CASOS CLÍNICOS

Paciente varón de 50 años receptor

de trasplante hepático con fiebre
A. Ramos Martínez*, I. Pintos Pascual y A. Muñoz Serrano
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. España. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro Segovia de Arana (IDIPHISA). Majadahonda. Madrid. España.

Caso clínico
A partir de la exposición
V arón de 50 años bebedor de 1 cerveza al día, sin otros hábitos tóxicos.
Con antecedente de trasplante hepático, en septiembre de 2018, por
fallo hepático fulminante por hepatitis B. Cumple tratamiento con tacróli-
clínica, ¿cuál sería el
diagnóstico sindrómico
inicial?
mus 10 mg/24 horas y micofenolato 1000 mg/12 horas. Ingresó por neu-
monía de etiología no conocida en mayo de 2019 que fue tratada con me- ¿Qué pruebas
ropenem durante 7 días. En ese ingreso se detectó una colonización rectal complementarias
por Klebsiella pneumoniae, productora de carbapenemasa (KNPC) tipo Ve- estarían indicadas?
rona Integron-encode metalo-betalactamasa (VIM) que presentaba una
concentración mínima inhibitoria (CMI) a meropenem de 8 μg/ml. Acudió ¿Cuál sería la sospecha
a urgencias el 6 de junio de 2019 por un cuadro de fiebre de hasta 38ºC, diagnóstica actual y el
junto con tos y expectoración purulenta de 5 días de evolución. No refería diagnóstico diferencial?
dolor abdominal ni disuria. En la exploración física, destacaba un regular
estado general, tensión arterial de 80/45 mmHg, frecuencia cardíaca de 120 ¿Cuál fue el
lpm y una saturación de oxígeno basal del 95%. Auscultación pulmonar con procedimiento
crepitantes en base izquierda, sin hallazgos relevantes en abdomen o extre- diagnóstico de certeza?
midades. Antes del trasplante, el paciente había recibió vacunación o dosis
de recuerdo de las vacunas antineumocócica (vacuna conjugada 13-valente ¿Cuál sería el
seguida de la 23-valente polisacárida), de Haemophilus influenzae, menigo- planteamiento
coco hepatitis A, influenza y tétanos-difteria. El PPD (prueba de tuberculi- terapéutico?
na) pretrasplante fue negativo. El caso completo se publica íntegramente
en la página Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos

*Correspondencia
Correo electrónico: aramos220@gmail.com

3019e1 Medicine. 2022;13(51):3019e1-e3

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
¿Sospecha clínica y pruebas
diagnósticas?
La sintomatología respiratoria, la afectación del estado general
y la exploración física sugieren un nuevo episodio de neumonía
en un paciente inmunodeprimido. Entre el segundo y sexto
mes postrasplante son frecuentes las infecciones respiratorias
por patógenos oportunistas como Pneumocystis jirovecii, citome-
galovirus, virus respiratorio sincitial, adenovirus, Aspergillus,
Nocardia, Listeria, Cryptococcus y M. tuberculosis. Nuestro pacien-
te se encontraba en un período posterior en el que el grado de
inmunodepresión es reducido en ausencia de rechazo del injer-
to. Sería esperable una infección por patógenos habituales (bac-
terias en el caso de neumonía). Lógicamente, era necesaria la
realización de una radiografía de tórax y la obtención de mues-
tras para microbiología. La radiografía de tórax mostró un in-
filtrado alveolar en el lóbulo inferior izquierdo que no estaba
presente en imágenes previas. Este tipo de infiltrados es más
frecuente en neumonías bacterianas que en las producidas por
patógenos oportunistas, antes mencionados, como P. jirovecii,
citomegalovirus, micobacterias u hongos. Se obtuvieron hemo-
cultivos, cultivo de esputo y de lavado broncoalveolar. La deter-
minación de antígenos urinarios de Legionella y neumococo fue
negativa. La analítica mostró: pH arterial 7,25; bicarbonato 18
mEq/l (21-28 mEq/l); lactato 4,3 mmol/l (< 2,5 mmol/l); crea-
tinina 1,3 mg/dl (0,3-1,2 mg/dl); leucocitos 25000 cel/mm3
(4000-10000 cel/mm3) con un 81% de neutrófilos (50%-75%),
plaquetas 123000/mm3 (150000-450000/mm3), actividad de
protrombina 63% (80%-120%). El resto de la analítica era
normal. A las 24 horas del ingreso avisan del aislamiento de
bacilos gramnegativos (BGN) en los 4 frascos de hemocultivos.
¿Cuál debe ser el manejo clínico
inicial?
El paciente presenta una bacteriemia por BGN de origen
pulmonar. Aunque la colonización previa por enterobacterias
resistentes en el exudado rectal no determina forzosamente
la etiología de la neumonía, sí que se considera un factor de
riesgo para las infecciones invasivas por este tipo de microor-
ganismos. Se consideró adecuado un tratamiento antibiótico
amplio que pudiera cubrir estas bacterias. En un primer mo-
mento, se empleó meropenem en dosis altas (2 g/8 horas por
vía intravenosa) junto con fosfomicina como antibiótico co-
adyuvante. Hay que señalar que la CMI de la cepa aislada en
el exudado rectal (obtenido en el ingreso previo por motivos
epidemiológicos) a meropenem era de 8 μg/ml, lo que per-
mitiría el uso de meropenem en dosis altas, pero en combi-
nación con uno o más antimicrobianos.
La prevalencia de multirresistencia entre los BGN es un
fenómeno de frecuencia creciente. En infecciones nosocomia-
les (como la del paciente presentado), la detección de betalac-
tamasa de espectro extendido (BLEE), que confiere resistencia
a cefalosporinas de tercera generación), en las enterobacterias
se sitúa en torno al 40%, mientras que los BGN con produc-
ción de carbapenemasas suponen el 4%-5%. La resistencia a
carbapenémicos en las infecciones nosocomiales por Pseudo-
e2 Medicine. 2022;13(51):3019e1-e3
monas aeruginosa puede alcanzar el 35%. La dificultad para
seleccionar un antibiótico correcto puede provocar un aumen-
to de la morbimortalidad. Entre los factores de riesgo vincu-
lados a resistencia a BGN que presentaba el caso, destacan el
ingreso previo, el trasplante de órgano sólido, la colonización
previa por este tipo de bacteria y el uso de antibióticos de am-
plio espectro (especialmente cefalosporinas y carbapenémicos).
A las 48 horas del ingreso se informa que los hemoculti-
vos identificaron KNPC tipo VIM con CMI a meropenem
> 8 μg/ml. Esta cepa era resistente, además, a ciprofloxacino,
cotrimoxazol, colistina, tigeciclina y aminoglucósidos, pero
sensible a aztreonam, nitofurantoína y fosfomicina.
¿Cuál es el tratamiento dirigido
más adecuado una vez conocida
la concentración mínima
inhibitoria del proceso actual?
La CMI a esta bacteria sí debe condicionar el tratamiento
dirigido. La resistencia a carbapenémicos suele ser mediada
por betalactamasas con actividad carbapenemasa, siendo me-
nos frecuentes mecanismos no enzimáticos. En enterobacte-
rias, destacan carbapenemasa clase A (KPC), clase B o meta-
lo-betalactamasas (MBL), siendo la VIM la más frecuente en
España, y clase D (OXA-like). En nuestro medio, son más
frecuentes las OXA-48 y VIM, encontrando menor porcen-
taje de KPC. En P. aeruginosa son más frecuentes mecanis-
mos no enzimáticos (porinas tipo OrpD o bombas de eflujo),
siendo menos habitual las carbapenemasas tipo VIM. Clási-
camente, el tratamiento de estos pacientes pasaba por em-
plear combinaciones de antibióticos basadas en colistina, con
muy elevada toxicidad y mortalidad. Sin embargo, en los
últimos años, se han incorporado nuevos fármacos. Ceftazi-
dima/avibactam que es activa frente a betalactamasas como
las BLEE, AmpC, KPC, algunas OXA (incluyendo OXA-
48), pero no es eficaz en casos de producción de MBL como
la del paciente (VIM). Sin embargo, la combinación aztreo-
nam/avibactam (formulación no disponible en España) pue-
de considerarse el tratamiento más adecuado para este caso.
Por ello, se empleó aztreonam junto ceftazidima/avibactam
(lo que permite una distribución tisular de los agentes reco-
mendados). Colistina, tigeciclina y aminoglucósidos no po-
dían emplearse porque la cepa identificada era resistente. La
cepa era sensible a nitrofurantoína, pero este fármaco solo se
emplea en infecciones urinarias no graves (lo que no se ajus-
ta a nuestro caso). Fosfomicina podría emplearse como tra-
tamiento adyuvante pero no se consideró necesaria su adic-
ción como tercer agente. La monoterapia con este fármaco
