y esplenomegalia a otra fase de agotamiento, caracterizada por una imagen
leucoeritroblástica en el extendido de sangre periférica y hematopoyesis extramedular
que produce hepatoesplenomegalia masiva, lo que se conoce como transformación
fibrótica.
La mutación de JAK2V617F se identificó en 96% de los pacientes con PV. En la ET y
la PMF la mutación de JAK2V617F es heterocigota, mientras que en la PV es
homocigota. En pacientes con PV, una mayor cantidad de alelos mutados para
JAK2V617F se asocia a transformación fibrótica y prurito.
En una pequeña proporción de pacientes con PV que carecen de JAK2V617F hay
mutaciones de cambio de marco de lectura o mutaciones puntuales del exón 12 de
JAK2. Estos individuos tienen eritrocitosis sin trombocitos ni leucocitosis,
concentración sérica de EPO baja e hiperplasia eritroide medular sin alteraciones de los
megacariocitos ni de los granulocitos.
Estudios recientes de expresión génica y de establecimiento de perfil mutacional indican
que la señalización JAK-STAT desempeña un papel clave en la patogenia de la PV. 12
Aunque se han descrito algunos casos de policitemia congénita producida por la
expresión anómala de una forma truncada del receptor de la EPO, no hay datos que
avalen que las mutaciones del receptor de la EPO estén implicadas en la patogenia de la
PV. Aún no está claro el significado de las alteraciones del empalme del ARN del 152
receptor de la EPO en algunos pacientes con PV.
Manifestaciones Clínicas
Tiene un comienzo insidioso y lento. Los hallazgos clínicos están ocasionados por el
aumento de la masa eritrocitaria puede producir multitud de síntomas y signos clínicos,
como:
 Hipertensión
 Trombosis, venosa o arterial
 Prurito
 Eritromelalgia
 Ulceración de los dedos de manos y pies
 Artralgias
 Dolor epigástrico
 Pérdida de peso
 Cefalea
 Debilidad
 Parestesias
 Trastornos visuales
 Vértigo
 Acúfenos
 Cianosis con tinte rojizo
 Plétora conjuntival
No son raras las manifestaciones de metabolismo acelerado, como sudoración profusa,
pérdida de peso y ataques de gota. El prurito, a menudo exacerbado tras un baño de
agua caliente, es un dato muy significativo y frecuente. También pueden observarse
síntomas de úlcera péptica.
Las trombosis venosas profundas o los infartos de miocardio o cerebrales pueden ser la
primera manifestación de la enfermedad. Los episodios trombóticos que se producen en
territorios inusuales, como la trombosis mesentérica, la trombosis en territorio portal o
esplénico y el síndrome de Budd-Chiari, deben hacer sospechar el diagnóstico de PV y
pueden, incluso, anteceder a una fase abierta de la enfermedad.
En algunos pacientes pueden darse crisis de dolor intenso, quemazón y enrojecimiento
en los pies y en las manos (crisis de eritromelalgia). Están producidas por la oclusión de
los pequeños vasos, y suelen darse con más frecuencia en los pacientes con
trombocitemia esencial. Los fenómenos hemorrágicos tampoco son infrecuentes y
suelen afectar al tubo digestivo, a veces complicando una úlcera péptica.
En la exploración física, es llamativa la rubicundez facial de los pacientes, lo que les da
un aspecto de “facies roja”, no cianótica, con sufusión conjuntival y dilatación de los
vasos de la retina. En más de dos tercios de los pacientes se observa una moderada
esplenomegalia y el hígado es palpable en la mitad de los casos.
Hallazgos de laboratorio
Hemograma
 El recuento de glóbulos rojos suele ser superior a 6 × 1012/l, la hemoglobina
superior a 18,5 g/dl en los hombres y a 16,5 g/dl en las mujeres, y el valor del
hematocrito suele estar por encima del 55,5% y el 49,5%, respectivamente,
aunque con frecuencia superan el 60%. Los hematíes son normocrómicos y
normocíticos, aunque si existe déficit de hierro por sangrado pueden ser
microcíticos. Los reticulocitos suelen estar normales, o aumentados en caso de
sangrado.
