ACTUALIZACIÓN

Esclerosis sistémica
N. García Castañedaa,*, E. Rabadán Rubiob, V. Emperialeb y A. Movasat Hajkhanb
a
Servicio de Reumatología. Hospital de la Princesa. Madrid. España.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Reumatología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Esclerodermia
- Esclerosis sistémica limitada
- Esclerosis sistémica difusa
La esclerosis sistémica, también denominada esclerodermia, es una enfermedad autoinmune sistémica
que se caracteriza por la afectación fibrosante de la piel y de los órganos internos. Es una enfermedad
de causa desconocida, y en la etiopatogenia intervienen factores genéticos y ambientales y tres proce-
sos fundamentales: afectación vascular, intervención del sistema inmune y la fibrosis. Predomina en el
sexo femenino y con un pico en la edad media de la vida. Según la extensión de la afectación cutánea, se
divide en dos tipos, con afectación cutánea limitada y con afectación cutánea difusa. Es una enfermedad
muy heterogénea, con un espectro amplio de manifestaciones, que puede cursar con formas leves y es-
tables en el tiempo o formas graves rápidamente progresivas. Es característico de esta enfermedad el fe-
nómeno de Raynaud, la afectación del aparato digestivo, en especial del esófago, la hipertensión pulmo-
nar, la afectación pulmonar intersticial, la musculoesquelética y la cardíaca. El diagnóstico de la enfer-
medad es médico, en base a la clínica, la exploración y las pruebas complementarias. Algunas de sus
afectaciones pueden ser asintomáticas al principio, por lo que es importante la detección y tratamiento
precoz de las mismas, dado que muchas de ellas suponen una importante morbimortalidad.

Keywords: Abstract
- Scleroderma Systemic sclerosis
- Limited systemic sclerosis Systemic sclerosis, also known as scleroderma, is a systemic autoimmune disease characterised by
- Diffuse systemic sclerosis fibrosing involvement of the skin and internal organs. It is a disease of unknown cause, and its
aetiopathogenesis involves genetic and environmental factors and three fundamental processes:
vascular involvement, immune system intervention and fibrosis. It predominates in females and peaks in
middle age. Skin involvement is divided into two types according to extent: limited skin involvement and
diffuse skin involvement. It is a very heterogeneous disease, with a wide spectrum of manifestations,
which can present with mild and stable forms over time or rapidly progressive severe forms. Raynaud’s
phenomenon, digestive tract involvement, especially the oesophagus, pulmonary hypertension, interstitial
pulmonary, musculoskeletal, and cardiac involvement are characteristic of the disease. Diagnosis of the
disease is medical, based on symptoms, examination, and complementary tests. Some involvement may
be asymptomatic on onset, and therefore early detection and treatment is important since many of its
manifestations entail significant morbimortality.

Concepto rencia al endurecimiento cutáneo característico de esta en-

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune
sistémica (EAIS) de causa desconocida caracterizada por la
fibrosis de la piel y otros órganos y tejidos internos. También
recibe el nombre de esclerodermia, término que hace refe-
*Correspondencia
Correo electrónico: skally_n@hotmail.com
fermedad (sckleros: duro, dermis: piel). Es una enfermedad
muy heterogénea, que abarca distintos patrones de afecta-
ción cutánea y que puede afectar a distintos órganos internos
como el pulmón, el aparato digestivo o el corazón.
Como otras enfermedades autoinmunes, predomina en
el género femenino y tiene un pico de incidencia en la edad
media de la vida, entre los 30-60 años. Es una enfermedad
poco frecuente, con una prevalencia que oscila entre los 18-
66 casos/100000 casos en América del Norte, y entre 3-300
casos/100000 habitantes en Europa. Su incidencia oscila en-

