Resu

 TP N° 1: INMUNIDAD INNATA I
La inmunidad innata comprende barreras físicas y anatómicas: la piel y los epitelios de los aparatos
respiratorio, digestivo y genitourinario
- células epiteliales expresan receptores capaces de reconocer los microorganismos y sus productos
- reconocimiento induce la producción de un conjunto de productos antimicrobianos y mediadores
inflamatorios, responsables de la respuesta inmune en la piel y las mucosas, en su fase más temprana.
- acción protectora mediada por el epitelio es superada, se establece un foco infeccioso primario.
- receptores de reconocimiento de patrones (RRPs) se ocupan de reconocer estructuras presentes
en los microorganismos
- patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs).
- resolver el proceso infeccioso naciente o al menos controlarlo hasta el desarrollo de la respuesta
inmune adaptativa.
Componentes Componentes
Celulares Humorales
Células epiteliales Sistema Complemento
Células endoteliales Proteínas de fase aguda
Células parenquimatosas Citoquinas
Células dendríticas mieloides Quimioquinas
Células dendríticas plasmocitoides Mediadores lipídicos

Neurófilos
Eosinófilos
Basófilos
Monocitos/Macrófagos
Células NK
Estrategias del sistema inmune:
 Mecanismo de evasión: barreras físicas y anatómicas
 Mecanismo de resistencia: mecanismos efectores moleculares y celulares
 Mecanismos de tolerancia: resistencia al daño celular
Estrategias de reconocimiento de las células inmunes innatas

1. Receptores de reconocimiento de patrones (RRP).
2. Receptores para el fragmento Fc de las IgG.
3. Receptores para Complemento
Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 1

 BARRERAS NATURALES: LA PIEL
- los procesos infecciosos se establecen a través de las mucosas y no de la piel
- la descamación de las capas superficiales cornificadas es continua y contribuye a inhibir la
colonización de la piel por microorganismos patógenos. La sequedad relativa de la superficie de la
piel, su acidez (pH 5-6) y la flora microbiana cutánea normal contribuyen también a evitar la
colonización microbiana.
QUERATINOCITOS
- al activarse liberan citoquinas y quimioquinas inflamatorias -> mediar el reclutamiento y la
activación de diferentes poblaciones leucocitarias que intentarán erradicar el proceso
inflamatorio naciente.
VIA DE ACTIVACIÓN
1. Activación RRPs
 TLR: TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7 y TLR9
median el reconocimiento de diferentes PAMPs como: LPS, péptido glucano,
flagelina y ácidos nucleícos microbianos.
 NLR: reconocen tanto PAMPs como DAMPs (patrones moleculares asociados a
daño), tales como: ATP, cristales de ácido úrico, proteínas de shock térmico y
fibrina.
2. Activación de receptores de citoquinas y quimioquinas
 citoquinas que median una acción proinflamatoria (IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α)
 quimioquinas
▪ reclutan neutrófilos al foco infeccioso (CXCL1 y CXCL8-18)
▪ inducen el reclutamiento local de linfocitos T efectores (CXCL9,
CXCL10 y CXCL11)