 Los leucocitos están moderadamente elevados (11-20 × 109/l) a expensas de los
neutrófilos, y en menor medida de basófilos y eosinófilos.
 Existe una trombocitosis que oscila entre 400 y 800 × 109/l en más de la mitad
de los pacientes. Se han descrito anomalías cualitativas de las plaquetas como
ausencia de la primera onda de la agregación inducida por la adrenalina.
Masa eritrocitaria o volumen total de glóbulos rojos
 La determinación del volumen eritrocitario, o masa eritrocitaria, se realiza por
medio de técnicas de radioisótopos utilizando el cromo 51.
 En la PV es característico el aumento de la masa eritrocitaria (eritrocitosis) al
menos un 25% por encima de la media del valor normal. Los niveles suelen ser
superiores a 36 ml/kg de peso en los hombres y a 32 ml/kg en las mujeres.
 A efectos prácticos, se puede considerar que la masa eritrocitaria está por
encima de estos niveles si el hematocrito es superior al 60%.
Médula ósea
 La biopsia de médula ósea es característicamente hipercelular, con aumento de
las tres líneas hematopoyéticas (panmielosis), aunque es más prominente el
aumento de los precursores eritroides y de los megacariocitos, que presentan
núcleos hiperlobulados y tienden a formar acúmulos cerca de las trabéculas
óseas
 El porcentaje de mieloblastos no está aumentado, y la tinción de reticulina es
normal en el momento del diagnóstico, aunque va incrementándose conforme
avanza la enfermedad. Los depósitos medulares de hierro están vacíos.
Otras pruebas
 Presencia de la mutación V617F en el gen JAK2 determinada por técnicas de
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en más del 90% de los pacientes.
 Los niveles de eritropoyetina sérica están disminuidos.
 Los niveles de ferritina suelen estar descendidos, por agotamiento de los
depósitos de hierro.
 Aumento de la concentración sérica de vitamina B12 y de su capacidad de
fijación.
 El ácido úrico y la lactatodeshidrogenasa (LDH) están elevados.
 Crecimiento espontáneo de colonias eritroides in vitro, sin añadir eritropoyetina.
 La fosfatasa alcalina granulocítica (FAG) está elevada. • La saturación arterial
de oxígeno es normal.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
Además del aumento de la hemoglobina por encima de 16,5 g/dl en los hombres y de 16
g/dl en las mujeres, los estudios clave para el diagnóstico son la presencia de la
mutación V617F del gen JAK2, una cifra de eritropoyetina sérica disminuida y una
médula ósea con proliferación trilineal.
El diagnóstico diferencial se establece con otras neoplasias mieloproliferativas y con
otras causas de poliglobulia y resulta sencillo si se dispone de las técnicas adecuadas. Si
no están disponibles dichas técnicas, se pueden establecer aproximaciones basadas en
datos clínicos y otras pruebas más sencillas, que en la mayoría de los casos nos
orientarán al diagnóstico preciso.
La poliglobulia secundaria (a hipoxia tisular o a secreción inadecuada de eritropoyetina)
es mucho más frecuente que la primaria o PV. Su diagnóstico diferencial suele ser claro,
en la medida en que la clínica de la enfermedad subyacente en las secundarias es
evidente (bronquitis crónica, cardiopatías congénitas, tumores, etc.). Por otra parte, la
disminución de la saturación arterial de oxígeno es concluyente de hipoxemia. Además,
la cifra de leucocitos y plaquetas no está elevada y no suele existir esplenomegalia. Si la
saturación de oxígeno es normal, la realización de una electroforesis de hemoglobina,
junto con la historia familiar, ayudará a establecer el diagnóstico de una
hemoglobinopatía. Asimismo, una ecografía renal descartará la existencia de tumores o
quistes en esa zona. El examen de la médula ósea y la concentración de vitamina B12
sérica y su capacidad de fijación son útiles en los casos poco claros, así como la
determinación de eritropoyetina sérica y de la mutación V617F del gen JAK2.
