Cap. 6: Enfermedades Inmunitarias.

< Introducción >

El sistema inmunitario es vital para la supervivencia, porque nos protege de los

microorganismos patógenos infecciosos que abundan en el ambiente. Pero el sistema

inmunitario también puede por si mismo causar una lesión y enfermedad tisular.
También consideramos la amiloidosis, una enfermedad en la que se deposita en los

tejidos de una proteína anómala derivada en algunos casos de fragmentos de

inmunoglobulinas.

< La respuesta inmunitaria normal >

En la protección frente a los microrganismos patógenos infecciosos y la respuesta

inmunitaria normal se comprende mejor en este contexto.

• La inmunidad innata (también llamada inmunidad natural o nativa) se refiere a los

mecanismos que están listos para reaccionar frente a las infecciones incluso antes de

que ocurran, y que han evolucionado hasta reconocer y combatir específicamente a los
microbios.

• La inmunidad adaptativa (también llamada inmunidad adquirida o especifica) consta de

mecanismos que estimulan a los microbios y que son capaces de reconocer sustancias

microbianas y no microbianas.
La inmunidad innata es la primera línea de defensa. Esta mediada por células y moléculas

que reconocen productos microbianos y células muertas, e inducen reacciones protectoras

rápidas en el anfitrión. Por acuerdo, el termino respuesta inmunitaria suele referirse a la

inmunidad adaptativa.

< Inmunidad innata >

La inmunidad innata siempre esta presente y preparada para proporcionar una defensa

contra los microbios y para eliminar las células dañadas.

Es la primera línea de defensa. Siempre está lista para reaccionar frente a las

infecciones, proporcionando defensa contra microbios y también elimina células dañadas.

1. Mediada por: células y moléculas que reconocen productos microbianos y células muertas.

2. Inducen a: reacciones protectoras rápidas.

Funciona en 3 fases:
a. Reconocimiento de microbios y células dañadas.

b. Activación de varios mecanismos.

c. Eliminación de las sustancias no deseadas.

< Componentes de la inmunidad innata >

• Los componentes principales de la inmunidad innata son barreras epiteliales que

bloquean la entrada de los microbios, las células fagocíticas (sobre todo neutrófilos y

macrófagos), las células dendríticas, los linfocitos citolíticos naturales (NK) y varias

proteínas plasmáticas, como las proteínas del sistema de complemento.

Receptores celulares para los microbios producto de las células dañadas y sustancias

extrañas.

• Las células que caracterizan y que participan en la inmunidad innata pueden reconocer

ciertos componentes microbianos que comparten microbios relacionados y son a menudo

esenciales para su carácter infeccioso.
• Epitelio: Barrera mecánica contra microbios. Células endoteliales producen

antimicrobianos. P/e: Defensinas y linfocitos. Si se rompe esta barrera, se reclutan otros

mecanismos de defensa.
• Fagocitos: Monocitos y neutrófilos que se encuentran en la sangre y se reclutan a

cualquier lugar de infección rápidamente.

• Células dendríticas: Población celular especializada presente en: epitelio, órganos

linfoides y la mayoría de los tejidos. Funciones: presentación de antígenos, secreción de

citocinas, mediadoras de la inflamación, mediadoras de la defensa frente a virus.
• Linfocitos citolíticos naturales: Proporcionan protección temprana contra virus y

bacterias intracelulares.

• Otros: Mastocitos producen mediadores de la inflamación. Células epiteliales y

endoteliales.

•Células linfoides innatas. Células con aspectos de linfocito, pero características similares
a las células de la inmunidad innata.

• Proteínas plasmáticas.

1. Inmunidad innata: LLM, PCR, Sist. Complemento: proteínas plasmáticas que activan

microbios mediante la vía alternativa y de la lectina. Surfactante pulmonar.

2. Inmunidad adaptativa. Sist. Complemento: vía clásica.

< Receptores celulares >

• Patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos. Células de la inmunidad

innata reconocen componentes microbianos esenciales para el carácter infeccioso de

los microbios.

• Patrones moleculares asociados al daño. Leucocitos reconocen moléculas liberadas por

las células dañadas o necrosadas.

Receptores de reconocimiento del patrón. Localizados en: todos los compartimentos

celulares donde pueden estar presentes los microbios. Hay 3 tipos según el sitio de

detección del microbio:

• Receptores de membrana (RM): microbios extracelulares.

• Receptores endosómicos (RE): microbios ingeridos.

• Receptores citosólicos (RC): microbios citoplasmáticos.

Se han identificado varias clases de estos receptores:

1. Receptores de tipo señuelo (TLR): son los más conocidos. Están en la membrana

plasmática y en las vesículas endosómicas. Hay 10 tipos diferentes. Todos envían

señales a una vía común, que culmina en la activación de 2 grupos de transcripción.
• NF-kB. Que estimula la síntesis y secreción de citocinas y la expresión de moléculas de

adhesión, cruciales para el reclutamiento y la activación de leucocitos.

