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Semin Inmunopathol (2016) 38:97–112

DOI 10.1007/s00281­015­0550­0

REVISAR

Lupus eritematoso revisitado

3 4
Annegret Kuhn1,2 y Jörg Wenzel y Marc Bijl

Recibido: 29 de julio de 2015 / Aceptado: 3 de noviembre de 2015 / Publicado en línea: 4 de diciembre de 2015
# Springer­Verlag Berlín Heidelberg 2015

Resumen El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad autoinmune multifactorial ha sido reconocido como crucial en la patogénesis de LE. A pesar de
con manifestaciones clínicas de diferente gravedad. cada proceso es diferente y se caracteriza por características únicas,
Los patomecanismos e interacciones exactos que resultan en la los procesos están interrelacionados y dan como resultado una enfermedad compleja.

Los procesos inflamatorios e inmunológicos de esta enfermedad heterogénea

siguen siendo difíciles de alcanzar. Enfoques en la comprensión. Palabras clave Lupus eritematoso sistémico. lupus cutáneo
de los mecanismos patogénicos reveló que la expresión clínica de eritematoso. Patogénesis . Fotosensibilidad.
LE está predispuesto por genes de susceptibilidad y varios factores ambientales Fotoprovocación. Luz ultravioleta . Apoptosis. Necrosis.
son responsables de una respuesta inmune anormal. Varios estudios Interferones

demostraron que la luz ultravioleta (UV)

es uno de los principales factores en la patogénesis de la enfermedad.
La fotoprovocación estandarizada en pacientes con LE ha sido
ha demostrado ser un modelo seguro y eficiente para evaluar los mecanismos
subyacentes que conducen a la producción de autoanticuerpos y complejos
inmunes. En particular, los interferones fueron
Se definieron como actores importantes en la activación temprana del sistema
inmunológico y se observó que desempeñaban un papel específico en la
Interfaz inmunológica entre lo innato y lo adaptativo.
sistema inmunitario. Anomalías o alteraciones en los diferentes
También se han producido procesos de muerte celular, como la apoptosis o la necrosis.
Introducción
El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad autoinmune inflamatoria.
Enfermedad con manifestaciones clínicas de diferente gravedad, que van desde
una enfermedad leve hasta una afectación de órganos sistémicos que pone en
peligro la vida. En particular, la nefritis lúpica es una complicación común y
grave del lupus eritematoso sistémico (LES) [1].
Además, el LES puede afectar a cualquier órgano del cuerpo y un grupo de
Las características se encuentran comúnmente en las primeras etapas del curso de la enfermedad.

como fatiga, fiebre y pérdida de apetito [2]. LES tiene un

prevalencia estimada de aproximadamente 100/100.000 en el
Este artículo es una contribución al número especial sobre inmunodermatología.
­ Editores invitados: Lars French y Alexander Navarini EE. UU. [3–6], mientras que un estudio de Francia informó una prevalencia
de 47/100.000 en 2010, con una proporción mujer/hombre de 7,3:1 [7].

* Annegret Kuhn Debido a los avances en el diagnóstico y las estrategias terapéuticas, también de
investigación@izks­unimedizin­mainz.de comorbilidades, como infecciones, arteriosclerosis, hipertensión,
dislipidemia, diabetes, osteoporosis, necrosis avascular y