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tre 1,4-5,6/100000/año en América del Norte y 0,7-
4/100.000/año en Europa1.
Etiopatogenia
La etiología de la enfermedad, al igual que en otras muchas
enfermedades autoinmunes, es desconocida. Se han descrito
factores genéticos y medioambientales que podrían promo-
ver el desarrollo de la enfermedad, e incluso cuadros de ES
asociados a tumores. La patogenia es compleja y en ella in-
tervienen tres procesos fundamentales: daño vascular, activa-
ción del sistema inmune, tanto inmunidad innata como
adaptativa, y fibrosis de los tejidos. Al igual que en otras
EAIS, se postula que en individuos genéticamente suscepti-
bles, bajo determinados factores ambientales, se podría indu-
cir el desarrollo de la enfermedad.
Factores genéticos
Como otras enfermedades autoinmunes, el sexo femenino
supone un factor de riesgo para esta enfermedad. Aunque no
es una enfermedad genética heredable, puede existir una pre-
disposición familiar, dado que ocurre con más frecuencia en
pacientes con antecedentes familiares de esta enfermedad2.
Mediante análisis del genoma, a través de GWAS (genome-
wide association studies) e inmunochip, se han descrito distin-
tos polimorfismos de un nucleótido (SNP —single nucleotide
polymorphism—) y otros tipos de alteraciones genéticas aso-
ciados a una mayor susceptibilidad para el desarrollo de la
enfermedad, en especial en regiones del complejo mayor de
histocompatibilidad II (MHC II). También se han descrito
alteraciones epigéneticas, tanto de metilación del ADN
como modificaciones en histonas, en distintas células y mo-
léculas del sistema inmune que, aunque por sí solas no pro-
ducen la enfermedad, pueden contribuir a la misma3.
Factores ambientales
Desde hace años se ha descrito la asociación entre la exposi-
ción a diversos agentes químicos y el desarrollo de esclero-
dermia o cuadros esclerodermiformes como el síndrome por
aceite tóxico. Entre los agentes tóxicos que se han relaciona-
do con la ES están el polvo de sílice, la silicona y distintos
disolventes orgánicos4.
Daño vascular
La afectación de la microvasculatura y el daño endotelial
probablemente sean los primeros pasos en la patogenia de la
enfermedad. Se produce una reducción del número de capi-
lares, con daño vascular y proliferación de células endotelia-
les y de la musculatura lisa de la pared, lo cual conduce a una
estenosis vascular y consecuentemente hipoxia y estrés oxi-
dativo. Además, las células endoteliales activadas aumentan la
producción de moléculas de adhesión como VCAM1 (vascu-
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lar cell adhesion protein 1), ICAM (intracelular adhesión molecu-
le) y E-selectina, lo cual produce atracción y reclutamiento
de células del sistema inmune5.
Sistema inmune
Los tejidos afectos por la enfermedad presentan infiltrado de
células inflamatorias, incluyendo macrófagos, células dendrí-
ticas, linfocitos T CD4+ y linfocitos B. Los linfocitos T-hel-
per tipo 2 (Th2) predominan sobre los de tipo 1 (Th1). Los
Th2 producen IL-4 e IL-13, que estimulan la proliferación
de fibroblastos y la producción de matriz extracelular. Una
citoquina que tiene especial interés en la patogenia de la ES
es la IL-6, producida por linfocitos B y T, fibroblastos, fibro-
citos y células endoteliales. Esta citoquina, a través de la se-
ñalización JAK/STAT y MAPK, induce la diferenciación de
Th2 y la respuesta tanto inflamatoria como fibrótica5. Se ha
encontrado correlación entre niveles elevados de IL-6 y la
extensión de la afectación cutánea y pronóstico de la enfer-
medad6. El subtipo de macrófago predominante son los lla-
mados M2, que tienen un papel profibrótico e inducen la
producción de Th2.
Fibrosis
La fibrosis de los tejidos es la característica fundamental de
esta enfermedad, y se origina por la producción y acumula-
ción de una matriz extracelular fibrosa compuesta por colá-
geno, elastina, glicosaminoglicanos y fibronectina. Una de
las citoquinas fundamentales en este proceso es el factor de
crecimiento transformante-beta (TGF-b —transforming
growth factor-beta—), secretada por macrófagos y otras célu-
las del sistema inmune. Esta citoquina interviene en el pro-
ceso de fibrosis mediante la disminución de la destrucción
de la matriz extracelular al inhibir la producción de meta-
loproteasas y estimular la producción de inhibidores de
proteasas. A su vez, el TGF-b induce la producción de fac-
tor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF —platelet-
derived growth factor—), secretado por plaquetas, macrófa-
gos, células endoteliales y fibroblastos. El PDGF promueve
la producción de células endoteliales y disminuye la crea-
ción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF
—Vascular Endothelial Growth Factor—), reduciendo la neo-
vascularización5.
Cáncer
Los pacientes con ES tienen un riesgo aumentado de presen-
tar tumores respecto a la población general, en especial de
pulmón, mama, esófago y neoplasias hematológicas. Los tu-
mores pueden aparecer antes o después de la ES pero, en
algunos casos, los pacientes presentan de forma simultánea o
próxima en el tiempo ambos procesos, y se ha sugerido que
en algunos casos la ES puede aparecer como síndrome para-
neoplásico7. Esto puede deberse a sustancias secretadas por
el tumor o bien debido a la respuesta inmune frente al mis-
 ESCLEROSIS SISTÉMICA

TABLA 1
Clasificación de la esclerodermia
Afectación orgánica
Esclerodermia localizada La ES se caracteriza por afectación cutánea y afectación or-
Morfea gánica, fundamentalmente vascular, pulmonar, gastrointesti-
Esclerodermia lineal nal, osteomuscular, cardíaca e hipertensión pulmonar. Ade-
Esclerosis sistémica más, como otras enfermedades autoinmunes sistémicas,
Con afectación cutánea limitada puede cursar con síntomas generales como astenia, febrícula
Con afectación cutánea difusa o pérdida de peso. A continuación, se detallan las principales
Sine scleroderma manifestaciones por órganos y sistemas.

mo. Esto ha de sospecharse especialmente en varones, con Afectación vascular

inicio de la ES a edad avanzada y cuadros de presentación
rápidamente progresiva.
Clasificación
La esclerodermia se divide en dos tipos: esclerodermia loca-
lizada, con afectación exclusiva de la piel, y la ES, con afec-
tación multiorgánica (tabla 1). Por lo tanto, y aunque se sue-
le utilizar, esclerodermia y ES no son exactamente sinónimos,
dado que esta última hace referencia a la esclerodermia que
tiene afectación sistémica, y además existen formas de ES sin
afectación cutánea.
Esclerodermia localizada
El fenómeno de Raynaud, junto con la afectación cutánea, es
uno de los síntomas más característicos de la ES, estando
presente en prácticamente el 100% de las ES con afectación
cutánea limitada y en un 70% de las que presentan afectación
difusa. Suele ser uno de los primeros síntomas en aparecer, y
puede preceder en años a la enfermedad. Se trata de un fenó-
meno vasoespástico que afecta a zonas acras, en especial a los
dedos de la manos y pies, que cursa típicamente en 3 fases,
aunque alguna de ellas puede estar ausente: fase de palidez
(fig. 1) debida a la vasoconstricción, fase de cianosis (fig. 2)
debida a la isquemia y fase de hiperemia debida a la reperfu-
sión. Es un fenómeno típicamente desencadenado por el frío,
aunque también puede producirse en situaciones de estrés o
de forma espontánea. Puede cursar con dolor, hinchazón y
parestesias/disestesias. Según la severidad del fenómeno de

Existen dos formas: morfea y esclerodermia lineal. La mor-

fea se caracteriza por la presencia de placas cutáneas, fibróti-
cas, redondeadas, de borde eritematovioláceo y centro blan-
quecino, mientras están activas, y posteriormente se vuelven
hipopigmentadas y atróficas. Este tipo de esclerodermia es
más típico en niños. La esclerodermia lineal se caracteriza
por una única lesión habitualmente en banda, de predominio
en las extremidades inferiores y que también es más frecuen-
te en niños.

