ACTUALIZACIÓN

Afectación respiratoria en las enfermedades

inmunomediadas sistémicas. Enfermedad
pulmonar intersticial difusa y enfermedades
autoinmunes sistémicas
A. Castillo Durán, A. Jaureguízar Oriol y J. Rigual Bobillo*
Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Enfermedades pulmonares
intersticiales difusas
- Enfermedades del tejido
conectivo
- Autoinmune
- Neumonía intersticial
no específica
- Neumonía intersticial usual
Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) están formadas por un conjunto heterogéneo
de entidades de diferentes etiologías. Entre ellas, uno de los grupos más importantes por gravedad y fre-
cuencia son las EPID secundarias a enfermedades autoinmunes sistémicas. Las enfermedades del tejido
conectivo (ETC) o conectivopatías son un grupo de patologías de base autoinmune con repercusión sis-
témica. La EPID aparece con una frecuencia variable en cada una de ellas, aunque cuando lo hace suele
tener importantes implicaciones en la gravedad del cuadro y en el pronóstico. En esta actualización tra-
taremos de explicar los diferentes tipos de EPID, en sus formas inflamatorias y de predominio fibrótico,
que surgen de manera secundaria a los principales tipos de ETC conocidas, así como su aproximación
diagnóstica y terapéutica.

Keywords: Abstract
- Diffuse interstitial lung Respiratory involvement in systemic immune-mediated diseases. Diffuse
diseases interstitial lung disease and systemic autoimmune diseases
- Connective tissue diseases Diffuse interstitial lung diseases (DILD) comprise a heterogeneous set of diseases of different etiologies.
- Autoimmune Among them, one of the most important groups for their severity and frequency are DILD secondary to
systemic autoimmune diseases. Connective tissue diseases (CTD), or connectopathies, are a group of
- Nonspecific interstitial
diseases with an autoimmune basis with systemic repercussions. DILD appears with a varying frequency
pneumonia
in each of them, although when it does, it tends to have important implications on the severity of the
- Usual interstitial pneumonia symptoms and prognosis. In this update, we will attempt to explain the different types of DILD, in its
inflammatory and predominantly fibrotic forms, that emerge secondarily to the main types of known CTD
as well as their diagnostic and therapeutic approach.

Introducción. El sistema inmune el tiempo y la aparición de fibrosis tisular, pudiendo o no

y el aparato respiratorio
Las enfermedades del colágeno o enfermedades del tejido
conectivo (ETC) son un grupo heterogéneo de patologías
autoinmunes de carácter sistémico, cuyas características co-
munes son fundamentalmente la inflamación perpetuada en
*Correspondencia
Correo electrónico: jrigual1989@gmail.com
coexistir ambas en el mismo paciente. Dichas entidades están
generadas por un mecanismo de origen autoinmune que
provoca, en última instancia, acúmulos de colágeno y daños
en los tejidos afectados, con la consecuente pérdida de fun-
ción del órgano diana.
El sistema inmune, desde el nacimiento, se encarga de
discernir entre lo propio y lo ajeno. Este sistema lo compo-
nen la inmunidad innata, que interviene como una primera
línea de defensa de manera directa a través del sistema fago-
cítico (neutrófilos, monocitos y macrófagos), las células cito-

