Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica

Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C.,

Mario Rosemblatt S., Ulises Vergara C.
Editorial Universidad de Talca, 2002

Capítulo 24

ENFERMEDADES REUMÁTICAS

Sergio Jacobelli G. y Santiago Rivero D.

1. Introducción
2. Artritis Reumatoídea
2.1. Patogenia
2.1.1. Genética
2.1.2. Infecciones
2.1.3. Autoinmunidad
2.2. Clínica y tratamiento
3. Lupus eritematoso sistémico
3.1. Etiopatogenia
3.1.1. Factores genéticos
3.1.2. Factores ambientales
3.1.3. Disregulación del sistema
inmune
3.2. Clínica y tratamiento

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 RESUMEN

En los últimos años se han registrado importantes avances en la comprensión de la respuesta

inmune y de algunos mecanismos operacionales en la autoinmunidad. Esto ha sido especialmente
relevante en la relación entre inflamación y respuesta inmune. En efecto, la descripción de las
redes de citoquinas involucradas en la respuesta inmune, ha permitido diseñar ahora, tratamientos
altamente específicos para la Artritis Reumatoídea con resultados sorprendentes y alentadores
para muchos enfermos. Sin embargo, estos tratamientos sólo detienen la enfermedad, la que
reaparece al suspenderlos. Tanto para el Lupus como para la Artritis, necesitamos aún otro nivel
de comprensión, que nos indique los antígenos iniciales y los mecanismos de control sobre los
que pudiéramos actuar para prevenir el daño tisular y el desarrollo de la enfermedad.

1. INTRODUCCIÓN un sólo enfermo, lo que no tiene una explicación

La autoinmunidad sistémica se refiere a
enfermedades autoinmunes en las cuales la
autorreactividad, no está circunscrita a un sólo
órgano o tejido. Esta definición incluye enfer-
medades como la Artritis Reumatoídea y el Lu-
pus Eritematoso Sistémico. Sin embargo no es fácil
presentar una definición satisfactoria, porque la
demostración que la causa de la enfermedad es
autoinmune es difícil, ya que requiere la
replicación de la enfermedad por transferencia de
anticuerpos o células, datos que son difíciles de
generar. De este modo, la inferencia que una
enfermedad es autoinmune, se hace por el hallazgo
de autoanticuerpos, complemento y linfocitos T
en las lesiones tisulares.
Estas enfermedades tienen algunas
características comunes, que de algún modo
tendrán que ser explicadas al dilucidar su
patogenia. La primera, es su curso tan variable
entre uno y otro enfermo, marcado por exacerba-
ciones y remisiones, a veces sin mediar trata-
miento. Esto podría implicar potentes mecanismos
de control para regular la respuesta autoinmune.
La segunda es la susceptibilidad aumentada
del sexo femenino, hecho que se observa aún en
los modelos animales experimentales. La
influencia hormonal en la respuesta inmune no está
suficientemente aclarada. Una tercera
característica sorprendente, es la presentación
ocasional de la sobreposición de manifestaciones
clínicas de varias enfermedades autoinmunes en
adecuada.
En general estos enfermos, a pesar de tener
un aumento en la producción de autoanticuerpos,
no responden tan normalmente a antígenos
exógenos, de ahí que los pacientes con Lupus y
con Artritis Reumatoídea, sufren con mayor
frecuencia de infecciones que los controles, lo que
se acentúa con los tratamientos que reciben. La
infección por inmunosupresión terapéutica es un
lamentable efecto secundario de los tratamientos
más comunmente usados en estas afecciones.
2. ARTRITIS REUMATOÍDEA
La Artritis Reumatoídea (AR) es una enfer-
medad crónica, sistémica, cuya expresión clínica
más importante es articular, lo que lleva a grados
variables de invalidez. Es la forma más común de
artropatía inflamatoria, con una prevalencia esti-
mada en Chile de 0,5% de la población adulta,
afectando más frecuentemente a mujeres, con una
proporción estimada de 3 a 4 es a 1. Desde el pun-
to de vista patológico, el sitio primario de activa-
ción inmune está en la articulación. Los aspectos
más característicos son la infiltración celular de
la membrana sinovial con mononucleares, espe-
cialmente linfocitos T y macrófagos y la
hiperplasia de las células de la íntima de la mem-
brana sinovial.
Aunque la etiología de la AR es aún desco-
nocida, parece cada vez más evidente que su

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 patogenia se caracteriza por la acción concertada
de distintos tipos celulares, que a través de dife-
rentes cascadas de señales, interactúan entre sí y
finalmente llevan a la destrucción de la articula-
ción. Si bien se considera a la AR una enfermedad
articular, es importante señalar que también tiene
una gran cantidad de manifestaciones extraar-
ticulares, lo que pone de manifiesto su carácter
sistémico capaz de producir daño en distintos ór-
ganos mayores. En realidad, uno de los misterios
de esta enfermedad, es por qué la membrana
sinovial es el principal órgano blanco. Parece cla-
ve para entender estos hechos, la comprensión del
artrotropismo de los antígenos y de las células
inflamatorias y el papel que juegan receptores es-
pecíficos y gradientes quimiotácticas para locali-
zar la inflamación en la articulación.