Esclerosis sistémica
Se subdivide en dos grandes grupos según la extensión y
localización de la afectación cutánea: ES con afectación cu-
tánea limitada y ES con afectación cutánea difusa. La ES
con afectación cutánea limitada presenta afectación cutánea
en zonas acras y cara; en los miembros, la afectación es dis-
tal a los codos y las rodillas y se respeta el tronco. La ES
con afectación cutánea difusa se caracteriza por endureci-
miento de la piel del tronco y regiones proximales en los
miembros. Además, aunque menos frecuente, existe un tipo
de ES que no presenta afectación cutánea y que se denomi-
na ES sine scleroderma.
Estos subtipos de afectación, como veremos más adelan-
te, no solo conllevan diferencias a nivel de la afectación cu-
tánea, sino que cada uno de los tipos se suele asociar caracte-
rísticamente a determinados anticuerpos, curso evolutivo,
manifestaciones viscerales diferentes y sobre todo pronósti- Fig. 1. Fase de palidez del fenómeno de Raynaud. Tomada del Fondo de Imagen de
co, si bien se pueden solapar algunas manifestaciones. la Sociedad Española de Reumatología.

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)
Fig. 2. Fase de cianosis del fenómeno de Raynaud. Tomada del Fondo de Imagen
de la Sociedad Española de Reumatología.
Raynaud, pueden presentarse episodios transitorios que re-
viertan con calor y sin secuelas, o casos graves y de larga
evolución que conducen a una isquemia crónica por altera-
ción de la microvasculatura que condiciona la aparición de
úlceras en los pulpejos de los dedos, algunas de ellas eviden-
tes, y otras puntiformes con una pequeña escara (pitting
scars). Estas úlceras pueden sobreinfectarse y llegar a produ-
cir osteomielitis. La isquemia crónica, junto con factores me-
cánicos, parece propiciar lesiones de calcinosis. La afectación
vascular también se puede ver como telangiectasias en dedos,
tronco y cara.
Afectación cutánea
La piel es el principal tejido afectado en la ES. Se caracteriza
por el endurecimiento de la dermis, que puede afectar a ex-
tremidades, tronco y la cara. Según la localización y exten-
sión de la afectación se definen los dos principales subtipos
de ES como se ha visto anteriormente. La afectación cutánea
suele transcurrir en 3 fases, una inicial edematosa que puede
durar meses, seguida de una fase de endurecimiento y fibro-
sis, acabando en una fase atrófica que puede cursar con lesio-
nes hipo- o hiperpigmentadas que dan a la piel un aspecto en
«sal y pimienta». La afectación de los dedos se denomina
esclerodactilia, y en las fases iniciales los dedos adquieren un
aspecto inflamado («dedos llenos» o puffy fingers). La afecta-
ción facial suele dañar la piel peribucal, produciendo una
reducción de la apertura bucal (microstomía) y afilamiento
nasal, reduciendo la expresividad facial8. No suele ser nece-
saria la biopsia para su diagnóstico, y se ha validado la escala
modificada de Rodnan para la valoración del grado y exten-
sión de la afectación cutánea. En ella se valora el grado de
induración cutánea, desde 0 (normal) a 3 (induración extre-
ma) en 17 áreas corporales.
Afectación musculoesquelética
Es frecuente la afectación musculoesquelética en los pacien-
tes con ES y, aunque no supone riesgo vital, es una importan-
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te fuente de discapacidad en los pacientes. Se puede manifes-
tar en forma de artralgias de ritmo inflamatorio, rigidez
matutina e incluso artritis, normalmente no erosiva, aunque
también puede llegar a serlo. Además, pueden presentar afec-
tación fibrosante de las vainas tendinosas, lo que conduce,
junto a la afectación cutánea, a flexo articular y roces tendi-
nosos. Otra afectación característica es la acroosteólisis, que
consiste en la resorción de las falanges distales. Por otro lado,
pueden presentar calcinosis periarticulares, musculares y en
zonas de presión, causando limitación, dolor y discapacidad.
Afectación pulmonar intersticial
La afectación pulmonar de la ES es una afectación grave,
relativamente frecuente y una de las principales causas de
morbimortalidad de estos pacientes, suponiendo hasta un
35% de la mortalidad debida a la enfermedad y un 20% so-
bre la mortalidad total de estos pacientes9. La afectación más
frecuente es la pulmonar intersticial, que puede encontrarse
hasta en un 80% de los pacientes con ES, pudiendo ser asin-
tomática en la mitad de los casos. Los síntomas comunes de
presentación son: disnea de esfuerzo, tos seca o astenia, y la
presencia de crepitantes tipo velcro en la auscultación pul-
monar. El tipo de afectación pulmonar intersticial viene
definido por el patrón radiográfico en la tomografía compu-
tadorizada de alta resolución (TACAR) pulmonar, identifi-
cándose dos tipos fundamentales: patrón de neumonía in-
tersticial no específica (NINE), hasta en el 80% de los casos,
caracterizado por áreas de vidrio deslustrado en zonas peri-
féricas y con una distribución de predominio basal, y un pa-
trón tipo neumonía intersticial usual (NIU), en el que predo-
mina la fibrosis y la panalización. El curso de la afectación
pulmonar es variable, encontrando formas leves y estables en
el tiempo, frente a otras rápidamente progresivas10. En el
apartado de factores pronósticos se enumeran los principales
factores pronósticos, de desarrollo y progresión de la enfer-
medad pulmonar.
La afectación pulmonar intersticial extensa puede con-
ducir a hipertensión arterial pulmonar (HAP) secundaria y
cor pulmonale crónico.
Hipertensión arterial pulmonar
Los pacientes con ES presentan HAP en torno a un 10% de
los casos, siendo más frecuente en las formas de afectación
cutánea localizada, mujeres de edad avanzada y larga evolu-
ción de la enfermedad, si bien puede presentarse también en
formas de afectación difusa11. La HAP se define como una
presión media de la arteria pulmonar superior a 20 mmHg,
una resistencia vascular pulmonar mayor de 3 unidades
Wood (UW) y una presión arterial pulmonar de enclava-
miento igual o inferior a 15 UW12. La HAP se clasifica en 5
grupos13 (tabla 2). En la ES pueden coexistir distintos tipos
de HAP: debida a la propia enfermedad, asociada a enferme-
dad pulmonar intersticial, enfermedad cardíaca o secundaria
a enfermedad tromboembólica crónica. La HAP es una ma-
nifestación grave que puede conducir a fallo e hipertrofia
 ESCLEROSIS SISTÉMICA