▪ quimioquina CCL27 reclutar localmente linfocitos T de memoria que
expresan el receptor de quimioquinas CCR10.
queratinocitos activados producen β-defensinas y catelicidinas ->inducen alteraciones irreversibles en
las membranas de bacterias, hongos y ciertos virus con envoltura
CÉLULAS DENDRÍTICAS
- pertenecen a la inmunidad innata pero cumplen un papel crítico en la inmunidad adaptativa, gracias a
su capacidad de activar a los linfocitos T naive y orientar el curso de la inmunidad adaptativa
- células de Langerhans -> epidermis y células dendríticas inmaduras -> dermis
- interactúan con los queratinocitos a través de uniones estables mediadas por E-cadherina.
células dendríticas inmaduras
 Alta capacidad endocítica
 Alta capacidad de procesamiento antigénico
 Baja capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T naive -> expresan bajos niveles de
CMH I y II, y bajos niveles de moléculas coestimulatorias (CD80 y CD86)
 expresan RRPs (TLR, NLR, RIG-R y scavengers) y receptores para citoquinas y quimioquinas.
Estos receptores median la activación de las células dendríticas y su maduración.
El proceso de maduración permite a las células dendríticas transformarse en células efectivas para
presentar el antígeno y activar a linfocitos T naive, induciendo su expansión clonal y su diferenciación
en perfiles efectores.
La maduración de las células dendríticas implica:
 Disminución de la expresión de E-cadherina e incremento en la expresión del receptor de
quimioquinas: CCR7, el cual dirige la migración de las células dendríticas a los gánglios
linfáticos orientada por la producción local y constitutiva de sus ligandos: CCL19 y CCL21.
 Inhibición de la capacidad endocítica restringiendo el perfil de antígenos por ser presentados a
los linfocitos T, a aquellos encontrados en los tejidos periféricos.
 Incremento de la expresión de CMH I y II.
 Incremento de la expresión de las moléculas coestimulatorias: CD40, CD80 y CD86.
 Producción de novo de un conjunto particular de citoquinas que definirá el perfil en el cual se
diferenciará el linfocito T CD4+ recientemente activado.
La transición de célula dendrítica inmadura a madura puede ser activada por diferentes estímulos. El
reconocimiento de PAMPs por los RRP expresados por las células dendríticas inmaduras representa la
vía más importante.
Las células dendríticas interpretan las propiedades del proceso infeccioso en función del conjunto
particular de RRP activados. Lo cual les permitirá orientar la activación de los linfocitos T naive en
uno o varios perfiles particulares, necesarios para enfrentar el proceso infeccioso o regular la respuesta
inmune ya desencadenada.
LINFOCITOS T
- la dermis está densamente poblada de linfocitos T, tanto CD4+ como CD8
- la mayoría son linfocitos de memoria, caracterizadas por la expresión de CLA (antígeno cutáneo
linfocitario) y el receptor de quimioquinas CCL10, el cual media la infiltración de linfocitos T de
memoria a la piel, en respuesta a la producción local de la quimioquina CCL27.
  BARRERAS NATURALES: LAS MUCOSAS

-el epitelio intestinal separa el medio interno del contenido luminal, densamente poblado de
microorganismos, que en su mayoría integran la flora comensal. Ésta colabora en la digestión de
hidratos de carbono, la maduración de las células epiteliales y el desarrollo de los órganos linfáticos
asociados a la mucosa intestinal. A su vez protege al huésped de infecciones por microorganismos
patógenos mediante la competencia por los nutrientes y la activación de mecanismos inmunes que no
sólo controlan el propio desarrollo de la flora comensal, sino que también operan contra
microorganismos que puedan presentarse localmente. El sistema de uniones establecido entre
enterocitos adyacentes garantiza la continuidad del epitelio y su funcionalidad como barrera. La
permeabilidad selectiva que imponen estas uniones suele modificarse en el transcurso de fenómenos
inflamatorios merced a la acción de citoquinas inflamatorias como el TNF-α y el IFN-γ, que
incrementan su permeabilidad.
SECRECIONES MUCOSAS PRODUCIDAS CONSTITUTIVAMENTE POR EL EPITELIO
El moco es un gel visco elástico formado por mucinas secretadas por las células epiteliales. Las células
de Goblet o caliciformes son las principales productoras de moco a nivel intestinal.
El moco cumple un papel crítico en la protección antimicrobiana de las mucosas.
Las secreciones mucosas difieren en su espesor y composición (se identificaron 8 genes para
mucinas). El moco expresa una permeabilidad selectiva, es secretado en forma continua y tiene una
vida corta (minutos u horas), antes de ser eliminado.
Por su parte, el epitelio presenta una alta tasa de recambio; las células se eliminan junto con los
microorganismos que pudieran haberse adherido a ellas.
La propia superficie de los enterocitos presenta, como mecanismo adicional de protección, una cubierta
superficial denominada glucocalix, compuesta por mucinas ancladas a la superficie libre de los
enterocitos.

PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS PRODUCIDOS CONSTITUTIVAMENTE POR EL
EPITELIO
Los péptidos antimicrobianos son producidos aun en ausencia de procesos infecciosos, por tanto,
confieren una protección de naturaleza constitutiva, aunque frente al desafío infeccioso suele
incrementarse notablemente. Esta producción incrementada responde, en primer lugar, a la
estimulación de los TLR expresados por el epitelio en respuesta a PAMP expresados o liberados por
los microorganismos infectantes, y en segundo lugar, a la acción estimuladora de citoquinas
inflamatorias.
Los péptidos antimicrobianos son: las defensinas y las catelicidinas, que se hayan embebidas en las
propias secreciones mucosas.
La lisozima ejerce su acción antibacteriana hidrolizando los peptidoglicanos de la pared bacteriana. La
lactoferrina une el hierro privando a los microorganismos de él, y también, interactúa con la superficie
de ciertas bacterias y parásitos mediando un efecto lítico. A su vez, presenta propiedades inmuno
moduladoras: estimula la actividad antimicrobiana de neutrófilos y macrófagos, y promueve la
activación de las células NK.
 IGA SECRETORIA
Actúa neutralizando las toxinas microbianas y bloquea los receptores expresados en la superficie de
los microorganismos inhibiendo así su capacidad de colonizar las mucosas.
MECANISMOS INMUNES INNATOS QUE ACTÚAN UNA VEZ QUE LOS PATÓGENOS
PRESENTES EN LA LUZ ACCEDIERON A LAS CÉLULAS EPITELIALES
Frente a una agresión infecciosa, las células epiteliales producirán citoquinas y quimioquinas. Una de
ellas, la quimioquina CXCL8 (IL-8) media la atracción masiva de neutrófilos al sitio de la infección.
Los neutrófilos fagocitan y destruyen las bacterias que lograron atravesar la barrera epitelial,
extravasándose, además, a la luz intestinal donde combaten a los microorganismos.
Una segunda línea de protección es mediada por los macrófagos, los cuales cuentan con una alta
capacidad fagocítica y microbicida aunque no secretan citoquinas ni quimioquinas en forma
significativa. Por el contrario, cuentan con la facultad de producir factores de crecimiento en forma
abundante, para contribuir a la rápida restauración de la integridad en el epitelio lesionado. Los
enterocitos, al activarse, producen: IL-1, IL-6, GM-CSF, IL-7 e IL-15.
Las IL-1 e IL-6 favorecen al desarrollo de la respuesta inflamatoria local:
 Activación de las células endoteliales y extravasación de leucocitos;
 Estimulación de neutrófilos y macrófagos, promoviendo su capacidad fagocítica y microbicida;
 Activación de mastocitos, induciendo la secreción de histamina, leucotriénos, quimioquinas y
citoquinas inflamatorias.

GM-CSF prolonga la supervivencia de los neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos.
Las IL-7 e IL-15 promueven la supervivencia y funcionalidad de los linfocitos T que pueblan las
mucosas.
ACTIVACIÓN DEL ENDOTELIO
Conduce a la producción de péptidos antimicrobianos, citoquinas y quimioquinas, encargadas de
orquestar la respuesta inmune local.
El epitelio intestinal debe ser, por una parte, lo suficientemente permeable a fin de garantizar la
absorción de nutrientes, agua y el correcto intercambio de electrolitos. Por otra parte, debe constituir
una barrera sumamente eficaz, ya que la luz intestinal contiene más de 1000 especies de bacterias.
Por último, debe diferenciar la flora comensal de los microorganismos patógenos.
Los enterocitos pueden activarse mediante el reconocimiento de PAMPs por RRPs o el
reconocimiento de quimioquinas y citoquinas liberadas en forma autócrina o parácrina. Al menos en
el inicio del proceso infeccioso la activación de RRPs expresados por el epitelio parece cumplir un
papel preponderante en el control del proceso infeccioso naciente.
Los enterocitos presentan la mayoría de los TLR, los cuales exhiben un patrón de expresión particular:
 La expresión de los TLR es baja en condiciones basales (ausencia de infección), pero se modula
por acción de las citoquinas. El TNF-α y el IFN-γ incrementan la expresión de TLR-4, mientras que IL-4
e IL-13, la disminuyen.
 Los TLR-3, -4 y -5 se expresan preferentemente en la superficie basolateral. Por lo tanto, el
accedo de PAMPs a estos TLR se encuentra restringido a situaciones en las cuales la continuidad de la
barrera epitelial está comprometida.
 La funcionalidad de ciertos TLR muestra un perfil polarizado. La activación de TLR9, por
estímulos ofertados desde la superficie apical da lugar a la activación de respuestas proinflamatorias
como la producción de IL-8.
 RECEPTORES EXPRESADOS EN LAS CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA

Las células de la inmunidad innata emplean un número limitado de receptores cuya especificidad está
predeterminada en el genoma y es similar en diferentes individuos.
-Reconocen estructuras moleculares conservadas en los microorganismos, denominados patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMPs), los cuales comparten las siguientes características:
 Están presentes en los microorganismos, pero no en sus huéspedes
 Son fundamentales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos
 Muchos de ellos son compartidos por microorganismos diferentes
Los RRP reconocen, además de PAMPs, señales indicativas de daño: DAMPs (ATP, proteínas de
shock térmico y el péptido β-amiloide). Lo cual, permite reconocer la presencia de un proceso
infeccioso atendiendo a los efectos lesivos inducidos en los tejidos
-Reconocen la presencia de daño tisular asociado con fenómenos inflamatorios de origen no
microbiano.
-La expresión de las diferentes familias de receptores no es uniforme en todas las células de la
inmunidad innata. Aun considerando un único tipo celular, la expresión de receptores puede variar.
-La naturaleza de las funciones efectoras dependerá de:
 El tipo celular involucrado;
 El conjunto particular de receptores activados.
La diversidad de receptores expresados por las células de la inmunidad innata y el universo de ligandos
que ellos reconocen confieren una notable plasticidad a las células de la inmunidad innata en el
momento de enfrentarse con los agentes infecciosos a los que nos exponemos.
 1.- RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES

 TLR
LR
R
TIR
- familia compuesta por 10 receptores

- se localizan en membrana plasmática y endosomal
- reconocen PAMP y DAMP (HMGB1, HSP, fragmentos de ácido hialurónico, ácidos nucleicos)
 componentes de la pared celular de las bacterias y hongos
 lipoproteínas bacterianas
 ácidos nucleícos bacterianos y virales.
- función: producción citoquinas, quimiocinas, INF-1 o productos antimicribianos

- NO MEDIAN ENDOCITOSIS.
- tienen 2 dominios:
dominio extracelular:
 encargado del reconocimiento del ligando
 contiene bloques repetitivos denominados LRR, cuya función principal es mediar interacciones
proteína-proteína
dominio intracelular:
 se encarga de transducir la señal
 recibe el nombre de TIR.
-interactúan con sus ligandos a través de sus dominios de reconocimiento
-ciertos TLR requieren la participación de proteínas accesorias.

Los TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 reconocen ácidos nucleícos microbianos.
1. Estos receptores se expresan en la membrana de los endosomas y por lo tanto, captan la
presencia de ácidos nucleícos a nivel intracelular, dentro del endosoma.
2. Los ácidos nucleícos microbianos acceden al compartimiento endosómico gracias a ser
reconocidos por receptores para el fragmento Fc de la IgG, RRP lectina tipo C y
macropinocitosis. Numerosos virus penetran en sus células diana empleado la ruta endocítica.
 NLR
INACTIVO ACTIVADO
-23 miembros, exclusivamente citoplasmáticos.

- NOD1, NOD2, NLRP3
-Reconocen
 PAMP: péptidoglicano, flagelina, muramil dipéptido, ADNdc
-anticuerpos anti-ácido desoxirribonucleico de doble cadena
-ADNdc: anticuerpos anti-ácido desoxirribonucleico de doble cadena
 DAMP: ATP, cristales de acido úrico, asbesto o sílica, sales de aluminio
-Función:
 síntesis de citoquinas, quimiocinas o productos antimicribianos
 participa en la formación del Inflamosoma:
1. reconocen a sus ligandos
2. promueven la activación de vías transduccionales o sirven como plataforma molecular
3. formación del inflamosomas
4. producción de citoquinas y quimioquinas que contribuyen a erradicar o contener el
proceso infeccioso
-NO MEDIAN ENDOCITOSIS
-Tienen la capacidad de captar los componentes microbianos que ganan acceso al citoplasma como
también señales de daño celular.
-dominios efectores encontrados con mayor frecuencia, ambos dominios median interacciones
homotípicas proteína-proteína que conducen a la vía de señalización.
 CARD (caspase recruitment domain)
 enzimas capaces de ejecutar programas celulares que conducen a dos destinos
diferentes: inflamación o apoptosis
 caspasas que son sintetizadas como pro enzimas y activadas por proteólisis, pueden ser
categorizadas como proinflamatorias o proapoptóticas. Entre ellas encontramos a las
caspasas 1, 4 y 5.
 pirina (PYR)
ACTIVACIÓN DEL NLRP1, NLRP3 o NLRC4

1. conduce al ensamblado del inflamosoma cuya estructura presenta:
 NLR
 proteína adaptadora: la ASC
 caspasa 1
2. activan la caspasa 1, la cual mediará la activación proteolítica de IL-1B e IL-18, dos citoquinas
críticas para el desarrollo de las respuestas inflamatorias.
Determinados DAMPs inducen la activación de NLRP3 tales como: ATP, el péptido β-amiloide y los
cristales de urato monosódico. Ciertos agentes ambientales irritantes conducen también a la activación
de NLRP3, entre ellos, la sílice, el amianto y los rayos UV.