• Factores del interferón (IRF). Estimulan la producción de citocinas antivíricas, IFN-1.

2. Los receptores de tipo NOD (NLR) y el inflamasoma. Los NLR son receptores citosólicos.

Reconocen: productos de células necrosadas, trastornos iónicos y algunos productos

microbianos. Envían señales al formar un inflamasoma y por medio de este activan la

caspasa 1. Esta se encarga de escindir la forma precursora de la IL-1. Y la IL1 ejerce su

actividad como mediador de la inflamación.

3. Otros receptores para productos microbianos.

• Receptores para la lectina de tipo C (CLR). Se encuentran en la membrana plasmática

de macrófagos y c. dendríticas. Detectan: glucanos micóticos.

Desencadenan rx inflamatorias frente a hongos.

• Receptores de tipo RIG (RLR). Se localizan en el citosol de la mayoría de las células.

Detectan: ácidos nucleicos de virus que se replican en el citoplasma de las células

infectadas. Estimulan la producción de citocinas antivíricas.

• Receptores acoplados a la proteína G. presentes en neutrófilos, macrófagos y el resto

de los leucocitos que reconocen péptidos bacterianos cortos que contienen residuos de
N-formilmetionilo.

• Receptores para la manosa. Reconocen azucares microbianos. Inducen la fagocitosis

de los microbios.

< Reacciones de la inmunidad innata >

El Sist. Inmunitario innato proporciona defensa por medio de 2 reacciones principales:

• Inflamación: se ve desencadenada por los mediadores producidos en las reacciones

de inmunidad innata.

• Defensa antivírica: el IFN-1 producido en la respuesta a los virus activa enzimas que

degradan ácidos nucleicos víricos y evitan su replicación. Induce un estado “antivírico”.

1. Además de esto, la inmunidad innata estimula la posterior respuesta adaptativa.
2. La inmunidad innata no tiene memoria ni especificidad.

< Inmunidad adaptativa >

El sistema inmunitario adaptativo comprende los linfocitos y sus productos, lo que incluye los

anticuerpos. Los linfocitos de inmunidad usan receptores muy diversos para recorrer una

gran serie de sustancias extrañas. En el resto del apartado se centra en los linfocitos y
las reacciones del sistema inmunitario. Hay 2 tipos de inmunidad adaptativa:

• Inmunidad humoral (protege contra microbios extracelulares y sus toxinas)

• Inmunidad mediada por células (celular) que es responsable de la defensa contra los

microbios intracelulares

La inmunidad humoral esta mediada por los linfocitos B (derivados de la medula ósea) y

sus productos secretados, los anticuerpos (también llamado inmunoglobulinas “Ig”) y la

inmunidad celular esta mediada por linfocitos T (derivados de timo). Las 2 clases de

linfocitos muy específicos para una amplia variedad de sustancias, que se llaman

antígenos.

< Células del sistema inmunitario >

Aunque los linfocitos T y B son subgrupos tienen una forma y aspectos muy similares entre

sí, en realidad son muy heterogéneos y especializados en propiedad y funciones se ilustran.

Los linfocitos y otras células implicadas en respuestas inmunitarias no están fijos en

tejidos particulares (como las células de la mayoría de los órganos del cuerpo) sino que

circulan constantemente entre los tejidos linfoides y otros tejidos a través de la sangre

y la circulación linfática.

En los órganos linfoides, las diferentes clases de linfocitos quedan separadas en

diferentes compartimentos anatómicos, de tal manera que interactúan entre si cuando

solo se vean estimuladas, al hacerlo por encuentros con antígenos u otros estímulos.
Los linfocitos maduros que no se han encontrado con el antígeno frente al cual son

específicos se denominan vírgenes (sin experiencia inmunológica).

Tras activarse por el reconocimiento de los antígenos, los linfocitos se diferencian en

células efectoras, que realizan la función de eliminar microbios y en células de memoria

que permanecen en un estado de vigilancia y son capaces de reaccionar de forma rápida

y enérgica para combatir al microbio en el caso de que puedan regresar.

< Linfocitos T >

Hay 3 poblaciones importantes de linfocitos T que realizan diferentes funciones. Los

linfocitos T colaboradores que estimulan a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos

y activen a otros leucocitos (Por ejemplo: fagocitos) para que destruyan a los microbios. Los

linfocitos T citotóxicos matan a las células infectadas y los linfocitos T que son los

reguladores que limitan las respuestas inmunitarias e impiden las reacciones contra los

antígenos propios.

< Linfocitos B >

Son las únicas células del cuerpo capaces de producir moléculas de anticuerpo, los

medidores de la inmunidad humoral.

