ACTUALIZACIÓN
PUNTOS CLAVE
Inmunodeficiencias
primarias
y secundarias
J. Monserrat Sanza, C. Sánchez Mingoa, D. Díaz Martína,
J. Sánchez Escribanoa, E. Reyes Martína, A. Prieto
Martína y M. Álvarez-Mon Sotoa,b
Laboratorio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología.
Departamento de Medicina. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de
Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología).
Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares (Madrid). España.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología.
Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares (Madrid). España.
Introducción
La inmunodeficiencia constituye un heterogéneo síndrome
condicionado por el desarrollo patológico de la función de-
fensiva del sistema inmune. Esta alteración predispone a una
mayor incidencia de eventos infecciosos en el paciente, y a
una inadecuada respuesta al microorganismo infeccioso que
permite su viabilidad en el organismo (cronificación). Ade-
más, conduce en su desarrollo a daños inflamatorios a distan-
cia o sistémicos en el entorno del agente patógeno, y a una
mayor incidencia y acelerada progresión del crecimiento de
las células tumorales. Desde una perspectiva de clasificación,
clásicamente se diferencian por su etiopatogenia las inmuno-
deficiencias denominadas primarias, o debidas a alteraciones
propias del sistema inmunológico, o las secundarias en las
que las anomalías inmunológicas son adquiridas o debidas a
factores externos al propio sistema. En esta actualización se
seguirá esta aproximación a las inmunodeficiencias.
Inmunodeficiencias primarias
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) representan un gru-
po de enfermedades resultantes de un inadecuado comporta-
miento del sistema inmune como consecuencia de diferentes
alteraciones funcionales o estructurales. En Estados Unidos
existen más de 800.000 casos descritos, detectándose más de
50.000 casos anuales1. El Registro Español de Inmunodefi-
ciencias Primarias (REDIP) comenzó en 1993 con un regis-
tro anual de 670 casos, incluyendo en la actualidad más de
2.600 pacientes. Más del 75% eran niños menores de 13
años2. Por lo general, son muy poco frecuentes, con inciden-
cias del orden de 1/50.000 a 1/500.000; incluso de algunas
Inmunodeficiencias primarias. Representan un
conjunto de enfermedades asociadas a defectos
genéticos congénitos. Estos defectos
moleculares son los causantes de un anormal
comportamiento de nuestro sistema inmune,
produciéndose infecciones repetitivas por
bacterias extracelulares, intracelulares, virus,
hongos e incluso una alta incidencia de
neoplasias.
Son raras, infrecuentes, y cada año se descubren
nuevas inmunodeficiencias primarias (IDP) o
nuevos hallazgos científicos sobre las ya
conocidas. En este artículo se actualizan los
conceptos de las IDP y se incorporan las nuevas
que se han descubierto a la clasificación de 8
grupos internacionalmente reconocidos. Entre
ellas tenemos: el defecto en CD25, la deficiencia
en el canal de Ca++, la deficiencia en Stat5b,
las displasias inmuno-óseas, los síndromes de
hiper-IgE, la candidiasis muco-cutánea
crónica, inmunodeficiencias con autoinmunidad
como las APECED y la IPEX, la encefalitis por
herpes simple y 5 nuevos defectos en el
complemento.
Inmunodeficiencias secundarias. Condiciones
fisiológicas como la edad, el estrés y el embarazo
conllevan cierto grado de inmunodeficiencia
asociada. Enfermedades como la diabetes, la
cirrosis o la insuficiencia renal avanzada
presentan alteraciones en la función neutrofílica,
en el complemento o en la inmunidad celular o
humoral, objetivándose en estos pacientes mayor
incidencia de infecciones. En los trastornos
autoinmunes y neoplasias, fundamentalmente
hematológicas, también se objetivan alteraciones
de la función linfocitaria. El tratamiento
esteroideo crónico, la quimioterapia y los
fármacos inmunosupresores e
inmunomoduladores utilizados en enfermedades
reumatológicas y trasplantados afectan al
sistema inmune produciendo inmunodepresión
secundaria y aumento del riesgo de infección. El
virus de la inmunodeficiencia humana produce
deterioro de la inmunidad celular, a expensas de
la destrucción progresiva de linfocitos CD4, con
el consiguiente riesgo de padecer infecciones
oportunistas y tumores.
Medicine. 2009;10(28):1909-20 1909
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
inmunodeficiencias descritas en la bibliografía no se han pre-
sentado aún casos en España. No obstante, algunas IDP, en
general de menor gravedad o impacto en el estado de salud,
presentan frecuencias más altas, con incidencias del orden de
1/500 casos. Muchas de ellas son muy graves, alcanzando ta-
sas de mortalidad de hasta el 96% de los casos afectados, lo
que pone de relieve la importancia de su estudio.
Las IDP se caracterizan por ser congénitas y hereditarias,
y se definen como un defecto o conjunto de defectos mole-
culares que provocan la incapacidad de respuesta de nuestro
sistema defensivo ante la presencia de microorganismos pa-
tógenos. Clásicamente se las clasificaba en simples o combi-
nadas para definir si este defecto molecular era único o múl-
tiple. Dado que el sistema inmunológico es también
responsable de la respuesta inmune ante oncoproteínas y an-
tígenos extraños generados en el proceso de transformación
neoplásica, su deficiente funcionamiento conlleva que en
ciertas inmunodeficiencias se observe una mayor incidencia
de neoplasias.
No hace muchos años las inmunodeficiencias eran enfer-
medades desconocidas, y la mortalidad por infecciones era
frecuente. En los últimos años, el estudio y comprensión de
las IDP ha sufrido importantes avances. En primer lugar, el
mejor y más profundo conocimiento del funcionamiento
tanto a nivel molecular como celular de nuestro sistema in-
mune, nos ha permitido establecer los mecanismos por los
cuales cursan estas enfermedades, si bien hay muchos que
todavía permanecen desconocidos. En segundo lugar, actual-
mente son las propias inmunodeficiencias las que obligan a
profundizar en el comportamiento de nuestro sistema inmu-
ne, y las que han permitido lograr una mejor comprensión
del mismo3.
Este desconocimiento provocó que los criterios de clasi-
ficación, diagnóstico y mecanismos moleculares de las llama-
das hasta entonces IDP no estuvieran claros. Fue en 1970
cuando la Organización Mundial de la Salud (OMS) creó
una comisión de expertos internacionales para poder unificar
los criterios y la nomenclatura para la definición y clasifica-
ción de este grupo de enfermedades. El comité de expertos
estableció una primera clasificación en 5 grupos: deficiencias
combinadas, deficiencias en anticuerpos, deficiencias en fa-
gocitos, en el sistema del complemento y otras inmunodefi-
ciencias bien definidas4,5. Este comité ha seguido reuniéndo-
se periódicamente y en el último encuentro del 2007,
celebrado en Estados Unidos, se publicó un resumen con los
últimos criterios y las nuevas inmunodeficiencias añadidas,
clasificándolas actualmente en 8 grupos (tabla 1)6.
Clasificación de las inmunodeficiencias
primarias
A continuación se definen y describen por cada grupo algu-
nas de las más importantes o mejor conocidas.
1. Inmunodeficiencias combinadas de células T y de células B
Se definen en este grupo aquellas alteraciones que presentan
defectos moleculares que afectan a los linfocitos T, a los lin-
focitos B o a ambos. En este grupo se incluyen algunas de las
1910 Medicine. 2009;10(28):1909-20
TABLA 1
Clasificación de las inmunodeficiencias primarias
Tipos Número de IDP
1 Inmunodeficiencias combinadas de células T y células B 24
2 Deficiencias predominantemente de anticuerpos 23
3 Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos 15
4 Enfermedades disreguladoras inmunes 15
5 Defectos congénitos en el número de fagocitos, 26
función o ambos
6 Defectos en la inmunidad innata 7
7 Desórdenes autoinflamatorios 9
8 Deficiencias en el complemento 23
IDP: inmunodeficiencia primaria.
inmunodeficiencias más graves, como por ejemplo todas las
inmunodeficiencias severas combinadas (SCID). La magni-
tud de la patología depende de la dimensión del compromiso
inmunológico. Muchas de ellas son mortales si no se realiza
con rapidez un trasplante de células hematopoyéticas alogé-
nicas, siendo este el tratamiento adecuado para dicho grupo
de inmunodeficiencias.
