ACTUALIZACIÓN

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

A. Gómez-López*, F. Revuelta-Salgado y R. García-Luján
Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Cáncer de pulmón El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNCP) continúa siendo el tumor pulmonar más frecuente
- Tabaco y el adenocarcinoma el predominante. En España, el CPNCP se sitúa en cuarta posición con más de
250000 casos diagnosticados en el año 2019, siendo el tabaco el principal factor de riesgo entre otros
- PET-TC factores ambientales y de predisposición genética. Resulta muy interesante el cribado para la detección
- Estadificación precoz entre la población de riesgo, y así interferir a tiempo con el desarrollo, en la mayoría de los casos
- Inmunoterapia silente y amenazador hasta su diagnóstico final. Tras el análisis genético obtenido en las muestras cito-
histológicas y la planificación multidisciplinar del tratamiento, la cirugía curativa para estadios iniciales y
la inmunoterapia, junto con la quimiorradioterapia en los estadios avanzados, continúan siendo las estra-
tegias terapéuticas con mayor éxito en cuanto a la supervivencia.

Keywords: Abstract
- Lung cancer Non-small cell lung cancer
- Tobacco Non-small cell lung cancer (NSCLC) continues to be the most common lung cancer and adenocarcinoma
- PET-CT scan is the most predominant. In Spain, NSCLC is the fourth most common with more than 250,000 cases
diagnosed in 2019. Tobacco use is the principal risk factor among other environmental factors and
- Staging genetic predisposition. Screening for early detection among the at-risk population is of interest in order
- Immunotherapy take timely action during its development, which in most cases is silent and life-threatening until its final
diagnosis. After a genetic analysis obtained from cytohistological samples and multidisciplinary
treatment planning, curative surgery in initial stages and immunotherapy together with chemotherapy
and radiotherapy in advanced stages remain the most successful therapeutic strategies in regard to
survival.

Definición y epidemiología Lo que definimos clásicamente como carcinoma bronco-

Los tumores pulmonares son neoplasias que asientan en el
territorio broncopulmonar originadas desde estructuras pro-
pias (tumores primarios), distinguidas así de los generados
por extensión de otros órganos (metástasis o secundarias).
Dentro de la clasificación histológica incluiríamos:
1. Tumores epiteliales: benignos y malignos.
2. Tumores de tejidos blandos: benignos y malignos.
3. Miscelánea tumoral: blastoma, carcinosarcoma.
4. Lesiones similares a tumores: hamartoma.
*Correspondencia
Correo electrónico: antolinagl@hotmail.com
génico (CB) o cáncer de pulmón (CP) hace referencia a los
tumores epiteliales malignos y, dentro de estos, clásicamente
los distinguiríamos del CB de células no pequeñas (CPN-
CP), del que existen distintos tipos, y el carcinoma de pul-
món de células pequeñas (CPCP).
A su vez, la clasificación histológica del CPNCP incluye
fundamentalmente el carcinoma epidermoide, el carcinoma
de células grandes y el adenocarcinoma y, para mayor com-
plejidad, desde hace años hay una nueva clasificación de los
adenocarcinomas (tabla 1).
En cuanto a la epidemiología, el cáncer de forma global
ya supera a la enfermedad cardiovascular como principal
causa de mortalidad en países desarrollados, llegando a du-
plicar las muertes producidas por las enfermedades cardio-
vasculares1. En España, según el reciente informe que acaba
de publicar el Instituto Nacional de Estadística del año 2020,