La idea que la AR es un proceso multifactorial
que requiere una combinación de factores
genéticos, ambientales e inmunológicos, ha ido
adquiriendo mayor aceptación, aunque el conoci-
miento de la forma cómo estos factores se rela-
cionan es aún incompleto.
2.1. Patogenia
2.1.1. Genética
La existencia de una predisposición genética
a la AR deriva, fundamentalmente, de la alta con-
cordancia que se observa en gemelos univitelinos.
La prevalencia de esta enfermedad es de alrede-
dor de 0,5-1% en la población general, siendo
menor en algunas (0,1-0,3% en poblaciones chi-
na y africana) y mayor en otras (5% en indios Pima
en Estados Unidos). En gemelos univitelinos es-
tudiados en consultorios de la especialidad, la con-
cordancia es de 30-50%, la que baja a 12% si se
estudian enfermos en la comunidad, no en ambien-
te hospitalario. En gemelos bivitelinos, la concor-
dancia es de 2-5%, similar a la de los parientes de
primer grado. Se ha estimado que alrededor de la
mitad de la predisposición genética reside en el
Complejo Principal de Histocompatibilidad
(MHC), estando el resto en otros loci que actual-
mente están siendo activamente investigados. Va-
rios productos proteicos codificados por los genes
del MHC son responsables de la presentación de
péptidos antigénicos a los linfocitos T (LT). En la
década de los setenta, se describió la asociación
del HLA DR4 con la AR. En enfermos caucásicos
con AR seropositiva se encontró que el 60-70%
eran HLA DR4 positivos comparado con el 30%
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Sin título-2 412
de los controles. La descripción de subtipos de
DR4 permitió plantear una hipótesis general so-
bre esta asociación. Los genes DRB1*0401,
DRB1*0404 y DRB1*0405 codifican los subtipos
DR4 Dw4, Dw14 y Dw15 respectivamente, que
se asocian con AR en poblaciones caucásica y ja-
ponesa, en tanto que en ciertas poblaciones nati-
vas norteamericanas y en israelíes, la asociación
se encontró con genes que codificaban HLA que
no eran DR4 sino DR6 (DRB1*1402) o DR1
(DRB1*0101) Nomenclatura HLA, ver capítulo
41. Al conocerse la secuencia de aminoácidos (aa)
y la estructura tridimensional de las moléculas del
MHC, se pudo precisar que cada alelo DRB1 aso-
ciado con susceptibilidad a la AR porta la secuen-
cia QKRAA o QRRAA del aminoácido 69 a 74
de la cadena DRβ, en tanto que los alelos DR que
no se asocian a la enfermedad tienen secuencias
diferentes en esta región. (Q, glutamina; K, lisina;
R, arginina; A, alanina). Esta secuencia de 5 aa se
ha denominado el "epítopo compartido"(EC), des-
tacando que la susceptibilidad para la AR estaría
conferida por una pequeña "casete" de aa que se
encuentran en distintos DR y no sólo en el DR4.
Al considerar este epítopo, algunos estudios lo
encuentran en hasta el 96% de los pacientes en
algunas poblaciones, pero esto no es tan notorio
en otras, como griegos, pakistaníes y población
negra en Estados Unidos. En Chile un estudio en-
contró una prevalencia de este epítopo en 56% de
los enfermos comparado con 34% en los contro-
les.
En los últimos años ha comenzado a ser
evidente que el EC podría ser más un marcador
de gravedad de la enfermedad que de
susceptibilidad. Un estudio demostró que los
nódulos reumatoídeos, signo de gravedad, se
presentaron en el 100% de los pacientes que eran
homocigotos para el EC, en tanto que los enfermos
que sólo tenían un alelo que codificaba para el EC
tenían nódulos en el 59%. Al mismo tiempo, los
enfermos que tenían doble dosis tenían
compromiso de órganos mayores en el 61%
comparado con 11% de los enfermos con un sólo
alelo. Estudios chilenos también han encontrado
una asociación entre la aparición de erosiones
óseas y la presencia del EC, especialmente en
doble dosis. Estos datos sugieren que hay una
relación "dosis-efecto" de los genes MHC, lo que
implicaría que la mayor contribución de los genes
del MHC a la AR es en la gravedad y no en la
susceptibilidad. Esto no es aceptado universal-
mente, porque resultados de otros estudios
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 similares no han sido concluyentes, lo que se ha
atribuido a la inclusión de enfermos con AR leve
o transitoria y a variaciones relacionadas con el
trasfondo étnico y racial.
Es un hecho conocido que en las mujeres con
AR que tienen un embarazo en el curso de su
enfermedad, su artritis entra en remisión en alrededor
del 70% de los casos. Trabajos recientes han descrito
que a mayor disparidad materno-fetal de los alelos
de clase II, DR y DQ, mayores son las posibilidades
de remisión, en tanto que la persistencia de la
actividad artrítica a pesar del embarazo, se asoció
con mayor identidad materno-fetal en estos alelos.
Esto sugiere que la mejoría de la AR que
experimentan las mujeres con el embarazo se debe a
fenómenos inmunológicos específicos y no a una
supresión inmunológica general del embarazo.
Hay una variedad de genes que se ubican en
el sitio del MHC, pero que no están directamente
involucrados en la presentación de antígenos.