En general, son enfermedades en las que la respuesta in-
munológica adaptativa frente a diferentes antígenos está
comprometida o es funcionalmente indetectable. Las mani-
festaciones clínicas aparecen entre los primeros 3-6 meses de
vida, y se caracterizan por infecciones repetitivas del tubo
digestivo y del aparato respiratorio. Suelen cursar con infec-
ciones muco-cutáneas crónicas, diarreas y neumonías. Pre-
sentan infecciones virales recurrentes por agentes como en-
terovirus, citomegalovirus (CMV) o el virus de Epstein Barr
(VEB), hongos como Candida albicans y Aspergillus, y parási-
tos como Pneumocystis jirovecci. Un caso especial ha sido la
utilización del bacilo de Calmette-Guerin (BCG), el cual se
ha inoculado en niños para proporcionarles inmunidad fren-
te a la tuberculosis, o en tumores para activar nuestro sistema
inmune contra ellos. Se observó que existían niños que no se
inmunizaban, e incluso como consecuencia de su vacunación
sufrían los síntomas de la tuberculosis como resultado de la
infección por el BCG. Estos enfermos también pueden ma-
nifestar infecciones por micobacterias ambientales no tuber-
culosas7,8.
Esta ausencia del sistema inmune adaptativo provoca que
el tejido linfoide de estos enfermos se encuentre profunda-
mente hipoplásico. El timo aparece indiferenciado, no se
distinguen las zonas córtico-medulares, los corpúsculos de
Hassar, las áreas T o los folículos B.
De la última reunión del comité de expertos en inmuno-
deficiencias surgieron criterios para agrupar en 17 tipos las
24 inmunodeficiencias que debían estar incluidas como com-
binadas de linfocitos T y B, añadiendo así tres inmunodefi-
ciencias más sobre el cuadro anterior6,9. Entre éstas se en-
cuentran:
Inmunodeficiencias combinadas severas. Representan un
conjunto de defectos moleculares que impiden la correcta
diferenciación de las células del sistema inmunológico en sus
órganos primarios, como son el timo y la médula ósea. Son
muy graves y se han divido en dos grandes grupos: a) aque-

llos defectos moleculares implicados en la diferenciación ex-
clusiva de las células T; como consecuencia de estas mutacio-
nes no existen linfocitos T en la sangre de estos enfermos, o
están tan disminuidos que no pueden ejercer su papel correc-
tamente. También se asocian disminuciones de linfocitos na-
tural killer (NK), pero no de linfocitos B; b) aquellos defectos
genéticos implicados en el correcto desarrollo tanto de los
linfocitos T como de los B, en cuyos pacientes existe una dis-
minución tanto de los linfocitos B como de los linfocitos T.
a) Deficiencia de linfocitos T. En las primeras fases de la dife-
renciación aparecen alteraciones en la cadena γ del receptor
de IL-2 y en la enzima quinasa Jak3. En una segunda fase de
esta diferenciación existen deficiencias en el receptor de IL-7,
con alteraciones en estadios de maduración más terminal, en
la expresión del CD45 y del CD3. Las alteraciones en la cade-
na γ del receptor de IL-2 también pueden afectar a otras cito-
quinas como la IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, ya que com-
parten la misma cadena. El papel de este receptor es crítico
para la proliferación de las células T. La deficiencia de IL2R es
la única de las inmunodeficiencias combinadas severas (SCID),
hasta ahora conocida, que está ligada al cromosoma X, y por
ello se la ha denominado SCDI recesiva ligada al cromosoma
X, frente al resto de las SCID, que son todas autosómicas. El
defecto en Jak3 provoca una alteración en la transducción de
información a través de la cadena γ del IL-2R.
El IL-7Rα es un receptor crítico para el desarrollo de los
linfocitos T, pero no para los B; en ratones privados de la
expresión de este gen se ha descrito que una deficiencia total
de este receptor provoca la detención en la diferenciación de
las células T, pero no de las B. Mutaciones parciales permiten
un cierto grado de diferenciación y un retraso en la manifes-
tación de la enfermedad. El defecto en CD45, una importan-
te fosfoproteína implicada en la señalización del TCR (T-
cell-receptor), también impide la diferenciación terminal de
los linfocitos T. El déficit en CD3δ CD3ε o CD3ζ no pro-
voca tanta depleción en sangre como en los anteriores, y sin
embargo son muy importantes en el momento de ensamblar
el TCR, además de ser los módulos de transducción de seña-
les desde el TCR al producirse el reconocimiento de antíge-
nos de microorganismos patógenos6,10.
b) Deficiencias de linfocitos T y linfocitos B. En el segundo
grupo de defectos dentro de las SCID se incluyen los defec-
tos en la enzima adenosín deaminasa (ADA), defectos en las
recombinasas (RAG1 y RAG2) y en el gen Artemis y la dis-
génesis reticular. El defecto en ADA se debe a una mutación
en un gen que se encuentra en el cromosoma 20. Es una de
las más frecuentes, constituyendo cerca del 10-15% de las
SCID. La ausencia de esta enzima provoca la acumulación de
productos tóxicos metabólicos (metil-adenosina, adenosina)
dentro de los linfocitos, lo que ocasiona su muerte o la inca-
pacidad de proliferar ante señales de activación. Los pacien-
tes presentan niveles muy bajos en el recuento de linfocitos
T y B. Aparte de las infecciones bacterianas y víricas habitua-
les suelen llevar asociadas manifestaciones condrodisplásicas.
La deficiencia en ADA ha sido la gran esperanza de la terapia
genética, siendo la primera inmunodeficiencia en la que se
intentó. El primer paciente tratado fue trasplantado con cé-
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
lulas de médula transfectadas con un retrovirus que contenía
el gen gamma-C. La terapia fue un éxito. Sin embargo, en el
2002 la inserción del gen gamma-C, muy próximo al gen
LMO2, activó la expresión anómala de éste, dando lugar a la
proliferación incontrolada de los linfocitos T, manifestándo-
se un cuadro similar al de una leucemia. Se procedió a la
suspensión del tratamiento11-13.
El defecto génico asociado al déficit en recombinasas se
encuentra en el cromosoma 11. Es junto a la deficiencia en
ADA una de las más frecuentes. Es en este cromosoma don-
de se localizan los genes que codifican para las recombinasas
1 y 2 (RAG1 y RAG2), las cuales son las responsables de la
recombinación de los segmentos génicos v(d)j, responsables
de la variabilidad de reconocimiento antigénico tanto del
TCR como de los anticuerpos que producen nuestras células
B (BCR) para poder reconocer microorganismos patógenos
y asegurar nuestra supervivencia ante mutaciones de los mis-
mos. El síndrome de Omenn es una variedad menos severa
del déficit en recombinasas; en este síndrome existen muta-
ciones en estos genes que bajan la efectividad de la recombi-
nación. Similar es la deficiencia Artemis, que consiste en la
mutación de un factor nuclear codificado por el gen Artemis
encargado de la reparación de ADN después de su exposi-
ción a radiaciones ionizantes o después de la recombinación
somática, provocando una deficiente recombinación de v(d)j.
Por último, tenemos la disgénesis reticular, la cual es muy
rara y severa, produce una ausencia de ganglios linfáticos,
tonsilas y placas de Peyer, con un timo pequeño y displásico
sin timocitos ni corpúsculos de Hassar. El bazo es normal,
pero con ausencia de manguitos periarteriolares. La médula
ósea tiene números normales de eritrocitos y megacariocitos,
pero con ausencia de células mieloides y linfoides6,10.
En ambos grupos cada uno de estos genes afectados sue-
le presentar mutaciones únicas, y cada enfermo puede tener
una mutación en un lugar diferente dentro del gen que codi-
fica para la proteína afectada. Por esta razón, la terapia géni-
ca es complicada en estos pacientes, exceptuando la deficien-
cia de ADA. Las SCID sin tratamiento son mortales; el más
adecuado es el trasplante de medula ósea con un grado de
supervivencia del 70%.