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PATOLOGÍA RESPIRATORIA (V)
TABLA 1
Subtipos y variantes del cáncer de pulmón de células no pequeñas
Grupo Tipo Subtipo
CPNCP (84%) Adenocarcinoma (40%) Acinar
Localización anatómica Papilar
periférica
In situ (bronquioloalveolar)
Se suele presentar con
escasos síntomas Sólido con formación mucinosa
Mixto
Variantes (mucinoso, anillo sello
o célula clara)
Epidermoide (30%-35%)
Localización anatómica central, cavitación y necrosis en un 10%
No susceptible de tratamiento con VEGF
Células grandes (15%)
Tumor indiferenciado (no componente escamoso o glandular),
diagnóstico por exclusión
CPNCP: cáncer de pulmón de células no pequeñas; VEGF: factores de crecimiento
endotelial vascular.
el cáncer constituye la segunda causa de mortalidad y alcan-
za el 27,9 de los fallecimientos, solo superado por las enfer-
medades cardiovasculares (29,66% del total).
La mortalidad por cáncer se ha reducido en los últimos
años en un 1,3%, según el informe «Las cifras del cáncer en
España», realizado por la Sociedad Española de Oncología
Médica (SEOM)2. Sin embargo, igual que en años anteriores,
los tumores son la primera causa de mortalidad en los hom-
bres (300,1 fallecidos por cada 100000) y la segunda en mu-
jeres (188,8 por cada 100000).
Teniendo en cuenta ambos sexos, es el CP la causa más
frecuente de mortalidad, con un total de 22121 fallecimientos
en 2017 y 22133 en 2018 (lo que ha supuesto un incremento
del 0,2%). En la población masculina, los responsables del
mayor número de muertes fueron el CP, el colorrectal y el de
próstata, mientras que en mujeres fueron el de mama, el co-
lorrectal y el de pulmón. El CP es más frecuente en hombres
que en mujeres, de hecho, hay una mujer afectada por cada 4
hombres. El aumento de la mortalidad es consecuencia del
incremento del CP en las mujeres, que en el año 2018 supuso
un aumento del 2,1% con respecto a la incidencia de 2017,
mientras que en los hombres disminuyó. En segundo lugar,
tenemos el cáncer de colon y el de recto con 15410 casos.
En cuanto a la incidencia de la enfermedad, el número de
nuevos diagnósticos de cáncer de forma global, a nivel mun-
dial, confirma una tendencia al alza. Los 14 millones de casos
estimados en el mundo en 2012 han ascendido a 18,1 millo-
nes en 2018 y se augura que seguirán aumentando en las
próximas décadas, llegando a incrementarse los casos, si se-
guimos con el llamado «estilo de vida occidental», en un
50%, acercándose la cifra a los 30 millones en el año 20403.
En España, la tendencia es similar a la del resto de los
países. Según el informe de la SEOM, el número de tumores
diagnosticados en nuestro país en el año 2019 alcanzó la cifra
de 277234, esto supone que la incidencia ha aumentado un
12% en los últimos cinco años. Uno de los datos más llama-
tivos es que cuando se comparan los datos por sexos, en mu-
jeres el incremento es de casi un 18%, mientras que en los
hombres ha sido de un 8%.
En relación con la incidencia y según el informe de la
SEOM, en nuestro país y sin diferenciar por sexo, el cáncer
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colorrectal es el primero, con más de 44000 casos estimados
para 2020. Le siguen el cáncer de próstata, el de mama y el
CP, este último con más de 29000 casos. En la población
masculina, los más diagnosticados en el año 2020 han sido el
de próstata, el colorrectal, el CP y el de vejiga, y en la pobla-
ción femenina los tumores de mama, el cáncer colorrectal y
el CP. Se estima un incremento en el caso de las mujeres,
pasando de 116170 diagnosticadas en 2019 a 117196 en
2020. Este aumento se atribuye principalmente al aumento
del consumo de tabaco en las mujeres, directamente relacio-
nado con el aumento de la incidencia del CP.
Dentro de los cánceres de pulmón, según las series, sabe-
mos que el más frecuente es el CPNCP que representa más
del 80% del total de los diagnósticos. En los últimos años,
se está produciendo un cambio de tendencia dentro de los
CPNCP en relación con los cambios en el consumo de taba-
co, con un mayor incremento en mujeres, lo que hace que la
estirpe de adenocarcinoma sea cada vez más frecuente en re-
lación con la epidermoide.
En los últimos 20 años, la mortalidad por cáncer en Eu-
ropa ha disminuido de manera muy significativa. Desde
1989, se han evitado 5 290 000 muertes por cáncer4. Aunque
el número de personas con cáncer está aumentando, tenien-
do en cuenta el crecimiento de la población y el envejeci-
miento, en términos reales las muertes por cáncer están dis-
minuyendo. Sin embargo, en relación con el pronóstico, el
CP tiene un pronóstico muy malo, con tasas de supervivencia
neta muy bajas en relación con otros tumores, de forma que,
en los hombres, la supervivencia neta estandarizada por edad
fue del 90% en los tumores de próstata y de testículo, mien-
tras que en el CP es solo del 12%, mientras que en las muje-
res el cáncer de mama tiene tasas del 86% o el melanoma del
89%, mientras que en el CP solo es del 18%.
En España fallecen unas 18000 personas al año por CP,
unos 16000 hombres (el 27% de todas las muertes por cáncer y
el 8,3% del total de muertes), y unas 2000 mujeres (el 6% de las
muertes por cáncer y el 1,2% del total de muertes). Así, según
los datos recogido por la Sociedad Española de Neumología y
Cirugía Torácica (SEPAR) del Instituto Nacional de Estadística
(INE) del año 2019, el CP es la primera causa de mortalidad por
cáncer en España, ya que causó un total de 22153 muertes, el
doble de las provocadas por el segundo que fue el cáncer de
colon. Entre las mujeres, el cáncer de mama provocó la mayor
proporción de muertes por cáncer, el 14,7% de todas las defun-
ciones por tumores en la población femenina, siendo el segundo
el CP, responsable del 11,1% del total de muertes por cáncer.
Etiología
El factor de riesgo más importante de muerte por cáncer, en
España y en el mundo, sigue siendo el tabaco5. Según la Orga-
nización Mundial de la Salud (OMS), el tabaco está relaciona-
do con un importante número de cánceres y causa, por sí solo,
el 22% de los fallecimientos por cáncer. Es responsable de más
del 28% de las muertes por cáncer de estómago y de hígado,
de entre el 40% y 50% de los cánceres de vejiga, del 21% de
las muertes por cáncer de cérvix en mujeres y, según el Grupo
Español de CP, del 86% de los diagnósticos de CP.