1 neoplasias malignas, la tasa de supervivencia de los pacientes con LES mejoró

Centro Interdisciplinario de Ensayos Clínicos (IZKS), Universidad
Centro Médico Maguncia, Langenbeckstrasse 1, significativamente en las últimas décadas (1955 vs. 2003: supervivencia a 5 años
55131 Maguncia, Alemania tasa 5 vs 95 %; Tasa de supervivencia a 10 años 0 frente a 92 %) [8­10].
2 Las lesiones cutáneas aparecen en la mayoría de los pacientes con LES
División de Inmunogenética, Programa de Inmunología Tumoral, Alemán
Centro de Investigación del Cáncer (DKFZ), Heidelberg, Alemania (73–85 %) y puede ocurrir en cualquier etapa de la enfermedad [11]. En
3
Departamento de Dermatología, Hospital Universitario de Bonn, pacientes con lupus eritematoso cutáneo (CLE), las manifestaciones se limitan
Bonn, Alemania principalmente a la piel, pero se observa que
4
Departamento de Medicina Interna y Reumatología, Martini Progresa a enfermedad sistémica en aproximadamente el 18% de los pacientes.
Hospital, Groninga, Países Bajos (rango 14,1–22,1 %) en 3 años con un alto riesgo de sufrir más
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progresión de la enfermedad [12]. Los patomecanismos exactos y el
interacciones que resultan en efectos inflamatorios e inmunológicos.
Los procesos de CLE no se comprenden completamente [13]. Varios
Los estudios evaluaron la combinación de eventos celulares y moleculares
específicos que resultan en inflamación y daño tisular de
la enfermedad [14, 15]. Otros enfoques en las investigaciones de
Los mecanismos patogénicos revelaron que la expresión clínica de
El CLE está influenciado por genes de susceptibilidad y varios factores
ambientales, como la luz ultravioleta (UV), son responsables de una respuesta
inmune anormal, incluida la producción de autoanticuerpos y complejos
inmunes [16­18]. Además, se pueden detectar anomalías o alteraciones en
los diferentes procesos.
de muerte celular, como apoptosis, necrosis, NETosis, autofagia,
y necroptosis, han sido reconocidos como cruciales en la patogénesis del
LES [19]. En esta revisión, los patomecanismos de la
La enfermedad se revisa y los avances recientes se discuten en el
contexto de la inmunodermatología.
Clasificación de manifestaciones cutáneas.
En 1981, Gilliam dividió las lesiones cutáneas de la enfermedad en
Manifestaciones específicas de LE y no específicas de LE basadas en
hallazgos histopatológicos de muestras de biopsia de piel [20]. Manifestaciones
cutáneas como telangiectasia periungueal, livedo racemosa,
Fenómeno de Raynaud, vasculopatía oclusiva acra, tromboflebitis y vasculitis
leucocitoclástica, que pueden ocurrir como
púrpura palpable o vasculitis urticaria (especialmente
vasculitis urticarial hipocomplementémica), son las más frecuentes
Lesiones cutáneas no específicas del LE y se asocian principalmente
con LES activo, pero también puede ocurrir en otras enfermedades [21, 22].
Las lesiones cutáneas específicas de LE abarcan los diferentes subtipos de
CLE: lupus eritematoso cutáneo agudo (ACLE), subagudo
lupus eritematoso cutáneo (SCLE) (Fig. 1a), y crónico
lupus eritematoso cutáneo (LECC), incluido el lupus discoide
eritematoso (LED) (Fig. 1b), lupus eritematoso de sabañones
(CHLE) y paniculitis por lupus eritematoso (LEP) [20]. En
sobre la base de criterios clínicos e histológicos, identificados en el pasado
décadas, se ha identificado el lupus eritematoso túmido (LET)
como una entidad separada y definida como un subtipo intermitente y no
crónico de CLE (ICLE) [23, 24].
Fig. 1 un SCLE con activo
placas eritematosas anulares en
el brazo derecho. bDLE con
alopecia cicatricial que representa
daño irreversible de la enfermedad
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Criterios histopatológicos de CLE.
El patrón histológico de las lesiones específicas de LE.
En todas las lesiones cutáneas específicas de LE, el principal estudio histológico
El patrón es la dermatitis de interfaz, que se caracteriza por
una infiltración linfoide de la epidermis inferior cerca de la
Unión dermoepidérmica (interfaz dermoepidérmica).
La epidermis basal muestra una degeneración hidrópica con
queratinocitos apoptóticos y algunos cuerpos coloides [25]. El
Las células infiltrantes más frecuentes son los linfocitos T (con
predominio de células efectoras citotóxicas CXCR3+ en los subtipos de anillos
cicatriciales) y productoras de interferón natural (IFN).
células dendríticas plasmocitoides (pDC), que expresan
CD123 y BDCA­2 [26]. El alcance de la inflamación.
El infiltrado en la unión es variable y se correlaciona inversamente.
con la extensión de la enfermedad sistémica: el ACLE, principalmente
asociado con el LES, típicamente se presenta con infiltrados pobres en
células, mientras que el ELED cicatricial, que es principalmente un subtipo
cutáneo puro, muestra infiltrados ricos en células [18]. Interfaz
la dermatitis se acompaña de depósitos dérmicos de mucina.
y dérmico linfoide perivascular y perifolicular.
se infiltra. El tejido adiposo subcutáneo puede verse afectado.
en algunos casos (como se ve en LEP) [27]. Los detalles se dan en
Tablas 1 y 2.
La dermatitis de interfaz no es un patrón exclusivo del CLE, pero puede
También se puede encontrar en el contexto de otras afecciones inflamatorias.
incluyendo trastornos autoinmunes, reacciones a medicamentos, injerto versus
enfermedades del huésped y respuestas inmunes antivirales y antitumorales.
[25]. Algunas de estas enfermedades pueden ser indistinguibles según
sólo en histología. En tales casos, un caso clínico­histológico.
La discusión suele ser útil: la dermatomiositis, por ejemplo, típicamente
muestra atrofia epidérmica y dermatitis de interfaz pobre en células, muy
similar al SCLE, pero se presenta con menos depósito de mucina. Las
reacciones a los medicamentos pueden ser muy similares a las del ACLE, pero
con un mayor número de eosinófilos dentro del infiltrado. El liquen plano se
presenta con una inflamación en forma de banda rica en células,
y en particular el liquen plano folicular puede imitar el DLE.
El linfoma subcutáneo de células T citotóxicas muestra lobulillares.
paniculitis y, por lo tanto, es un diagnóstico diferencial importante con LEP
[29].
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Tabla 1 Histología e inmunohistología de los subtipos de CLE
Subtipos Histología/inmunohistología
CLE: criterios • IFD con degeneración hidrópica de la capa
generales epidérmica inferior y cuerpos coloides. •
Infiltrado linfoide, rico en pDC (CD123+,
BDCA2+) •
Depósitos dérmicos de
mucina • Fuerte expresión de quimiocinas reguladas por IFN
(MxA, CXCL10)
ACLE • Infiltrado discreto con dermatitis de interfaz
modesta (IFD) •
Neutrófilos en el infiltrado •
SCLE IFD pobre en células con infiltrado linfocítico
superficial
• Atrofia de la epidermis •
DLE Hiperqueratosis folicular •
Infiltrado dérmico parcheado perivascular y perianexial
(superficial y profundo) • IFD
marcada, rica en células, especialmente
perifolicular • Zona de membrana basal engrosada
LEP • Paniculitis lobulillar con infiltrado linfoide denso
• Depósitos de mucina subcutánea •
Necrosis del tejido graso y macrófagos •
CHLE Infiltrado linfocítico perivascular denso dérmico • Depósito
de fibrina dentro de los vasos dérmicos (luz y
pared) • Imagen
muy similar a los sabañones simples • Falta IFD
DEJAR o solo es discreta • Infiltrado
perivascular y perianexial en parches dérmicos
(superficial y de profundidad) con grupos de pDC
(CD123+)
• Mucina intersticial
Inmunofluorescencia directa de CLE
En la inmunofluorescencia directa (DIF), el hallazgo más característico
de las lesiones cutáneas específicas de LE es la banda lúpica en la
unión dermoepidérmica con depósitos granulares de C3 e IgG, a veces
también de IgA y/o IgM [30­32]. Estas características se pueden encontrar
en lesiones de larga duración (>4 semanas) de todos los subtipos de
CLE, particularmente en ACLE (~90 %) y SCLE (60 %), pero también en
DLE (20–80 %) y LET (~14 %). ). Si es posible, las biopsias de piel
deben tomarse de áreas de piel protegidas del sol, ya que el DIF puede
ser falsamente positivo en piel expuesta al sol, particularmente en el
contexto de otras afecciones dermatológicas, por ejemplo, rosácea
(~20%) [33, 34].
Lupus eritematoso cutáneo agudo (ACLE)
El ACLE se presenta más comúnmente como una forma localizada, a
menudo transitoria, que se caracteriza por la clásica “erupción en
mariposa” (“erupción malar”) [21]. El eritema claramente definido afecta
la parte central de la cara y normalmente no afecta a los pliegues nasolabiales.frecuencia, la cara, las mejillas, la frente, las orejas, la nariz y el labio superior, y el
99
Tabla 2 Clasificación histológica de los subtipos de CLE (adaptado de [28])
patrón histológico Subtipo/enfermedad de CLE
CLE dermoepidérmico • ACLE •
SCLE •
DLE •
CHLE
CLE dérmico y • DEJAR
diagnóstico diferencial • Infiltración linfocítica de Jessner (JLI) •
Mucinosis eritematosa reticular
(REM) •
Mucinosis papular
CLE hipodérmico • LEP
[35, 36]. La forma generalizada se presenta como lesiones diseminadas,
distribuidas simétricamente, que afectan al tronco y las extremidades,
afectando especialmente a las zonas expuestas a los rayos UV (zona V
del cuello y caras extensoras de los brazos). Las manifestaciones
cutáneas de este subtipo suelen curar sin dejar cicatrices ni
despigmentación [36]. En contraste con un cuadro clínico a menudo
impresionante, la histología del ACLE puede ser bastante discreta.
Muestra dermatitis de interfaz linfocítica escasa con neutrófilos únicos y
restos nucleares acompañada de edema dérmico. Dado que los
neutrófilos rara vez se encuentran en otros subtipos de CLE, pueden ser
útiles en el diagnóstico diferencial como indicio de ACLE/LES [37].
Lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE)
Las lesiones cutáneas del SCLE se presentan inicialmente como pápulas
o máculas eritematosas que se convierten en placas papuloescamosas
o anulares/policíclicas hiperqueratósicas [36, 38]. Como los pacientes
con este subtipo suelen ser fotosensibles, las lesiones cutáneas se
localizan principalmente en zonas expuestas al sol. Las manifestaciones
de SCLE generalmente curan sin dejar cicatrices, pero a menudo dejan
una pigmentación disminuida [39]. Histológicamente, el SCLE se
caracteriza por una dermatitis de interfaz pobre en células con infiltrados
cutáneo­vasculares en el corion superior y depósitos moderados de
mucina (Fig. 2a). El elevado número de pDC positivas para CD123
dentro del escaso infiltrado puede respaldar el diagnóstico de SCLE [38,
40].
Lupus eritematoso cutáneo crónico (LECC)
Lupus eritematoso discoide (LED)
El DLE es la variante más común de CCLE y se presenta con placas en
forma de moneda (discoides) bien definidas con formación de escamas
adherentes [36]. La forma localizada ocurre principalmente por encima
del cuello, mientras que el DLE diseminado (o generalizado) afecta
regiones tanto por encima como por debajo del cuello [35]. Con mayor
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Fig. 2 a SCLE se presenta con

una dermatitis de interfaz pobre
en células. b El DLE muestra
infiltrados dérmicos perifoliculares
y perivasculares parcheados,
ricos en células. c LEP se
caracteriza por paniculitis lobulillar.
d En LET, la inflamación
principal se observa en la dermis,
casi falta una dermatitis de
interfaz. Se muestran tinciones
inmunohistológicas con el
marcador sustituto de IFN MxA
(cromógeno: Fast Red, aumento
original ×200). Observe la fuerte
expresión de MxA en áreas con
inflamación densa en los diferentes subconjuntos, respectivamente