Estos genes que no son clase I ni clase II codifican
un grupo heterogéneo de proteínas que se llaman
colectivamente MHC clase III. Polimorfismo
asociado con el gen del factor de necrosis tumoral
α (TNF), con la proteína de "shock" térmico 70 y
con el componente C4 del sistema del
complemento, se han relacionado con la
susceptibilidad a la AR. Otros genes fuera del
MHC han presentado cierto grado de asociación
con la AR, como alotipos específicos de IgG y el
gen del receptor de la quimioquina CCR5.
Recientemente ha habido un gran interés en la
relación entre la AR y las alteraciones en el gen
que codifica la lectina que une a la manosa (MBL).
En la actualidad debe considerarse como
preliminares todas las asociaciones genéticas con
la AR con excepción de la de los genes del MHC
clase II.
Tabla 24-1. Posibles causas infecciosas de la artritis reumatoídea
Potencial Agente Infeccioso
Micoplasma
Parvovirus B19
Retrovirus
Bacterias entéricas
Mycobacterias
Virus Epstein-Barr
Membrana celular bacteriana
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Sin título-2 413
2.1.2. Infecciones
A pesar de los grandes esfuerzos realizados,
no existe aún evidencia convincente que demuestre
una etiología infecciosa de la AR. Como el inicio
de la AR no se agrupa en tiempo ni espacio, se ha
planteado que un microorganismo ubicuo,
posiblemente no patogénico, pudiera gatillar la AR
en una persona con el apropiado trasfondo
genético. Por otro lado, es posible que si existiera
una infección, ésta pudiera agruparse en tiempo y
espacio, pero no ser detectable por ser subclínica
requiriendo períodos variables de latencia antes
de la aparición de la inflamación articular. La idea
prevalente es que la infección, si es importante
en la AR, no necesariamente debe estar presente
en las articulaciones, sino que puede ser un
fenómeno inicial, que desencadena un proceso
patológico, en un ambiente genético apropiado.
Modelos animales de artritis han sugerido la
posibilidad que agentes bacterianos tengan un
papel en la etiología o en la patogenia de esta
enfermedad, aunque esto no ha podido ser
comprobado fehacientemente en la enfermedad
humana. El virus Epstein-Barr ha recibido espe-
cial atención, por ser un activador policlonal de
linfocitos B, por estar presente con mayor
frecuencia en enfermos con AR que en controles
y por la homología de secuencias entre el EC y la
glicoproteína Gp110 de este virus. Sin embargo,
los datos de prevalencia son circunstanciales y la
Gp110 es una de muchas xenoproteínas que
contiene la secuencia QKRAA. Así por ejemplo,
la proteína dnaj de la E. Coli, que es una proteína
bacteriana de shock térmico, también tiene esta
secuencia y pudiera representar una unión
potencial entre las bacterias intestinales y la artritis
crónica.
Mecanismo patogénico
Infección sinovial directa; superantígenos
Infección sinovial directa
Infección sinovial directa
Imitación molecular (QKRAA)
Imitación molecular (QKRAA)
Imitación molecular (QKRAA)
Activación de macrófagos
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 La hipótesis que una o más infecciones virales
pueda servir de agente gatillante de la AR en un
huésped susceptible es atractiva. Se ha planteado que
esta infección debería ser con un agente similar a los
lentivirus, los cuales tienen una expresión restringida
dentro de las células y pueden permanecer ocultos a
los mecanismos de defensa del huésped.
2.1.3. Autoinmunidad
a) Autoanticuerpos
En la membrana sinovial de la AR crónica, la
infiltración de linfocitos de predominio células T CD4
(CD45RO positivo) puede organizarse como un
nódulo linfático y se distribuye perivascular, en tanto
que los escasos linfocitos B están en el centro de este
cuerpo linfoide y las células plasmáticas migran fuera
de él al diferenciarse. De este modo, el tejido sinovial
es un órgano productor de anticuerpos en AR.
En la tabla 24-2 se indican los diferentes tipos
de autoanticuerpos encontrados en la AR.
Tabla 24-2. Autoanticuerpos en Artritis
Reumatoídea
______________________________________________
Factor Reumatoídeo
Antinucleares
Anticolágeno tipo II
Anticolágeno tipo IX
Anticardiolipina
Anticitoplasma de neutrófilos
Antikeratina
Antifactor perinuclear
Anticalpastatina
____________________________________________
Los Factores Reumatoídeos (FR) son
autoanticuerpos que reconocen la región Fc de la
IgG. El descubrimiento del FR ha sido un hito en
el desarrollo de conceptos de autoinmunidad,
aunque su papel en la patogenia de la AR es sólo
parcialmente comprendido. Algunos datos avalan
su importancia en esta enfermedad: (a) La mayoría
de los enfermos con AR tienen títulos elevados de
FR. (b) Los títulos altos de FR correlacionan con
enfermedad más grave. (c) La producción de FR
es abundante en la membrana sinovial y muestra
evidencias de maduración de afinidad dirigida por
antígeno. (d) El FR puede aumentar la formación
de complejos inmunes. (e) La avidez del FR de la
AR por la región Fc de la IgG es varias órdenes de
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Sin título-2 414
magnitud mayor que la del FR que se ve en la
enfermedad de Waldenström o en la crioglo-
bulinemia y (f) La evidencia disponible señala que
el FR representa una vía importante para la
amplificación de la enfermedad articular y para el
desarrollo de complicaciones extra-articulares.