La policitemia relativa o eritrocitosis espúrea (masa eritrocitaria normal pero volumen
plasmático disminuido) incluye un síndrome denominado policitemia de estrés o
síndrome de Gainsböck, que habitualmente cursa con una ligera elevación del
hematocrito (54-60%). Se da en individuos de mediana edad, obesos, levemente
hipertensos y con historia de cansancio, ansiedad y cefalea. Habitualmente son muy
fumadores. Algunos autores postulan que en los fumadores el monóxido de carbono
inhalado sería la causa de la enfermedad, al dar lugar a la producción de
carboxihemoglobina, que dificulta la liberación de oxígeno, lo que, por otra parte,
provoca la reducción del volumen plasmático. Como es de esperar, la supresión del
tabaco soluciona la poliglobulia y da la clave del diagnóstico. En estos pacientes
tampoco existe leucocitosis, trombocitosis ni esplenomegalia. Otras causas de
disminución del volumen plasmático incluyen las diarreas, quemaduras o el tratamiento
diurético.
Tratamiento
Objetivos del tratamiento
1) aliviar los síntomas clínicos debidos a la elevación de la masa eritrocitaria
2) reducir el riesgo de trombosis
3) ralentizar o prevenir la transformación leucémica.
Esto se consigue por medio de de flebotomías (sangrías), mielosupresión con agentes
citorreductores o una combinación de ambos. Además, generalmente está admitido el
uso del tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis bajas (100 mg/día) en
todos los pacientes con PV siempre que no existan contraindicaciones (úlcera, alergias o
trombocitosis extremas (> 1.000-1.500 × 109/l, por el riesgo hemorrágico). No se ha
demostrado que el uso de otros agentes antiagregantes o anticoagulantes tenga eficacia
para disminuir el riesgo trombótico y sí puede aumentar el riesgo hemorrágico.
Antes de iniciar el tratamiento se debe estratificar al paciente según el riesgo trombótico
en alto y bajo riesgo. Así, los pacientes encuadrados en bajo riesgo no precisan
tratamiento citorreductor y se tratan exclusivamente con sangrías y con AAS, mientras
que los pacientes de alto riesgo, además de las sangrías y del AAS precisan tratamiento
citorreductor. Las flebotomías (sangrías) de 450 ml se realizan 2 días por semana hasta
alcanzar un hematocrito inferior al 45%.
En los pacientes de edad avanzada (> 80 años) o con enfermedades cardiovasculares
concomitantes, las flebotomías deben realizarse una vez a la semana y ser de menor
volumen (250-300 ml). Las sangrías se reiniciarán cuando el hematocrito vuelva a
elevarse por encima del 55-60%. La ferropenia secundaria a flebotomías no debe ser
tratada, ya que limita en parte la eritropoyesis y el hematocrito aumentaría rápidamente
con la ferroterapia.

La disponibilidad de separadores celulares hace posible la sustitución de las sangrías por


eritrocitoaféresis, que se pueden realizar semanalmente, disminuyendo así la frecuencia
con que el paciente con PV debe acudir al hospital. Este procedimiento es bien tolerado
por los ancianos y cardiópatas, y permite, en caso de trombocitosis asociada, la
realización de trombocitoaféresis de forma simultánea. El problema es su elevado coste.
Hasta hace pocos años los fármacos citorreductores más utilizados eran los agentes
alquilantes (clorambucilo, busulfano) y el fósforo radiactivo (P32); pero, debido a la alta
incidencia de leucemias secundarias observadas con los primeros, se han dejado de
utilizar, y actualmente la hidroxiurea es el agente citorreductor de elección. Este
antimetabolito debe administrarse en una dosis media de 15 mg/ kg/día como terapia
asociada a las sangrías y al AAS.