Están afectadas las superficies extensoras de las extremidades. En las áreas
pilosas, el LED puede progresar a una alopecia cicatricial total e irreversible, y
en la región perioral, las lesiones pueden dar lugar a una característica cicatriz
acneiforme (vermicular) con hoyuelos [41]. Las características histopatológicas
del LED son infiltrados linfoides densos, en parches, perivasculares y
perianexiales con una dermatitis de interfaz rica en células en un patrón
perifolicular (Fig. 2b). La zona de la membrana basal PAS positiva está
engrosada y a menudo mezclada
con mucha mucina, que también está presente en el intersticio.
La hiperqueratosis folicular es la contraparte histológica del signo clínico de la
adherencia de estaño o de la adherencia de la alfombra. En etapas avanzadas
de la enfermedad, los folículos pilosos destruidos son reemplazados por hebras
fibróticas horizontales o concéntricas [37].
Paniculitis por lupus eritematoso (LEP)
Las lesiones cutáneas de LEP, una variante rara de CCLE, se localizan
Se pueden detectar otras características típicas de LE en la dermis y la
epidermis, por ejemplo, infiltrados parcheados o dermatitis de interfaz [27].
Lupus eritematoso sabañonero (CHLE)
CHLE es otra manifestación rara de CCLE y típicamente se presenta con áreas
circunscritas, pruriginosas o dolorosas distribuidas simétricamente que se
desarrollan o empeoran durante las épocas frías y húmedas del año [42, 43].
Histológicamente se puede observar un denso infiltrado dérmico perivascular y
linfocitario, en algunos casos con depósitos de fibrina en los vasos dérmicos.
Si estas características van acompañadas de características de CLE como la
dermatitis de interfaz, el diagnóstico es bastante claro. De lo contrario, no es
posible diferenciar las lesiones de CHLE de los sabañones simples (pernio/
perniosis) basándose únicamente en la histología.
A diferencia del CHLE clásico, se encuentra el lupus sabañonero familiar, que
se basa en una mutación TREX­1. Lesiones de familia