Otra de las inmunodeficiencias bien conocidas en este
grupo es el síndrome de hiper-IgM. Primero se descubrió
que se debía a un defecto en la expresión del CD40L por
parte de los linfocitos T, para constatar más tarde que su
complementario, el CD40, presente en los linfocitos B, tam-
bién podía estar afectado. La deficiencia en CD40L está li-
gada al cromosoma X, mientras que la deficiencia en CD40
es autonómica recesiva. En ambas, la señalización CD40-
CD40L es indispensable para que los linfocitos B realicen el
cambio de isotipo de sus inmunoglobulinas. Estos enfermos
presentan exclusivamente células B que coexpresan IgM e
IgD, se activan, producen IgM, pero carecen de células plas-
máticas productoras de IgG, IgE e IgA, y de células memo-
ria. Muy similar a la deficiencia de Bruton, son pacientes
muy susceptibles a infecciones repetitivas por bacterias pió-
genas, pero además llevan asociadas neutropenias y trombo-
citopenias. La inyección intravenosa de inmunoglobulinas es
la terapia más eficaz en estos pacientes6,14,15.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
En este grupo también se incluye la deficiencia en purin-
nucleosil fosforilasa (PNP), similar a la deficiencia de ADA;
los linfocitos T acumulan metabolitos de las purinas que son
tóxicos para los linfocitos T y que inhiben la síntesis de ADN
y su proliferación. Se incluye también el defecto en ADN
ligasa IV, incapaz de reparar la unión de extremos no homó-
logos después de la recombinación somática, promoviendo la
diversidad en la recombinación de v, (d) y j.
Para el defecto en el complejo mayor de histocompatibi-
lidad (MHC)-I y II se han descubierto diferentes factores
transcripcionales que alteran la adecuada presentación de
péptidos por el MHC-II a los linfocitos T CD4 y por MHC-
I a los linfocitos T CD8, provocando disminución de los ni-
veles en sangre de CD4 en el primer caso y de CD8 en el
segundo. La deficiencia en ZAP-70 y en CD8 provoca tam-
bién ausencias de linfocitos T CD8 en sangre, e impide la
correcta activación de los linfocitos T que queden, que ade-
más no responden ante estimulación mitogénica.
La deficiencia en Wing helix nude (WHN), comparable al
modelo clásico de ratón atímico, en los humanos se manifies-
ta con alopecia severa y el timo atrofiado, debido a la altera-
ción del gen WHN, que codifica para FOXN1, el cual está
implicado en el correcto desarrollo del timo y de los folículos
pilosos. Por último, cabe describir las nuevas incorporacio-
nes de la deficiencia en CD25, en el canal de Ca++ y en el gen
STAT5b. En estas tres inmunodeficiencias se alteran meca-
nismos imprescindibles en la regulación, activación y proli-
feración de los linfocitos T a través del IL-2R y el TCR,
además del gen STAT5b, que es importante en el desarrollo
de los linfocitos T γδ, los linfocitos T reguladores y las
NK6,16.
2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
Se definen por la ausencia parcial o total de uno o más tipos
de inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemias y agamma-
globulinemias de los diferentes isotipos). Este grupo se ca-
racteriza porque incluye las inmunodeficiencias más frecuen-
tes. Las consecuencias clínicas pueden aparecer a partir del
segundo semestre de vida, o cuando las madres dejan de ama-
mantar a los recién nacidos, siendo éstos privados de las in-
munoglobulinas maternas o después de varios años de vida.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las infec-
ciones recidivantes o prolongadas, infecciones de vías respi-
ratorias altas con enfermedad bronco-pulmonar crónica o
persistente acompañada de sinusitis, otitis, bronquitis y neu-
monías de repetición. Simultáneamente pueden aparecer
infecciones cutáneas o muco-cutáneas, meningitis e incluso
sepsis. Son frecuentes las infecciones por bacterias encapsu-
ladas como Streptoccocus pneumoniae, Staphiloccocus aureus y
Haemophilus influenzae. Otros síntomas frecuentes son las
diarreas agudas recurrentes o síndromes de mala absorción.
En la última reunión se acordó dividir en 6 grupos las 23
inmunodeficiencias que componen este apartado.
El primer grupo lo componen inmunodeficiencias que
tienen en común defectos genéticos que provocan una inten-
sa reducción en todos los isotipos de inmunoglobulinas en
suero, asociadas a una profunda disminución o ausencia de
linfocitos B. Esta disminución es sanguínea, manteniéndose
en la diferenciación de los linfocitos B niveles normales de
1912 Medicine. 2009;10(28):1909-20
linfocitos pro-B. En este grupo se encuentra la deficiencia de
Bruton, o también llamada agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X, la única del grupo que no es autosómica rece-
siva. El resto del grupo incluye la deficiencia en la cadena
pesada μ, en λ5, en Igα, Igβ, en BLNK, la inmunodeficiencia
con timoma y la mielodisplasia. Todas son autosómicas rece-
sivas menos la inmunodeficiencia con timoma, que es de ori-
gen desconocido.
Agammaglobulinemia de Bruton. Una de las mejor carac-
terizadas es la de Bruton, debida a un defecto primario en la
enzima tirosina-quinasa, implicada en la maduración de los
linfocitos B. Los enfermos carecen de células B en sangre,
médula ósea o ganglios linfáticos, manifiestan hipogamma-
globulinemia severa de todas las inmunoglobulinas, estando
los linfocitos T normales. Se manifiesta por infecciones re-
currentes por bacterias piógenas (Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae). No se observan infecciones crónicas
por hongos, excepto cuando existe una neutropenia asociada.
Existen infecciones por virus de las hepatitis y enterovirus.
La tirosina-quinasa tiene 5 dominios en los que se han iden-
tificado más de 300 mutaciones distintas entre deleciones,
inserciones y cambios de pauta de lectura, e incluso cambios
conformacionales de la estructura terciaria de la proteína.
Cualquier mutación en esta proteína provoca una severa pa-
tología. El tratamiento más eficaz es la inyección intravenosa
de las inmunoglobulinas14.
Inmunodeficiencia común variable. El segundo grupo está
compuesto por la inmunodeficiencia común variable (CVID),
las deficiencias en ICOS, CD19 y el síndrome linfoprolifera-
tivo asociado al cromosoma X, estando también este último
incluido en el grupo de enfermedades con disregulación in-
mune (véase el grupo 4 de IDP)6. La inmunodeficiencia co-
mún variable es una de las IDP más frecuentes, siendo deno-
minada hipogammaglobulinemia adquirida debido a que en
su génesis intervienen factores ambientales y genéticos. Los
tratamientos con sales de oro o hidantoína, y la infección por
algunos virus puede contribuir a su aparición en individuos
con un fondo genético permisivo.
Se han descubierto algunos de los genes implicados
(TACI, BAFFR, Msh5), aunque se piensa que hay más meca-
nismos desconocidos. Siempre se la ha considerado como un
conjunto heterogéneo de mutaciones con mecanismos varia-
dos, pero cuyo efecto común es la incapacidad de las células
B para producir anticuerpos. El número de células B es nor-
mal en sangre, hay cambio de isotipo, pero son incapaces de
madurar a células plasmáticas. Son capaces de reconocer an-
tígenos, se activan y proliferan, pero no maduran ni se dife-
rencian, dando lugar a hiperplasias del tejido linfoide con
esplenomegalias y hepatomegalias. Algunos de los pacientes
tienen alteraciones funcionales de las células T, presentando
hipoproliferación ante mitógenos y poca producción de cito-
quinas. Sufren infecciones bacterianas frecuentes que les lle-
van a la insuficiencia respiratoria, junto con una incidencia
aumentada de tumores17,18.
Deficiencias de IgG e IgA. Síndrome de hiper-IgM. El
tercer grupo incluiría las deficiencias con reducción en IgG

e IgA, con o sin hiper-IgM, pero con un número normal de
células B en sangre. En este grupo están el síndrome de hi-
per-IgM o deficiencia en CD40, y la deficiencia en CD40L,
incluidas y ya revisadas en el grupo de IDP anterior. Tam-
bién forman parte de este grupo la deficiencia en la activa-
ción inducida por citidín-uridín deaminasa (AID) y la defi-
ciencia por uracil nucleótido glucosilasa (UNG), dos
variantes del síndrome de hiper-IgM6.