TABLA 2 puede suponer un importante reto

Clasificación de la hipertensión arterial pulmonar
diagnóstico. Las causas principales
Tipos Causas con las que se debe hacer un diag-
Grupo 1 Idiopática nóstico diferencial son: estenosis
Hipertensión arterial pulmonar Inducida por tóxicos de la arteria renal, púrpura trom-
Enfermedades del tejido conectivo bótica trombocitopénica, vasculitis
VIH ANCA-asociada, gromerulonefri-
Hipertensión portal tis rápidamente progresiva, síndro-
Grupo 2 Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo me hemolítico urémico atípico o
HAP debida a enfermedad cardíaca Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo vasculitis pauciinmune ANCA-
izquierda
Enfermedad valvular asociada con glomerulonefritis14.
Cardiopatía congénita
Grupo 3 EPOC
Debida a enfermedad pulmonar y/o
hipoxia
Enfermedad pulmonar intersticial Afectación digestiva
Enfermedades pulmonares con afectación restrictiva y obstructiva, SAHS,
trastornos de hipoventilación
Exposición a altas altitudes
Los pacientes con ES pueden pre-
Otras enfermedades pulmonares sentar afectación del aparato diges-
Grupo 4 tivo a cualquier nivel, hasta en un
Enfermedad tromboembólica crónica 90% de los casos, incluyendo el
Grupo 5 Trastornos hematológicos tubo digestivo desde la cavidad oral
Multifactorial, causa no bien Enfermedades sistémicas: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar, hasta el esfínter anal, así como
establecida linfangioleiomatosis también el hígado. Las manifesta-
Enfermedades metabólicas
ciones gastrointestinales en estos
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HAP: hipertensión arterial pulmonar; SAHS: síndrome apnea-hipopnea del sueño;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. pacientes pueden ser muy hetero-
géneas y, en ocasiones, subclínicas
e infradiagnosticadas. Los princi-
ventricular derecha, con la consiguiente insuficiencia cardía- pales cuadros y síntomas gastrointestinales se detallan a con-
ca, con una alta tasa de mortalidad en los primeros años. Al tinuación15,16:
inicio, la HAP suele ser asintomática y, en estados avanzados,
cursar con astenia, disnea progresiva y datos de insuficiencia Cavidad oral
cardíaca. Por este motivo, es importante la revisión periódi- Los pacientes con ES en muchas ocasiones presentan mi-
ca, para una detección y tratamiento tempranos. crostomía por afectación cutánea peribucal, así como xeros-
tomía debida a síndrome de Sjögren asociado.