comúnmente en áreas con mayor depósito de grasa [36]. Las lesiones se
caracterizan por placas o nódulos subcutáneos bien definidos, que pueden
adherirse a la piel suprayacente [35, 36]. En el curso de la enfermedad, los
nódulos se resuelven con una lipatrofia profunda o cicatrices profundamente
dentadas. La LEP puede ser inducida por estímulos irritativos, pero generalmente
no por exposición a los rayos UV. El rasgo histopatológico característico de
LEP es una paniculitis lobulillar linfoide densa dominada por una inflamación
citotóxica asociada a IFN tipo I con células T CXCR3 positivas y pDC CD123
positivas (Fig. 2c). En estadios avanzados de la enfermedad también pueden
presentarse áreas necróticas o áreas con inflamación de reabsorción e
infiltración histiocítica. En algunos casos,
y el lupus de sabañones no familiar tienen un aspecto histológico muy similar,
con la excepción de que las lesiones del lupus de sabañones familiar muestran
no sólo linfocitos sino también algunos neutrófilos en el área de la unión
dermoepidérmica.
Lupus eritematoso cutáneo intermitente (ICLE)
Lupus eritematoso túmido (LET)
LET se caracteriza por pápulas y placas eritematosas, suculentas, bien
definidas, similares a la urticaria [44]. Más del 70 % de
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Los pacientes con este subtipo son fotosensibles [45] y, por lo tanto, las lesiones
cutáneas se encuentran comúnmente en áreas expuestas a los rayos UV.
[23]. Las lesiones pueden persistir durante meses o resolverse espontáneamente
sin ningún daño, como cicatrices o
despigmentación. La histopatología de LET está dominada
por un denso infiltrado linfoide perivascular y perianexial
con grupos de pDC CD123+. Normalmente, se encuentran depósitos densos de
mucina dentro de la dermis intersticial. Una suave inter­
La dermatitis facial puede estar presente en la epidermis (pero también puede
estar completamente ausente) (Fig. 2d) [46, 47].
Etiología y patomecanismos.
Varios factores ambientales, inmunológicos y (epi)genéticos.
fueron identificados para desempeñar un papel en los patomecanismos de CLE,
pero su impacto preciso en el inicio y progresión de la
La enfermedad no se comprende completamente [48]. En general, la aparición de
CLE parece ser provocada por varios factores ambientales.
factores, como infecciones virales, hormonas, tabaquismo,
y ciertos medicamentos, en individuos genéticamente susceptibles [48,
49]. Lo más importante es que la luz ultravioleta desempeña un papel importante en la
patomecanismos de la enfermedad [50].
La luz ultravioleta y la piel.
El espectro UV se puede dividir en UVC (100–290 nm),
Longitudes de onda UVB (290–320 nm) y UVA (320–400 nm).
Las capas superficiales de la epidermis absorben principalmente la
irradiación UVB de onda media, pero la UVA de onda larga es
capaz de llegar a la dermis [51]. Las diferentes longitudes de onda desencadenan
un complejo proceso de acción acumulativa al estimular
componentes del sistema inmunológico de la piel, lo que puede resultar en
una respuesta inflamatoria [52]. Uno de los mecanismos es
por ejemplo, la activación de los queratinocitos para liberar mediadores inflamatorios,
como citocinas y quimiocinas (p. ej., interleucina­8, que es la principal responsable
de la entrada de células inflamatorias en la piel después de la exposición a los
rayos UV). tiene más
Se ha sugerido que la exacerbación de los problemas locales y sistémicos
La autoinmunidad después de la exposición a los rayos UV podría deberse al
aumento de la expresión y unión de anticuerpos y/o antígenos.
sobre los queratinocitos [53­55].
Fotosensibilidad
En 1851, Cazénave sugirió una relación entre la inducción de LE y factores
ambientales, como la exposición al sol [56], y en las décadas siguientes, múltiples
informes relacionaron la irradiación UV con la enfermedad [57­60]. Más evidencia
sobre
El importante papel de la irradiación UV en los patomecanismos.
de la enfermedad fue proporcionada por la observación de que ciertos
101
Los fármacos fotosensibilizantes, como los diuréticos tiazídicos y las sulfonilureas,
pueden inducir SCLE [61]. Por lo tanto, la “fotosensibilidad” se incluyó en los 11
criterios del American College of Rheumatology (ACR) para la clasificación del
LES, junto con el
criterios “erupción malar”, “erupción discoide” y “úlceras orales” [62,
63]. Sin embargo, la fotosensibilidad está mal descrita por el
Criterios ACR como “erupción cutánea como resultado de una reacción inusual
a la luz solar según el historial de los pacientes o la observación de los médicos”. En
En la literatura, algunos autores denominan “fotosensibilidad” a la inducción de
manifestaciones cutáneas después de una exposición prolongada al sol.
mientras que otros autores también incluyen las quemaduras solares o el
agravamiento de la enfermedad en primavera y verano [64]. Albrecht y compañeros de trabajo
[65] observaron además que la erupción malar a menudo no se distingue de la
fotosensibilidad, lo que demuestra que los criterios ACR
no son independientes entre sí. En 2012, las Clínicas Colaboradoras de Lupus
Sistémico (SLICC) revisaron los criterios del ACR para
mejorar su aplicabilidad clínica e incluir nuevos conocimientos sobre inmunología
del LES [66].
Los criterios SLICC abarcan 17 criterios clínicos e inmunológicos, como
alopecia no cicatricial o sinovitis, mientras que
La fotosensibilidad ya no figura en la lista. Sin embargo, todavía es necesaria una
definición precisa de fotosensibilidad. Es más, si un paciente
con CLE informa síntomas de fotosensibilidad o efectos adversos
reacciones a la irradiación UV, estas pueden estar relacionadas con LE o con
Otras fotodermatosis, como la erupción luminosa polimorfa.
(PLE), dermatitis de contacto fotoalérgica, dermatomiositis y
protoporfiria eritropoyética [67, 68]. En un estudio realizado en Suecia, se observó
que la PLE era más frecuente en pacientes con
CLE que en la población general [64], pero un resultado convincente
El vínculo patomecánico entre CLE y PLE aún no se ha podido
determinarse [69, 70]. Por tanto, ambas enfermedades podrían ser
comorbilidades o una reacción similar a PLE puede ser una de muchas
fenotipos de fotosensibilidad en CLE [71].
La incidencia reportada de fotosensibilidad en pacientes con
LE varía considerablemente en la literatura, que es principalmente una
resultado de la amplia definición de fotosensibilidad por parte del ACR
criterios. Se describió que la fotosensibilidad en los subtipos de CLE afecta del 27
al 100 % de los pacientes con SCLE, del 25 al 100 %.
El 90 % de los pacientes con DLE y del 43 al 71 % de los pacientes con
DEJE [50, 71, 72]. Un estudio reciente sobre fotosensibilidad y calidad de vida
autoinformadas en 169 pacientes con CLE reveló que
Los pacientes fotosensibles tienen peores síntomas y experiencias.
más deficiencias funcionales en comparación con los no fotosensibles
pacientes [73]. Dado que la exposición al sol puede exacerbar las lesiones existentes
o incluso inducir una afectación significativa de órganos, como el lupus
nefritis [74], es de gran importancia instruir a los pacientes para que
evitar la exposición al sol (incluidos los salones de bronceado) y aplicar
Fotoprotección continua, como cremas solares. Además,
el impacto de la radiación UV por lámparas de interior con diferentes
se evaluaron bombillas fluorescentes compactas [75, 76]; incluso
aunque la radiación UV de todas las bombillas probadas fue baja, constante
La exposición durante largos períodos de tiempo puede resultar en efectos acumulativos.
daño. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes con CLE y LES
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102
utilizar bombillas con la menor emisión posible de rayos UV
radiación.
Fotoprovocación
Se han realizado pruebas experimentales de luz con diferentes longitudes de onda.
desarrollado para evaluar objetivamente la fotosensibilidad en pacientes con CLE
en un entorno clínico y para evaluar los mecanismos moleculares subyacentes
[50, 77]. El primer experimento.
La fotoprovocación en pacientes con CLE se realizó en
1965 por Epstein y colaboradores [78], quienes inventaron una técnica de
exposición repetida para evaluar la fotosensibilidad. En 1986,
Lehmann y colaboradores [79] desarrollaron el primer protocolo estandarizado de
fotoprovocación. En un estudio posterior,
Las lesiones cutáneas específicas de la enfermedad podrían ser inducidas por rayos UVA y/o
o irradiación UVB en el 43% de los pacientes [80]. fue más lejos
observó que las lesiones cutáneas inducidas por los rayos UV se desarrollan significativamente