Deficiencia de IgA. El cuarto grupo lo constituyen las defi-
ciencias en isotipo o en cadena ligera con números normales
de linfocitos B. En éste se incluye la más frecuente de todas
las inmunodeficiencias, la deficiencia en IgA (1/500). Su me-
canismo es desconocido y su herencia variable, pero se ha
encontrado que aproximadamente la mitad de los pacientes
presentan anticuerpos IgG anti-IgA. Esto provoca una au-
sencia total de IgA en sangre y mucosas, produciéndose
como consecuencia infecciones de los tractos respiratorio,
gastrointestinal y genitourinario. Esta enfermedad también
presenta un aumento en la incidencia de neoplasias, y con
frecuencia, de enfermedades autoinmunes. La administra-
ción intravenosa de productos sanguíneos, o de inmunoglo-
bulinas que contienen IgA, provoca reacciones anafilácticas
severas. Se ha visto que tratamientos con sulfasalazina, peni-
cilamina y oro pueden inducir esta inmunodeficiencia, y su
retirada coincide con su remisión, lo que le confiere cierto
carácter de inmunodeficiencia adquirida influenciada por
factores ambientales19.
Los dos últimos grupos incluirían la deficiencia específica
de anticuerpos con concentraciones normales de inmunoglo-
bulinas y números normales de linfocitos B, y la hipogamma-
globulinemia transicional de los niños, con números norma-
les de linfocitos B. Ambas son de herencia y mecanismo
desconocidos.
3. Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos
Se definen como síndromes mayores complejos y severos en
los que la inmunodeficiencia forma parte en alto grado de los
mismos. En este grupo se incluyen síndromes complejos
como el de Wiskott-Aldrich, defectos en la reparación del
ADN, el síndrome de Di George (aplasia congénita del
timo), las displasias inmuno-óseas, el síndrome de hiper-IgE,
la candidiasis muco-cutánea crónica, la enfermedad veno-
oclusiva hepática con inmunodeficiencia y el síndrome de
Hoyeral-Hreidarsson.
Síndrome de Wiskott-Aldrich. Se debe a diferentes muta-
ciones encontradas en el gen WASP, que codifica una proteí-
na imprescindible para el adecuado funcionamiento de los
linfocitos y las plaquetas. Este gen también puede provocar
alteraciones en el correcto desarrollo de las células madre
hematopoyéticas. Su herencia está ligada al cromosoma X.
Este síndrome se manifiesta de forma característica con
trombocitopenia asociada a eczemas y neutropenia. Los en-
fermos presentan infecciones recurrentes por Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Meningococcus e infeccio-
nes víricas, tanto en tracto respiratorio superior (conjuntivi-
tis, sinusitis y otitis) como en el tracto respiratorio inferior
(bronquitis y neumonías). También están asociados linfomas
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
y enfermedades autoinmunes, como anemia hemolítica auto-
inmune, vasculitis, enfermedad renal y artritis20.
Defectos en la reparación del ADN. Dentro de los defec-
tos en la reparación del ADN tenemos la ataxia telangiecta-
sia, la enfermedad ataxia telangiectasia like, el síndrome de
Nijmegen y el síndrome de Bloom. Las 4 son autosómicas
recesivas. Las dos primeras se caracterizan por dos defectos
moleculares que cursan con alteraciones en el ciclo celular y
en la reparación de roturas en la doble cadena de ADN (ge-
nes ATM y MRE11). Los niños afectados presentan ataxia
cerebelosa, con dificultades para iniciar el movimiento, te-
langiectasias óculo-cutáneas (lesiones vasculares) e infeccio-
nes recurrentes por bacterias piógenas y virus. Presentan
también un aumento a la sensibilidad de rayos X y otras ra-
diaciones, junto con inestabilidad cromosómica. Manifiestan
disminución progresiva de linfocitos T e hipogammaglobu-
linemia de IgA, IgE e IgG.
El síndrome de Nijmegen es parecido a la ataxia telan-
giectasia, pero los enfermos no manifiestan ni ataxias ni te-
langiectasias; es más grave y suele llevar asociada la aparición
de linfomas. Los pacientes pueden presentar microcefalia
progresiva con pérdida de las habilidades cognoscitivas e in-
fecciones pulmonares recurrentes. Al igual que la ataxia-te-
langiectasia, el defecto se encuentra en la reparación de las
roturas de nuestro ADN, en la replicación, o incluso en la
recombinación somática (gen NBS1). Por último, el síndro-
me de Bloom se debe a la alteración en una helicasa (gen
BLM) necesaria para la separación de las hebras de ADN,
por cuya consecuencia no se produce la replicación. Lo en-
fermos manifiestan rostros particularmente alargados, nariz
prominente y eritema, con placas eritematosas con descama-
ción fina en las mejillas. Tienen retraso en el crecimiento,
con estatura baja, delgadez y huesos finos. Presentan alta in-
cidencia de tumores, particularmente leucemias, infecciones
bacterianas pulmonares y diabetes21.
Síndrome de Di George. En el síndrome de Di George,
o aplasia congénita del timo, se produce una mutación del
factor de transcripción TBX1 que conlleva una alteración
en el desarrollo embrionario de la tercera y cuarta bolsas
faríngeas. Este defecto provoca una aplasia o hipoplasia
severa del desarrollo del timo y de las glándulas paratiroi-
des, de tal manera que se manifiesta una depleción de lin-
focitos T en sangre, mientras los B permanecen normales.
También pueden presentar anormalidades cardíacas, facia-
les e hipocalcemias. Algunos niños afectados no presentan
excesivas infecciones, y pueden crecer normalmente sin
requerir tratamiento. Los casos más severos cursan con
manifestaciones similares a las IDCV, con susceptibilidad
a infecciones por patógenos oportunistas (virus, hongos
y Pneumocystis jirovencci). Estos enfermos se tratan con
trasplante de timo fetal de donantes idénticos para HLA-
DR6.
4. Enfermedades disreguladoras inmunes
Se definen como inmunodeficiencias secundarias a alteracio-
nes en la regulación del sistema inmune. En este grupo se
incluyen las IDP que presentan como rasgo dominante ma-
Medicine. 2009;10(28):1909-20 1913
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
nifestaciones autoinmunes6,22. Las enfermedades inmuno-
disreguladoras se han clasificado en 4 grupos principales.
Inmunodeficiencias con hipopigmentación. El primer
grupo, y el más conocido, lo constituyen las inmunodeficien-
cias con hipopigmentación. En éste se incluye el síndrome de
Chediak-Higashi, el de Griscelli (tipo 2) y el de Hermansky-
Pudlak, siendo los tres autosómicos recesivos. El síndrome
de Chediak, quizás el más conocido, es también la deficiencia
de Lyst, gen que codifica para una proteína que provoca una
alteración en el tráfico lisosomal. Afecta a neutrófilos y a me-
lanocitos, en los cuales se producen gránulos lisosomales
grandes, incapaces de fusionarse con los fagosomas. Las cé-
lulas NK y T citotóxicas pierden su capacidad efectora lítica
y los neutrófilos presentan alteraciones quimiotácticas. Estas
inmunodeficencias con hipopigmentación se caracterizan
porque presentan un albinismo parcial, y en los casos más
severos manifiestan encefalopatías23.
Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Un
segundo grupo son las dos variantes del síndrome linfoproli-
ferativo ligado al cromosoma X (XLP1 y XLP2) o también
llamado enfermedad de Duncan. Las alteraciones de ambas
están ligadas al cromosoma X, y se diferencian en el gen afec-
tado: XLP1 presenta un defecto en SH2D1A, una proteína
adaptadora que regula señales intracelulares, y el XLP2 afec-
ta al gen XIAP, que codifica para un inhibidor de la apopto-
sis. Los portadores de esta inmunodeficiencia presentan una
respuesta inmune inadecuada a la infección por el VEB. Es-
tos individuos están aparentemente sanos hasta que sufren
una mononucleosis infecciosa. Aproximadamente tres de
cada cuatro afectados desarrollan una mononucleosis grave y
mortal, fundamentalmente causada por una necrosis hepáti-
ca. Los linfocitos T citotóxicos son activados policlonalmen-
te al reconocer células B infectadas por el virus. Aquéllos que
sobreviven a la infección primaria desarrollan alteraciones
que afectan a linfocitos T, B y NK, hipogammaglobulinemia
y linfomas (neoplasia de células B) que son fatales, aunque el
trasplante de médula ósea compatible permite la superviven-
cia de estos individuos24.