El riesgo atribuible varía dependiendo del sexo, de mane-
ra que es del 90% en varones y del 60% en mujeres. Sin
embargo, el hecho de que solo un 10%-15% de los fumado-
res desarrolle CP, y que personas no expuestas al humo del
tabaco también padezcan esta enfermedad neoplásica indica
que debe existir algún componente de susceptibilidad gené-
tica en su desarrollo.
Entre los agentes derivados del humo de tabaco, hay más
de 50 que claramente son reconocidos como cancerígenos,
siendo los más habituales los hidrocarburos aromáticos poli-
cíclicos. El tabaco, como decíamos, es el principal factor de
riesgo, y existe una clara relación dosis/respuesta, de manera
que el riesgo es mayor cuanto mayor es el consumo tanto en
cuantía como en duración (medido en paquetes/año) y cuan-
to menor es la edad de inicio.
El riesgo es menor entre los fumadores de puros o pipa,
y todavía no existe mucha evidencia en relación con el riesgo
con el cigarrillo electrónico. Lo que sí se sabe es que el ries-
go es también mayor entre los fumadores pasivos, aquellas
personas expuestas a la mezcla de gases producida por la
combustión pasiva (corriente lateral) y el humo exhalado por
el fumador (corriente primaria) que en los que no lo son.
En relación con el consumo de tabaco, se ha visto en los
últimos años una reducción del consumo en varones, con un
incremento significativo en mujeres, muchas de ellas en edades
tempranas, lo que ha variado la epidemiología del CP en las
últimas décadas y ha producido un cambio también en las es-
tirpes diagnosticadas, con una mayor incidencia progresiva de
adecocarcinomas y una reducción de la estirpe epidermoide.
Otros factores asociados al desarrollo del CP son los
agentes laborales especiales, entre los que la relación más
evidente es con el radón6, el asbesto, el cromo, el níquel, la
sílice, el éter y el hollín. En muchos de ellos existe además
una asociación con el tabaquismo.
También se ha relacionado el riesgo de desarrollar CP
con la contaminación ambiental; sin embargo, la relación no
está del todo demostrada. Hay también descritos factores ra-
ciales, de manera que parece existir una mayor predisposi-
ción en la población afroamericana y asiática que en el resto.
Existen además determinadas enfermedades pulmonares
que han demostrado tener una asociación independiente con
el desarrollo del CP, entre las que destacan la asbestosis, la
silicosis y la fibrosis pulmonar. En los últimos años, se ha vis-
to que la EPOC y el enfisema, en sí mismos, son factores de
riesgo independientes para el CP y que a mayor gravedad de
esta el riesgo se incrementa. Por último, se han descrito dife-
rentes genes tumorales (oncogenes) y genes supresores como
EGFR7, ALK, ROS, etc. cuya expresión se asocia con un ma-
yor riesgo de CP; sin embargo, no hay datos específicos que
permitan establecer una relación directa, sino que parece más
una combinación de estos con factores de exposición.
Manifestaciones clínicas, criterios
de sospecha e historia natural
Las manifestaciones clínicas del CPNCP son muy variadas y
dependen de distintos factores como el sitio de inicio del tu-
mor, el modo de crecimiento, la existencia de metástasis, etc.
CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS
TABLA 2
Formas de presentación inicial de cáncer de pulmón más frecuentes
Manifestación clínica Frecuencia (%)
Tos 35-55
Hemoptisis 15-35
Dolor torácico 15-30
Disnea 10-30
Hallazgo radiológico (asintomático) 5-15
Anorexia y pérdida de peso 20-30
Síntomas de metástasis a distancia 5-15
Síndromes paraneoplásicos 5-10
Solo el 5%-10% de los enfermos no tienen ninguna clí-
nica en el momento del diagnóstico y se diagnostican por
alteraciones radiológicas en pruebas generalmente solicita-
das por otros motivos. La previsión para el futuro, si se de-
muestra la eficacia de las políticas de cribado en el CP me-
diante tomografía computarizada (TC) de baja radiación en
poblaciones de riesgo, es que el número de casos asintomá-
ticos se incremente, lo que implicaría una mejoría de las ta-
sas de supervivencia en los ensayos publicados hasta el mo-
mento de entre un 20%-24%.
Por tanto, las formas de presentación clínica son variadas
y se recogen en la tabla 2, siendo el síntoma más frecuente la
tos en más del 30% de los casos, seguido de la hemoptisis, el
dolor torácico, la disnea, la anorexia y la pérdida de peso.
Los síntomas asociados al CP se clasifican clásicamente
en síntomas secundarios al crecimiento del tumor, síntomas
por metástasis a distancia y síntomas paraneoplásicos.
Síntomas relacionados con el crecimiento
del tumor
Estos síntomas dependen del lugar de inicio del tumor, el
modo de crecimiento y la invasión locorregional. En este
sentido, los síntomas pueden ser:
1. Por tumor central: tos, hemoptisis, disnea, estridor,
neumonitis.
2. Por tumor periférico: dolor torácico pleurítico, tos o
disnea.
3. Por extensión o contigüidad: parálisis diafragmática
(por afectación del nervio frénico), disfonía (por afectación
del nervio recurrente), síndrome de vena cava superior, afec-
tación de plexo braquial (tumor de Pancoast) o linfangitis
carcinomatosa, síndrome de Horner por afectación del siste-
ma simpático y derrame pleural por obstrucción linfática.
Síntomas asociados a metástasis a distancia
Estos síntomas son menos frecuentes como forma de presen-
tación, pero sí habituales en la evolución. Dentro de las me-
tástasis más frecuentes en el CPNCP están:
1. Óseas (20%-30%). Suele afectar a vertebras o costillas.
Son muy dolorosas y pueden acompañarse de hipercalcemia.
2. Cerebrales (10%-50%). El CP es el tumor que más
frecuentemente metastatiza en el sistema nervioso central.
Es más frecuente en adenocarcinomas y células pequeñas y el
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PATOLOGÍA RESPIRATORIA (V)

empleo sistemático de la TC o la resonancia magnética (RM) TABLA 3

Síndromes paraneoplásicos asociados al cáncer de pulmón
cerebral permite diagnosticar un gran número de metástasis
silentes. Puede en ocasiones manifestarse con síntomas foca- Sistémicos
les (hemiparesia, convulsiones, etc.) y/o datos de hiperten- Anorexia, pérdida de peso
sión intracraneal (cefalea, náuseas, vómitos). Fiebre
3. Hepáticas (10%-25%). Suelen ser silentes hasta fases Lupus eritematoso sistémico
avanzadas en que cursan con pérdida de peso, dolor abdomi-
Metabólicos o endocrinológicos
nal y/o ictericia.
Síndrome de Cushing
4. Suprarrenales (25%-45%): suelen ser asintomáticas.
Hipercalcemia
SIADH
Ginecomastia
Síndromes paraneoplásicos Acromegalia
Síndrome carcinoide
Estos síndromes se producen por los efectos remotos del tu-
Neurológicos
mor por mecanismos variados, sobre todo en relación con la
Síndrome de Eaton Lambert
liberación de sustancias hormonales o por mecanismos auto-
Neuropatía periférica
inmunes. Aparecen en menos del 10% de los casos según la
Encefalitis límbica
mayoría de las series y, en muchos casos, preceden en meses
Mielopatía
o años a la detección del tumor.
Estos son más frecuentes en el CPCP pero también apa- Hematológicos, vasculares