Los anticuerpos anticolágeno II (natural y
denaturalizado), tienen un indudable interés potencial
a juzgar por los datos obtenidos en modelos animales
de artritis. La mayoría de los datos en humanos son
consistentes con la hipótesis que la AR no es
producida por el desarrollo de estos anticuerpos, sino
que la respuesta inflamatoria es amplificada por ellos.
La calpastatina es un inhibidor natural de las
calpainas, que son un subgrupo de cisteínas-
proteasas. Anticuerpos anticalpastatina se
encuentra en un 50% de los enfermos con AR, lo
que ha hecho plantear que la neutralización de este
inhibidor podría promover la sobreactivación de
estas proteasas en el tejido sinovial.
Los anticuerpos antinucleares, los anti-
citoplasma de neutrófilos y los anticardiolipinas,
no parecen tener un papel en la patogenia.
b) Inmunidad Celular
Habitualmente se ha considerado que los
linfocitos T CD4+ son cruciales en la patogenia
de la AR, considerando para ello la masiva
infiltración de éstos en la membrana sinovial. En
la tabla 24-3 se presentan algunas evidencias que
refuerzan esta hipótesis.
Tabla 24-3. Evidencias a favor del papel de
los Linfocitos T en la AR
• LT y CPA están presentes en gran cantidad en
la membrana sinovial.
• LT sinoviales expresan marcadores de
activación y de memoria.
• Parece existir cierto grado de oligoclonalidad
en los linfocitos T sinoviales.
• Las citoquinas T, IFN-γ y la IL-17 presentes
en la articulación reumatoídea, son mediadores
de efectos biológicos relacionados con la
inflamación y el daño articular.
• Citoquinas que promueven la activación T y
la diferenciación Th1, como la IL-12 y la IL-
15 están en la articulación en concentraciones
significativas.
LT, linfocitos T; CPA, células presentadoras de
antígeno
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 Por otro lado, los tratamientos dirigidos a
disminuir la cantidad de LT, no siempre han sido
exitosos, aunque hay que destacar que la linfopenia
en sangre periférica no siempre se correlaciona
con la realidad en la articulación.
Los LT sinoviales son en su mayoría de me-
moria (CD45RO+) que expresan un fenotipo
curioso con marcadores de actividad tardía y
reciente como por ejemplo, HLA clase II y CD69
y muy poca expresión de CD25 (receptor de IL-2)
que aparece en forma intermedia en la activación.
Las células T también expresan moléculas
coestimuladoras que reciben y transducen señales
durante la activación, tales como, CD28, CD2,
LFA-1, CD6, CD60 y CD40. Por lo tanto, los LT
no sólo son abundantes en la sinovial, sino que
también expresan estructuras de superficie que
facilitan las interacciones con ligandos en las CPA
adyacentes.
Persisten sin embargo, algunas observaciones
que no aclaran el papel de los LT. Así por ejemplo,
no se ha podido demostrar que exista un
autoantígeno específico, al cual respondan los
linfocitos T, capaz de gatillar o perpetuar la AR.
Esto es, no se ha podido demostrar que la AR sea
una enfermedad autoinmune en su origen. Además,
las citoquinas derivadas de LT son menos
abundantes en la sinovial, que las producidas por
otras células y las erosiones que aparecen en el
curso de la enfermedad no siempre se
correlacionan con el grado de inflamación clínica
observable en los pacientes. Aunque la importancia
relativa de distintos blancos antigénicos para las
células T aún no es clara, se han hecho esfuerzos
grandes para identificar clones de linfocitos
patogénicos. Las diferencias en expansiones
clonales encontradas en distintos enfermos,
sugieren que la inflamación en curso puede reflejar
respuestas a una diversidad de antígenos propios
o extraños, que son procesados y presentados a
los LT sinoviales por cualquiera de las diferentes
CPA en la membrana sinovial.
La asociación del epítopo compartido con la
AR, hizo pensar en el papel crucial de los LT en la
patogenia, sin embargo no es claro el mecanismo
de esta asociación que puede representar entre
otras posibilidades, selección tímica particular,
reactividad cruzada, desequilibrio de unión con
otros genes o alteraciones en la transducción de
señales.
Recientes publicaciones han señalado la
existencia de una probable alteración en la homeos-
tasis de la respuesta inmune en esta enfermedad.
415
Sin título-2 415
Citoquinas en AR. Muchas citoquinas se han
detectado en la membrana sinovial y en el líquido
sinovial de enfermos con AR, algunas de ellas en
concentraciones muy elevadas. La sorprendente
respuesta obtenida con tratamientos dirigidos a
prevenir el efecto de algunas de ellas, ha reforzado
la idea del papel preponderante de las citoquinas
en la inflamación y destrucción articular. En gen-
eral se ha considerado la AR como una enfermedad
Th1 cuya función se asocia con hipersensibilidad
retardada y con respuestas celulares T citotóxicas.
Los niveles de IFN-γ en la articulación, son sin
embargo muy bajos, aunque los efectos atribuidos
por lo menos en parte a esta citoquina, como la
fuerte expresión de moléculas MHC en una
variedad de tipos celulares, es evidente. También
se encuentra IL-12, que favorece la activación
hacia Th1. La IL-15 y la IL-18, fácilmente
detectables en la sinovial reumatoídea, actúan
probablemente en forma sinérgica con la IL-12
en promover la diferenciación hacia Th1. La IL-2
es apenas detectable y muy pocas células expresan
el receptor de alta afinidad para esta citoquina.