Medicine. 2022;13(64):3781-90 3781

PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)
TABLA 1
Frecuencia y tipo de enfermedad pulmonar intersticial difusa en las principales enfermedades del tejido conectivo
EPID AR ES
Incidencia +++ ++
Tipo NIU (50%-60%) NINE (80%-90%)
NINE, NO, NID NIU (10%-20%)
AR: artritis reumatoide; DAD: daño alveolar difuso; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis sistémica; LES: lupus eritematoso sistémico; NID: neumonía intersticial descamativa;
NINE: neumonía intersticial no específica; NIU: neumonía intersticial usual; NO: neumonía organizada; PM/DM: polimiositis/dermatomiositis; SS: síndrome de Sjögren. Adaptada de Mathai SC, et al2.
tóxicas: natural killer (NK) o células secretoras como los eo-
sinófilos, basófilos y mastocitos, y la inmunidad adaptativa,
que produce una respuesta más potente y con capacidad de
memoria. Todas estas células y los mediadores por los que se
relacionan actúan en un estrecho equilibrio que lleva al co-
rrecto funcionamiento del sistema. Una descompensación en
esta tarea es, en última instancia, la causa de las ETC. Estas
enfermedades pueden afectar al aparato respiratorio, a nivel
de la vía aérea, la vasculatura pulmonar, la pleura, los múscu-
los respiratorios o, más frecuentemente, a nivel del espacio
intersticial del parénquima pulmonar en forma de enferme-
dad pulmonar intersticial difusa (EPID)1.
En esta actualización nos centraremos en la EPID que
surge de manera inmunomediada, es decir, en el seno de una
alteración autoinmune derivada de una ETC. La EPID puede
aparecer en la gran mayoría de las ETC conocidas, aunque la
incidencia varía considerablemente en función de la patología
en cuestión (tabla 1)2. Cabe destacar la frecuencia con que la
EPID aparece en la ETC como la artritis reumatoide (AR),
la esclerosis sistémica (ES), las miositis inflamatorias idiopáti-
cas (polimiositis/dermatomiositis —PM/DM—) y la enferme-
dad mixta del tejido conectivo (EMTC). Menos frecuente será
la aparición de EPID en otras patologías autoinmunes como
el síndrome de Sjögren (SS) y el lupus eritematoso sistémico
(LES). Es importante remarcar que en un sujeto que padezca
una ETC, la EPID puede aparecer de manera primaria, como
un signo más de la afectación por la propia ETC, o de manera
indirecta, como consecuencia de la toxicidad pulmonar gene-
rada por determinados fármacos inmunomoduladores em-
pleados para tratar dicha ETC.
En ocasiones, la patología intersticial pulmonar aconte-
cerá en un contexto clínico o serológico que nos haga sospe-
char de manera estrecha un origen autoinmune sistémico,
pero que no cumple criterios estrictos de ninguna de las
ETC conocidas y descritas hasta el momento. Es por ello
que en los últimos años se ha establecido la definición de
IPAF (interstitial pneumonia with autoimmune features)3.
La principal herramienta para detectar la EPID en la ac-
tualidad es la tomografía computarizada de tórax de alta reso-
lución (TACAR), aunque en ocasiones será necesario re-
currir a la toma de muestra histológica mediante biopsia
pulmonar para determinar su presencia o identificar el tipo
de afectación en los casos en los que la radiología genere
dudas. Aunque las manifestaciones radiológicas intersticiales
pulmonares en el contexto de una ETC son diversas, se
acepta como más frecuente el patrón tipo neumonía intersti-
cial no específica (NINE). No obstante, esto no aplica, por
ejemplo, a la AR, en la que será más frecuente encontrar una
afectación pulmonar en patrón de neumonía intersticial
usual (NIU)4.
3782 Medicine. 2022;13(64):3781-90
PM/DM EMTC SS LES
++ +++ + Inusual
NINE, NO, NIU, DAD NINE NINE (28%-60%)
NIL (20%)
No es infrecuente que la EPID sea la primera manifes-
tación de una ETC5. Por ello, una vez detectada una EPID,
es siempre necesario considerar la posibilidad de que la etio-
logía sea autoinmune, es decir, la posibilidad de que la
EPID haya aparecido en el contexto de una ETC aún no
diagnosticada. Entre la batería de pruebas necesarias para
comenzar el abordaje diagnóstico de una afectación inters-
ticial pulmonar es muy importante realizar una detallada
historia clínica que incluya la búsqueda de signos y sínto-
mas de ETC, así como realizar una detección serológica de
estas patologías.
La aparición de EPID en el contexto de una ETC tiene
gran relevancia clínica y un importante impacto en el pro-
nóstico y la supervivencia del paciente6, por lo que resultará
fundamental el correcto abordaje de esta patología y la cola-
boración y aplicación de conocimientos en un mismo equipo
multidisciplinar que incluya la figura del neumólogo, el reu-
matólogo o el especialista en enfermedades autoinmunes
sistémicas, el radiólogo y el anatomopatólogo, entre otros7.
En cuanto al tratamiento farmacológico de cualquier
EPID secundaria a ETC, cabe diferenciar los fármacos in-
munomoduladores, cuya diana es precisamente la inflama-
ción propia de la disregulación del sistema inmune, de los
fármacos antifibróticos, enfocados al tratamiento de las
EPID fibróticas progresivas. También es fundamental en-
tender que para la gran mayoría de las EPID-ETC no exis-
ten ensayos clínicos grandes y correctamente diseñados que
permitan establecer fuertes recomendaciones a favor de uno
u otro fármaco, por lo que las guías internacionales de trata-
miento de EPID-ETC basan sus recomendaciones en la lite-
ratura disponible, especialmente en series de casos descritos
y documentos de consensos de expertos
Enfermedad pulmonar intersticial difusa
inmunomediada. Diagnóstico
Sospecha clínica
Para realizar un correcto diagnóstico de EPID inmunome-
diada que aparece secundaria a una ETC, resulta fundamen-
tal un adecuado grado de sospecha clínica. La relación
EPID-ETC puede darse en dos supuestos: un sujeto que
padezca una determinada ETC conocida puede desarrollar
una afectación pulmonar secundaria a dicha patología, o un
sujeto puede desarrollar una EPID que actúe como presen-
tación de una determinada ETC no conocida previamente.
Un adecuado grado de suspicacia por parte del clínico es
fundamental en ambos supuestos para realizar una correcta
 AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN LAS ENFERMEDADES INMUNOMEDIADAS SISTÉMICAS. ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

TABLA 2
Anticuerpos relacionados con las principales enfermedades del tejido
conectivo, patrón de presentación y frecuencia

Autoanticuerpo Patrón Frecuencia (%)

Lupus eritematoso sistémico
Anti-dsDNA Periférico 50-70
Anticurerpo anti-Sm Moteado 15-30

Esclerosis sistémica
Anti-Scl-70 Homogéneo, moteado 30
Anticentrómero Moteado 20-30
Anti-RNA polimerasa Nucleolar, moteado 5-20

Polimiositis/dermatomiositis
Fig. 1. Fenómeno de Raynaud. Tomada de Devgire V, et al10. Anti-ARS Citoplasmático 25-30
Anti-Jo-1 Citoplasmático <5
Anti-PL-7 Citoplasmático <5
aproximación diagnóstica y terapéutica. Es muy importante Anti-PL-12 Citoplasmático <5
realizar una historia clínica detallada y una exploración física Anti-EJ Citoplasmático <5
completa que pueda orientar nuestro diagnóstico8,9. Anti-OJ Citoplasmático <5
Signos clínicos que acompañen a la afectación pulmonar, Anti-KS Citoplasmático <5
como el fenómeno de Raynaud (fig. 1), deben orientarnos de Anti-MDA5 Citoplasmático 20-35 de dermatomiositis
manera obligada hacia la búsqueda del origen autoinmune en
Síndromes overlap
el seno de una ETC10. Otros signos clínicos que deben ha- Anti-U1RNP Moteado 100 (EMTC)
cernos sospechar una posible ETC que explique el origen de Anti-Ku Moteado 30 de los SSc-PM
la EPID son el engrosamiento cutáneo, especialmente en las Anti-PM-Scl Nucleolar 10 de los SSc-PM
manos, las telangiectasias, la esclerodactilia o dedos en garra,
Síndrome de Sjögren
las artralgias o poliartralgias y la artritis, así como la rigidez
Anti-SS-A/Ro Moteado, citoplasmático 50-70
articular matutina, la pérdida de peso no intencionada, la
Anti-SS-B/La Moteado 20-30
presencia de focos febriles intermitentes, el reflujo gastro-
esofágico (RGE) refractario al tratamiento convencional, la Vasculitis
sensación de excesiva sequedad a nivel oftalmológico o de MPO-ANCA Negativo 30-50

la mucosa oral o la debilidad y dolor muscular sin claro des- PR3-ANCA Negativo 50-90

encadenante. ANCA: anticuerpos antineutróflo citoplasmático; EMTC: enfermedad mixta de tejido

conectivo; LES: lupus eritematoso sistémico; PM/DM: polimiositis/dermatomiositis;
SSc-PM: síndrome overlap esclerosis sistémica-polimiositis; PM/DM: polimiositis
dermatomiositis. Adaptada de Kondoh Y, et al13.