Afectación renal Afectación esofágica

La crisis renal esclerodérmica (CRE) es una complicación
renal grave que puede ocurrir hasta en el 10% de los pacien-
tes con ES, en especial en aquellos con afectación cutánea
difusa. Suele ocurrir en los primeros años de evolución de la
enfermedad, y como factores de riesgo se ha descrito una
afectación cutánea difusa rápidamente progresiva, presencia
de roces tendinosos y la utilización de dosis altas de esteroi-
des. El cuadro se debe a un estado de hiperreninemia, debido
a una baja perfusión renal con hiperplasia del aparato yuxta-
glomerular. Esto causa un aumento de la renina, con la con-
secuente vasoconstricción e hipoperfusión que perpetúan el
cuadro. Se presenta como un cuadro de deterioro de la fun-
ción renal e hipertensión de nueva aparición o aumento de la
tensión arterial basal, aunque no se llegue al rango de hiper-
tensión arterial (hasta un 10% de los casos pueden ser nor-
motensivos). Puede cursar con un cuadro de hipertensión
maligna con las consecuentes complicaciones: retinopatía
hipertensiva, encefalopatía hipertensiva, insuficiencia cardía-
ca congestiva o hemorragia alveolar. También puede produ-
cir un cuadro de anemia hemolítica microangiopática14.
Además, en la ES se puede producir deterioro de la fun-
ción renal por otras causas que hay que valorar y hacer diag-
nóstico diferencial con la CRE, lo cual en muchas ocasiones
El esófago es la parte del aparato digestivo que con mayor
frecuencia se ve afectada en estos pacientes, pudiendo ser asin-
tomática hasta en el 30% de los pacientes. Afecta a la motili-
dad esofágica, ocasionando hipomotilidad en los dos tercios
inferiores e hipotonía del esfínter esofágico inferior. Además,
pueden presentar hernia hiatal y estenosis esofágica. Se pre-
senta como pirosis, ardor retroesternal, reflujo gastroesofágico
o disfagia. El reflujo gastroesofágico de larga duración puede
provocar esófago de Barret, lo cual supone un factor de riesgo
para el desarrollo de adenocarcinoma esofágico.
Afectación gástrica
Los pacientes con ES pueden presentar gastroparesia o ecta-
sia vascular antral. Esta última suele cursar de manera asin-
tomática y puede presentarse como anemia ferropénica en
un contexto de pérdidas digestivas crónicas o como una he-
morragia digestiva aguda. A nivel endoscópico, presenta ima-
gen del llamado «estómago en sandía». Se ha descrito una
mayor incidencia de infección por Helicobacter pylori en estos
pacientes17.
Afectación intestinal
Se puede ver afectado tanto el intestino delgado como el
grueso, y también el esfínter anal. Es frecuente el sobrecre-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)
cimiento bacteriano debido a la disminución de la secreción
gástrica y la hipomotilidad del intestino delgado. Además,
puede producirse neumatosis intestinal quística. La hipomo-
tilidad intestinal también puede cursar con cuadros pseudo-
obstructivos y la afectación del esfínter anal, incontinencia
fecal.
Afectación hepática
Es poco frecuente, pero la ES puede asociarse con la colan-
gitis biliar primaria, en especial en aquellos pacientes con
afectación cutánea localizada y anticentrómero positivo, lo
que se conoce como síndrome de Reynolds.
Todas estas manifestaciones del aparato digestivo pueden
ocasionar malnutrición, por lo que resulta importante hacer
una adecuada valoración nutricional y asesoramiento dietéti-
co en estos pacientes.
Afectación cardíaca
La ES puede afectar a cualquier estructura del corazón (mio-
cardio, pericardio, válvulas, sistema de conducción, corona-
rias) hasta en un 15%-30% de los casos. La afectación car-
díaca cursa de forma asintomática en una parte importante
de los casos, sobre todo al inicio de la enfermedad, o puede
manifestarse en forma de arritmias, pericarditis, insuficiencia
cardíaca o incluso la muerte. Las arritmias, que pueden ser
tanto supraventriculares como ventriculares, pueden mani-
festarse como palpitaciones, dolor torácico, mareo, síncope o
incluso fallecimiento. La afectación pericárdica puede pre-
sentarse en forma de pericarditis aguda, pericarditis constric-
tiva o derrame pericárdico, que en ocasiones es un hallazgo
ecocardiográfico. La afectación miocárdica incluye disfun-
ción del ventrículo derecho, disfunción del ventrículo iz-
quierdo e insuficiencia cardíaca, que pueden ser secundarias
a miocarditis, enfermedad coronaria y comorbilidades del
paciente. La afectación valvular es poco frecuente, se ha des-
crito prolapso de la válvula mitral o estenosis aórtica18.
Formas de comienzo y patrones clínicos
evolutivos
La ES puede manifestarse de muchas formas en su comien-
zo, desde cuadros con poca expresividad y manifestaciones
subclínicas, a cuadros de comienzo con manifestación de ór-
gano vital, como afectación pulmonar o CRE. Al igual que la
forma de presentación y las diversas manifestaciones viscera-
les, el curso evolutivo de la ES también es muy heterogéneo,
existiendo formas que permanecen estables a lo largo de su
evolución, formas que progresan lentamente y formas rápi-
damente progresivas e incluso fulminantes19,20. A diferencia
de otras enfermedades reumatológicas, no suele cursar en
«brotes».
El fenómeno de Raynaud suele ser uno de los síntomas
guía de la enfermedad, dado que en muchas ocasiones puede
ser el síntoma principal y preceder en años al desarrollo de
la enfermedad. Según algunos registros, el diagnóstico de la
enfermedad puede retrasarse unos 6 años desde el inicio del
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fenómeno de Raynaud, y unos 3 años desde el primer sínto-
ma distinto del fenómeno de Raynaud21.
En la ES resulta fundamental el diagnóstico temprano
para el tratamiento precoz y la prevención de daño irreversi-
ble. Dada la heterogeneidad de la enfermedad, hay que tener
sospecha de la misma y hacer un cribado de manifestaciones
que inicialmente pueden ser asintomáticas y que, por ello,
pueden retrasar su diagnóstico. Al igual que en otras enfer-
medades reumatológicas, se busca el diagnóstico temprano
para encontrar «la ventana de oportunidad» terapéutica,
para poder aplicar tratamiento y prevenir el daño irreversi-
ble, especialmente característico en esta enfermedad. Por
ello, se definen formas de ES precoz22 caracterizadas por el
fenómeno de Raynaud, puffy fingers, alteraciones capilaroscó-
picas características y/o autoanticuerpos específicos. Los pa-
cientes con fenómeno de Raynaud más alteraciones capila-
roscópicas más autoanticuerpos específicos, según algunos
estudios, pueden tener hasta un 80% de probabilidad de
desarrollar una esclerodermia establecida a los 9 años23.
El curso evolutivo suele ser diferente en las formas de
afectación localizada y en las de afectación difusa, dado que
en general suelen presentar cuadros característicos. No obs-
tante, cualquier manifestación y evolución puede ocurrir en
los dos tipos. Los cuadros de afectación cutánea localizada
suelen asociarse con fenómeno de Raynaud, calcinosis, úlce-
ras, afectación gastrointestinal y presentar anticuerpos anti-
centrómero (ACA). Clásicamente se describía el síndrome de
CREST, consistente en Calcinosis, Raynaud, Esclerodactilia,
afectación eSofágica y Telangiectasias, asociado a ACA, aun-
que en la actualidad es un término en desuso. Este tipo de
cuadros suelen tener una evolución con un pronóstico mejor,
aunque pueden cursar con las complicaciones del fenómeno
de Raynaud grave con úlceras y calcinosis complicadas que,
aunque en general no suponen riesgo vital, sí una importan-
te comorbilidad. En estos pacientes, hay que descartar perió-
dicamente manifestaciones de órgano mayor como cardíacas
y pulmonares, y en especial de HAP, que puede aparecer en
los cuadros de larga evolución.
El curso de las formas de afectación difusa también es
variable, y depende del tipo de manifestación visceral asocia-
da y el curso de la afectación cutánea. Así, hay formas con
afectación de la piel progresiva que pueden asociar afecta-
ción pulmonar intersticial que, a su vez, puede ser poco ex-
tensa y estable a lo largo del tiempo. Por el contrario, se han
descrito formas de ES rápidamente progresiva: la extensión
y rapidez de la afectación cutánea se asocia con afectación
visceral y pronóstico, de modo que las formas que cursan de
manera extensa y rápidamente a lo largo de pocos meses se
asocian con afectación visceral más grave y con mayor mor-
talidad24. Los cuadros de afectación rápidamente progresiva
pueden asociarse a neoplasias. Otras manifestaciones como
la CRE y las cardíacas determinan también el curso y evolu-
ción de la enfermedad.
Factores pronósticos
La ES es una enfermedad muy heterogénea, con un espectro
amplio de presentaciones y manifestaciones clínicas que inclu-