Especialmente interesantes son el TNFα y la
IL-1β, ambas producidas por macrófagos-
monocitos aunque también pueden ser sintetizadas
por células T activadas. Estas citoquinas son muy
abundantes en la sinovial lo que unido a su
potente actividad biológica proinflamatoria, las
ubica en un papel central en la patogenia de la
inflamación y destrucción articular. La reciente
introducción de tratamiento dirigido a bloquear
la acción de estas citoquinas, ha sido un avance
importante en el tratamiento de esta enfermedad.
También están presentes en la sinovial,
inhibidores o antagonistas fisiológicos de
citoquinas y de metaloproteinasas, sin embargo
su concentración es inferior a lo que se requiere
para abrogar la respuesta inflamatoria.
c) Interacciones intercelulares
La unión de leucocitos circulantes al
endotelio activado, vía moléculas de adhesión, es
un requisito indispensable para el desarrollo de
una inflamación crónica. La combinación de
selectinas, integrinas y quimioquinas puede crear
un ambiente único en la sinovial inflamada para
atraer una gran diversidad de población
leucocitaria. La respuesta de los LT son gatilladas
por la interacción con las CPA (células dendríticas,
macrófagos y LB). Así por ejemplo, células
dendríticas activadas están presentes en la mem-
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 brana y en el líquido sinovial y se puede observar quear citoquinas específicas, abren un camino no-
al microscopio, que interactúan con "nidos" de vedoso y aparentemente muy eficaz para contro-
linfocitos. Recientemente se ha encontrado que los lar las manifestaciones de esta devastadora enfer-
LT también interactúan con fibroblastos sinoviales. medad.
La relación de los macrófagos con los fibroblastos
se realiza, principalmente, a través de citoquinas,
pero es posible pensar que también hay interacción 3. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
intercelular. Por otro lado, los fibroblastos entregan
señales a los LB que previenen su apoptosis. El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una
Esta variada interacción celular y la red de enfermedad inflamatoria, de tipo autoinmune, de
citoquinas presente, pudiera explicar el patrón causa desconocida y que afecta con mayor fre-
inhabitual de diferenciación celular que se cuencia a las mujeres (relación 9:1).
encuentra en la sinovial reumatoídea. En este
sentido es notable el fenotipo único que exiben 3.1. Patogenia
los fibroblastos reumatoídeos, con características
de células transformadas, de crecimiento agresivo,
En el LES el daño inflamatorio celular o
que invaden tejidos vecinos y que acumulan
tisular, está mediado por mecanismos
mutaciones de genes que suprimen tumores como
inmunológicos, especialmente por autoanticuerpos
el p53. La dilucidación de si estas anomalías son
y complejos inmunes, dirigidos contra antígenos
enteramente secundarias a la inflamación crónica
propios.
o si reflejan acontecimientos primarios
Parece claro que el LES es una enfermedad
relacionados con la etiología de la enfermedad es
multifactorial por lo que se deben considerar di-
un objetivo actual central en la investigación sobre
versos aspectos en su etiopatogenia. Los factores
esta enfermedad.
principales que interactúan desarrollando la en-
fermedad, pueden agruparse en: Factores
2.2. Clínica y tratamiento
genéticos, Factores ambientales, Disregulación del
sistema inmune e Inflamación y daño celular/
Clínicamente la AR se manifiesta con mayor
tisular crónico (tabla 24-3).
frecuencia, como una artritis de comienzo insidio-
so que afecta especialmente las articulaciones de
las manos y muñecas y que progresivamente va
comprometiendo otras articulaciones. Más rara- Tabla 24-4. Principales factores que partici-
mente, el comienzo puede ser como artritis aguda pan en la patagonia del LES
poliarticular. Finalmente también se encuentra un
comienzo intermedio entre estas dos formas. • Factores genéticos
El tratamiento de esta enfermedad ha ido - Antecedentes familiares
cambiando conceptualmente con el tiempo. De una - Marcadores genéticos
etapa que consideró a la AR como una enferme- - Expresión clínica y marcadores genéticos
dad relativamente benigna, en la cual había que
tratar de usar sólo antiinflamatorios no esteroidales • Factores ambientales
y sólo más adelante drogas que pudieran detener - Drogas
el curso de la enfermedad, a otra etapa, a partir de - Luz ultravioleta
los setenta, en que los médicos conscientes de los - Infecciones
estudios epidemiológicos que comenzaban a se-
• Disregulación del sistema inmune
ñalar el curso devastador que puede tener, comen-
- Pérdida de la tolerancia
zaron a aconsejar la introducción precoz de dro-
- Aumento en la expresión de autoantígenos
gas potentes con el fin de detener el curso de la
- Alteraciones funcionales linfocitarias
enfermedad, antes que aparecieran erosiones arti-
- Desbalance de citoquinas
culares. En la actualidad el uso de inmunosu-
- Hormonas sexuales y eje neurohipotálamo
presores, como el Metotrexato es usual en los pri-
hipofisiario
meros meses de hecho el diagnóstico. La reciente
incorporación de medicamentos ahora generados • Inflamación y daño celular/tisular
a través de ingeniería genética, capaces de blo-

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 3.1.1. Factores genéticos
La susceptibilidad genética en el LES, parece in-
discutible. Apoyan su papel preponderante varias
observaciones bien conocidas y demostradas.