más lento en pacientes con CLE (hasta 3 semanas) que en pacientes
con otras fotodermatosis, como PLE (4 días) [72, 81].
Por lo tanto, podría resultar difícil para los pacientes con CLE asociar
la exposición a la luz solar con la inducción o exageración de
manifestaciones cutáneas.
Mientras tanto, la fotoprovocación es un diagnóstico establecido.
procedimiento para evaluar la fotosensibilidad en CLE [50]. En dos estudios
retrospectivos que incluyeron a más de 400 pacientes con diferentes subtipos de
CLE, los rayos UVA pudieron inducir lesiones cutáneas.
y/o irradiación UVB en el 54,0 y el 61,7 % de los pacientes, respectivamente [72,
81]. Los resultados del estudio de Ruland et al. [81]
sugieren además que la reacción a la luz ultravioleta puede cambiar durante el
curso de la enfermedad. Además, se realizó un estudio doble ciego, aleatorizado,
controlado por vehículos para evaluar
si la aplicación de un protector solar de amplio espectro con
Un alto factor de protección puede prevenir las lesiones cutáneas inducidas por los rayos UV en
25 pacientes con CLE fotosensible [82]. Ninguno de los pacientes incluidos
desarrolló reacciones positivas a las pruebas en las áreas protegidas con protector
solar, mientras que en 18 pacientes, se observaron lesiones cutáneas específicas
de LE en las áreas no tratadas o tratadas con vehículo.
Un estudio reciente confirmó los resultados clínicos en 20 pacientes.
con CLE (Fig. 3); además, biopsias de piel, tomadas de
áreas tratadas con protector solar y no tratadas con protector solar antes como
así como 24 y 72 h después de la irradiación UV, fueron evaluados por
análisis inmunohistológicos utilizando anticuerpos contra MxA,
CD11c, CD123 y CD68 [83]. Los resultados demostraron que
La aplicación de un protector solar de amplio espectro bloquea el desarrollo de
lesiones cutáneas CLE provocadas por los rayos UV mediante una reducción de
daño del tejido lesional y la inhibición de la respuesta inflamatoria típica impulsada
por IFN. El análisis de Patsinakidis
et al. [84] revelaron además que la aplicación de un protector solar de amplio
espectro antes de la irradiación UV previene eficazmente la infiltración temprana,
la destrucción celular y el daño inducido por los rayos UV, como paraqueratosis,
apoptosis, necrosis, abombamiento,
e inflamación de la unión.
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Fig. 3 Las lesiones cutáneas características del CLE se inducen después de una combinación
Irradiación UVA/UVB en el área no tratada (lado izquierdo) en contraste con el
área tratada con protector solar (lado derecho)
Muerte celular
Las anomalías en la muerte celular se han asociado con la irradiación ultravioleta
y se han reconocido como cruciales en la patogénesis del LES.
El conocimiento sobre varias formas de muerte celular así como
alteraciones en uno de estos procesos, en particular en relación
al LES, ha aumentado considerablemente en los últimos años [19]. Aparte
por necrosis y apoptosis, las células pueden morir debido a NETosis,
autofagia y necroptosis. Aunque cada proceso es diferente y se caracteriza por
características únicas, los procesos son
interrelacionados.
La necrosis se caracteriza por una alteración celular completa acompañada
de pérdida de la integridad de la membrana celular, inflamación celular,
y posterior liberación incontrolada del contenido celular
sin modificación en el medio extracelular, provocando una
fuerte respuesta inflamatoria [85]. Este tipo de muerte celular puede
ocurrir directamente debido a eventos mecánicos o tóxicos, o puede ser
parte del proceso apoptótico tardío. Cuando las células apoptóticas son
eliminado de forma ineficaz (como está presente en SLE y CLE, ver más abajo),
estas células persisten y se transforman en las llamadas células necróticas
secundarias.
La apoptosis, por el contrario, es un proceso bien orquestado. Activación de
una cascada de varias enzimas catabolizadoras, como
proteasas (como caspasas) y ADNasas, conduce a la sistemática
degradación del material intracelular. la membrana celular
forma ampollas que contienen material celular, que posteriormente se desprenden
de la superficie celular, lo que provoca la contracción de
las celdas. La célula restante es rápidamente internalizada por células vecinas o
fagocitos de forma no inflamatoria. En LES
y CLE, sin embargo, se pueden demostrar células apoptóticas en
números aumentados [86, 87]. Además de cantidades elevadas
de neutrófilos y linfocitos apoptóticos en la región periférica
sangre, se han encontrado células apoptóticas en los ganglios linfáticos,
riñón y piel [87–89]. Tanto la apoptosis acelerada como la disminución de la
captación de células apoptóticas en pacientes con LES y CLE
Parecen contribuir a la acumulación de células apoptóticas.
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Se han identificado muchos factores que influyen. Para eficiente
eliminación de células apoptóticas, opsoninas, como el complemento
C1q y C3b, lectina de unión a manosa, proteína S, C reactiva
proteína, IgM, factor de crecimiento epidérmico 8 del glóbulo de grasa de la leche
(MFG­E8) y GAS­6 y su interacción con el carroñero
Los receptores en los fagocitos son esenciales. Las deficiencias o la función
disminuida en uno de estos componentes alteran la eficiencia.
eliminación de células apoptóticas y conduce a su acumulación
[19, 90]. En particular, en modelos animales, se ha demostrado
que esto podría resultar en el desarrollo espontáneo de autoinmunidad. Por
ejemplo, en ratones, la deficiencia de MerTK
receptor, el receptor para GAS­6 y proteína­S, da como resultado la
acumulación de células apoptóticas en centros germinales y producción de
anticuerpos antinucleares [91]. Deficiencia de C1q en ratones
causa glomerulonefritis con depósitos inmunes asociados
con presencia de cuerpos apoptóticos y títulos más altos de autoanticuerpos en
comparación con los controles [92]. En pacientes con LES, la
La deficiencia homocigota de C1q es el factor de riesgo más fuerte para
el desarrollo del LES [93]. Durante el proceso apoptótico,
El material nuclear está modificado (fosforilado, desfosforilado, acetilado,
metilado, ubiquitinado, citrulinado,
ribosilados), lo que puede resultar en el desarrollo de
neoepítopos. En total, la acumulación de células apoptóticas es
considerado fundamental en la patogénesis del LES y
CLE [87, 90, 94].
La NETosis es un mecanismo en el que los neutrófilos extruyen material
nuclear para atrapar microorganismos bacterianos. Puede ser
desencadenado por una variedad de estímulos, como patógenos y citoquinas
proinflamatorias. Es importante destacar que también los complejos inmunes,
una característica distintiva del LES, pueden inducir neutrófilos extracelulares.
formación de trampa (NET). Los NET están compuestos de condensados
ADN de cromatina, asociado con histonas, proteínas granulares,
y algunas proteínas citoplasmáticas [95]. La formación de NET se equilibra con
la apoptosis [96]. En el LES, un subconjunto de granulocitos,
Granulocitos de baja densidad (LDG), extruidos espontáneamente.
NET. Además, los sueros de pacientes con LES tienen una disminución
capacidad de degradar NET debido a una función disminuida de la DNasa
I, que es importante en la degradación de los NET [97]. La degradación de NET
alterada se asocia con un aumento de los títulos de anticuerpos anti­ADNds y el
desarrollo de nefritis lúpica
en particular [98]. Los NET parecen propagar el fenotipo de
la enfermedad debido a la presentación de autoantígenos a las células B
autorreactivas [94] y son estímulos potentes para la liberación de IFNα
por células pDC a través del receptor tipo Toll (TLR) ­9 y TLR­7
[99]. Los niveles elevados de IFNα y la regulación positiva de los genes
inducibles por IFN tipo I, también llamados firma de interferón, son un
rasgo característico en pacientes con LES [100].
La autofagia también se llama autocanibalismo. es un celular
proceso que implica el reciclaje dependiente de lisosomas de componentes
intracelulares y asegura la eliminación de los dañados
o proteínas no funcionales para mantener la homeostasis celular. La autofagia
es importante en la inmunidad de las células T y B. Él
ha sido identificada como una ruta por la cual el citoplasma y
103
Los antígenos nucleares se entregan a las moléculas MHCII para su presentación
a las células T CD4+. La autofagia puede rescatar células de
el proceso apoptótico al interferir con la cascada de señalización apoptótica.
Curiosamente, la autofagia puede inducir NETosis
[101]. En un modelo de ratón con lupus (NZB/W), se demostró un aumento de
la autofagia de los linfocitos B, lo que respaldó