Autoanticuerpos
La confirmación serológica, fundamentalmente mediante la
detección de autoanticuerpos, resulta fundamental para esta-
blecer un diagnóstico etiológico autoinmune en una deter-
minada EPID. No obstante, debemos tener claro que todo
hallazgo serológico de carácter autoinmune solo puede ser
interpretado en un contexto clínico conocido y nunca de ma-
nera aislada. Es importante destacar que tampoco hay un
claro consenso acerca de cuándo ni cómo realizar este estu-
dio serológico, aunque disponemos de algunas recomenda-
ciones con evidencia de consenso de expertos11.
Aunque no existen recomendaciones específicas acerca
de la primera aproximación diagnóstica serológica que se
debe realizar en el estudio de una EPID en el contexto de
una ETC, bajo nuestro punto de vista, una batería inicial
analítica con la que realizaríamos un detección de la gran
mayoría de las ETC que puedan estar causando la afecta-
ción pulmonar intersticial de nuestro paciente debería en-
globar al menos: los anticuerpos antinucleares (ANA), el
American College of Rheumatology (ACR) sugiere marcar
el umbral de positividad para ANA en valores superiores al
título de 1/160, pues hasta un 20% de la población sin pato-
logía autoinmune de ninguna índole puede tener estos anti-
cuerpos positivos a título más débil12; los anticuerpos dirigi-
dos contra antígenos extraíbles del núcleo (ENA); el factor
reumatoide (FR) y el anticuerpo antipéptido cíclico citruli-
nado (anti-CPP); los anticuerpos propios del perfil de mio-
sitis inflamatorias idiopáticas; los anticuerpos anticitoplas-
ma de neutrófilos (ANCA) y las enzimas musculares como la
CPK o la aldolasa. En la tabla 2 podemos encontrar los auto-
anticuerpos específicos para cada una de las principales
ETC, así como el patrón de presentación que asocian y la
frecuencia con la que aparecen13.
Radiología
Las pruebas de imagen que usaremos para el detección y ca-
racterización de estas patologías son principalmente la radio-
grafía de tórax y la TACAR.
Radiografía simple de tórax
Entre los beneficios de la radiografía de tórax se encuentra
su fácil accesibilidad, su rentabilidad económica y su baja tasa
de radiación. No obstante, la radiografía convencional es, en
muchos casos, insuficiente para detectar estadios leves e ines-
pecífica para caracterizar de una manera correcta el tipo de
afectación intersticial que padece el paciente.