a) Estudios familiares. Los gemelos monocigotos
tienen un alto grado de concordancia para la en-
fermedad (14-57%) y los parientes de pacientes
con LES llegan a presentarla en un 5-12%.
b) Marcadores genéticos. Los pacientes con LES
tienen mayor frecuencia de ciertos marcadores
genéticos específicos, comparados con la pobla-
ción general. Éstos incluyen fenotipo HLA clase I
(B-8) y clase II (DR-2, DR-3, DQW1). Las defi-
ciencias genéticas de alguno de los componentes
del sistema del complemento (C1, C2 y C4) se
asocian fuertemente al desarrollo LES. También
se han descrito trastornos genéticos para el recep-
tor Fc, para el receptor de C1 y para genes pro-
motores de distintas citoquinas (IL-1, IL-10).
Algunos modelos animales han demostrado
gran importancia de trastornos de la apoptosis ce-
lular inducida por genes ( FAS-L, ligando de FAS),
y es probable que este trastorno intervenga tam-
bién en el LES humano.
c) Expresión clínica y marcadores genéticos.
Ciertos genes tipo HLA clase II se asocian con la
producción de autoanticuerpos definidos que pue-
den influir en ciertas manifestaciones clínicas es-
pecíficas: DR3, DR2 y DQ a Ac anti-DNA, DR7
a Ac-anti Sm, DR2 a Ac anti-P ribosomal, DR3 a
Ac anti-Ro (SSA), DR4 y DR2 a Ac Anti-U1-RNP,
y los Ac antifosfolípidos a DR4, DR7 y DR53.
Aunque el papel de la predisposición
genética al desarrollo de esta enfermedad, parece
importante y bien demostrado, se estima que el
factor genético como única causa de LES no sería
posible, y necesita de la interacción de otros fac-
tores que serán comentados. Está bien estableci-
do que su influencia sería multigenética, y se ha
calculado que entre 4 a 8 genes estarían compro-
metidos en la predisposición genética.
3.1.2. Factores ambientales. Su importancia en
el desarrollo del LES no ha sido aún bien deter-
minada, pero se estima que actuarían como
desencadenantes de la enfermedad en aquellos
sujetos genéticamente susceptibles. Se han des-
crito diversos factores ambientales importantes:
417
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a) Drogas. Numerosas drogas y medicamentos
pueden inducir el desarrollo de autoanticuerpos,
algunos con capacidad patogénica, determinando
un cuadro clínico de “LES inducidos por drogas”.
Generalmente éste se manifiesta en pacientes que
son genéticamente acetiladores lentos (condición
que favorece el aumento de moléculas relaciona-
das a la respuesta inmune).
b) Luz ultravioleta (LUV). La LUV produce
distintas alteraciones inmunológicas en la piel, que
pueden favorecer o reactivar el LES. Altera la ex-
presión de autoantígenos en los keratinocitos y los
estimula a producir citoquinas inductoras de la
producción de autoanticuerpos por linfocitos B
(IL-3, IL-6, GM-CSF, TNFα). Activa a los
macrófagos en el procesamiento de autoantígenos.
Favorece el depósito de autoanticuerpos en la
membrana basal dermoepidérmica, por alteración
de su estructura.
c) Infecciones. Los microorganismos pueden ac-
tivar el LES a través de infecciones. Es bien co-
nocida la capacidad de producir anticuerpos de
reactividad cruzada con autoantígenos, que ten-
gan similitud estructural con antígenos
microbianos. También, especialmente las bacte-
rias producen superantígenos que pueden estimu-
lar en forma inespecífica a clones de linfocitos T
y/o B autorreactivos, induciendo de esta forma
respuestas autoinmunes.
3.1.3. Disregulación del sistema inmune. Cons-
tituye el factor crucial en el desarrollo del LES.
Esta alteración permite el desconocimiento de los
antígenos propios (pérdida de la tolerancia) y la
producción de una respuesta inmune humoral y
celular dirigida contra éstos, capaz de producir
un daño patogénico sobre células y/o tejidos que
pueden manifestarse clínicamente como una en-
fermedad potencialmente fatal. Se han reporta-
do numerosas alteraciones inmunológicas en pa-
cientes con LES, que podrían agruparse en dis-
tintos aspectos.
a) Pérdida de la tolerancia. Constitiuye el de-
fecto más significativo en la patogenia del LES, y
permite el desarrollo de una respuesta inmune
contra distintos antígenos propios. Como se sabe,
el timo a través de un proceso de selección, elimi-
na o inactiva a aquellos clones capaces de reac-
cionar contra antígenos propios (Selección tímica
negativa o Tolerancia central; ver capítulo 13). En
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 los pacientes con LES se describen disfunción
tímica que rompe la tolerancia central, lo que per-
mite la presencia de clones de linfocitos T
autorreactivos, capaces de generar una respuesta
autoinmune bajo estímulos adecuados.
La tolerancia periférica, que se realiza en el
sistema inmune periférico, también está alterada.