Síndromes con autoinmunidad. En este grupo se encuentra
el síndrome autoinmune linfoproliferativo (ALPS), la polien-
docrinopatía autoinmune con candidiasis y distrofia ectoder-
mal (APECED) y la disregulación inmune con poliendocrino-
patía y enteropatía ligada al cromosoma X. Las ALPS son una
de las IDP de este grupo más estudiadas, ya que se caracterizan
por una disregulación del funcionamiento del sistema que
provoca la ejecución efectiva de la apoptosis (muerte celular
programada). Se conoce la existencia de 5 defectos molecula-
res: en CD95 (Fas), en CD95L (FasL), en caspasas 8 y 10 y en
el gen N-Ras. Los 5 son autosómicos dominantes, aunque se
han encontrado casos de deficiencias en CD95 y CD95L que
son autosómicos recesivos. Todos ellos se caracterizan por un
incremento de la subpoblación linfocitaria T CD4-CD8– (do-
ble negativa) y se manifiestan con adenopatías y esplenomega-
lias intermitentes, citopenias sanguíneas autoinmunes, defecto
en la apoptosis linfocitaria, posibilidad de linfomas, lupus e
infecciones repetitivas bacterianas y virales.
1914 Medicine. 2009;10(28):1909-20
Síndrome hemofagocítico familiar con linfohistiocitosis.
Incluye tres deficiencias autosómicas recesivas: la deficiencia
en perforina, la deficiencia en Munc 13 y la deficiencia en
sintaxina 11.
5. Defectos congénitos en el número o función de los
fagocitos o ambas anomalías
En este grupo se incluyen pacientes que presentan alteracio-
nes en la adecuada capacidad por parte de los granulocitos,
macrófagos y fagocitos en general de adherirse, extravasarse,
migrar a los tejidos inflamados y atacar los patógenos, tanto
intracelulares como extracelulares. Son trastornos raros que
presentan infecciones graves en piel, pulmones, hígado y
huesos. Como consecuencia presentan esplenomegalia, he-
patomegalia y linfadenopatías, con aumento del sistema retí-
culo-endotelial y de los ganglios linfoides. Manifiestan infec-
ciones repetitivas por bacterias como Staphiloccocus aureus,
Pseudomonas, Klebsiella y Serratia, y hongos como Candida al-
bicans y Aspergillus sp. Es uno de los grupos clásicos, inclu-
yendo en la actualidad a 26 defectos moleculares diferentes,
siendo la enfermedad granulomatosa crónica (EGC) una de
las más importantes y frecuentes.
Enfermedad granulomatosa crónica. Esta IDP se caracte-
riza por una incapacidad de producir especies oxidantes por
parte de neutrófilos y macrófagos. Estas células son incapa-
ces de eliminar los microorganismos fagocitados, acumulán-
dose en el citoplasma formando granulomas cutáneos. Está
causada por mutaciones en los genes que codifican para cual-
quiera de las 4 subunidades que conforman a la enzima NA-
DPH oxidasa. Esta mutación genética se presenta tanto liga-
da al cromosoma X, como autosómica recesiva. Los afectados
presentan una elevada susceptibilidad a infecciones bacteria-
nas y micóticas por los microorganismos antes citados. El
tratamiento más sencillo consiste en antibióticos de amplio
espectro para mejorar la vida de los enfermos. En casos muy
graves se están utilizando terapias con IFNγ intentando res-
tablecer el citocromo citoplasmástico y su función oxidativa.
El trasplante alogénico de medula ósea podría ser la cura
para esta inmunodeficiencia6,25.
Defectos en las moléculas de adhesión. Otra de las inmu-
nodeficiencias clásicas en este grupo son los defectos en las
moléculas de adhesión (LAD). Se caracterizan porque se pro-
duce la incapacidad por parte de los leucocitos de adherirse y
extravasarse a través de endotelios inflamados hacia los focos
de infección. En estos pacientes se producen infecciones por
bacterias piógenas y hongos. Existen tres tipos: I, II y III, he-
redados de forma autosómica recesiva. Su expresión fenotípica
es variable, pudiendo expresar desde el 1% de las moléculas de
adhesión normales (casos severos) hasta el 10% (fenotipo mo-
derado). En los casos más severos la enfermedad se manifiesta
en los primeros meses de vida, con retraso en la caída del cor-
dón umbilical. Además, estos enfermos tienen con frecuencia
celulitis, periodontitis, neumonías y sepsis. El defecto de adhe-
sión de tipo I (LAD-1) presenta mutaciones que afectan al gen
que codifica para la integrina CD18 (β2). Esta molécula inter-
viene en las interacciones de leucocitos con el endotelio y en
la opsonización de inmunocomplejos (la fagocitosis de par-

tículas recubiertas de complemento). La función de células
fagocíticas y linfocitos citotóxicos (T y NK) está alterada. La
deficiencia de adhesión de tipo II (LAD-2) se debe a la altera-
ción en los neutrófilos en la expresión de la molécula sialil-
Lewis X, ligando de la E-selectina del endotelio vascular. Esto
provoca una alteración en el proceso de rodamiento, impres-
cindible para su extravasación a los tejidos inflamados, y es
consecuencia de la alteración molecular en las enzimas involu-
cradas en la síntesis de GDP-mucosa (fucosilación) mediante
el transportador específico GDP-mucosa. Los síntomas son
muy parecidos a los de LAD-1, pero además, en los enfermos
puede aparecer retraso mental. El tercer defecto de adhesión
(LAD-3) es una alteración en la cascada de transducción para
la activación de las integrinas (β1-3) en leucocitos. No se co-
noce muy bien su mecanismo, pero en algunos casos se han
descubierto mutaciones en la proteína Rap1, imprescindible
en los procesos de transducción de información por medio de
citoquinas o quimiocinas6,25-27.
Además de estas IDP brevemente descritas, en este grupo
también están incluidas: la neutropenia severa congénita, la en-
fermedad de Kostman, la neutropenia cíclica, la mielodisplasia
ligada al cromosoma X, la deficiencia en P14, la deficiencia en
RAC 2, la deficiencia en β-actina, el síndrome de Papillon, la
periodontitis juvenil localizada, la deficiencia granular específi-
ca, el síndrome de Shwachman-Diamond, la deficiencia en neu-
trófilos de G-6PD, l en IL-12 e IL-23 y por último las deficien-
cias en el receptor 1 y 2 del IFNγ y en la señalización mediante
el IFN α/β/γ con defectos en STAT16.
6. Defectos en la inmunidad innata
Las alteraciones en la inmunidad innata se han incorporado
en los últimos años en esta clasificación, siendo sólo 7 las
IDP descritas hasta ahora para este grupo. Se definen como
alteraciones en genes que codifican para proteínas que for-
man parte de las cascadas metabólicas implicadas en la defen-
sa que ejercen nuestros fagocitos ante la presencia de pató-
genos, y que termina con la activación de la fagocitosis y la
explosión oxidativa. Este grupo tiene en común que estas
cascadas terminan en la activación de monocitos a través de
la translocación del factor NF-Kβ al núcleo, donde se esti-
mulará la expresión de los genes implicados en su activación,
proliferación y la regulación de la apoptosis. La deficiencia
en IRAK-4 y la displasia ectodérmica anhidrótica en sus dos
variantes, la autosómica recesiva y la ligada al cromosoma X,
son tres ejemplos en los que la transducción a través del fac-
tor nuclear NF-Kβ finalmente no se produce.