el desarrollo de plasmablastos [102]. Por el contrario, inhibir
la autofagia mejora el curso del LES [103].
Hidroxicloroquina, un derivado lisotrópico de la cloroquina que
se acumula dentro de los lisosomas, lo que resulta en la neutralización de los
lisosomas y la inhibición del flujo autofágico, tiene importantes
efectos beneficiosos en el tratamiento de pacientes con LES [104]. Además, se
ha demostrado que el péptido de 21 unidades P140/Lupuzor actúa
reduciendo el flujo autofágico en las células presentadoras de antígenos, y
la estabilidad de las moléculas MHCII es un nuevo fármaco prometedor en
lupus [105]. Estos datos sugieren que la activación de la autofagia es
Importante en la presentación de antígenos, activación de células T y
supervivencia de plasmablastos. Sin embargo, el papel exacto de la autofagia en
El LES aún debe definirse, ya que en los pacientes con LES también se encuentran las células T.
Se ha demostrado resistencia a la autofagia [106].
La necroptosis es una forma regulada de muerte celular necrótica. Él
alberga características de apoptosis, porque es una muerte celular dependiente
de caspasa, y necrosis, porque también se caracteriza por la inflamación de la
célula y los orgánulos que conducen a la formación de células.
ruptura. Este mecanismo de defensa contra patógenos intracelulares también
se activa en condiciones patológicas, en particular,
cuando se produce isquemia, como en el infarto de miocardio y
accidente cerebrovascular [107]. Está interrelacionado con la apoptosis, que es
importante para la eliminación del exceso de células T después de una respuesta inmune.
respuesta [108]. La mayoría de los estímulos necroptóticos reportados resultan
en la producción de TNF y señalización a través de TNFR1. En LES
pacientes, coactivación de TLR­7 y receptor de células B (BCR)
Estas vías promueven la hiperactivación de las células B y, en última instancia, la
necroptosis. Las células B de pacientes con LES se muestran significativamente
altos niveles de expresión de genes relacionados con la necroptosis comparados
con los de donantes sanos. Esto sugiere que extrínseco
Los factores pueden aumentar las anomalías intrínsecas de las células B en el LES.
pacientes y puede proporcionar una nueva explicación sobre la linfopenia de
células B en pacientes con LES activo [109].
Es importante destacar que se ha demostrado que la genética desempeña
un papel crucial en el desarrollo del LES. Se han identificado más de 50 genes.
identificado como asociado con LES. Aunque persisten dudas sobre su papel
específico en el desarrollo de enfermedades, muchos de
Estos genes han sido implicados en la muerte celular y el manejo de
restos apoptóticos. Estos datos respaldan la importancia de la muerte celular
perturbada como desencadenante para romper la tolerancia [110]. Por ejemplo,
junto a los genes ya mencionados (como los del MerTK
receptor y C1q), resultados de deficiencia de DNasa1 en modelos animales
en el desarrollo de un síndrome similar al LES [111].
En total, se han descrito muchas formas diferentes de muerte celular.
identificado. Estas formas están fuertemente interrelacionadas y una alteración
en uno o más de estos mecanismos puede tener importantes consecuencias.
consecuencias para el desarrollo de enfermedades autoinmunes, en
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104
particular LES, debido a su gran impacto en la activación celular,
supervivencia celular y eliminación celular.
HMGB­1
Durante la muerte celular, patrones moleculares asociados al peligro.
(DAMP) se liberan. Entre estos, el grupo de alta movilidad
El cuadro 1 (HMGB1) puede ser de gran importancia. HMGB1
(Tabla 3) es una proteína nuclear no histona que tiene una función dual.
Dentro de la célula, se expresa de forma ubicua en el núcleo.
donde se une al ADN y desempeña varias funciones importantes en
Procesos biológicos relacionados con el ADN, reflejados por el hecho de que
HMGB1 puede doblar regiones promotoras. Translocación desde el
Del núcleo al citoplasma se produce mediante la acetilación de la lisina.
residuos donde la proteína se concentra en vesículas para su secreción.
HMGB1 puede liberarse de la célula al exterior.
espacio celular tras la activación celular, daño, apoptosis o necrosis [112].
Cuando se une a sus contrarreceptores, como
TLR­2, TLR­4, TLR­9, receptor para el extremo de glicación avanzada
productos (RAGE), antígeno macrófago­1, sindecan­3, grupo
de diferenciación 24 (CD24) / Siglec­10, Ig mucina­3 de células T y
receptor de quimiocina CXCR4, induce la activación celular
[113­115]. Curiosamente, también se ha demostrado que HMGB1
inducir NETosis por interacción a través de TLR­4 y no RAGE
[116]. Por tanto, HMGB1 puede perpetuar las respuestas inflamatorias.
Que esto ocurra depende tanto del estado redox del
HMGB1, así como si HMGB1 está presente en forma compleja.
HMGB1 es una proteína sensible a redox ya que contiene tres
residuos de cisteína conservados en las posiciones 23, 45 y 106. Cuando
todos los residuos de cisteína se reducen (HMGB1 completamente reducido),
se une a CXCL12 y estimula la infiltración de células inmunes a través de
el receptor CXCR4. HMGB1 parcialmente oxidado, con un
Enlace disulfuro Cys23­Cys45 y un Cys106 reducido (disulfuro
HMGB1), activa las células inmunes para producir citoquinas/
quimiocinas a través del receptor TLR­4. Una vez que todas las cisteínas están
Tabla 3 Características de HMGB1
Contenido
Estructura Una caja; cargado positivamente El 20 % de los residuos son lisinas.
caja B; cargado positivamente 20 % de los residuos son lisinas 30
cola ácida C­terminal; ácidos glutámico y aspártico
Cargado negativamente
Estado redox Todos los residuos de cisteína Totalmente reducido (todo tiol HMGB1)
reducido
Parcialmente oxidado Enlace disulfuro Cys23­Cys45 y una reducción
Cys106 (disulfuro HMGB1)
Todos los residuos de cisteína Totalmente oxidado (sulfonilo HMGB1)
oxidado
HMGB1 tiene un peso molecular de 30 kDa y contiene 215 aminoácidos.
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oxidado terminalmente (sulfonil HMGB1), HMGB1 induce tolerancia
inmunogénica y no tiene quimiotáctica ni citoquinas.
propiedades [117]. El sistema inmunológico innato puede reconocer
las isoformas específicas de HMGB1 a través de la diferenciación mieloide
factor 2 (MD­2). MD­2 se une específicamente a la isoforma disulfuro de
HMGB1 inductora de citoquinas, que es esencial
para la unión de HMGB1 a su contrarreceptor TLR­4
[118]. Como se indicó anteriormente, HMGB1 puede unirse a otras moléculas,
como CXCL12 y MD­2, pero también a LPS, IL­1, CpG, ADN bicatenario y
nucleosomas. Esta interacción también determina la función de HMGB1. Por
ejemplo, HMGB1 enlazado
a motivos CpG induce la producción de citoquinas al interactuar
con RAGE, y no con TLR­2 o ­4 [119].
En varias condiciones inflamatorias, como sepsis y
artritis reumatoide, los niveles séricos y tisulares de HMGB1 son
aumentado [120, 121]. La exposición aguda a los rayos UV estimula la
liberación de HMGB1 en queratinocitos humanos cultivados y queratinocitos
epidérmicos en piel murina. El lanzamiento de HMGB1 se correlaciona
con producción de citocinas proinflamatorias in vitro e infiltración de células
inflamatorias in vivo [122]. Recientemente, fue
demostrado que la irradiación UV repetitiva de la piel primaria
Los melanomas en un modelo de ratón modificado genéticamente promueven
la progresión metastásica, independientemente de sus efectos iniciadores de
tumores. Este efecto dependió del reclutamiento.
y activación de los neutrófilos, iniciada por la liberación de
HMGB1 de queratinocitos epidérmicos dañados por rayos UV y
impulsado por TLR­4 [123]. La importancia de la HMGB1 como proteína
proinflamatoria está respaldada aún más por modelos animales de
Enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Bloqueo de HMGB1
con anticuerpos anti­HMGB1 inhibieron la destrucción articular en
modelos de artritis [124]. En modelos de sepsis, la inhibición de HMGB1
por anticuerpos anti­HMGB1 mejoró la supervivencia y suprimió
liberación de citoquinas proinflamatorias [125, 126]. in vitro,
HMGB1 puede inducir la producción de autoanticuerpos en PBMC de
Pacientes con LES. Cuando estas células se cultivaron en presencia
de plasma de pacientes con LES, se detectaron anticuerpos anti­dsDNA
inducida, mientras que el suero control o cultivos sin suero
Función
Antagonista competitivo de HMGB1, inhibe
actividad HMGB1; unión al ADN
unión al ADN
–
Unión a CXCL12; estimula el sistema inmunológico
Infiltración celular a través del receptor CXCR4.
Unión a TLR4; activa las células inmunes para
producir citocinas/quimiocinas