Se describe déficit de linfocitos T supresores
(CD8+) y activación de clones autorreactivos
periféricos de LT "helper" (LTh) (CD4+). Ambas
situaciones favorecen el desarrollo de
autoinmunidad patogénica. Se describen trastor-
nos de la tolerancia B con prolongación de su vida
media, tal vez por defectos en la apoptosis o defi-
ciencias del complemento.
b) Autoantígenos. La expresión de los
autoantígenos en pacientes con LES, está aumen-
tada, probablemente como expresión de apoptosis
celular exagerada, que permite el desarrollo au-
mentado de nucleosomas, que resultan del plega-
miento nuclear de la célula en apoptosis y que
contienen una alta expresión de autoantígenos
nucleares (proteínas, histonas, DNA). Al respec-
to se han descrito alteraciones de genes de
apoptosis en pacientes con LES y en modelos
murinos. La generación de nucleosomas podría
inducir la respuesta autoinmune inicial en el LES,
expresada en autoanticuerpos antinucleosomas.
La interacción de éstos con los autoantígenos nu-
cleares permitiría la expresión de sectores
antigénicos que naturalmente no se expresan
(antígenos crípticos) y que aparecen en esta situa-
ción desencadenando respuestas autoinmunes su-
cesivas (expansión del repertorio autoinmune),
responsable de la gran diversidad del
autoanticuerpos antinucleares (por ejemplo anti-
DNA nativo, anti-U1-RNP, anti-Sm, anti-Ro (SS-
A), anti-La (SS-B).
En ciertas circunstancias algunos
autoantígenos podrían ser inmunogénicos, al ser
procesados por células APC especiales, o en el
contexto de distintas moléculas de adhesión, que
induzcan respuestas T ó B autoinmunes.
c) Alteraciones funcionales linfocitarias. Se han
descrito numerosas alteraciones inmunes en
linfocitos T y B de pacientes con LES, sin embar-
go su papel en la patogenia de la enfermedad no
se conoce. Así, se ha reportado: (i) disminución
de linfocitos T citotóxicos y T supresores (nor-
malmente frenan la respuesta inmune), aumento
LTh, (ii) activación policlonal de LB en fases tem-
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Sin título-2 418
pranas de la enfermedad, (iii) disfunción del sis-
tema de señales entre células inmunes, que se
manifiestan en aumento de respuestas del calcio,
hiperfosforilación de sustratos proteicos
citosólicos y disminución del factor nuclear kappa
B, y (iv) dependencia de la producción de
citoquinas Th2 (favorecen la producción de
anticuerpos).
El resultado final de éstas y otras numerosas
alteraciones funcionales linfocitarias, se traduce
en la producción descontrolada de una gran pro-
fusión y diversidad de autoanticuerpos, eje cen-
tral de la patogenia del LES.
d) Desbalance de citoquinas. Los pacientes de
LES tienen en general un desbalance de citoquinas
con aumento de aquellas proinflamatorias y dis-
minución de las inmunorreguladoras, creando el
entorno favorable para el desarrollo de
autoinmunidad.
Se ha descrito aumento de IL-4, IL-6 e IL-
10; éstas inducen a que las células B autorreactivas
se activen, proliferen y se diferencien hacia célu-
las B que producen un exceso de autoanticuerpos
contra muchos antígenos nucleares. No relacio-
nados directamente a hiperreactividad B, los
linfocitos T lúpicos producen y responden menos
a IL-2, producen menos IFN, IL-12, TGFβ, TNFα
e IL-1. Estos últimos hallazgos no tienen aún un
rol patogénico conocido.
e) Hormonas sexuales y eje neurohipotálamo
hipofisiario. Es un hecho bien conocido, e inde-
pendiente del grupo étnico, que el LES afecta
preferencialmente a mujeres jóvenes, en periodo
fértil, por lo que el papel de las hormonas femeni-
nas en su patogenia, se ha planteado desde siem-
pre. Aún hoy, no ha podido establecerse con cer-
teza esta predilección por el sexo femenino
hormonalmente activo. Sin embargo, hay ciertos
elementos de la influencia de las hormonas sexua-
les en el sistema inmune que se conocen.
La administración de estrógenos a mujeres
postmenopáusicas parece duplicar su riesgo a de-
sarrollar LES. La hidroxilación del estradiol en
posición C-16 es mayor en LES, tanto mujeres
como hombres, lo que acarrea más metabolitos
estrogénicos. Los estrógenos estimulan los
timocitos, los linfocitos T CD8+ y CD4+, los
linfocitos B, los macrófagos, la liberación de cier-
tas citoquinas proinflamatorias, y la expresión de
moléculas HLA y de adhesión en células
endoteliales. La suma de estos efectos favorece
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 las respuestas autoinmunes de tipo humoral. Ade-
más presenta un efecto favorecedor del cambio
de clase, desde autoanticuerpos IgM a IgG; este
último isotipo presentaría mayor poder
patogénico.
Por otra parte se ha observado disminución
de andrógenos en mujeres con LES, y también in-
adecuada producción de progesterona. También
se describe en casi todos los pacientes con LES
disminución en los niveles séricos de DHEA
(Deshidroepiandrosterona) y de compuestos inter-
mediarios de la síntesis de testosterona. En com-
paración a los estrógenos, los andrógenos tienen
un efecto inmunosupresor.