recen en CPNCP. Los más frecuentes son anorexia y pérdida Anemia, policitemia

de peso, hipercalcemia no metastática, síndrome de secre- Síndrome de Trousseau

Trombocitosis
ción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), síndro-
Eosinofilia
me de Cushing, neuropatía periférica, anemia, tromboflebitis
Vasculitis
y acropaquias. En la tabla 3 se recogen los principales síndro-
mes paraneoplásicos asociados a CP. Mucocutáneos
Por tanto, la historia natural del CPNCP es heterogénea; Acantosis nigricans
sabemos que el tabaco es el principal factor de riesgo para su Prurito

desarrollo, aunque hay otros factores asociados, y que las ma- Melanosis generalizada

nifestaciones clínicas iniciales son muy variadas. Sobre lo que Enfermedad de Bazex

no hay duda es que hasta el momento su pronóstico es in- Osteoarticulares

fausto, porque la mayoría de los CPNCP se diagnostican en
estadios avanzados que es cuando son sintomáticos, lo que
hace, como veremos más adelante, que menos de un 20%
sean subsidiarios de tratamiento quirúrgico. Precisamente en
este sentido, los estudios multicéntricos publicados reciente-
mente de cribado en el CP8 mediante TC de baja radiación
en poblaciones de riesgo, como el de la asociación interna-
cional IASLC y el Nelson Europeo, demuestran una reduc-
ción de las tasas de mortalidad de hasta un 25% al detectar
en estos grupos de pacientes tumores en estadios más preco-
ces. Posiblemente, el futuro de esta enfermedad radique en
el desarrollo de estas políticas de detección precoz, y en un
mejor conocimiento de los mecanismos moleculares que
permitan, por un lado, diagnosticar el CP en fases más tem-
pranas y, por otro, tratamientos más dirigidos en casos de
enfermedad avanzada con mejores tasas de respuesta.
Diagnóstico
Los métodos de detección actuales más frecuentes en el CP-
NCP varían desde la sospecha clínica inicial por síntomas
(hemoptisis, disfonía, estridor, etc.), y los hallazgos en la ex-
ploración física (síndrome de Horner, bultoma en hueco su-
praclavicular, etc.) hasta alteraciones radiológicas visibles en
la radiografía (Rx) de tórax, TC torácica o tomografía por
emisión de positrones (PET-TC) principalmente.
El diagnóstico definitivo se establece por la anatomía pato-
Acropaquias
Osteoartropatía hipertrófica
SIADH: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
lógica que evalúa las muestras citohistológicas y, sumada a
estudios inmunohistoquímicos, se puede tipificar el tipo de
célula tumoral que, tras la estadificación completa, hace po-
sible el diseño de estrategias terapéuticas personalizadas, tra-
tando de alcanzar la mayor tasa de supervivencia.
El 57% de los pacientes con CPNCP son diagnosticados
cuando existe ya una metástasis a distancia y, cuando esta
existe, la supervivencia a los 5 años se sitúa en torno al 5%;
por lo tanto, el diagnóstico precoz del CPNCP es uno de los
objetivos más perseguidos. En esta enfermedad tan hetero-
génea es fundamental tratar de conocer el estadio al diagnós-
tico que viene definido, hasta la fecha, por tres características
tumorales: tamaño y/o extensión del tumor primario (T),
diseminación de células tumorales a regiones ganglionares
(N) y afectación tumoral en órganos a distancia (M) y, para
englobar todas las combinaciones posibles, encontramos la
clasificación TNM para la estadificación del CPNCP.
Estadificación
En la última edición de la estadificación del CPNCP (tablas 4
y 5), realizada por la International Association for the Study of