Deficiencia en IRAK-4. En las células de nuestro sistema
inmune innato la deficiencia en IRAK-4 consiste en la alte-
ración de una tirosina-quinasa (IRAK-4) responsable de la
señalización celular derivada de la transducción de informa-
ción a través de los Toll like receptor (TLR), de los receptores
de la IL-1 y la IL-18. Sin embargo, IRAK-4 también inter-
viene en la señalización a través del TCR de los linfocitos T
de nuestro sistema inmune adaptativo. Por lo tanto, ambos
tipos celulares comparten la necesidad de activar NF-Kβ
para poder ejercer su función defensiva, la cual está impedi-
da. Como consecuencia, estos enfermos sufren infecciones
por bacterias piógenas y hongos.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
Displasia ectodérmica anhidrótica. La displasia ectodér-
mica anhidrótica presenta dos variantes, la autosómica rece-
siva debida al defecto del gen que codifica para el gen EDAR
(IKBA) y la ligada al cromosoma X debida al gen NEMO
(IKBKG). En ambas no se produce la correcta activación del
NF-Kβ. Se caracteriza por el desarrollo anormal de la piel y
estructuras asociadas como cabello, uñas, dientes y glándulas
sudoríparas, presentando piel delgada, incapacidad de sudar
y a veces ausencia de lágrimas8. En el crecimiento de los ni-
ños esta inmunodeficiencia afecta al desarrollo del ectoder-
mo y a sus apéndices, desencadenando displasia, pudiendo
además presentar retraso, reducción o ausencia en la apari-
ción de los dientes.
La encefalitis por herpes simplex, que es debida a la alte-
ración del gen que codifica para el TLR 3 en su versión au-
tosómica dominante o debida al gen UNC93B1 en su ver-
sión recesiva, caracterizadas ambas porque afectan a más
tipos celulares, como células residentes del sistema nervioso
central, epiteliales y leucocitos, y se manifiestan con menin-
gitis y encefalitis por virus herpes simplex6. Por último tene-
mos el síndrome WHIM (verrugas-hipogammaglobuline-
mia-infecciones-mielocatexis), caracterizadas por una
neutropenia debida a una alteración en el tráfico de la células
mieloides, secundario a un defecto en el quimiorreceptor
CXCR4 o a su ligando el CXCL1228 y la epidermodisplasia
verruciforme, cuyo mecanismo se desconoce, y que manifies-
ta infecciones por el virus del papiloma humano (grupo B1)
pudiendo aparecer cánceres de piel6.
7. Desórdenes autoinflamatorios
Los desórdenes auto-inflamatorios también se han incorpo-
rado recientemente como entidad propia en esta clasifica-
ción, definiéndose como mutaciones genéticas que provocan
fiebres recurrentes y urticarias hereditarias, con alteraciones
que afectan principalmente a los polimorfonucleados, mono-
citos y, en el caso de la enfermedad inflamatoria multisisté-
mica en neonatos, afectaba también a los condrocitos. Son 9
los incluidos en este grupo, siendo todos autosómicos domi-
nantes excepto tres, que son autosómicos recesivos. Los más
representativos son la fiebre mediterránea familiar, el síndro-
me de hiper-IgD y la mutación en el receptor de TNF
(TRAPS). También se incluyen la urticaria inducida por frío,
la enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal y el sín-
drome crónico infantil. El síndrome de Blau, la osteomielitis
multifocal crónica recurrente y la artritis estéril piogénica
con síndrome de acné terminan este grupo6,22.
Fiebre mediterránea familiar. La fiebre mediterránea fa-
miliar (FMF), la más representativa del grupo, es bastante
infrecuente, aunque desde que se ha descubierto el gen res-
ponsable de la enfermedad, la FMF está siendo diagnosticada
cada vez con mayor frecuencia. La FMF es una enfermedad
genética caracterizada por episodios recurrentes de fiebre
que se pueden acompañar de dolor abdominal y torácico, así
como de dolor e inflamación articular. Afecta a personas con
ancestros procedentes de la cuenca del Mediterráneo y de
Oriente Medio, incluyendo judíos (especialmente sefardíes),
turcos, árabes y armenios. En estas etnias la frecuencia es
1-3/1.000, siendo muy rara en el resto de las razas. Se trata
Medicine. 2009;10(28):1909-20 1915
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
de una IDP de herencia autosómica recesiva caracterizada
por episodios recurrentes de fiebre con inflamación de sero-
sas. Los afectados presentan una mutación en el gen MEFM
localizado en el cromosoma 16. Este gen codifica para la pi-
rina, una proteína encargada de regular la respuesta inflama-
toria. La ausencia de esta pirina provoca un desequilibrio, de
tal manera que se produce una respuesta proinflamatoria
mantenida, cuando ésta debería haber sido suprimida una vez
se hubiese iniciado para dar lugar a los mecanismos de con-
trol anti-inflamatorios29,30.
8. Deficiencias en el complemento
Se incluyen en este grupo de deficiencias aquellos pa-
cientes en los que se han encontrado defectos molecula-
res en alguna de las proteínas del sistema del comple-
mento. Se han descrito defectos, prácticamente, en todas
las proteínas que forman parte del sistema del comple-
mento31,32. Son bastante infrecuentes, representando el
1-2% de las IDP. En la última revisión se incluyeron
nuevas deficiencias sumando ya 23 IDP del complemen-
to conocidas. Son todas autosómicas recesivas, excepto el
defecto en properdina, que está ligada al cromosoma X.
Se han descrito tres grandes grupos: el primero incluiría
los déficits genéticos de los componentes de la vía clásica
y/o alternativa, el segundo los déficits de los componen-
tes terminales y el tercero los déficits de las proteínas
reguladoras del complemento, solubles y unidas a las
membranas. Las manifestaciones clínicas de todas ellas
son bastante parecidas. Por ejemplo, deficiencias en pro-
teínas del complemento como C3, C2, factores como el
F o el I se manifiestan con infecciones repetitivas por
Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae. Defec-
tos en las proteínas del complemento del C5-C9, el fac-
tor d, o ausencia de la proteína properdina se manifiesta
con infecciones por Neisseria meningiditis o Neisseria
gono-rrhoeae, dando lugar a meningoencefalitis. Niveles
bajos de C4 junto con la disfunción o ausencia de C1q se
manifiestan con característicos angioedemas hereditarios
o edemas angioneuróticos familiares, provocando edema
no doloroso, sin urticaria de labios, extremidades y pár-
pados. El compromiso de la laringe es muy peligroso,
pudiendo ser mortal. El estrés, ejercicios intensos o ciru-
gías de cualquier clase pueden actuar como desencade-
nantes. También se les asocia en algunos casos infeccio-
nes por Mycobacterium leprae33.
Una de las manifestaciones comunes que tienen todas las
inmunodeficiencias del complemento es que pueden inducir
enfermedades autoinmunes. El complemento tiene una fun-
ción esencial retirando inmunocomplejos de la sangre, evi-
tando que se depositen en los endotelios o en los tejidos. El
déficit de estas proteínas del complemento produce depósi-
tos de inmunocomplejos que manifiestan los síntomas de un
lupus eritematoso sistémico (LES-like), presentando rash,
glomerulonefritis o vasculitis. En algunos casos también
pueden presentar anticuerpos antinucleares y enfermedad
reumatoide6,31,33.
El tratamiento proporcionando de forma intravenosa la pro-
teína de la que se carece es muy efectivo. También se está inten-
tando aplicar terapias génicas para sustituir el gen mutado.
1916 Medicine. 2009;10(28):1909-20
TABLA 2
Causas de inmunodeficiencias secundarias
Condiciones fisiológicas Edad, embarazo, estrés
Condiciones patológicas Enfermedades endocrinológicas: diabetes mellitus,
desnutrición
Enfermedades digestivas: cirrosis
Enfermedades renales: síndrome nefrótico, insuficiencia
renal crónica avanzada, hemodiálisis y diálisis
peritoneal
Enfermedades hematológicas: hipoesplenismo,
esplenectomía, linfomas, leucemias, mieloma múltiple
Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso
sistémico
Tumores sólidos: mama, SNC, colon, melanoma
Infecciones: herpesvirus, gripe, parásitos, VIH
Fármacos Inmunosupresores: glucocorticoides, metotrexato,
azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida
Inmunomoduladores: rituximab
Traumatismos Politraumatismos, grandes quemados, etc.