Medicine. 2022;13(64):3781-90 3783

 PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)
Tomografía computarizada de alta resolución torácica
Es por ello que, para una correcta valoración, en la inmensa
mayoría de casos será necesario profundizar en el estudio
radiológico con una TACAR torácica. La TACAR torácica,
que se emplea desde hace décadas para el estudio de la enfer-
medad intersticial pulmonar, utiliza cortes trasversales finos
(inferiores a 2 mm de grosor), con una separación entre ellos
de 10-20 mm, con los que recompone la delicada trama del
parénquima e intersticio pulmonar.
Para la realización de la TACAR, el paciente debe colo-
carse en decúbito supino y efectuar una inspiración profun-
da. En líneas generales, es recomendable realizar también
cortes en espiración que ayuden a valorar la presencia de
atrapamiento aéreo14.
Esta técnica se ha ido depurando con el paso de los años,
con el objetivo de mejorar la calidad de imagen, aportando al
paciente la menor cantidad de radiación posible15. Tanto es así
que, en la mayoría de las ocasiones, las imágenes obtenidas por
TACAR, interpretadas en el adecuado contexto clínico, nos
permitirán alcanzar un diagnóstico morfológico del tipo de
EPID-ETC sin necesidad de realizar una biopsia pulmonar.
La TACAR permite, a su vez, determinar el área de ma-
yor rentabilidad para tomar una biopsia pulmonar en los ca-
sos que así se decida, así como monitorizar la evolución del
paciente, es decir, comparar la extensión en futuros exáme-
nes durante el seguimiento médico16.
Los patrones radiológicos detectados por TACAR que más
frecuentemente aparecen en el estudio de las EPID secundaria a
ETC traducen una patología inflamatoria en el parénquima
pulmonar. Fundamentalmente observaremos un patrón radioló-
gico de NINE, aunque también aparecerán otras formas con
menor frecuencia como la neumonía organizada (NO) o la NID.
No obstante, las ETC pueden generar también formas de afec-
tación mixtas inflamatorias-fibróticas o incluso puramente fibró-
ticas en patrón de NIU, como se puede observar en la figura 217.
Ecografía torácica
Otra técnica de imagen, aunque no tan extendida como las
anteriores, es la ecografía torácica. Esta técnica ha sido utili-
A B
Fig. 2. Ejemplos de tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) en
la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID). A. TACAR en patrón de neumo-
nía intersticial usual: gradiente apicobasal, afectación heterogénea, panal de
abeja (flecha), bronquiectasias de tracción. B. TACAR en patrón de neumonía in-
tersticial no específica. No hay gradiente apicobasal evidente, afectación homo-
génea y opacidades en vidrio deslustrado. Adaptada de Mueller-Mang C, et al17.
3784 Medicine. 2022;13(64):3781-90
Fig. 3. Ecografía pulmonar en modo B, donde se observan líneas B (estrellas) que
parten de la pleura (flecha).
zada durante décadas en patología pleural y torácica y, en los
últimos años, se está comenzando a aplicar a la patología in-
tersticial pulmonar18. Básicamente, mediante ecografía toráci-
ca podemos encontrar líneas B de Kerley definidas como lí-
neas hiperecogénicas perpendiculares a la pleura, en un
número mayor de 3 en un mismo espacio intercostal, que se
desplazan al compás de la inspiración/espiración sin llegar a
desaparecer de la pantalla (fig. 3). Este signo refleja la ausencia
de aireación en el parénquima pulmonar causado por el depó-
sito de colágeno o por la acumulación de líquido. No obstante,
a pesar de que son varios los estudios que demuestran la utili-
dad de la ecografía torácica aplicada a las EPID-ETC, espe-
cialmente como método de cribado, aún son varias las limi-
taciones que conlleva, como por ejemplo la dificultad que
ofrece la técnica para clasificar el tipo de EPID o para valo-
rar su extensión, especialmente si lo comparamos con la to-
mografía computarizada torácica.
Pruebas de función respiratoria
Además del estudio serológico y de imagen, una evaluación
inicial de la EPID asociada a ETC requiere de realización de
pruebas de función respiratoria (PFR). Son el principal mé-
todo para clasificar la gravedad del cuadro y orientar en el
pronóstico, y son una herramienta sencilla y no invasiva de la
que nos valemos para la monitorización y el seguimiento de
la evolución del paciente.
El patrón más frecuente será el restrictivo. Observare-
mos un descenso de los volúmenes pulmonares como conse-
cuencia de la afectación del parénquima pulmonar a nivel del
espacio intersticial. Se verá disminuida la capacidad pulmo-
nar total (TLC) y la capacidad vital forzada (CVF), encon-
trándose respetado el cociente volumen espiratorio máximo
en el primer segundo (FEV1)/CVF. Esta afectación a nivel
del espacio intersticial también repercutirá en la capacidad de
difusión de monóxido de carbono (DLCO). La afectación
de la DLCO se ve afectada de manera más precoz que cual-
quier otro parámetro funcional y es más sensible que la CVF
para predecir la presencia de EPID19.
Estudios como el realizado por Antoniou et al.20 observa-
ron una relación directa entre la extensión radiológica de la
EPID en la TACAR de tórax y la afectación en las PFR.
 AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN LAS ENFERMEDADES INMUNOMEDIADAS SISTÉMICAS. ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS
Aún no existe un consenso claro acerca del intervalo con
el que deben ser solicitadas las PFR en pacientes con EPID
secundaria a ETC, ya que dependerá del tipo de afectación y
de su gravedad21. No obstante, el OMERACT ctd-ild Wor-
king Group propone establecer una progresión funcional sig-
nificativa en EPID secundaria a ETC cuando exista un des-
censo en los últimos 6 meses mayor o igual al 10% del valor
predicho en la cifra de CVF o entre el 5%-10% si se acom-
paña de un decremento mayor o igual al 15% del DLCO22.
Broncoscopia
En el estudio de EPID por ETC, nos será de utilidad la in-
formación aportada utilizando la técnica diagnóstica por
excelencia en neumología, la broncoscopia. Mediante esta
técnica, podemos obtener una muestra para análisis micro-
biológico y citológico por medio del lavado broncoalveolar
(LBA), que consiste en la instilación y recolección de suero
salino a nivel de los bronquiolos terminales y la superficie del
epitelio alveolar, pudiendo identificar las células allí presen-
tes, así como los microorganismos potencialmente pató-
genos23.
En individuos sin patología pulmonar previa ni hábito
tabáquico activo, hasta el 80% de la celularidad presente en
el LBA será con macrófagos. El resto lo componen princi-
palmente linfocitos (10%), neutrófilos (3%) y eosinófilos
(1%).
De manera general, en el análisis citológico del LBA en-
tre los pacientes con EPID secundaria a ETC, encontrare-
mos una linfocitosis elevada, superior al 15%-20% del re-
cuento total, consecuencia de la inflamación linfocítica
subyacente. No obstante, este recuento elevado de linfocitos
en LBA es posible encontrarlo en otras entidades como la
neumonitis por hipersensibilidad o la sarcoidosis. En esta
última entidad, nos será de mucha utilidad el estudio de las
subpoblaciones linfocitarias CD4 y CD8, ya que el hallazgo
de un incremento en los linfocitos CD4, junto con una dis-
minución en los linfocitos CD8, con el consiguiente cocien-
te CD4/CD8 superior a 4, tiene una especificidad mayor del
90% para sarcoidosis en un contexto clínico y radiológico
compatible4.
La broncoscopia también permite obtener una muestra
histológica para un análisis anatomopatológico por medio de
la biopsia bronquial, la biopsia transbronquial o la criobiop-
sia. Su empleo de centra en casos individualizados, aplicando
el riesgo/beneficio a cada paciente en concreto. La rentabili-
dad de la muestra obtenida depende en gran medida de la
habilidad del practicante y ninguna de estas técnicas está
exenta de complicaciones.
En definitiva, la utilidad de la broncoscopia en EPID-ETC
es doble, ya que nos permite descartar otras enfermedades
que puedan estar confundiendo nuestro diagnóstico como
las causas infecciosas o incluso tumorales y también nos
aporta información para clasificar el tipo de EPID dentro
de las EPID-ETC19. No obstante, es muy importante tener
en cuenta que la normalidad de estas pruebas no implica
inexorablemente la ausencia de enfermedad intersticial pul-
monar.
Anatomía patológica
Pese a que la anatomía patológica no sea estrictamente im-
prescindible para el diagnóstico de una EPID-ETC, en algu-
nos casos sí será necesaria la toma de muestra histológica