3936 Medicine. 2022;13(67):3933-41

 CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS

TABLA 4 TABLA 5
Octava edición de la estadificación del cáncer de pulmón de células Estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas
no pequeñas
T/M N0 N1 N2 N3
T0 No tumor primario
T1 T1a (≤ 1 cm) IA1 IIB IIIA IIIB
Tis Carcinoma in situ T1b IA2 IIB IIIA IIIB
T1 Tumor ≤ 3 cm T1c IA3 IIB IIIA IIIB
T1a (mi) Adenocarcinoma mínimamente invasivo T2 T2a IB IIB IIIA IIIB
T1a Tumor de extensión superficial en vía aérea central T2b IIA IIB IIIA IIIB
T1a ≤ 1 cm T3 IIB IIIA IIIB IIIC
T1b > 1 - ≤ 2 cm T4 IIIA IIIA IIIB IIIC
T1c > 2 - ≤ 3 cm M1 M1a, M1b IVA IVA IVA IVA
T2 Tumor > 3 - ≤ 5 cm o M1c IVB IVB IVB IVB
Afectación de pleura visceral
Afectación de bronquio principal
Causa atelectasia hacia el hilio T3), sin cambios clínicos en la N y en la M. La 8ª edición di-
T2a > 3 - ≤ 4 cm ferencia la afectación metastásica única extratorácica (M1b) de
T2b > 4 - ≤ 5 cm la múltiple (M1c), donde en la 7ª M1b definía si existía enfer-
T3 Tumor > 5 - ≤ 7 cm o medad metastásica extratorácica única o múltiple10-12.
Invasión de pared torácica
Invasión del pericardio
Invasión del nervio frénico Métodos diagnósticos radiológicos
Nódulo tumoral añadido en el mismo lóbulo
Nódulos tumorales añadidos en el mismo lóbulo Son fundamentales en la estadificación del CPNCP, también
T4 Tumor > 7 cm o resultan ser clave en un paciente con síntomas persistentes
Invasión del mediastino respiratorios y/o alteraciones en la Rx de tórax no resueltas
Invasión del diafragma tras el manejo individualizado. En estos casos, se debe reali-
Invasión del corazón zar una TC de tórax que evalúe, con mayor precisión, los
Invasión de grandes vasos pulmones, el mediastino y el resto de órganos torácicos.
Invasión del nervio laríngeo recurrente
Invasión de la carina Radiografía de tórax
Invasión de la tráquea Tras la anamnesis y la exploración física del paciente, suele
Invasión del esófago ser el primer paso para evaluar posibles anomalías pulmona-
Invasión de la columna vertebral res. Se pueden observar distintas alteraciones que evaluarían
Nódulo tumoral en distinto lóbulo del mismo pulmón diferentes escenarios del componente T: nódulo pulmonar
Nódulos tumorales en distinto lóbulo del mismo pulmón solitario (NPS), nódulos pulmonares en el mismo lóbulo, en
N0 No afectación en ganglios regionales
distinto o en pulmón contralateral, masa pulmonar, engrosa-
N1 Afectación en ganglios pulmonares ipsilaterales o hiliares miento mediastínico, atelectasia, derrame pleural, disminu-
N2 Afectación mediastínica ipsilateral/subcarinal ción de la luz traqueal y/o bronquios principales y elevación
N3 Afectación mediastínica/hiliar contralateral o supraclavicular de un hemidiafragma. No resulta útil para valorar el compo-
M0 No metástasis a distancia
nente N y en un solo caso el componente M, cuando exista
M1
diseminación en el otro pulmón.
M1a Derrame pleural/pericárdico
La identificación de un NPS es importante porque puede
Nódulos pleurales/pericárdicos
representar, en general, una forma curable de cáncer, el ta-
Nódulo tumoral en un lóbulo del otro pulmón
maño del nódulo guarda una relación directa con la proba-
Nódulos tumorales en un lóbulo del otro pulmón
bilidad de malignidad, estableciendo los 8 mm para la clasi-
M1b Metástasis extratorácica única
ficación en el seguimiento, además resulta fundamental
M1c Metástasis extratorácicas múltiples
compararlo con estudios radiológicos previos, ya que un
cm: centímetro; mi: mínimamente invasivo.
NPS sólido con calcificaciones, estable en 24 meses, es en
general un criterio de benignidad (grado 2C)13.
Lung Cancer (IASLC) en 201710 destaca, con respecto a la an-
terior, una mejora en la supervivencia a 5 años (excepto en los Tomografía computarizada
estadios más avanzados) principalmente en el estadio IIIB (del Se debe realizar una TC torácica y otra de abdomen superior
10% al 26% actualmente), con respecto a la T, se ha continua- a todos los pacientes con sospecha de CPNCP. La TC es la
do desglosando por tamaños (variaciones de 1 cm) con recla- técnica de elección en el estudio del CPNCP, evalúa el tumor
sificación de algunos escenarios, por ejemplo la afectación del primario: tamaño, morfología, densidades y posible contacto
bronquio principal, independientemente de la distancia a ca- con estructuras vecinas, afectación mediastínica y posibles
rina, sería T2 (previamente T2 si localización se sitúa más allá metástasis a distancia. La utilización del contraste intraveno-
de 2 cm de la carina principal o T3 si se encontraba a menos so continúa siendo útil para la evaluación del mediastino, con
de 2 cm) y la afectación del diafragma sería T4 (previamente mayor precisión al diferenciar las estructuras vasculares.