Agentes ambientales Radiaciones
Tóxicos químicos
SNC: sistema nervioso central ; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Inmunodeficiencias secundarias
Existen múltiples condiciones que de forma secundaria afec-
tan al funcionamiento del sistema inmune, produciendo, de
forma similar al de las IDP, un cuadro clínico caracterizado
por aumento de la incidencia y gravedad de las infecciones.
También pueden asociarse a mayor aparición de tumores y
de enfermedades o desórdenes de carácter autoinmune. Las
más relevantes se enumeran en la tabla 2.
Condiciones fisiológicas
Diversos factores coexisten favoreciendo cierto grado de in-
munodepresión en los ancianos: con la edad disminuyen y se
deterioran los mecanismos inespecíficos de defensa (tales
como la piel o la secreción de las mucosas), disminuye la
función fagocítica, la capacidad funcional de las células T y
el título de anticuerpos específicos. Sin embargo, esta inmu-
nodepresión es sólo relativamente moderada, siendo raras las
infecciones graves, y sí más frecuentes, por ejemplo, las reac-
tivaciones tuberculosas o herpéticas34.
Durante el embarazo los estudios de laboratorio han des-
crito un efecto inhibitorio de la progesterona sobre la linfo-
proliferación in vitro, así como sobre la respuesta a mitóge-
nos de las células T, lo cual se correlaciona con una mayor
incidencia de ciertas infecciones directamente relacionadas
con la inmunidad celular, tales como las hepatitis A y B, las
infecciones herpéticas, la tuberculosis o las micosis35.
Diversos estados cotidianos de estrés se relacionan típica-
mente con mayor incidencia de infecciones respiratorias o
reactivaciones herpéticas, habiéndose demostrado en estas si-
tuaciones disminución de la actividad NK, así como de la res-
puesta linfocítica a mitógenos; se ha especulado sobre el papel
del sistema nervioso autónomo y el eje corticotropo, aunque
los mecanismos de regulación neuronal de la inmunidad aún
no están bien definidos36.

Condiciones patológicas
Enfermedades endocrinológicas
En los pacientes diabéticos los niveles elevados de glucemia
se correlacionan con la disfunción neutrofílica encontrada;
este déficit, añadido a la microangiopatía de estos pacientes,
y la consiguiente mala perfusión periférica de los tejidos,
condiciona un típico aumento de la incidencia de celulitis,
candidiasis, otitis, etc.37.
Asimismo, diversas alteraciones inmunológicas han sido
descritas en los estados de malnutrición: disminución de cé-
lulas T, aumento de NK, niveles de inmunoglobulinas nor-
males, o incluso elevados, con respuestas serológicas especí-
ficas disminuidas, disminución de IL-2, etc.
La función inmune se renormaliza al restablecer la situa-
ción nutricional. Esta condición favorece la frecuencia de
infecciones como neumonías y gastroenteritis, con alta tasa
de mortalidad en los países con alto porcentaje de desnutri-
ción38.
Enfermedades digestivas
Las hepatopatías crónicas y la insuficiencia de este órgano se
han asociado a diferentes alteraciones del sistema inmunoló-
gico, que se han implicado en la patogenia de diferentes ma-
nifestaciones clínicas e incluso en la propia progresión del
daño tisular. La patogenia es compleja con factores físicos
como el shunt portal, que reduce la capacidad de las células
de Kupffer para eliminar partículas opsonizadas, añadiéndo-
se la hipocomplementemia presente en estos pacientes y la
traslocación bacteriana, manteniendo e intensificando un es-
tado inflamatorio sistémico. También se ha observado que las
alteraciones neuroendocrinas propias de estas enfermedades
pueden implicarse en el desarrollo de la inmunodeficiencia,
destacando el aumento de los niveles de glucocorticoides en-
dógenos. Las consecuencias patológicas son diversas e inclu-
yen la incidencia de infecciones, los episodios de sepsis y la
peritonitis bacteriana37.
Enfermedades renales
La uremia se asocia a la inducción de alteraciones del sistema
inmunológico, así como la introducción del tratamiento sus-
titutivo con exposición a membranas de diálisis. Se han des-
crito alteraciones en la función fagocítica y dendrítica en los
enfermos con insuficiencia renal crónica avanzada en hemo-
diálisis, así como disminución de la producción de anticuer-
pos, alteración cuantitativa y cualitativa de los receptores FC
de IgG y disfunción de las células T. El mecanismo inmune
de estas anomalías no se conoce con exactitud, aunque tam-
bién se cree que está relacionado con los altos niveles de glu-
cocorticoides endógenos existentes37. Los pacientes en diáli-
sis peritoneal presentan mayor susceptibilidad a la peritonitis
bacteriana, no sólo por la presencia de material extraño, sino
por efecto directo del dializado y el aclaramiento de inmuno-
globulinas y complemento que produce. En los pacientes
afectos de síndrome nefrótico la pérdida urinaria de inmuno-
globulinas y complemento favorece una alta incidencia de
infecciones, entre las que destacan los episodios de peritoni-
tis.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
Alteraciones hematológicas
Dado que el bazo constituye aproximadamente el 25% de
toda la capacidad fagocítica del organismo (lugar de interac-
ción entre células presentadoras de antígeno, células T y cé-
lulas B y aclaramiento de partículas pobremente opsoniza-
das), el hipoesplenismo o la ausencia de bazo tras
esplenectomía condicionan un mayor riesgo de infecciones
diseminadas por bacterias encapsuladas como neumococo,
Haemophilus y meningococo, haciendo preciso dichas vacuna-
ciones en estos casos39. Por otro lado, las transfusiones san-
guíneas se han relacionado con un mayor riesgo de infección,
sin conocerse exactamente el mecanismo de inmunodepre-
sión asociado.
Enfermedades autoinmunes
Las infecciones son la principal causa de morbimortalidad en
los pacientes afectos de LES (aproximadamente 33% de las
muertes); esta alta incidencia se deriva no sólo de las terapias
inmunosupresoras (ver más adelante), sino también de las
diversas alteraciones inmunes que se producen en estos pa-
cientes: descenso en la producción de interleuquinas (IL-2 e
IFNγ), linfopenia CD4, disminución de células NK, neutro-
penia y disfunción fagocítica, existencia de autoanticuerpos
IgM contra células T y déficit de complemento, entre otras40.
La autoinmunidad conlleva la existencia de una alteración
del sistema inmunitario que constituye una inmunodeficien-
cia. Además, los tratamientos empleados alteran todavía más
las respuestas inmunes frente a microorganismos.
Tumores
En las neoplasias hematológicas es donde, obviamente, se
observan más típicamente alteraciones inmunes. En los lin-
fomas Hodgkin existe una alteración generalizada de la in-
munidad dependiente de células T41, que puede persistir
hasta 10 años después de la remisión, lo cual apoya la teoría
de la existencia de una inmunodepresión previa al desarrollo
de la enfermedad. Si a ello se suma que en muchos casos el
tratamiento contempla no sólo quimioterapia y radioterapia,
sino también esplenectomía, el riesgo de infecciones se mul-
tiplica. Tanto la inmunidad humoral como la función fagocí-
tica permanecen, en cambio, estables.
En el 60% de los pacientes afectos de leucemia linfática
crónica se observa una marcada hipogammaglobulinemia,
autoanticuerpos anticélulas B, disminución de actividad del
complemento y disfunción de células NK, así como de la
citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Las infecciones
constituyen en torno al 50% de las causas de mortalidad en
esta enfermedad42.
En el mieloma múltiple está disminuida la capacidad de
producción de anticuerpos efectivos, aunque cuantitativa-
mente el nivel de inmunoglobulinas séricas esté aumentado
a expensas del componente monoclonal; asimismo está alte-
rado la ratio CD4/CD8, y se da una alteración del comple-
mento y de la función neutrofílica que favorece las infeccio-
nes por microorganismos encapsulados43.
En cuanto a las neoplasias no hematológicas se ha postu-
lado la existencia de una alteración funcional del sistema in-
munológico que puede ser previa a la aparición del tumor, o
secundaria a su desarrollo y progresión. La secreción por
Medicine. 2009;10(28):1909-20 1917
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
parte de las células tumorales de sustancias actuarían como
inmunosupresoras, habiéndose descrito disminución de la
actividad citotóxica de las células NK y/o de los TIL (Tumor
infiltrating lymphocytes) en neoplasias cutáneas, neurológicas,
mamarias y digestivas44. Las alteraciones de la respuesta in-
mune inflamatoria son un elemento patogénico relevante en
el desarrollo local y en la aparición de metástasis en diferen-
tes tumores. En algunas neoplasias la respuesta inmune anó-
mala generada en el entorno del tumor y sistémicamente
poseen significación pronóstica, como en el colon, riñón o
mama.