mayor por biopsia pulmonar quirúrgica que permita un co-
rrecto diagnóstico multidisciplinar que integre el aspecto
clínico, radiológico y anatomopatológico. No es posible rea-
lizar una aproximación histológica válida sin integrar estas
otras variables.
Es por ello que la decisión de una toma de muestra his-
tológica quirúrgica ante la sospecha de una EPID/ETC, ge-
neralmente mediante la técnica de videotoracoscopia, debe
tomarse de manera multidisciplinar en aquellos casos dudo-
sos, mientras que no se alcance un diagnóstico definitivo del
tipo de afectación pulmonar con el resto de pruebas realiza-
das hasta el momento.
Entidades clínicas
Artritis reumatoide
La AR tiene una alta prevalencia en nuestro medio, especial-
mente en el sexo femenino. En España, 5 de cada 100 habi-
tantes padecen esta patología. A nivel mundial, la prevalencia
varía en función del área geográfica estudiada, presentándose
de manera más frecuente en el norte de Europa y América24.
Esta enfermedad se define por una afectación de carácter
autoinmune de la membrana sinovial de carácter inflamatorio,
destructivo y simétrico, con un avance gradual y paulatino. La
afectación pulmonar, que puede acontecer o no, se manifiesta
generalmente a partir del quinto año desde el diagnóstico1.
Entre un 60% y 80% de los pacientes diagnosticados de AR
padecerán de alguna manera daño a nivel respiratorio25. No es
la única afectación extraarticular, pues también pueden verse
dañadas estructuras cutaneomucosas, oculares y cardiovascu-
lares, siendo esta última la primera causa de mortalidad.
Las manifestaciones pulmonares de la AR son varias,
como por ejemplo la aparición de nódulos múltiples, el sín-
drome de Caplan, la afectación pleural, la afectación de la vía
aérea superior o de la vía aérea terminal en forma de bron-
quiolitis, etc. No obstante, en esta actualización nos centra-
remos en la patología intersticial pulmonar secundaria a AR,
al igual que haremos con el resto de las principales ETC.
La asociación EPID-AR no es infrecuente. Algunas carac-
terísticas del paciente pueden hacerlo más propenso a padecer
EPID como son el sexo masculino, la presencia de anticuerpos
anticitrulinados, el hábito tabáquico, la afectación a nivel arti-
cular evolucionada y una mayor edad de presentación. La in-
cidencia de EPID en la AR no se conoce con exactitud, ya que
varía en función de la fuente consultada, como también en
función de los criterios diagnósticos y clasificatorios utilizados
y de la cohorte estudiada, aunque se considera que puede apa-
recer en entre el 10% y el 58% de los pacientes19.
La EPID que aparece con mayor frecuencia relacionada
con la AR es la NIU, aunque también pueden observarse
patrones de NINE, NO o NID.
Medicine. 2022;13(64):3781-90 3785
PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)
Clínicamente, al igual que en la mayoría de las EPID co-
nocidas, el síntoma guía es la disnea de esfuerzo, seguida en
frecuencia por los accesos de tos. La disnea en reposo aparece
en estadios muy avanzados. A nivel auscultatorio, podemos
encontrar crepitantes de tipo velcro teleinspiratorios en ambas
bases, así como signos de cianosis y taquipnea en estadios
avanzados o acropaquias en hasta 3 de cada 4 pacientes26.
En las PFR se apreciará un patrón restrictivo, aunque es
la afectación a nivel de la DLCO el marcador más precoz de
enfermedad intersticial.
A nivel pronóstico, los marcadores asociados a peor evo-
lución una vez diagnosticada la EPID son el sexo masculino,
la edad y el grado de afectación medido por DLCO y el pa-
trón de tipo NIU en la TC de tórax27. Por otra parte, existen
hallazgos serológicos que también conllevan valor pronósti-
co como los niveles elevados de KL-6 e IL-628.
En la EPID secundaria a AR, los fármacos inmunomodu-
ladores por excelencia son los glucocorticoides sistémicos,
seguidos de los inmunosupresores sintéticos como la ciclo-
fosfamida, la azatioprina, la ciclosporina o el micofenolato.
También han demostrado eficacia en el tratamiento de
EPID AR fármacos biológicos como el abatacept29, el tocili-
zumab30 y el rituximab31, especialmente en las formas de
EPID refractarias a otras líneas de tratamiento.
Esclerosis sistémica
La ES es una patología con potencial afectación multiorgá-
nica con claro predominio en el sexo femenino y una preva-
lencia estimada en 30-120 casos por millón de habitantes.
Esta enfermedad se caracteriza por tener base autoinmu-
ne, afectación microvascular y formación de fibrosis. Se ge-
nera una acumulación de colágeno a nivel de diferentes ór-
ganos, primordialmente piel, capilares, esófago y pulmones,
lo que conlleva su pérdida de función.
Clásicamente, se han venido diferenciando dos grandes
formas de presentación en esta enfermedad: la esclerosis cu-
tánea limitada (EScl) y la forma difusa (EScd). En la EScl, se
desarrollará una afectación en la piel de predominio en la
región facial y en zonas distales de las extremidades, manos
y pies. La afectación visceral es aquí menos frecuente. Por el
contrario, en la EScd, la piel puede verse dañada en cualquier
región y la repercusión visceral es más frecuente.
Hasta un 35% de los pacientes con EScl y hasta un 53%
de los pacientes con EScd desarrollan afectación pulmonar
intersticial fibrótica32. Aunque no es el objetivo de la presen-
te actualización, es importante destacar que otra de las ma-
nifestaciones clínicas más graves en ES y una de las principa-
les causas de mortalidad es el desarrollo de hipertensión
pulmonar tipo 133.
En general, las complicaciones sistémicas de las ES se
manifiestan durante los primeros años de evolución. En tor-
no a la cuarta parte de los pacientes desarrollan la EPID en
el año siguiente al diagnóstico, aunque es aún más frecuente
que esto acontezca dentro de los 5 primeros años tras esta-
blecerse el diagnóstico de ES34.
Clásicamente se ha venido diferenciando entre enferme-
dad limitada o extensa en el momento del diagnóstico, en
3786 Medicine. 2022;13(64):3781-90
Esclerosis sistémica
Extensión en TCAR
< 20% Indeterminada > 20
CVF ≥ 70% CVF < 70%
Enfermedad limitada Enfermedad extensa
Fig. 4. Es limitada o extensa en función de los hallazgos en la tomografía axial
computarizada de alta resolución (TACAR) y la capacidad vital forzada (CVF).
función de los hallazgos obtenidos por TACAR y PFR (fig. 4).
Los pacientes con una extensión intersticial pulmonar en la
TACAR superior al 20% o con un porcentaje del valor pre-
dicho en la CVF en el momento del diagnóstico inferior al
70% padecen enfermedad extensa que asocia mayor morta-
lidad34.
Por ello, la realización de TACAR y PFR en el momento
del diagnóstico resulta de vital importancia para establecer el
pronóstico35. De hecho, las últimas guías clínicas internacio-
nes ya recomiendan la realización de una TACAR en el mo-
mento del diagnóstico a todos los pacientes con ES36. La al-
teración radiológica intersticial que más frecuentemente se
presenta entre los pacientes con ES es la NINE (80%-90%),
aunque en un pequeño porcentaje de pacientes puede hallar-
se un patrón de tipo NIU (10%-20%).
El tratamiento farmacológico de la EPID secundaria a
ES de nuevo está basado fundamentalmente en fármacos in-
munosupresores, aunque en esta entidad es donde mayor
evidencia tenemos del tratamiento con fármacos antifibróti-
cos para las formas fibróticas, como veremos más adelante.
En la ES no está recomendado el uso de dosis altas de gluco-
corticoides sistémicos por el riesgo de efectos secundarios a
nivel renal. Durante años, se ha utilizado la ciclofosfamida
como primera opción para el tratamiento de la EPID37. No
obstante, en los últimos años, el micofenolato mofetilo ha
demostrado la misma eficacia inmunosupresora con un me-
jor perfil de seguridad en el tratamiento de este perfil de
pacientes38, por lo que hoy en día es el fármaco empleado en
primera línea. De nuevo, fármacos biológicos como el ritu-
ximab quedan relegados a casos de enfermedad refractaria36.
Miopatías inflamatorias idiopáticas
Dentro de las miopatías inflamatorias idiopáticas se encua-
dran varias patologías de causa incierta y baja incidencia, de
base autoinmune y predominio en mujeres. Estas enferme-
dades, que tienen entre sus órganos diana, además de los
músculos esqueléticos, la piel, las articulaciones y el pulmón
 AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN LAS ENFERMEDADES INMUNOMEDIADAS SISTÉMICAS. ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