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PATOLOGÍA RESPIRATORIA (V)
En cuanto a la detección precoz mediante TC de tórax
de baja radiación en poblaciones de riesgo, aunque por el
momento no existen guías con protocolos instaurados, sí
existen recomendaciones para que a los pacientes considera-
dos de alto riesgo (por ejemplo, pacientes de entre 55 y
80 años con carga tabáquica por encima de 30 paquetes/año)
se les realice un estudio clínico y radiológico mediante una
TC de baja radiación14.
Tomografía por emisión de positrones combinada con
tomografía computarizada
La 18-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG), análoga de la gluco-
sa, es transportada al interior de las células tumorales a través
de las proteínas transportadoras de glucosa (GLUT) GLUT1
y GLUT3 y posteriormente es fosforilada. Este producto no
se puede utilizar para la vía glucolítica y queda atrapado en
el interior de las células, lo que permite su detección. Depen-
diendo de la expresión de los distintos oncogenes que regu-
lan la glucólisis en las células tumorales, obtendremos feno-
tipos muy variables en el grado de captación de glucosa.
No solo se acumula en las células tumorales, sino que se
distribuye fisiológicamente en órganos sanos, pudiendo exis-
tir también captación en lesiones benignas, procesos infla-
matorios (nódulos reumatoides), infecciosos (tuberculosis
activa, histoplasmosis) o bien tras la cirugía y la radioterapia.
Es importante conocer estos patrones de captación para la
correcta interpretación de los hallazgos.
Las lesiones con una captación baja de FDG pueden ser
consideradas como benignas; sin embargo, también existen
falsos negativos en neoplasias primarias con baja actividad
metabólica o hipocelulares (el tumor carcinoide, lepídico,
bronquioloalveolar y el adenocarcinoma con componente
bronquioloalveolar predominante), carcinoma in situ y los
nódulos con tamaños inferiores a 8-10 mm, nula captación
en fibrosis o necrosis15. Para la evaluación de la afectación
ganglionar, la PET-TC cuenta con una sensibilidad entre el
58%-94%.
El valor principal que aporta la PET/TC frente a la TC
es la discriminación entre el tumor central y el parénquima
distal con atelectasia o neumonitis obstructiva, no definiendo
bien la invasión a la pared torácica donde la RM o la TC
aportan mejores resultados.
Obtención de muestras diagnósticas
Videobroncoscopia
Permite la estadificación endobronquial del tumor primario;
por ejemplo, la afectación de la carina principal o la tráquea
lo posicionarían en un T4 (estadio III), variando la supervi-
vencia a los 5 años de un 26% a un 13% (en función de la
estadificación ganglionar). Sin embargo, la afectación del
bronquio principal sin afectación de la carina (fig. 1) sería un
estadio T2 (tabla 4). Para la toma de muestras en tejido tu-
moral, directamente visible a través de la videobroncoscopia,
se dispone de varias técnicas: criobiopsia, biopsia con pinzas,
citología por extensión de células en porta obtenidas a través
del cepillo, punción aspiración con aguja fina (PAAF) de la
lesión tumoral, así como la detección precoz en los casos de
3938 Medicine. 2022;13(67):3933-41
patología neoplá-
sica en la mucosa
bronquial, con la
consecuente
orientación de la
toma de muestras
con el sistema na-
rrow band imaging
(NBI), con mejo-
res resultados que
con la luz blanca
c o n v e n c i o n a l 16.
También en las le-
siones parenqui-
matosas, donde
tras la evaluación Fig. 1. Tumoración endobronquial en el bronquio
principal derecho visualizada mediante videobron-
exhaustiva de las coscopia.
imágenes de la TC
con radioscopia en
sala y, en muchos
casos, con la ultrasonografía radial se tratará de alcanzar con
la mayor precisión posible la lesión a estudio, para esto se
utiliza igual que en la toma endobronquial: criosondas, pin-
zas, cepillo y/o agujas. Es importante obtener la cantidad y
calidad de material necesario para el diagnóstico histológico
y citológico, teniendo en cuenta, además, los estudios mole-
culares complementarios. Para la estadificación de la afec-
tación ganglionar, también se puede realizar a través de la
videobroncoscopia, con punción ciega sobre estaciones gan-
glionares con un tamaño superior al 1 cm habitualmente, las
evaluadas con más frecuencia son la subcarinal y la paratra-
queal derecha e izquierda baja17.
Punción-aspiración con aguja fina con control
de la tomografía computarizada
Habitualmente empleada para la obtención de material his-
tológico de lesiones periféricas o masas torácicas. Con una
precisión de más del 90%, puede variar en función del tama-
ño, profundidad de la lesión con respecto a la pared torácica
y la localización anatómica. En el caso de la estadificación
ganglionar, podría utilizarse en el caso de un gran tamaño en
la afectación mediastínica y en el componente M, sería de
utilidad para el estudio de lesiones contralaterales pulmona-
res que confirmen un depósito secundario o la presencia de
un tumor primario sincrónico.
Ultrasonografía endobronquial/endoscópica
La punción guiada mediante ultrasonografía a través de la
tráquea y/o esófago (EBUS/EUS) son procedimientos fun-
damentales para conocer la afectación ganglionar o no del
mediastino y así realizar una estadificación completa del
CPNCP. En la última guía sobre el manejo de la estadifica-
ción ganglionar en la sospecha o confirmación de una lesión
tumoral pulmonar mediante EBUS/EUS, se establece la ne-
cesidad de rastrear las distintas estaciones ganglionares antes
del tratamiento en los siguientes casos: afectación ganglionar
en TC o PET-TC (grado A), tumores centrales sin afecta-
ción ganglionar en TC o PET-TC (grado D), tumores peri-
féricos igual o mayores de 3 cm sin afectación ganglionar en