Estos linfocitos se desarrollan a partir de precursores presentes en la medula ósea.

Constituyen del 10-20% de la población de linfocitos periféricos circulantes y también

presentes en los tejidos linfoides periféricos, como ganglios linfáticos, bazo y tejidos

linfoides asociados a mucosas.

Los linfocitos B reconocen al antígeno a través del complejo del receptor para el antígeno

del linfocito B. Los ab unidos a membrana de los isotipos IgM e IgG, presentes en la
superficie de todos los linfocitos B vírgenes maduros, son el componente de al antígeno

complejo del receptor del linfocito B.

< Células dendríticas >

Son las células presentadoras de antígeno más importantes para iniciar las respuestas del

linfocito T en contra de ag proteicos. Estas células se van a localizar en el lugar correcto

para capturar antígenos, donde se podrá observar que es en epitelios (el cual es el lugar

preferente de entrada de los microbios)

< Macrófagos >

Forman parte del sistema inmunitario mononuclear fagocítico. Tiene funciones

importantes en fases de inducción y efectora de las respuestas inmunitarias adaptativos.

• Los macrófagos dormán parte del sistema mononucleares que han fagocitado microbios

y ag proteínicos, procesan los ag y presentan fragmentos peptídicos a los linfocitos T. De

este modo los macrófagos actúan como células presentadoras de antígenos en la

activación de linfocitos T.

• Los macrófagos son células efectoras clave en ciertas formas de inmunidad celular, la

reacción que sirve para eliminar los microbios intracelulares. En este tipo de respuesta los
linfocitos T activan a los macrófagos y potencia su capacidad de matar microbios

ingeridos.

• Los macrófagos también participan en la fase efectora de la inmunidad humoral. Los

macrófagos fagocitan y matan de forma eficiente a los microbios que están opsonizados

(cubiertos) por IgG o C3b.

< Linfocitos citolíticos naturales >

La función de los linfocitos NK es destruir de forma irreversible las células estresadas y

anormales, como las infectadas por virus y las tumorales. Los linfocitos NK suponen

alrededor del 5% de los linfocitos de la sangre periférica. No expresan TCR ni Ig. Los

linfocitos NK son algo mayores que los linfocitos pequeños. Esa capacidad convierte a los

linfocitos NK en una línea de defensa temprana contras las infecciones víricas y quizás,

algunos tumores. Se usan con frecuencia dos moléculas de la superficie celular, CD16 y
CD56, para identificar a los linfocitos NK. El CD16 es un receptor de Fc de la IgG.
< Tejidos del sistema inmunitario >

1. Órganos linfoides generadores o primarios.

•Timo: sitio de desarrollo de los LT.

• Medula ósea: sitio de maduración de los LB.

2. Órganos linfoides periféricos o secundarios.

• Ganglios linfáticos. Agregados nodulares de tej. Linfáticos localizados a lo largo de todo

el cuerpo. Las células dendríticas captan y transportan antígenos desde los epitelios y

tejidos hasta los GL.

• Folículos. Localizado en la periferia o corteza de cada GL. Sitio de concentración de

LB. Contienen células dendríticas foliculares que participan en la activación de LB.

• Centro germinal. Presente en los folículos cuando los LB han respondido recientemente

a un antígeno.

• Paracorteza. Sitio de concentración de LT. Lugar adyacente a los folículos. Contienen

células dendríticas que presentan antígenos a los LT.

• Bazo. Órgano abdominal, encargado de atrapar antígenos situados en la sangre. Los LT

se concentran en la vainas linfáticas periarteriolares. Y los LB en los folículos.

• Sist. Linfoides cutáneos y mucosos. Están por debajo del epitelio de la piel, digestivo y

respiratorio. Ej. Amígdalas faríngeas y placas de peyer en el intestino.

< Citocinas >

Citocinas = interleucinas.

Poseen acciones: autocrinas, endocrinas y paracrinas.

Contribuyen a:
• Respuestas inmunitarias innatas. Actúan induciendo la inflamación e inhibiendo la

replicación de los virus.

Estas son: TNF, IL-1, IL-12, IFN-1 y IFN-γ y las quimiocinas.

Principal fuentes: macrófagos.

• Respuesta inmunitarias adaptativas. Actúan promoviendo la proliferación y

diferenciación del linfocito y activando a las células efectoras.

Estas son: IL-2, IL-4, IL-5- IL-17 y IFN-γ.

IL-10 y el IFN-β ayudan a finalizar la respuesta inmunitaria.

Principal fuente: LT CD4+.

• Factores estimulantes de colonias. Estimulan la hematopoyesis.

Su función, incrementar el número de leucocitos durante las respuestas inmunitarias e

inflamatorias, y así reponer los leucocitos que se consumen durante tales respuestas.