se está consolidando como una opción adecuada en bacterie-
mias por BGN cuando su origen es urinario.
¿Qué otras exploraciones deben
solicitarse?
Los focos más frecuentes de las bacteriemias por BGN son
la vía urinaria y la cavidad abdominal. En este caso, la pre-
 PACIENTE VARÓN DE 50 AÑOS RECEPTOR DE TRASPLANTE HEPÁTICO CON FIEBRE
sentación clínica y el aislamiento del mismo microorganismo
en sangre y secreciones respiratoria orientaba a un origen
pulmonar. No se consideró necesaria la realización de eco-
cardiograma porque este tipo de bacterias son causa muy
infrecuente de endocarditis y por la ausencia de factores de
riesgo para esta infección como la hemodiálisis, el consumo
de drogas por vía parenteral, las valvulopatías o los dispositi-
vos cardíacos. El paciente mejoró de la clínica respiratoria y
dejó de tener fiebre. Los hemocultivos de control obtenidos
a las 48 horas del inicio del tratamiento fueron negativos. No
hubo progresión del infiltrado pulmonar.
El tratamiento se prolongó durante 10 días. La radiogra-
fía de control a los 30 días del alta mostró la desaparición del
infiltrado pulmonar.
La pregunta final es: ¿Qué otras
opciones terapéuticas podrían
emplearse en enterobacterias
productoras de carbapenemasas?
Otros antibióticos disponibles para BGN resistentes son: cef-
tolozano/tazobactam, activo frente a BLEE, algunas OXA-48
y, especialmente, contra P. aeruginosa, pero no resulta eficaz
frente a KNPC tipo VIM. Meropenem/vaborbactam es un
antibiótico aprobado recientemente con utilidad para los
BGN resistentes, pero que no es eficaz frente a KNPC tipo
VIM. Plazomicina es un nuevo aminoglucósido que sí podría
emplearse pero que tiene en contra la escasez de estudios y la
nefrotoxicidad. Eravaciclina podría ser de utilidad aún en
cepa (como la del paciente) que es resistente a tigeciclina (que
es un fármaco de la misma familia). Finalmente, cefiderocol
es un antibiótico sideróforo (aprovecha los canales del hierro)
que es activo frente a todas las enterobacterias y P. aeruginosa
resistentes a carbapenémicos, independientemente del meca-
nismo de resistencia. También se están rescatando viejos anti-
bióticos para su uso en estas infecciones, tales como colistina
o fosfomicina (por vía intravenosa). Nitrofurantoína es una
buena opción en infecciones urinarias causadas por estos mi-
croorganismos que no tengan bacteriemia.
El tratamiento combinado estaría indicado para asegurar
la eficacia y disminuir el riesgo de resistencias. Los pacientes
de bajo riesgo podrían tratarse con un solo fármaco. Se reco-
mienda que en pacientes de alto riesgo el tratamiento sea
combinado con un segundo fármaco, al menos las primeras
48-72 horas, incluso combinaciones de tres o más fármacos
en organismos panresistentes.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía recomendada
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
rViale
Gutiérrez-Gutiérrez B, Salamanca E, de Cueto M, Hsueh PR,
P, Paño-Pardo JR, et al; REIPI/ESGBIS/INCREMENT In-
vestigators. Effect of appropriate combination therapy on mortality
of patients with bloodstream infections due to carbapenemase-pro-
ducing Enterobacteriaceae (INCREMENT): a retrospective cohort
study. Lancet Infect Dis. 2017;17(7):726-34.
✔r Karaiskos I, Lagou S, Pontikis K, Rapti V, Poulakou G. The
«Old» and the «New» antibiotics for MDR gram-negative patho-
gens: For whom, when, and how. Front Public Health. 2019;7:151.
✔ Koulenti D, Song A, Ellingboe A, Abdul-Aziz MH, Harris P, Gavey E,
et al. Infections by multidrug-resistant Gram-negative bacteria: what’s
new in our arsenal and what’s in the pipeline? Int J Antimicrob Agents.
2019; 53(3): 211-24.
r Marshall S, Hujer AM, Rojas LJ, Papp-Wallace KM, Humphries
RM, Spellberg B, et al. Can ceftazidime-avibactam and aztreonam
overcome β-lactam resistance conferred by metallo-β-lactamases in
Enterobacteriaceae? Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(4):e
02243-16.
✔ Motsch J, De Oliveira CUM, Stus V, Kö Ksal I, Lyulko O, Boucher HW,
et al. RESTORE-IMI 1: A multicenter, randomized, doubleblind trial
comparing efficacy and safety of imipenem/relebactam vs colistin plus
imipenem in patients with imipenem-nonsusceptible bacterial infections.
Clin Infect Dis. 2020;70(9):1799-808.
✔ Rodríguez-Baño J, Cisneros JM, Cobos-Trigueros N, Fresco G, Nava-
rro-San Francisco C, Gudiol C, et al.; Study Group of Nosocomial Infec-
tions (GEIH) of the Spanish Society of Infectious Diseases, Infectious
Diseases (SEIMC). Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive
infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of
the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology.
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(5):337.e1-337.e21.
✔r Rodríguez-Baño J, Gutiérrez-Gutiérrez B, Machuca I, Pascual A.
Treatment of infections caused by extended-spectrum-beta-lacta-
mase-, AmpC-, and carbapenemase-producing enterobacteriaceae.
Clin Microbiol Rev. 2018;31(2):e00079-17.
✔r Suay-García B, Pérez-Gracia MT. Present and future of carbape-
nem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) Infections. Antibiotics (Ba-
sel). 2019;8(3):122.
✔ Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, Paul M, Daikos GL, Forrest A, et al.
International Consensus Guidelines for the optimal use of the polymyx-
ins: endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP),
European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
(ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International
Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care
Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists
(SIDP). Pharmacotherapy. 2019; 39(1): 10-39.
✔ Zhanel GG, Golden AR, Zelenitsky S, Wiebe K, Lawrence CK, Adam
HJ, et al. Cefiderocol: a siderophore cephalosporin with activity against
carbapenem-resistant and multidrug-resistant Gram-negative bacilli.
Drugs. 2019;79(3):271-89.
Medicine. 2022;13(51):3019e1-e3 e3