Induce tolerancia inmunogénica; no tiene
propiedades quimiotácticas o de citocinas
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no mostró ningún efecto sobre la producción de anticuerpos anti­ds DNA. Este
efecto podría anularse de una manera dependiente de la dosis bloqueando
HMGB1 [127]. Varios estudios han demostrado
que los niveles séricos de HMGB1 aumentan en pacientes con LES.
Los niveles elevados de HMGB1 están asociados con la actividad de la enfermedad,
en particular afectación renal [128­132]. El estado redox de
La HMGB1 en plasma de pacientes con LES ha sido escasamente analizada. Se
demostró que la HMGB1 oxidada está presente en estos
muestras de plasma. Sin embargo, este estudio incluyó sólo una pequeña
número de pacientes con actividad grave de la enfermedad [133].
Además, en el tejido de pacientes con LES, está presente HMGB1
citoplasmática y extracelular. En biopsias renales de pacientes con LES
con afectación renal activa, y no en controles sanos,
Se pudo demostrar HMGB1 fuera del núcleo [129,
132]. También se observó una mayor expresión de HMGB1 extracelular,
y exclusivamente, observado en piel lesionada de pacientes con LE.
La HMGB1 extracelular no se pudo demostrar en el exterior
piel lesionada ni en sujetos sanos [134]. Además, en lesiones fotoprovocadas
experimentalmente, el número de núcleos que
La HMGB1 extruida aumentó y la HMGB1 citoplásmica
estaba significativamente más presente en las lesiones activas [135]. Finalmente,
una mayor expresión de HMGB1 en el LES da como resultado el desarrollo de
anticuerpos anti­HMGB1 [129], lo que podría resultar en
formación de complejos inmunes y así amplificar aún más una
respuesta inflamatoria.
Aunque en enfermedades autoinmunes sistémicas y sistémicas
vasculitis los niveles de HMGB1 pueden estar elevados [136], sólo en el LES
relación con la actividad de la enfermedad y el desarrollo de anticuerpos contra
Se podría demostrar HMGB1. HMGB1, por lo tanto, parece
particularmente de importancia en LES. Se puede suponer que en un
antecedentes de homeostasis inmune alterada, con autofagia acelerada y
necroptosis acelerada, acumulación de
células apoptóticas y necróticas secundarias (como los queratinocitos),
como ocurre en el LES, es fundamental para romper la tolerancia. Bajo
En estas circunstancias, la acumulación de HMGB1, liberada
por estas células apoptóticas y necróticas, podría ser de gran importancia en el
desarrollo de la inflamación y la focalización
HMGB1 podría ser una de las terapias prometedoras del futuro.
Inmunopatología e interferones
Papel clínico de los IFN tipo I
El impacto clínico del sistema IFN tipo I se hizo evidente en
década de 1990, cuando los pacientes que habían sido tratados con IFN
recombinante tipo I desarrollaron una enfermedad similar al lupus o sufrieron
exacerbación de su trastorno autoinmune preexistente [137].
Se ha demostrado que los pacientes con LES con enfermedad activa
muestran una fuerte regulación positiva de los genes regulados por IFN dentro del
sangre periférica (firma IFN) [138, 139]. Niveles de IFN tipo I
se correlacionan positivamente con los niveles de anti­dsDNA y la actividad de la
enfermedad medida por el índice de actividad de la enfermedad LES (SLEDAI),
105
e inversamente con los niveles de C3 [140]. Además, los pacientes
Los síntomas típicos similares a los de la gripe (que incluyen fiebre, fatiga, erupción
cutánea, artralgia y mialgia) reflejan niveles séricos elevados de IFNα y
se correlacionan con la actividad de la enfermedad LES así como con la extensión
de lesiones cutáneas [140]. Por lo tanto, las opciones terapéuticas en desarrollo
incluyen la aplicación de anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos al IFNα
(rontalizumab, sifalimumab) [141,
142]. Además, las pDC productoras naturales de IFN tipo I, que
tienen la capacidad de producir grandes cantidades de estas citocinas
tras la estimulación adecuada, fueron identificados como los principales
fuente de IFN en LES y también se encuentran regularmente en CLE
lesiones cutáneas [143]. En CLE, se ha sugerido un papel muy similar para el
sistema IFN tipo I, respaldado por los estudios clínicos.
observación de que pueden aparecer lesiones cutáneas específicas de LE durante
Tratamiento con IFN en los lugares de inyección [144, 145].
Papel funcional de los IFN tipo I
Las lesiones cutáneas de pacientes con CLE se caracterizan por firmas genéticas
reguladas por IFN que se correlacionan estrechamente con la enfermedad
actividad [146]. Estos genes regulados por IFN impulsan la inflamación de la
enfermedad mediante diferentes mecanismos. El agravamiento de los citotóxicos.
Las respuestas inmunes son un factor importante: los IFN tipo I regulan
positivamente la expresión de proteínas citotóxicas, incluidas las moléculas
citotóxicas perforina y granzima B, en CD8+ T y NK.
células. Inducen la expresión del receptor de apoptosis CD95,
apoyan las vías apoptóticas mediadas por miembros de la familia de receptores
de la muerte y regulan positivamente la expresión de TRAIL, el
Ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF, en queratinocitos y
linfocitos. Además, TRAIL se expresa altamente a lo largo
con su receptor proapoptótico TRAIL­R1 [147].
En las lesiones cutáneas de pacientes con CLE, el patrón de expresión de
las quimiocinas CXCL9 y CXCL10 reguladas por IFN determinan el patrón
morfológico inflamatorio [148]. Estos
Las quimiocinas impulsan el reclutamiento de células efectoras CXCR3+.
y pDC en la piel. Es importante destacar que el CXCL10–CXCR3
El eje también está implicado en la nefritis lúpica. Las células T CXCR3+ transportan
CXCL10 dentro de sus gránulos citotóxicos, lo que proporciona una
importante mecanismo de autorreclutamiento [143].
Mecanismos de producción de IFN tipo I.
Los mecanismos exactos de la inducción de IFN endógeno en pacientes con LE
llevaban mucho tiempo sin resolverse. Sólo la identificación de complejos inmunes
interferogénicos (CI) capaces de inducir
la producción de IFN en células específicas permitió comprender mejor la
inmunopatogénesis de la enfermedad. Vallín
et al. [149] fueron los primeros en describir el ADN que contiene
CI interferogénicos de pacientes con LES, que son capaces de inducir
Producción de IFNα por células dendríticas plasmocitoides. Los circuitos integrados
consisten en antígenos nucleares endógenos (principalmente ácido nucleico
fragmentos) y anti­dsDNA y actúan como potentes autoantígenos para
TLR9, que se expresa constitutivamente en los endosomas de
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106
pDC. Se ha demostrado que los CI que contienen ADN de pacientes con LES
para estimular las pDC para que produzcan citocinas y quimiocinas a través de
interacción cooperativa entre TLR9 y CD32 [150]. También se han encontrado
formas de activación similares para RNA­Ics (con
anticuerpos anti­U1snRNP), que actúan muy probablemente a través de
TLR7 [151, 152]. En las etapas activas de los pacientes con LES, el ADN y
Los fragmentos de ARN se encuentran en mayores cantidades en el sistema nuclear.
desechos dentro del suero, ya que los pacientes con esta enfermedad tienen una
eliminación reducida de células apoptóticas, como se describió anteriormente [153,
154].
Junto a estas formas de activación de lo innato dependientes de TLR
sistema inmunológico, cada vez hay más pruebas de que también las vías de
señalización independientes de TLR están implicadas en algunas de las
Subtipos de CLE. En este caso, la evidencia más sólida proviene de
Observación del lupus familiar de sabañones con mutación TREX1:
Dependiendo de la localización exacta de una mutación en el
Gen TREX1, los pacientes padecen Aicardi­Goutières
síndrome, una enfermedad autoinflamatoria sistémica grave, o
de LES con lesiones cutáneas similares a sabañones adicionales [155].
TREX1 es una ADNasa (exonucleasa 1 de reparación 3' humana), responsable
de la degradación del ADN propio dentro del citosol. Los pacientes con una
mutación de pérdida de función en este gen sufren
Hiperactivación continua del sistema inmunológico innato a través de
el sensor de ADN citosólico GMP­AMP sintasa cíclico [156].
Modificaciones del ADN dependientes de los rayos UV, como motivos 8­OHG,
parecen ser inductores particularmente fuertes de respuestas inmunes impulsadas
por IFN, lo que podría explicar la fotosensibilidad típica de esta enfermedad, al
menos en parte [157].
Lo más probable es que los mecanismos independientes de TLR también
sean importantes para algunos subtipos de CLE, ya que los autoanticuerpos anti­
ADN o anti­ARN sólo se observan en una minoría de pacientes con CLE [158]. De