TABLA 3
Anticuerpos específicos y asociados a miositis inflamatorias idiopáticas
y su principal repercusión clínica

Anticuerpo Asociación clínica

Anticuerpos específicos de miositis

Anti-ARS Síndrome antisintetasa
Anti-MDA5 Úlceras, DM amiopática, EPID rápidamente progresiva
Anti-Mi2 DM, < EPID
Anti-NPX2 Neoplasia, < EPID
Anti-TIF1g Neoplasia, < EPID
Anti-SRP Afectación cutánea reducida, miopatía necrotizante severa

Anticuerpos asociados a miositis

Anti-Ro52 EPID, artritis, manos de mecánico, solapamiento con SS, LES, ES
Anti-PM/Scl Enfermedad inflamatoria articular, enfermedad de Raynaud, manos
Fig. 5. «Manos de mecánico» en paciente con diagnóstico de dermatomiositis. de mecánico, EPID. Solapamiento PM-ES
Anti-Ku Artralgia, enfermedad de Raynaud, manos de mecánico, EPID,
solapamiento con ES y LES
cuentan con dos picos de incidencia, uno en la infancia y otro Modificada de Long K, et al42.
entre los 30-40 años39. Es muy importante destacar que en
algunos caos esta afectación forma parte de un síndrome pa-
raneoplásico maligno concomitante, por lo que, ante la sos- TABLA 4
pecha de una miopatía inflamatoria, es preciso elevar el um- Criterios diagnósticos de síndrome antisintetasa
bral de atención en este aspecto. Más de una afectación principal
No se conoce con certeza el origen de estas enfermeda- Miositis hipomiopática (CPK elevada, mialgia, debilidad de los músculos proximales,
des. Existen hipótesis que conjugan la susceptibilidad gené- tríada de EMG de miositis o edema muscular en RM)
tica individual con una respuesta inmune excesiva a un deter- EPID

minado daño «gatillo» como una infección vírica. Afectación articular

Los principales tipos de miositis idiopáticas son la DM y O dos afectaciones menores