La hidroxiurea por vía oral suele iniciarse a dosis de 500 mg diarios y la dosis se
aumenta de forma progresiva hasta la normalización del hematocrito y la
esplenomegalia, sin provocar leucopenia.
El efecto adverso más característico de la hidroxiurea y que puede limitar su uso es la
aparición de úlceras maleolares, que ocurren hasta en un 12% de los pacientes; otros
efectos secundarios son eucopenia, anemia, trombocitopenia y otras alteraciones
cutáneas.
El interferón alfa recombinante (3 millones de UI en días alternos) es el tratamiento de
elección en mujeres embarazadas y en los pacientes más jóvenes, por la ausencia de
efectos teratogénicos y leucemógenos. Sus efectos secundarios relevantes determinan la
retirada del tratamiento hasta en el 20-30% de los pacientes.
Además del tratamiento dirigido a la disminución de la masa eritrocitaria, es importante
el tratamiento de soporte con una buena hidratación y la administración de
antihistamínicos para el prurito y de alopurinol para la hiperuricemia, en aquellos casos
que lo requieran.
No deben realizarse intervenciones quirúrgicas sin control previo del hematocrito.
Recientemente se ha descubierto un fármaco con actividad anti-JAK2 (ruxolitinib), que
está aprobado en aquellos pacientes con síntomas constitucionales (secundarios a
esplenomegalia), o que sean resistentes o intolerantes a la hidroxiurea.
Evolución y pronóstico
Las trombosis arteriales y venosas, como las isquemias cerebrales transitorias, la
oclusión coronaria, las trombosis de la vena central de la retina, las trombosis
mesentéricas, la trombosis venosa profunda o la de las venas suprahepáticas (síndrome
de Budd-Chiari), son las complicaciones más frecuentes y suponen la principal causa de
muerte en más de la mitad de los pacientes con PV que no se tratan.
El tratamiento reduce la incidencia de estos episodios y alarga la mediana de
supervivencia hasta más de 15 años, aunque el riesgo de accidente vascular persiste si la
enfermedad no está controlada hematológicamente. Las hemorragias cutaneomucosas
(epistaxis, gingivorragias, equimosis) y del tubo digestivo no son raras y,
ocasionalmente, pueden ser mortales.
La incidencia de úlcera péptica está muy aumentada en relación con la población
normal, por lo que está justificado el empleo de antiácidos o inhibidores de la bomba de
protones en los pacientes con síntomas. El prurito puede ser una complicación muy
incómoda y a veces es necesario iniciar tratamiento con hidroxiurea o interferón.
Como previamente se ha expuesto, la evolución de la enfermedad es lenta y se
consideran tres estadios evolutivos.
 En la fase inicial prepolicitémica, los pacientes presentan una eritrocitosis
mínima o leve, aunque cumplen el resto de los criterios diagnósticos. Esta fase
puede permanecer silente durante años, pero ya existe una panmielosis medular
y hasta el 10-15% de los pacientes pueden mostrar una trombocitosis relevante,
por lo que pueden ser diagnosticados erróneamente de trombocitemia esencial.
 En la fase de estado se manifiestan abiertamente todos los signos y síntomas de
la enfermedad.
 Fase de aceleración, que se produce en el 30% de los pacientes, caracterizada
por la aparición progresiva de metaplasia mieloide con hematopoyesis
extramedular, seguida de una mielofibrosis con transformación a leucemia aguda
como episodio final hasta en el 10% de los casos, debe sospecharse ante la
aparición de anemia y leucoeritroblastosis con poiquilocitos en la sangre
periférica, y aumento de la esplenomegalia.
Bibliografía

Rodgers, G. y Young, N. (2014). Bethesda manual de hematología clínica (4ª


ed.). Barcelona: Wolters Kluwer Health.

Moraleda Jiménez, J. (2017). Pregrado de hematología (4ª ed.). Madrid: Luzán 5.

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