todos modos, es muy probable que
ácidos nucleicos inmunoestimulantes, que se acumulan después
La exposición a los rayos UV dentro de las lesiones cutáneas del CLE puede estimular la
sistema inmunológico innato e impulsar la inflamación lesional en
CLE (Figura 4) [143]. En 1994, Casciola­Rosen et al. [159]
demostró que la irradiación UV induce la apoptosis en los queratinocitos
y observó que los autoantígenos se redistribuyen en dos
poblaciones de ampollas en la superficie de células apoptóticas. Nuestro
El grupo [87] planteó la hipótesis de que las células no fagocitadas pueden sufrir
necrosis secundaria y liberar compuestos proinflamatorios y autoantígenos
potenciales, que apoyan la formación.
de lesiones cutáneas en esta enfermedad, pero los mecanismos patogénicos exactos
siguen sin estar claros [14]. Además, nuestro grupo investigó
si CLE y otras enfermedades inflamatorias de la piel difieren con
con respecto a la expresión de moléculas que son cruciales para la
Iniciación y regulación de la apoptosis [160]. Los resultados de este
Los análisis sugieren que la acumulación de apoptosis
Los queratinocitos en CLE podrían deberse al aumento epidérmico.
expresión de CD95, lo que resulta en el aumento de la actividad del
vía apoptótica extrínseca en la enfermedad. Es más, reciente
Los hallazgos en pacientes con CLE demuestran que la expresión
patrones de citoquinas proinflamatorias reguladas por IFN
Semin Inmunopathol (2016) 38:97–112
Fig. 4 Después de la irradiación UV, los queratinocitos apoptóticos se acumulan en el
piel de pacientes con CLE. Los desechos apoptóticos pueden ser procesados por células
presentadoras de antígenos, como las células de Langerhans, y pueden obtener acceso al MHC.
vías de clase I y II para estimular eficientemente las células T CD4+ y CD8+.
Esto promovería el desarrollo de autoanticuerpos, lo que posiblemente conduciría
al desarrollo de la autoinmunidad (adaptado de [14]). kc
queratinocitos, células de Langerhans LC, luz ultravioleta UV
reflejan perfectamente las imágenes histológicas típicas [143]. Se encuentran
numerosas pDC (productoras de IFN tipo I) dentro del infiltrado inflamatorio, pero
los queratinocitos también parecen ser importantes.
productores de IFN en estos subconjuntos, particularmente produciendo
IFNλ, un IFN de tipo III que actúa de manera muy similar a los IFN de tipo I.
El sistema IFN: aprendizaje de los estudios clínicos
En los últimos años, varios estudios sobre LE se han centrado en la
Eficacia de los fármacos dirigidos al sistema inmunológico innato.
Los avances recientes se refieren al anti­IFN­α y al anti­IFN.
Anticuerpos contra el receptor αβ, que al menos tienen el impacto de reducir la
firma de IFN en pacientes con LES [161]. En pacientes
con una firma de IFN positiva al inicio del estudio, el anti­IFN­α
El anticuerpo monoclonal sifalimumab ha mostrado una inhibición del 40 % en la
expresión de genes inducidos por IFN. Sin embargo, no
Se observó una diferencia significativa en las puntuaciones clínicas de la actividad
de la enfermedad entre los pacientes tratados con sifalimumab y placebo [142,
162]. En resumen, resultados clínicos claros que demuestran
Aún falta comprobar la eficacia de dicha estrategia en LE. Este
podría deberse a la heterogeneidad de posibles estimuladores de
El sistema inmunológico innato en LE. Mientras que los IFN tipo I y sus
receptor son los actores más destacados en esta parte del
sistema inmunológico, existen otras citocinas, como la tipo III
Los IFN, que también son estimulados a través de TLR dependientes y
Mecanismos independientes de TLR. Por tanto, el concepto de
Apuntar sólo a una parte de este complejo sistema podría ser demasiado
simple. Curiosamente, publicaciones muy recientes indican que
apuntando al sistema IFN aguas abajo bloqueando el JAK/
La vía STAT podría ser más eficaz: en ratones, el JAK1/2
El inhibidor ruxolitinib ha sido muy eficaz para bloquear la enfermedad tipo LE.
enfermedad en el modelo MRL/lpr [163]. Esta suposición también es
respaldado por una observación clínica en dermatomiositis (DM),
una enfermedad autoinmune estrechamente relacionada con el LES: nuestro grupo
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observó una respuesta dramática de la actividad de la enfermedad de DM bajo
tratamiento con ruxolitinib [164, 165].
El círculo vicioso: el impulso de las respuestas inmunes adaptativas
el sistema inmunológico innato
Sorprendentemente, la mayoría de los autoanticuerpos que normalmente se encuentran en
los sueros de pacientes con LE se dirigen a proteínas reguladas por IFN. Esto es
especialmente cierto para SSA/Ro, pero también para los autoanticuerpos anti­IFNα.
por sí solos se han descrito en algunos de los pacientes con LES
[166, 167]. Por lo tanto, parte del proceso autoinmune en
LE podría reflejar una reacción inmune común dirigida
Proteínas reguladas por IFN, que se sabe que están reguladas positivamente
no sólo en enfermedades autoinmunes sino también en virus y tumores
enfermedades [25]. Es necesario abordar en qué condiciones
estas respuestas inmunes son capaces de superar la regulación
mecanismos y se vuelven crónicamente sobreactivados. La recientemente sugerida
“espiral de progresión de la enfermedad y
autoamplificación” por Liu et al. [168] puede ayudar a comprender
el proceso: En este modelo, la reactivación del sistema inmunológico innato
mediante mecanismos inmunológicos adaptativos, ya sea a través de
complejos inmunes o mediante la activación del reconocimiento de patógenos
receptores a través de desechos nucleares, es el punto crucial para la
desarrollo de un círculo vicioso proinflamatorio.
Resumen
A pesar de nuestro creciente conocimiento sobre la LE, todavía quedan muchas
preguntas sin resolver. La mayoría de los pacientes desarrollan piel.
lesiones, que podemos clasificar en función de la clínica
y criterios histológicos. Además, los factores ambientales,
genes de susceptibilidad y factores inmunológicos y epigenéticos.
Se han identificado factores que contribuyen a la patogénesis de la
enfermedad. Entre los factores ambientales, la luz ultravioleta se considera de
gran importancia. Por lo tanto, la luz experimental
Se han desarrollado pruebas con diferentes longitudes de onda para evaluar la
fotosensibilidad en pacientes con CLE en un entorno clínico y
para evaluar los mecanismos moleculares subyacentes. Él
Se podría plantear la hipótesis de que una parte del proceso autoinmune
en LE refleja una reacción inmune común dirigida a las proteínas reguladas por
IFN, que se sabe que están reguladas positivamente en enfermedades
autoinmunes. La reactivación del sistema inmune innato
sistema por mecanismos inmunes adaptativos, ya sea a través del sistema inmunológico
complejos o mediante la activación de receptores de reconocimiento de patógenos
a través de desechos nucleares, parece ser el punto crucial para la
desarrollo de un círculo vicioso proinflamatorio. Se puede suponer además que en
un contexto de alteración del sistema inmunológico
homeostasis, con autofagia acelerada y acelerada.
necroptosis, acumulación de apoptosis y necrótico secundario.
células (como los queratinocitos), como ocurre en el LES, es fundamental
en romper la tolerancia. En estas circunstancias, la acumulación de HMGB1,
liberada por estos procesos apoptóticos y necróticos
107
células, podrían ser de gran importancia en el desarrollo de
La inflamación y apuntar a HMGB1 podrían ser una de las terapias más
prometedoras en el futuro. Por lo tanto, aunque nuestro conocimiento
de LE aumenta, el enigma patogénico permanece y surgen nuevas
surgen preguntas. Desentrañar los mecanismos patogénicos que son importantes
en las numerosas entidades clínicas y serológicas que componen el espectro de
LE nos permitirá clasificarlas aún más.
pacientes, para comprender los mecanismos patogénicos detrás
este espectro de enfermedades y desarrollar terapias a medida en
el futuro cercano.
Agradecimientos Las cifras clínicas fueron amablemente proporcionadas por el
Laboratorio Fotográfico (con agradecimiento a J. Bueckmann y P. Wissel),
Departamento de Dermatología, Universidad de Muenster, Alemania. Agradecemos
Aysche Landmann, División de Inmunogenética, Inmunología Tumoral
Program, Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), Heidelberg, Alemania,
y Nadine van Holt, Departamento de Dermatología, Hospital Universitario de Bonn,
Alemania, por editar el manuscrito.
Referencias
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lupus: nefritis lúpica grave. Lupus 19:1391–1398. doi:10.1177/
0961203310376522
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