la PM.
La DM, como el mismo nombre indica, afecta principal-
mente a los músculos y a la piel. Signos cutáneos típicos de
esta patología son el edema periorbital heliotropo, las pápu-
las de Gottron, las «manos de mecánico» (fig. 5) y el rash
facial en el pecho o la parte anterior del tórax. Aunque me-
nos frecuente, también existen formas amiopáticas en las que
los músculos se encuentran respetados. En la PM, que es
menos frecuente, la afectación dermatológica no es habitual,
y lo que desataca es una debilidad en la musculatura proxi-
mal, según la fuente consultada del 20% al 80%.
Cuando aparece la EPID en el contexto de una miositis
inflamatoria idiopática, empeora de manera significativa la
morbilidad y la mortalidad, ya que cuenta con una supervi-
vencia descrita a 5 años del 60%40.
Entre los anticuerpos relacionados con la miositis, pode-
mos diferenciar los anticuerpos específicos y los anticuerpos
asociados a miositis41. En la tabla 3 se describen los principa-
les anticuerpos y su asociación clínica.
La forma de EPID más frecuente en las miositis inflama-
torias idiopáticas es el patrón tipo NINE, seguido del patrón
de NO, el patrón tipo NIU y el daño alveolar difuso.
Cabe destacar un tipo especial de miositis por su frecuen-
te asociación con EPID: el síndrome antisintetasa. En estos
pacientes, la EPID puede aparecer con una prevalencia de
entre el 70% y el 100%. En la tabla 4 podemos ver los crite-
rios diagnósticos establecidos para esta enfermedad42.
En lo relativo al tratamiento farmacológico, en la actua-
lidad no hay un claro consenso sobre qué tipo de inmunomo-
duladores se deben utilizar en primera línea. Existen series
de casos con resultados positivos para azatioprina, ciclofosfa-
mida, micofenolato, ciclosporina A y tacrolimus. Rituximab,
Fiebre persistente sin causa aparente
Fenómeno de Raynaud
Manos de mecánico
CPK: creatina-cinasa; EMG: electromiograma; EPID: enfermedad pulmonar intersticial
difusa; RM: resonancia magnética. Modificada de Lega JC, et al42.
de nuevo, se posiciona generalmente como un fármaco de
segunda línea. Cabe destacar los buenos resultados descritos
para la terapia dirigida con toficitinib en la miositis relacio-
nada con el anticuerpo anti-mda543.
Enfermedad mixta del tejido conectivo
La EMTC es una patología autoinmune descrita por prime-
ra vez en la década de los años 7044 que se caracteriza por la
positividad del anticuerpo anti-U1RNP. Debe su nombre a
que conjuga características clínicas de otras enfermedades
reumatológicas como son la ES, el LES y las miositis infla-
matorias45.
El patrón radiológico mayoritariamente descrito en la
EPID asociada a EMTC es la NINE y con menor frecuencia
la NIU. No hay guías específicas que aborden el manejo far-
macológico de la EPID asociada a la EMTC. Cuando este es
preciso, se realiza en una escalada con fármacos inmunomo-
duladores.
Síndrome de Sjögren
El SS es una enfermedad de carácter autoinmune con un
amplio predominio en el sexo femenino y con mayor fre-

Medicine. 2022;13(64):3781-90 3787

PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)

cuencia de aparición en torno a los 60-70 años. No es rara su TABLA 5

Criterios diagnósticos de IPAF (Interstitial pneumonia with autoinmune
coexistencia con otras enfermedades autoinmunes como la AR. features)
Tiene su origen fundamentalmente en una ocupación
excesiva de células de estirpe linfoide a nivel de glándulas Dominio clínico Dominio serológico Dominio morfológico
exocrinas y puede repercutir a nivel clínico a varios niveles, 1. Manos de 11. ANA > o = a 1:320 o (patrón 1. TAC: NINE y/o NOC, NIL
mecánico nucleolar o centrómero
entre los que destacan la afectación respiratoria y el sistema a cualquier título) 2. AP: NINE y/o NOC, NIL,
2. Úlceras digitales agregado intersticial
nervioso o las alteraciones sanguíneas. El SS es la ETC que en los dedos 12. FR x2 el LSN linfoide con centros
germinales, infiltrado
asocia con mayor frecuencia síndromes linfoproliferativos46. 3. Artritis inflamatoria 13. Anti-CPP linfoplasmocitario difuso
o rigidez matutina
A nivel serológico, es frecuente encontrar los anticuerpos 14. Anti-dsDNA 3. Multicompartimental:
4. Telangiectasia
anti-Ro/SSA y/o anti-La/SS-B, así como un incremento de palmar 15. Anti-Ro a. Derrame pleural
IgA, IgG e hipergammaglobulinemia. 16. Anti-LA inexplicable
5. Fenómeno de
El síntoma más llamativo es el denominado síndrome Raynaud 17. Anti-ribonucleoproteína b. Derrame pericárdico
inexplicable
6. Edema digital
seco, que asocia queratoconjuntivitis y sensación de boca y inexplicado
18. Anti-Smith
c. Enfermedad de vía
ojo seco. La afectación pulmonar intersticial típica en el SS 19. Anti-SCL-70 respiratoria
7. Signo de Gottron inexplicable
es la NINE, aunque pueden aparecer otros patrones en la 10. Anti-Trna sintetasa
11. Anti-pm-Scl d. Vasculopatía pulmonar
TACAR, especialmente la neumonía intersticial linfoide. inexplicable
12. Anti-MDA-5
De nuevo, ante la ausencia de recomendaciones concre-
ANA: anticuerpos antinucleares; NIL: neumonía intersticial linfoide; NINE: neumonía intersticial
tas para el tratamiento farmacológico de la EPID secundaria no específica; NOC: neumonía organizada criptogénica; TAC: tomografía axial computarizada.
a SS, este se basa fundamentalmente en la escalada inmuno-
supresora.
paciente que padece una EPID con determinados rasgos au-
toinmunes, pero que no llega a cumplir criterios que permi-
Lupus eritematoso sistémico tan encuadrarla en ninguna de las ETC conocidas. Los cri-
terios diagnósticos de IPAF, definidos en consenso de
El LES es una patología autoinmune que aparece con mayor expertos3, exigen la presencia de EPID por TC o anatomía
frecuencia entre mujeres en torno a la cuarta década de la patológica, la exclusión de otras etiologías alternativas y al
vida. Los órganos diana de esta enfermedad son las articula- menos una característica de dos de los siguientes dominios:
ciones y la piel. Otros órganos pueden verse implicados, aun- clínico, serológico y morfológico (tabla 5).
que en menor medida, como es el caso del corazón y el pul- Aún no disponemos de ensayos clínicos que permitan es-
món. Cuando este último resulta afectado, será por norma tablecer una aproximación terapéutica para la IPAF; no obs-
general a nivel pleural y menos frecuentemente a nivel pa- tante, dada su base autoinmune, parece razonable realizar un
renquimatoso. La presencia de EPID es inusual. abordaje por escalada inmunomoduladora.