TC o PET-TC (grado C), tumores con captación ganglionar
hiliar ipsilateral en PET-TC (crado C) o lesión tumoral pri-
maria sin captación en PET-TC (grado C)18.
Estudio quirúrgico del mediastino
Si el estudio ecográfico no confirma la afectación ganglionar
neoplásica y los indicadores radiológicos y/o tumorales así lo
indican, se debe realizar una estadificación quirúrgica para
completar correctamente la clasificación del estadio del pro-
ceso neoplásico18.
Estrategia terapéutica
El tratamiento del CPNCP es específico en cada estadio, en
los estadios I y II la cirugía curativa debe ser la terapia de
elección y en los pacientes inoperables (hasta un 20% con
estadios precoces) la quimioterapia, la radioterapia y la in-
munoterapia son las técnicas terapéuticas consideradas19
tras ser evaluadas y consensuadas por un equipo multidisci-
plinar.
Sería importante que en cada CPNCP, además del diag-
nóstico histológico, dispusiéramos de información sobre el
perfil molecular, clave para la individualización de cada pa-
ciente; así, por ejemplo, en un paciente sin síntomas neuro-
lógicos y con mutación en EGFR o translocación de ALK
está indicado un estudio de imagen cerebral20, ya que en es-
tos casos hay una mayor probabilidad de afectación a ese
nivel.
Los dos tipos de CP son los de células pequeñas (13%) y
los de células no pequeñas (84%), dentro del cual existen
distintos tipos y subtipos ya descritos en la tabla 1.
Las nuevas pautas moleculares recomiendan incluir
por adelantado la detección de ROS-1, junto con EGFR
y ALK en estadio IV no tumor escamoso y respaldan la
inclusión de otros genes adicionales como BRAF, MET,
HER2, KRAS y RET para pruebas de secuenciación20 y
siempre que sea posible estudio de PD-L1.
Tratamiento quirúrgico
Ofrece la tasa más exitosa de curación en estadios precoces
(estadios I, II y en algunos casos en el estadio III, los pacien-
tes con afectación N2 continúan siendo casos quirúrgicos
controvertidos), los tipos de resección varían desde la resec-
ción atípica (depende de la localización en el parénquima,
utilizada en pacientes con escasa reserva respiratoria funcio-
nal y no utilizada habitualmente en lesiones mayores de
4 cm), segmentectomía (si persisten márgenes con afectación
neoplásica, se debería realizar lobectomía) las dos primeras,
utilizadas frecuentemente, con técnicas mínimamente invasi-
vas como la videotoracoscopia (ofrecen al paciente menor
sintomatología posquirúrgica), la lobectomía (gold standard
para el tratamiento quirúrgico del CPNCP) o la neumonec-
tomía (mayor mortalidad y número de complicaciones), así
como recientes innovaciones que utilizan avances inmunote-
rápicos para tratar de convertir al tumor en potencialmente
resecable19.
CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS
Tratamiento del cáncer de pulmón de células
no pequeñas localmente avanzado
La quimioterapia (históricamente el esquema con platino) y la
radioterapia ofrecen un aumento de la supervivencia en estos
pacientes, pero la introducción de terapia inmunomoduladora
ha revolucionado los esquemas clásicos de tratamiento; no
obstante, para el estadio III usualmente son necesarias varias
combinaciones en ocasiones complejas y debatidas21.
En estadio III irresecable (IIIA con N2 —bulky y/o múl-
tiple afectación ganglionar—, IIIB y IIIC) y con buen estado
físico/clínico del paciente, la recomendación es realizar de
forma concurrente quimioterapia y radioterapia (si no, se-
cuencial) y tras observar estabilidad neoplásica después de la
terapia concurrente, se recomienda administrar durvalumab
durante un año, habiendo sido aprobado su uso de manteni-
miento en pacientes con PD-L1 mayor o igual al 1%20.
Quimioterapia
Neoadyuvante. Tiene un papel muy importante para reducir
el tamaño del tumor primario, incrementar resecabilidad y
eliminar micrometástasis. Ha demostrado incrementos signi-
ficativos en la supervivencia global en múltiples estudios20,21.
Adyuvante. En tumores resecados en estadio II, se pueden
añadir 4 ciclos de cisplatino con beneficio de la superviven-
cia20, también se indica en estadio I con tumores resecados
con un tamaño superior a 4 cm y tras cirugía de resección
completa en estadio IIIA21. En pacientes con estadio IV, sin
mutaciones conductoras y expresión menor del 50% de PD-
L1 o no conocida se deben administrar combinaciones con
platino diferenciadas en función de si el tipo de tumor pul-
monar es escamoso o no y si la expresión de PD-L1 es supe-
rior o igual al 50% se debe utilizar, independientemente de
si es escamoso o no, pembrolizumab, valorando la combina-
ción con quimioterapia20.
Radioterapia
Puede utilizarse la radioterapia ablativa estereotáctica con
intención curativa en aquellos pacientes inoperables con tu-
mores de 5 cm o menores o en pacientes de más de 75 años
(incluso cuando el tumor sea resecable y opten por este mé-
todo curativo no quirúrgico). La mayoría de las veces la ra-
dioterapia se suele emplear junto con la quimioterapia en
estadios avanzados, no estaría indicada en pacientes con re-
sección completa tumoral en estadios I y II, y sí lo estaría en
aquellos casos donde los bordes quirúrgicos están afectos tras
la cirugía de resección primera y no sea posible ampliar qui-
rúrgicamente20. Existen varios ensayos clínicos para estudiar
la terapia concurrente entre radioterapia e inmunoterapia22.
Terapia dirigida molecularmente e inmunoterapia
La determinación de las mutaciones principales marcará el
tipo de tratamiento inmunoterápico; si no existieran, la ex-
presión de la proteína 1 con muerte celular programada
(PD-L1) puede ayudar a la toma de decisión para el tra-
tamiento de tumores escamosos y no escamosos23. Los re-
ceptores (donde se producen las mutaciones motoras) y las
Medicine. 2022;13(67):3933-41 3939
PATOLOGÍA RESPIRATORIA (V)
terapias moleculares utilizadas, normalmente en estadios
avanzados y en combinación o secuencial con quimiorradio-
terapia, se describen a continuación: EGFR (receptor del
factor de crecimiento epidérmico), la existencia de esta mu-
tación (en el exón 19 y 21, presente entre el 10%-30% de los
CPNCP) supone un factor predictivo de la respuesta al tra-
tamiento con fármacos inhibidores: erlotinib, gefitinib, afati-
nib, osimertinib, dacomitinib o ertotinib + ramucirumab. El
gen K-RAS se encuentra mutado en el 25% de los adenocar-
cinomas (5% del total de los CPNCP), frecuentemente en
fumadores y suele marcar peor pronóstico. Es un factor pre-
dictivo de mala respuesta a tratamientos para EGFR, pero no
así para quimioterapia. Los fármacos utilizados son: alecti-
nib, brigatinib, ceritinib y crizotinib. ROS mutado en 1%-
3%: crizotinib, ceritinib, entrectinib. BRAF mutado en 1%-
3%: dabrafenib/trametinib. La proteína p53 se asocia a peor
pronóstico, descrito en mayor proporción en fumadores y en
tumores escamosos. BRCA (breast cancer): una expresión baja
se asocia a mejor supervivencia.
La inmunoterapia utiliza vías reguladoras de algunos on-
cogenes (activando la respuesta de las células T inmunes a los
tumores); algunas de esas vías y sus fármacos son: proteína 4
asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4; ipilimumab) o
proteína 1 con muerte celular programada (PD-L1; nivolu-
mab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab), vías
CTLA-4; glucoproteína expresada en la superficie de las cé-
lulas T que se une a los dominios coestimuladores de la pre-
sentación de antígenos, inhibiendo la coestimulación de las
células T. Otra sería el ligando de la proteína 1 con muerte
celular programada (PD-L1) que es expresado en la superfi-
cie de las células tumorales y se une al receptor PD-1 en las
células T, lo que da como resultado una falta de respuesta
inmune de las células T23,24. Por ejemplo, en pacientes con
estadio IV, sin mutaciones conductoras y expresión del 50%
o superior de PD-L1 se recomienda pembrolizumab.
Neoadyuvante y/o adyuvante. Su uso protocolizado se
continúa investigando, existiendo ya ensayos clínicos donde,
además de no observar toxicidad o aumento de la morbimor-
talidad quirúrgica, se ha demostrado el beneficio en la super-
vivencia global a 3 años al añadir nivolumab de forma neo-
adyuvante en combinación con quimioterapia, en pacientes
con estadio IIIA resecable (NADIM fase II)24.
Pronóstico
El 57% de los pacientes estarán libres de enfermedad a los
5 años si el tumor ha sido localizado solo en el pulmón (solo
un 16% son diagnosticados con el tumor circunscrito al pul-
món), cayendo la tasa de supervivencia al 31% si hay afecta-
ción ganglionar y al 5% si existe enfermedad a distancia25.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
3940 Medicine. 2022;13(67):3933-41
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
1. r Salim Y, Joseph P, Rangarajan S, Islam S, Mente A, Hystad P, et al.
✔ Modifiable risk factors, cardiovascular disease and mortality in
155722 individuals from 21 high-income, middel income and low
income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020;
395:795-808.
✔
2. Sociedad Española de Oncología Médica. Las cifras del cáncer en España
2020.
3. rr
✔ Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years
of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-
years for 29 cancer groups, 1990 to 2017: A systematic analysis for
the global burden of disease study. JAMA Oncol. 2019;5:1749-68.
✔
4. Malvezzi M, Carioli G, Bertuccio P, Boffeta P, Levi F, La Vecchia C, et al.
European cancer mortality predictions for the year 2019 with focus on
breast cancer. Ann Oncol. 2019;30:781-7.
✔
5. Gazdar AF, Thun MJ. Lung cancer, smoke exposure and sex. J Clin On-
col. 2007;25:469-71.
✔
6. Torres M, Ruano A, Parente I, Leiro V, Abal J, Montero C, et al. Lung
cancer in never-smokers: a case-control study in a radon-prone area (Ga-
licia, Spain). Eur Respir J. 2014;44:994-1001.
7. r
✔ Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, et
al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in
lung cancer. N Engl J Med. 2009;361:958-67.
8. rr
✔ Hoffman RM, Atallah RP, Struble RD, Badgett RG. Lung can-
cer screening with low-dose CT: a meta-analysis. J Gen Intern Med.
2020;35(10):3015-25.
✔
9. Goebel C, Louden C, Mckenna Jr R, Onugha O, Wachtel A, Long T.
Diagnosis of non-small cell lung cancer for early stage asymptomatic pa-
tients. Cancer Genomics Proteomics. 2019;16(4):229-44.
10. rr
✔ Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, Tanoue LT. The eighth edi-
tion lung cancer stage classification. Chest. 2017;151(1):193-203.
✔
11. López González JL, Navarro Expósito F, Molina Villaverde R, Álvarez-
Mon Soto M. Cáncer de pulmón no microcítico. Medicine. 2013;11(24):
1429-40.
✔
12. López Á, Escalera E, del Barco E, Bellido L, Cigarral B, Barrios B, et al.
Carcinoma de pulmón no microcítico. Medicine. 2021;13(25):1377-87.
13. r
✔ Álvarez Martínez CJ, Bastarrika Aleman G, Disdier Vicente C,
Fernández Villar A, Hernández Hernández JR, Maldonado Suárez
A, et al. Guideline on management of solitary pulmonary nodule.
Arch Bronconeumol. 2014;50(7):285-93.
✔
14. Wood Douglas E, Kazerooni Ella A, Baum Scott L, Eapen George A,
Ettinger David S, Hou Lifang, et al. Lung cancer screening, Version
3.2018. 2018;16(4):412-41.
15. r
✔ Kandathil A, Kay FU, Butt YM, Wachsmann JW, Subramaniam
RM. Role of FDG PET/CT in the Eighth Edition of TNM Staging of
Non-Small Cell Lung Cancer. Radiographics. 2018;38(7):2134-49.
✔
16. Advani M, Purohit G, Vyas S, Kumari J. Comparison of diagnostic poten-
tial of narrow band imaging bronchoscopy over white light bronchoscopy
in lung cancer. J Bronchol Intervent Pulmonol. 2018;25:132-6.
✔
17. Rami-Porta R, Call S, Dooms C, Obiols C, Sánchez M, Travis WD, et al.
Lung cancer staging a concise update. Eur Respir J. 2018;51:1800190.
18. rr
✔ Vilmann P, Clementsen PF, Colella S, Siemsen M, De Leyn P,
Dumonceau JM, et al. Combined endobronchial and esophageal en-
dosonography for the diagnosis and staging of lung cáncer: Euro-
pean Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline, in
cooperation with the European Respiratory Society (ERS) and the
 CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS

European Society of Thoracic Surgeons (ESTS). Endoscopy. 2015;

47:545-59.
✔
22. Vinod SK, Hau E. Radiotherapy treatment for lung cáncer: Current sta-
tus and future directions. Respirology. 2020;25:61-7.
✔
19. Hoy H, Lynch T, Beck M. Surgical treatment of lung cancer. Crit Care
Nurs Clin N Am. 2019;31:303-13.
✔
23. Alexander M, Yeon Kim S, Cheng H. Update 2020: Management of non-
small cell lung cancer. Lung. 2020;198(6):897-907.
✔ rr
20. Majem M, Juan O, Insa A, Reguart N, Trigo JM, Carcereny E, 24. r Broderick S. Adjuvant and Neoadjuvant Immunotherapy in Non-
✔
et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of non-small cell small Cell Lung Cancer. Thorac Surg Clin. 2020;30:215-20.
lung cáncer (2018). Clin Transl Oncol. 2019;21(1):3-17. ✔
25. Goebel C, Louden C, Mckenna Jr R, Onugha O, Wachtel A, Long T.
✔r
21. Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non-small cell lung can-
cer: epidemiology, screening, diagnosis and treatment. Mayo Clin
Diagnosis of non-small cell lung cancer for early stage asymptomatic pa-
tients. Cancer Genomics Proteomics. 2019;16(4):229-44.
Proc. 2019;94(8):1623-40.

Medicine. 2022;13(67):3933-41 3941