Las producen: células del estroma medular, linfocitos T, macrófagos y otras células.

< Clasificación de las enfermedades por hipersensibilidad >

Las enfermedades por hipersensibilidad pueden clasificarse en función del mecanismo

inmunitario que media la enfermedad. Esta clasificación sirve para distinguir la forma

en que la respuesta inmunitaria causa lesión tisular y enfermedad.

Los principales tipos de reacción por hipersensibilidad son los siguientes:

1. Hipersensibilidad inmediate (Tipo I): La lesión la producen los linfocitos TH2, los

anticuerpos IgE y los mastocitos y otros leucocitos. Los mastocitos liberan mediadores

que actúen sobre los vasos y el musculo liso y citocinas proinflamatorias que reclutan
células inflamatorias.

2. En los trastornos mediados por anticuerpos (Tipo II): Los anticuerpos IgG e IgM

secretados dañan a las células al promover su fagocitosis o lisis y deteriorar los tejidos

al inducir la inflamación. Los anticuerpos también pueden interferir con las funciones

celulares y causan enfermedad sin dañar el tejido.

3. En los trastornos mediados por inmunocomplejos (Tipo III): Los anticuerpos IgG e

IgM, se unen a antígenos habitualmente presentes en la circulación y los complejos

antígeno-anticuerpo, se depositan en los tejidos e inducen inflamación. Los leucocitos

 que se reclutan (neutrófilos y monocitos) producen daño tisular al liberar enzimas

lisosómicas y generar radicales libres tóxicos.

4. En los trastornos inmunitarios celulares (Tipo IV): Los linfocitos T sensibilizados

(linfocitos TH1 y CTL) son las causas de la lesión tisular. Los linfocitos “TH” inducen

lesiones que forman parte de las reacciones de hipersensibilidad inmediatas.

< Enfermedades autoinmunitarias >

Las reacciones inmunitarias contra los antígenos propios (autoinmunidad) son causa

importante de ciertas enfermedades en los seres humanos, que se calcula que afectan

al menos del 1-2% de la población norteamericana, se atribuye un numero creciente de

enfermedades a la humanidad.

< Tolerancia inmunitaria >

Es el fenómeno de falta de respuesta a un antígeno inducido por la exposición de los

linfocitos a ese antígeno. La auto tolerancia se refiere a la falta de respuesta a los propios

antígenos del sujeto que subyacía a nuestra capacidad de vivir en armonía con nuestras

células y tejidos, como el receptor para antígenos de los linfocitos. Se genera mediante la
recombinación somática aleatoria de genes, constantemente linfocitos con receptores

capaces de reconocer antígenos propios con el fin de evitar que produzca daño. Los

mecanismos de la auto tolerancia pueden clasificarse ampliamente en dos grupos:

tolerancia central y periférica.

Receptores celulares para los microbios, producidos de células dañadas y sustancias

extrañas.

Las células que participan en la inmunidad innata pueden reconocer ciertos componentes

microbianos que comparten microbios relacionados y son a menudo, esenciales para su

carácter infeccioso y por ello no pueden mutarse para permitir que los microbios evadan
estos mecanismos de defensa.
Estas estructuras microbianas son denominadas patrones moleculares asociados a

microorganismos patógenos. Los leucocitos también reconocen moléculas liberadas por las

células dañadas o necrosadas que se llaman patrones moleculares asociados al daño.

En conjunto, los receptores celulares que reconocen estas moléculas se denominan, a

menudo receptores de reconocimiento del patrón.

Los receptores de reconocimiento del patrón se localizan en todos los compartimentos

celulares donde puedan estar presentes los microbios; los microbios extracelulares, los

receptores endémicos detectan los microbios en el citoplasma, se han identificado

varias clases de estos receptores y son los:

1. Receptores de tipo señuelo: Son mas conocidos como TLR, fueron descubiertos por

Drosophila. Los TLR están en la membrana plasmática y en las vesículas endosómicas.

Envía una señal que culmina con la activación de los factores de transcripción.

2. Receptores tipo NOD y el inflamosoma: Son receptores eitosolicos llamados así por su
miembro fundador. Estos envían señales a través de un complejo multiproteinico

citosólico llamado inflasoma que activa una enzima que escinde una forma precursora

de la citocina IL-1. Estos receptores pueden detectar lípidos y cristales de colesterol

que se depositan en cantidades anómalas en los tejidos y la inflamación resultante

pueden contribuir a la DM II asociada a obesidad y la ateroesclerosis.
3. Otros receptores para los productos microbianos: Los receptores para la lectina de tipo

C (CLR) expresados en la membrana plasmática de los macrófagos y las células

dendríticas detectan glucanos micóticos y desencadenan reacciones inflamatorias

frente a los hongos.