ye tanto pacientes con una enfermedad más leve y de mejor
pronóstico, como pacientes con manifestaciones graves que
pueden progresar rápidamente y comprometer un pronóstico
peor. Por ello, es importante establecer y conocer aquellos fac-
tores que pueden condicionar un peor pronóstico de la enfer-
medad, para aplicar en esos casos un tratamiento más agresivo
y un control más estrecho de la enfermedad. Se han descrito
como factores de mal pronóstico la edad avanzada, el sexo
masculino, origen africano, anticuerpos anti-SCL70, afecta-
ción cutánea difusa extensa, afectación renal, HAP y cáncer.
Los ACA se han asociado con un mejor pronóstico25,26.
La afectación pulmonar intersticial confiere un peor pro-
nóstico de la enfermedad y, por ello, es importante una de-
tección temprana, lo cual supone un reto diagnóstico, dado
que muchos pacientes se encuentran asintomáticos al inicio
de la afectación pulmonar. Es importante su cribado inicial y
conocer los factores de riesgo asociados con su desarrollo y
progresión. Se ha descrito una mayor frecuencia de enferme-
dad pulmonar intersticial en pacientes varones, de descen-
dencia afro-caribeña, la presencia de anticuerpos anti-topoi-
somerasa I, menor capacidad vital forzada (FVC) y menor
capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono
(DLCO). En algunas series también se ha descrito una aso-
ciación con el reflujo gastroesofágico. En los casos con diag-
nóstico de enfermedad pulmonar, se han descrito como fac-
tores que potencialmente aumentan el riesgo de progresión
de dicha afectación la afectación cutánea difusa, los anticuer-
pos anti-topoisomersa 3, la edad avanzada y la etnia afroame-
ricana, baja FVC y DLCO, extensión de la afectación medida
por TCAR mayor de 20%27.
Estrategia diagnóstica
El diagnóstico de la enfermedad puede resultar difícil, sobre
todo en sus fases más precoces, y dada la heterogeneidad de
cuadros de presentación y manifestaciones clínicas, resul-
tando más sencillo en los casos avanzados o con manifesta-
ciones típicas de la enfermedad. El diagnóstico es clínico,
apoyado en la anamnesis, la exploración y las pruebas com-
plementarias. A lo largo de los años, se han desarrollado di-
versos criterios de clasificación, que son criterios para ho-
mogeneizar grupos de pacientes
sobre todo para estudios clínicos, y TABLA 3
Criterios de clasificación de la esclerosis sistémica ACR/EULAR 2013
que por tanto tienen una alta espe-
cificidad; aunque no incluyen to-
dos los fenotipos de pacientes, y Endurecimiento cutáneo de los dedos de ambas manos, proximal a
aunque ayudan, no son suficientes articulaciones MTCF (criterio suficiente)
para el diagnóstico, que en definiti- Endurecimiento cutáneo de los dedos
(puntuación más alta)
va es un diagnóstico médico. Los
Lesiones en los pulpejos de los dedos
más utilizados son los criterios de (puntuación más alta)
clasificación para la ES del ACR
Capilaroscopia patológica
(American College of Rheumatology)/
Hipertensión pulmonar arterial y/o enfermedad pulmonar intersticial
EULAR (European League Against
Fenómeno de Raynaud
Rheumatism) de 2013 (tabla 3)28.
Anticuerpos relacionados con la esclerodermia
Ante la sospecha de un cuadro
de ES, el primer paso es una anam-
nesis minuciosa, interrogando al
MTCF: metacarpofalángicas.
paciente por síntomas por aparatos *Para cumplir los criterios de clasificación de esclerosis sistémica se tiene que obtener una puntuación superior a 9.
ESCLEROSIS SISTÉMICA
y sistemas que pueden verse afectados en la enfermedad, así
como antecedentes personales, historia ocupacional y ante-
cedentes familiares. En segundo lugar, una exploración física
completa, incluyendo toma de constantes vitales (tensión ar-
terial, frecuencia cardíaca, saturación de oxígeno) y buscando
signos de enfermedad tanto a nivel cutáneo, inspeccionando
los dedos, la piel del tronco y la cara, como calcinosis, telan-
giectasias y auscultación cardíaca (soplos, arritmias) y pulmo-
nar, buscando crepitantes tipo velcro. A continuación, se ex-
ponen los estudios complementarios para el diagnóstico de la
enfermedad.
Hallazgos de laboratorio
La analítica general puede ser normal, aunque es posible en-
contrar elevación de reactantes de fase aguda (velocidad de
sedimentación globular —VSG—, proteína C reactiva —
PCR—) en cuadros graves y también anemia de trastorno
crónico. En el caso de una CRE, deterioro de la función re-
nal, con aumento de creatinina mayor del 10% del basal,
proteinuria o hematuria microscópica.
Autoanticuerpos
La detección de autoanticuerpos es un pilar fundamental para
el diagnóstico de la enfermedad. Más del 90% de los pacien-
tes con ES presentan anticuerpos antinucleares (ANA) 29. Los
autoanticuerpos más frecuentemente encontrados son los
ACA y los antitopoisomerasa (anti-SCL70). Otros anticuer-
pos específicos son los anti-RNA polimerasa III (20%), anti-
Th/To (5%), anti-U3-RNP (menos del 10%), anti-PM-SCL
y anti-U1 RNP. Cada uno de estos anticuerpos se asocia con
un subtipo de la enfermedad, con determinadas características
clínicas y con un mayor riesgo de determinadas manifestacio-
nes viscerales, aunque esta relación no es absoluta (tabla 4).
Así, los ACA suelen asociarse con formas de afectación cutá-
nea limitada, y los anti-SCL70 con formas de afectación di-
fusa. Los ACA se asocian también con HAP y los anti-SCL70
con afectación pulmonar intersticial. Los anti-RNA polime-
rasa III se asocian con riesgo de CRE y ectasia vascular an-
Ítem Sub-ítem Puntuación
9
«Puffy-fingers» 2
Esclerodactilia (distal a MTCF) 3
Úlceras digitales 2
«pitting Scars digitales»
2
2
3
Anticentrómero 3
Anti-topoisomerasa 3
Anti-RNA polimerasa 3
1769-78
Medicine. 2021;13(31):1767-76 1775
1773
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)