Infecciones
Aunque la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu-
mana (VIH) constituye el ejemplo por excelencia de inmuno-
depresión secundaria a un agente infeccioso, otros microorga-
nismos producen también cierto grado de inmunodeficiencia.
Se ha descrito alteración de la inmunidad celular inducida por
el virus de la gripe, que infecta directamente las células T y las
células dendríticas. La infección por citomegalovirus produce
una disminución de la secreción de INFγ durante la fase agu-
da de la enfermedad. Ciertas parasitosis, como la malaria, la
leishmaniasis y la tripanosomiasis, alteran la función macrofá-
gica e inducen la síntesis de células supresoras, probablemente
mediado todo ello por factores inmunodepresores producidos
por los mismos parásitos45.
A raíz de la descripción en 1981 de varios casos de neu-
monía por Pneumocistis carinii y sarcoma de Kaposi –patolo-
gías hasta entonces casi exclusivas de enfermos con profunda
inmunodepresión por otras causas– entre homosexuales
americanos previamente sanos, se llegó en 1983 a la identifi-
cación y aislamiento de un nuevo retrovirus: el VIH. Tras
entrar en el organismo por vía parenteral (transfusiones san-
guíneas, drogas por vía intravenosa, transmisión materno-fe-
tal) o por mucosas (relaciones sexuales) el virus infecta las
células T CD4+ a través de su proteína gp120, y en su inte-
rior se replica, destruyéndolas finalmente a un ritmo aproxi-
mado de 109 células diarias en las primeras fases de la enfer
TABLA 3
Clasificación de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(CDC 1993)
Categorías clínicas
A: asintomático,
primoinfección,
o linfadenopatía B*: síntomas C: condiciones
no A no C indicativas de sida**
persistente
generalizada
CD4 /mm3
> 500 A1 B1 C1
200-449 A2 B2 C2
< 200 A3 B3 C3
B*: candidiasis vaginal persistente, leucoplasia oral, herpes zóster recidivante o
polimetamérico, neuropatía periférica, angiomatosis bacilar, displasia cervical, carcinoma
cervical in situ, síndrome constitucional, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad
inflamatoria pélvica, listeriosis. C**: candidiasis esofágica o respiratoria, cáncer de cérvix,
coccidioidomicosis, criptococcosis, criptosporidiosis, citomegalovirus, herpes simplex,
histoplasmosis, demencia asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), síndrome
comsuntivo asociado al VIH, isosporiasis, sarcoma de Kaposi, linfoma cerebral,
tuberculosis, infección por Mycobacterium avium o kansasii, neumonía recurrente,
neumonía por Pneumocystis carinii, leucoencefalopatía multifocal progresiva, toxoplamosis,
salmonelosis.
SNC: sistema nervioso central; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
1918 Medicine. 2009;10(28):1909-20
medad. Tras la primoinfección, que puede manifestarse como
un cuadro pseudogripal o mononucleósido, continúa con
una fase de latencia asintomática. Posteriormente la cifra de
CD4 prosigue con un lento declinar, en estrecha relación
con la carga viral existente, a un ritmo aproximado de 50
células/μl por año; en virtud de esa progresiva inmunodepre-
sión comienzan a aparecer las infecciones oportunistas. En
1993 los CDC (Centers for Disease Control) de Atlanta estable-
cieron una clasificación definitiva de los estadios de la infec-
ción en función de las condiciones clínicas y de número de
CD4, redefiniendo como caso sida (síndrome de inmunode-
ficiencia adquirida) a todo aquel paciente infectado por el
VIH con menos de 200 CD4 por mm3, con o sin síntomas, y
a todos aquellos pacientes que hubieran presentado en algún
momento alguna de las condiciones clínicas indicativas de
inmunodepresión severa46 (tabla 3). Hoy en día, gracias al
tratamiento antirretroviral, el pronóstico de estos enfermos
ha mejorado espectacularmente.
Fármacos
En muchos casos los tratamientos farmacológicos tienen la
intención expresa de disminuir la actividad inmunitaria,
como es el caso de los inmunosupresores en el tratamiento
de las enfermedades autoinmunes, o los inmunomoduladores
en el tratamiento y prevención de los rechazos postrasplante.
En el primer grupo destacan por su uso generalizado los glu-
cocorticoides: su administración produce disminución de la
capacidad fagocítica de neutrófilos y monocitos, descenso de
los leucocitos totales, inhibición de la activación linfocitaria
dosis-dependiente, así como supresión de la producción de
anticuerpos por las células B47. La susceptibilidad a las infec-
ciones durante el tratamiento esteroideo parece estar clara-
mente aumentada en los ancianos.
Otros fármacos de marcado efecto inmunosupresor son
metotrexato, ciclosporina, azatioprina o ciclofosfamida, de
uso extendido para el control de numerosas enfermedades
autoinmunes como lupus, artritis reumatoide o vasculitis sis-
témicas.
Entre los fármacos inmunomoduladores destaca rituxi-
mab, anticuerpo contra el receptor CD20 de los linfocitos B
maduros, empleado en neoplasias de células B y más recien-
temente en enfermedades autoinmunes. Debe destacarse que
la alteración del sistema inmunológico producida por el em-
pleo de inmunosupresores también se ha asociado a la mayor
incidencia de neoplasias en los enfermos inmunosuprimidos,
como por ejemplo los tumores de la piel en pacientes tras-
plantados de corazón.
Traumatismos
Como consecuencia de un traumatismo, y directamente pro-
porcional a la extensión del daño, se observan distintas alte-
raciones inmunológicas, probablemente derivadas de la se-
creción masiva de citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF) y la
activación del sistema monocito-macrófago por los produc-
tos de necrosis tisular48: linfopenia, disminución de CD4 e
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

inversión de la ratio CD4/CD8, disminución de actividad ✔

10. r Kalman L, Lindegren ML, Kobrynski L, Vogt R, Hannon H,
Howard JT, et al. Mutations in genes required for T-cell develop-
NK, menor expresión de receptores MHC II, aumento ment: IL7R, CD45, IL2RG, JAK3, RAG1, RAG2, ARTEMIS, and
PgE2, disminución de quimiotaxis y fagocitosis, así como de ADA and severe combined immunodeficiency: HuGE review. Genet
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inmunodepresión que los traumas mecánicos, sin saberse la ✔

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Las radiaciones ionizantes (rayos X y radiación gamma) afec-
tan a las células del sistema inmune de la misma forma en
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Sainz T, Fontan G. Cellular basis of hyper IgM immunodeficiency. J Clin
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que se ven alteradas por la quimioterapia oncológica: impi-
diendo la división celular, y por lo tanto, produciendo un
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descenso de linfocitos circulantes en sangre; este efecto se
observa tras las primeras horas y es dosis dependiente, siendo
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ciency (CVID) presenting as an autoimmune disease: role of memory B
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más radiosensibles las células B que las T49. También se sabe
que la radiación puede inducir apoptosis sobre los linfocitos. ✔
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De forma más directa el tracto gastrointestinal y la piel se (CVID): a clinicopathologic study and review. Am J Surg Pathol.
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ven afectados por la radiotoxicidad, favoreciendo las infec- ✔
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ciones al romperse las barreras naturales de defensa.
Por último, una larga lista de productos químicos han ✔
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sido descritos con efectos nocivos sobre el funcionamiento Opin Immunol. 2003;15:585-91.
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(disminuyen la citotoxicidad T y la producción de anticuer- ✔
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pos), pesticidas (producen linfopenia, atrofia tímica, reducen mary immunodeficiencies; 2005.
la citotoxicidad y la producción de anticuerpos), metales pe- ✔
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sados (producen mielosupresión y linfopenia, reducen la ac-
tividad NK), etanol (reduce la quimiotaxis, la producción de
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