La progesterona y la prolactina afectan tam-
bién, al sistema inmune. La progesterona frena la
proliferación T y aumenta el número de CD8+, y
la hiperprolactinemia se ha asociado a
exacerbaciones del LES. Algunos estudios de-
muestran disregulación del eje hipotálamo
hipofisiario, con deficiente producción de
cortisona asociado a hiperproducción de
prolactina, estableciendo un balance favorable a
una hiperreactividad inmune.
3.1.4. Inflamación y daño celular/tisular
La característica inmune, más destacada en
el LES, es la gran profusión y diversidad de
autoanticuerpos, los cuales inducen daño a través
de mecanismos directos de interacción con su
antígeno (alteraciones funcionales celulares), por
activación del sistema del complemento (citólisis)
y por linfocitotoxicidad dependiente de
anticuerpos. Sin embargo, el mecanismo clásico
de daño tisular en pacientes con LES, lo constitu-
ye sin duda, la formación de complejos
autoinmunes y su depósito en la pared vascular
(por ejemplo: glomerulonefritis lúpica, o vasculitis
por complejos DNA anti DNA). Algunas mani-
festaciones clínicas son también producto de daño
inmune por inmunidad celular o LT sensibiliza-
dos (por ejemplo: nefritis intersticial).
La generación de un anticuerpo como efecto
de una respuesta inmune induce la producción de
un segundo anticuerpo dirigido contra el idiotipo
del anticuerpo inicial. Esta secuencia induce una
red de idiotipo – anti-idiotipo que tiene efectos
inmunorreguladores sobre la respuesta inmune
inicial (ver capítulo 14). Esta red estaría defec-
tuosa en LES, favoreciendo el desarrollo de múl-
tiples autoanticuerpos y también aumento en la
activación de LT CD4+.
419
Sin título-2 419
Es importante destacar que además de la pro-
ducción exagerada de complejos inmunes
patogénicos en el LES, se han reportado (a) tras-
tornos en la depuración (clearence) de éstos, me-
diados por disminución de receptores CR1, satu-
ración de éstos y de los receptores Fc de IgG
(FcγR), hipocomplementemia, y (b) disfunción de
la fagocitosis del sistema fagocítico mononuclear.
La combinación de ambos factores favorecería
entonces el daño tisular mediado por complejos
inmunes.
El LES es una enfermedad autoinmune,
inflamatoria, crónica, por lo que los mecanismos
patogénicos deben perpetuarse por tiempo prolon-
gado. Para este objeto la respuesta autoinmune
debe mantenerse. La pérdida de tolerancia persis-
te para ciertos autoantígenos, manteniéndose una
activación permanente de clones linfocitarios
autorreactivos. Los trastornos de la regulación in-
mune (disfunción de células T y B, red idiotipo-
anti-idiotipo, desbalance de citoquinas) persisten.
Los mecanismos de eliminación de complejos in-
munes están superados. El resultado final es la
persistencia de la autoinmunidad y su daño secun-
dario a través del tiempo, planteando así las ca-
racterísticas clínicas de la enfermedad.
Como resumen general, se puede decir que
la etiopatogenia del LES está sustentada en la
suceptibilidad genética, factores ambientales y
hormonales y en la disregulación inmune. Por lo
tanto es multifactorial, cada uno de ellos
interactuando con los otros. Probablemente la par-
ticipación de cada uno de éstos sea variable en
cada enfermo. El mejor conocimiento de su
etiopatogenia permitirá desarrollar tratamientos
más eficientes, más específicos y con menos efec-
tos secundarios.
3.2. Clínica y tratamiento
El LES es una enfermedad inflamatoria que
puede comprometer diferentes órganos. Sus ma-
nifestaciones clínicas más frecuentes son: síndro-
me febril y compromiso del estado general; lesio-
nes eritemato papulares de la piel y rash malar,
ambos fotosensibles; poliartralgias y poliartritis;
alopecia; fenómeno de Raynaud: pleuro-pericar-
ditis; anemia por enfermedad inflamatoria o
hemolítica; leucopenia; linfopenia; trombopenia
y púrpura trombopénico; y velocidad de
eritrosedimentación elevada.
Es frecuente, y muy importante para el pro-
nóstico, el compromiso renal, que puede manifes-
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 tarse por distintos tipos de glomerulonefritis. La
más grave, y que puede llegar a insuficiencia re-
nal, es la glomerulonefritis proliferativa difusa, ca-
racterizada por depósito de complejos inmunes
glomerulares e inflamación secundaria. Otra ma-
nifestación clínica potencialmente muy grave, es
el compromiso del sistema nervioso central, con
daño difuso o focal y eventualmente convulsio-
nes.
Todas estas manifestaciones clínicas son muy
variables entre distintos pacientes. El diagnósti-
co de LES se establece frente a la sospecha clíni-
ca, con las alteraciones inespecíficas del labora-
torio general, y la presencia de distintos
autoanticuerpos, especialmente anticuerpos
antinucleares y anti DNA, que tienen mayor valor
diagnóstico.
El LES no tiene una causa conocida por lo
que no tiene un tratamiento específico. Está enca-
minado a combatir la inflamación en forma efec-
tiva (corticoesteroides); o frenar los mecanismos
inmunes que la originan (inmunosupresores). La
insuficiencia renal y el compromiso neurológico
son las causas más importantes de mortalidad li-
gadas a la enfermedad. Otra causa frecuente es la
infección o la enfermedad vascular ateroes-
clerótica, que están relacionadas al tratamiento
agresivo y prolongado.
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