TABLA 4 áreas avasculares con un patrón activo, y la desorganización de

Autoanticuerpos en la esclerosis sistémica y asociaciones
la arquitectura vascular con un patrón tardío32.
Autoanticuerpo Asociación clínica Otras características
Anticentrómero ES con afectación localizada Mejor pronóstico
HAP Curso evolutivo más Afectación digestiva
lento
Mujeres, mayor edad El estudio inicial de la afectación gastroesofágica debe in-
Anti-SCL-70 Afectación difusa Peor pronóstico
cluir una endoscopia digestiva alta, para valorar la presencia
Enfermedad pulmonar intersticial Evolución rápidamente
progresiva de esofagitis, esófago de Barret, candidiasis u otras alteracio-
Afectación articular
Varones, menor edad nes. Además, es una prueba necesaria en el estudio de la ane-
Afectación cardíaca
mia ferropénica para descartar ectasia vascular antral. La
Anti-RNA Formas difusas Afectación cutánea más
polimerasa III grave manometría esofágica es la prueba indicada para valorar los
Crisis renal
Peor pronóstico trastornos de motilidad esofágica y, en caso de reflujo gas-
Afectación articular
Ectasia vascular antral
troesofágico, puede ser necesaria la realización de una pH-
Neoplasias
metría, así como una prueba del aliento o prueba de antíge-
Anti-U3-RNP Hipertensión pulmonar Enfermedad más grave
nos en heces en caso de sospecha de infección por H. pylori.
Afectación muscular Afroamericanos Una TC de tórax también puede detectar dilataciones esofá-
Anti-Th/To Fibrosis pulmonar Evolución rápida gicas. Para el estudio de la afectación intestinal, puede ser
HAP necesaria una endoscopia digestiva baja o una cápsula endos-
Edema de manos cópica. Además, en caso de cuadro pseudoobstructivo, una
Anti-U1-RNP Enfermedad mixta del tejido conectivo Afroamericanos TC de abdomen es necesaria. La afectación del esfínter anal
Edema de manos puede detectarse mediante manometría anorrectal.
Afectación articular
Miopatía inflamatoria
PM-SCL70 Miopatía inflamatoria Afectación pulmonar intersticial
Overlap DM
DM: dermatomiositis; ES: esclerosis sistémica; HAP: hipertensión arterial pulmonar. El diagnóstico de la afectación pulmonar intersticial se hace
habitualmente mediante imagen de TCAR, prueba sensible
para caracterizar el tipo de afectación, así como la valoración
tral30, los anti-U3 RNP con afectación pulmonar e hiperten-
de la extensión, siendo rara vez necesaria la biopsia de confir-
sión pulmonar, y los anti-U1 RNP y anti-PM-SCL con
mación. No obstante, disponemos de herramientas que nos
miopatía31. Estos autoanticuerpos tienen valor diagnóstico y
permiten estimar riesgo y medir la capacidad pulmonar como
pronóstico, pero sus títulos no son útiles para medir la acti-
son las pruebas de función respiratoria (PFR). Debería hacer-
vidad de la enfermedad.
se una detección mediante estas pruebas a todos los pacientes
Además de estos anticuerpos específicos, podemos en-
con diagnóstico de ES, y repetirlas periódicamente, con ma-
contrar otros autoanticuerpos asociados a la ES. Los ACA se
yor frecuencia durante los primeros años de la enfermedad.
asocian con anticuerpos como anti-Ro y antimitocondriales.
La afectación pulmonar intersticial cursa con patrón restric-
Los pacientes con ES pueden presentar también anticuerpos
tivo, con disminución de la FVC, FEV1 (volumen espiratorio
antifosfolípido (anticardiolipina, anti-beta 2 glicoproteína) o
forzado el primer segundo) y capacidad pulmonar total, así
anti-péptidos citrulinados.
como disminución de la DLCO. Hay que tener en cuenta que
la afectación restrictiva también puede deberse a la afectación
cutánea y muscular torácicas o estar artefactadas por la difi-
Capilaroscopia cultad para su realización por la microstomía, por ejemplo.
Además de valor predictivo, las PFR sirven para monitorizar
La capilaroscopia ungueal es una técnica sencilla, rápida y no
la actividad y/o determinar la necesidad de TCAR de control
invasiva que permite valorar la microvascularización a nivel del
(se considera significativo un descenso mayor del 10% de la
lecho ungueal. Es una técnica útil para el estudio del fenómeno
FVC o mayor del 15% de la DLCO). La extensión por
de Raynaud, y permite detectar alteraciones precoces de la mi-
TCAR permite valorar la severidad de la afectación (menos
crovasculatura relacionadas con la ES, en especial en aquellos
del 20% limitada, más del 20% extensa). No obstante, es una
pacientes con fenómeno de Raynaud y autoanticuerpos positi-
prueba que emite altas dosis de radiación, por lo que en de-
vos. Los capilares se encuentran normalmente alineados, per-
terminados casos se puede utilizar TC pulmonar de baja ra-
pendiculares al lecho ungueal y con morfología lineal, en he-
diación, e incluso se está considerando el uso de la ecografía
rradura. En los pacientes con esclerodermia, esta arquitectura
pulmonar para la valoración de la afectación pulmonar10.
se ve alterada, encontrando capilares dilatados de forma pato-
lógica, llegando a encontrar megacapilares cuando miden más
de 50 micras de diámetro, alteraciones en la forma, distribu-
ción, áreas con una menor densidad capilar, hemorragias y
Hipertensión pulmonar
áreas de neoangiogénesis. Las dilataciones y megacapilares se
Es fundamental el cribado periódico para la detección precoz
asocian con un patrón precoz, las hemorragias, angiogénesis y
de esta afectación debido a su morbimortalidad. Todos los