Vasculitis sistémicas Tratamiento antifibrótico en las

Las vasculitis sistémicas engloban diversas entidades que se
clasifican según el tipo predominante de vasos sanguíneos
que se ven afectados, desde las arterias de mayor calibre has-
ta la microvasculatura. A nivel de patología intersticial pul-
monar, cabe destacar la vasculitis de pequeño vaso asociada a
la presencia de ANCA (VAA). Estos anticuerpos se dividen
en cANCA (citoplasmático) y pANCA (perinuclear), en fun-
ción de los hallazgos obtenidos por microscopía de inmu-
nofluorescencia indirecta.
Entre las VAA encontramos la granulomatosis con polian-
gitis, en la que el patrón de afectación más frecuente a nivel
pulmonar es el nodular cavitario; la granulomatosis eosinofíli-
ca con poliangitis, en la que aparecen infiltrados fugaces aso-
ciados a eosinofilia pulmonar y sistémica, así como asma bron-
quial, y la poliangitis microscópica en la que la afectación
respiratoria predominante es la hemorragia alveolar.
Neumonía intersticial con características
autoinmunes
El término IPAF (Interstitial pneumonia with autoimmune fea-
tures) se ha creado recientemente para englobar a un perfil de
enfermedades pulmonares intersticiales
difusas asociadas a enfermedades
sistémicas
En los últimos años hemos asistido a una auténtica revolución
en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. Los fármacos antifi-
bróticos antaño aprobados exclusivamente para la primicial en-
fermedad pulmonar fibrótica, la fibrosis pulmonar idiopática
(FPI), han sido probados con éxito para otros tipos de fibrosis
pulmonares progresivas secundarias diferentes a la FPI, entre
los que se incluyen la fibrosis pulmonar secundaria a ETC.
Para entender el papel que tienen estos fármacos, debe-
mos comprender, en primer lugar, la fisiopatogenia propia
de la fibrosis pulmonar. La enfermedad fibrótica pulmonar
se entiende en la actualidad como un problema de base repa-
racional. En primer lugar, acontece un daño a nivel pulmo-
nar debido a diferentes factores externos como pueden ser el
tabaco, las exposiciones ocupacionales, la polución, el RGE
o las infeccionas víricas que interaccionan con otros factores
endógenos como son la edad, la autoinmunidad y la predis-
posición genética. En los pacientes con fibrosis pulmonar de
cualquier índole, existe una respuesta anormal en el mecanis-
mo de reparación encargado de subsanar ese daño que, en

3788 Medicine. 2022;13(64):3781-90

 AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN LAS ENFERMEDADES INMUNOMEDIADAS SISTÉMICAS. ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS
última instancia, activa el fibroblasto, célula presente de ma-
nera natural en el intersticio pulmonar, que se transforma en
miofibroblasto. Este último comienza a depositar colágeno
en el espacio intersticial, desarrollándose la fibrosis pulmo-
nar. En las ETC que asocian EPID existe una alteración in-
flamatoria a nivel intersticial que puede generar la activación
del miofibroblasto, con la consiguiente formación de fibrosis
pulmonar. Una vez que ha comenzado el proceso fibrótico,
sabemos que puede desarrollarse de manera progresiva, in-
dependientemente de que tengamos contralada la inflama-
ción propia de la enfermedad de base que lo ha detonado.
Esto explica por qué en muchos de los pacientes con EPID
mixta, es decir con rasgos inflamatorios y rasgos fibróticos,
condición muy frecuente entre las EPID-ETC, la estrategia
más eficaz sea atajar ambas dianas terapéuticas: la inflama-
ción con fármacos inmunomoduladores, como se ha descrito
previamente, y la formación de fibrosis pulmonar con los
fármacos antifibróticos47.
En la actualidad, disponemos de dos fármacos antifibró-
ticos, la pirfenidona y el nintedanib48,49, que han demostrado
eficacia a la hora de reducir la pérdida de función pulmonar
en la patología fibrótica más frecuente, la FPI48,49.
En lo relativo a la fibrosis pulmonar asociada a ETC, la
evidencia es mayor para el nintedanib. Este fármaco ha sido
probado con éxito y buen perfil de seguridad en la fibrosis
pulmonar secundaria a ES50. En el estudio INBUILD51, nin-
tedanib demostró eficacia en el tratamiento de la fibrosis
pulmonar progresiva diferente a FPI, entre los que se encon-
traban pacientes con fibrosis pulmonar secundaria a ETC.
De hecho, subanálisis posteriores corroboraron los buenos
resultados para el subgrupo de pacientes con EPID fibrótica
secundaria a ETC52.
La pirfenidona también ha sido probada en pacientes con
fibrosis pulmonar secundaria a ETC con resultados prome-
tedores, aunque la evidencia es menor por el momento53,54.
Del mismo modo, existen nuevas moléculas en investiga-
ción como el pamrevlumab y el pentraxin que se encuentran
en ensayo clínico fase 3, así como otras tantas moléculas en
ensayo clínico fase 2 que permiten ser optimista sobre el abor-
daje farmacológico futuro para este perfil de enfermedades.
Tratamiento no farmacológico en las
enfermedades pulmonares intersticiales
difusas asociadas a enfermedades
sistémicas
El tratamiento integral del paciente con EPID secundaria a
ETC requiere de medidas no farmacológicas que pueden ser
tan importantes o más que el tratamiento puramente farma-
cológico: la indicación de oxigenoterapia crónica domicilia-
ra, tanto estacionaria como portátil14, la vacunación en cam-
pañas poblacionales establecidas, principalmente del virus de
la gripe y del neumococo, el cese del hábito tabáquico, la
rehabilitación respiratoria, el soporte psicológico y, por últi-
mo, la realización, cuando exista indicación, del trasplante
pulmonar, único tratamiento curativo en la fibrosis pulmo-
nar de cualquier índole.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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