1774
1776 Medicine. 2021;13(31):1767-76
1769-78

Fig. 3. Calcinosis digital.
pacientes con ES deben realizarse PFR al inicio de la enfer-
medad y, posteriormente, al menos anualmente. Estas prue-
bas deben incluir espirometría, pletismografía y DLCO. Un
descenso de la DLCO del 60% o una caída mayor del 20%
en un año, en ausencia de alteraciones de volumen significa-
tivas, o bien un cociente (FVC/DLCO mayor de 1,6) son
datos sugestivos de HAP. La ecocardiografía transtorácica es
la herramienta utilizada para el cribado, dado que puede de-
tectar datos indirectos de HAP (velocidad de regurgitación
tricuspídea mayor de 2,8 m/s, presión sistólica del ventrículo
derecho mayor de 40 mmHg o disfunción del ventrículo de-
recho). En caso de datos indirectos de HAP, es necesario un
cateterismo derecho para su confirmación, así como caracte-
rización de la misma11.
Afectación cardíaca
Es importante un cribado periódico, dado que las manifesta-
ciones cardíacas pueden ser asintomáticas o paucisintomáti-
cas al inicio del cuadro. Las arritmias pueden detectarse me-
diante electrocardiograma (ECG) y ECG-Holter. La
afectación miocárdica y valvular puede ser valorada por eco-
cardiografía transtorácica. La resonancia magnética cardíaca
es una herramienta no invasiva que permite una valoración
precoz de la afectación miopericárdica, pudiendo valorar el
grado de inflamación y/o la fibrosis de los tejidos18.
Radiología simple
La radiografía simple osteoarticular es necesaria en el caso
de la afectación articular y también para detectar acroosteó-
lisis y calcinosis (fig. 3).
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la ES incluye numerosos cua-
dros clínicos que cursan con fibrosis cutánea; son los deno-
minados cuadros esclerodermiformes y que tienen distinta
ESCLEROSIS SISTÉMICA
naturaleza, algunos inmunes, otros genéticos, causados por
tóxicos o alteraciones metabólicas. Son cuadros de afecta-
ción cutánea fibrosante que, en general, carecen de otros
datos de ES como el fenómeno de Raynaud o afectación
orgánica típica, pero que en ocasiones suponen un reto
diagnóstico y suele ser necesaria la biopsia cutánea para es-
clarecer el diagnóstico. A continuación, se describen los
más frecuentes33.
Tóxicos
Se han descrito cuadros esclerodermiformes secundarios a
distintos tóxicos como quimioterápicos (bleomicina, gemci-
tabina, docetaxel, placitaxel), resina epóxica o cloruro de vi-
nilo. También el aceite de colza adulterado, que produce el
síndrome de aceite tóxico o el síndrome mialgia-eosinofilia
por L-triptófano.
Escleromixedema
Pertenece al grupo de las mucinosis inflamatorias. Se carac-
teriza por pápulas y placas endurecidas, a veces eritematosas
o hiperpigmentadas, con afectación en cara, cuello, parte su-
perior del tronco y brazos, con afectación característica de la
región retroauricular y glabela, dando el aspecto de «facies
leonina». Se puede asociar a otras patologías como gamma-
patía monoclonal y mieloma múltiple, infección por el virus
de la hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana o
enfermedades del tejido conectivo.
Fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman)
Se caracteriza por un cuadro agudo de inflamación dolorosa
de la piel y la fascia, que puede adquirir aspecto en «piel de
naranja» o «leñoso», con endurecimiento cutáneo progresi-
vo posterior. Afecta predominantemente a las extremidades
y, por lo general, respeta las manos y la cara.
Escleredema de Buschke
Cursa con edema duro, sin fóvea, y afecta al cuello, tronco y
extremidades y cara, respetando característicamente manos y
pies. Puede desencadenarse tras un cuadro infeccioso o pue-
de asociarse a gammapatía monoclonal, mieloma múltiple o
amiloidosis.
Síndrome POEMs
Síndrome caracterizado por Polineuropatía, Organomegalia,
Endocrinopatía, gammapatía Monoclonal y afectación cutá-
nea (skin). Puede producir hiperpigmentación, hemangioma,
hipertricosis, livedo reticularis, acrocianosis y también endu-
recimiento cutáneo, pudiendo afectar a los dedos de las ma-
nos simulando esclerodactilia.
1769-78
Medicine. 2021;13(31):1767-76 1777
1775
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)
Trastornos endocrinos y metabólicos
Los pacientes con hipotiroidismo grave y diabetes con mal
control metabólico pueden presentar mixedema. También la
porfiria cutánea tarda.
Dermopatía fibrosante nefrogénica
En pacientes con insuficiencia renal grave-moderada y diálisis,
en especial tras la administración de contrastes con gadolinio.
Síndromes genéticos
Distintos síndromes progeroides, el síndrome de la piel rígi-
da, fenilcetonuria son algunos ejemplos que pueden cursar
con endurecimiento cutáneo.
La ES es una enfermedad compleja y muy heterogénea,
con múltiples manifestaciones sistémicas. Resulta un verda-
dero reto la detección precoz de las mismas, y por ello es
fundamental el cribado y la búsqueda activa de cada una de
sus manifestaciones, dado que en muchas ocasiones pueden
ser asintomáticas o paucisintomáticas.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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