 RIG-1
-RIG-1 y MDA5
-Ubicación en el citoplasma
-Reconocen ARNdc viral presentes en citoplasma.
 Representan la herramienta central para responder frente a una infección viral, ya que
reconocen ARNdc viral. No solo existente en aquellos virus cuyos genomas son ARNdc
sino también en virus cuyo genoma es ARNsc, pero que generan ARNdc como
intermediario replicativo y también virus cuyo genoma es ADNdc y generan ARNdc por
transcripción convergente.
 El RIG-1 reconoce ARNdc corto y el MDA-5 reconoce el ARNdc mayor a 2kb; lo cual
explica porque los RLR no se activan por ARN propio.
-Función: producción de INF-1.
-presentan dominios CARD y helicasa.
-activacion:
1) El reconocimiento de sus ligandos por los RLR conduce en primer lugar a la producción de
IFN-α-β.
2) Los cuales interactúan con su receptor y producen la estimulación de más de 100 genes,
respuesta que representa el eje de la inmunidad innata antiviral.
3) La activación de los RLR también estimula la producción de citoquinas proinflamatorias.

A pesar de la similitud estructural entre el RIG-1 y el MDA-5, cada uno de ellos responde a diferentes
tipos de virus.
 RLR: RECEPTORES LECTINA TIPO C
-Comprende más de 10 entidades diferentes.

-Ubicación:
 en la membrana celular como proteínas transmembrana
 secretadas como proteínas solubles al espacio extracelular donde se agrupan en la familia de
las colectinas.
-Reconocen: PAMP
 Reconocen motivos presentes en los hidratos de carbono microbianos que no suelen estar
presentes en los hidratos de carbono expresados por las células del huésped. Particularmente,
motivos ricos en manosa, fructosa y B-glucano
-Función: median endocitosis de microorganismos y sus toxinas
 La internalización de microorganismos no opsonizados (propiedad funcional que no expresan
los TLR);
 Algunos de ellos, activan vías de señalización capaces de promover la expresión de genes
proinflamatorios o bien modular la expresión de estos genes inducida a través de otros RRP, como
los TLR.
-Se caracterizan por presentar uno o más motivos denominados lectina tipo C.
-reconocen arreglos espaciales de estos residuos y los distintos tipos de CLR pueden diferir no sólo en
la naturaleza de los residuos que reconocen sino también en los tipos particulares de arreglos que son
capaces de reconocer.

 RECEPTOR DE MANOSA
Está en la superficie de macrófagos, células dendríticas y endotelios. Es un receptor que media la
unión de los microorganismos favoreciendo la fagocitosis mediada por otro receptor.  DC-
SIGN:
Es capaz de reconocer y mediar la endocitosis de una amplia variedad de patógenos a través del
reconocimiento de patógenos a través del reconocimiento de estructuras ricas en manosa y fucosa
presentes en diversos virus, bacterias, hongos y parásitos.
DC-SIGN reconoce moléculas propias desempeñando un papel importante en la migración de las
células dendríticas hacia los órganos linfáticos secundarios y en la propia activación de los linfocitos T.
Estas dos funciones involucran el reconocimiento por parte de DC-SIGN, de las moléculas de adhesión
ICAM-2 e ICAM-3, expresadas en las células endoteliales y linfocitos T naive, respectivamente.
La funcionalidad de DC-SIGN puede ser subvertida por los patógenos, a fin de evadir la respuesta
inmune.
 COLECTINAS
Son proteínas multiméricas formadas por oligomerización de unidades idénticas. Los monómeros
suelen tener baja afinidad.
-mayor importancia son:
▪ lectina que une manosa (MBL)
▪ proteínas surfactantes A y D (SP-A) y (SP-D).
La MBL es una proteína de fase aguda producida en el hígado presente en la circulación.
Las colectinas SP-A y SP-D son producidas en el pulmón por las células ciliadas del epitelio bronquial
y los neumonocitos tipo II y se localizan sobre el propio epitelio respiratorio.
La MBL une células apoptóticas y favorece su depuración. Esto guarda relación con el propio proceso
de senescencia celular conducente a la exposición de hidratos de carbono por la MBL.
La interacción de la MBL con los microorganismos o sus productos derivados pone en marcha las
siguientes respuestas:
 La activación del sistema del complemento a través de la vía de las
lectinas;
 La fagocitosis del microorganismo lo cual ocurre mediante:
 La activación del complemento, proceso que deriva en la opsonización del
microorganismo por C3b y en su posterior interacción con los receptores para el
complemento: CR-1, CR-2 y CR-4, o

 Por reconocimiento directo de la MBL que opsoniza microorganismos por receptores
celulares para colectinas.
 RECEPTORES SCAVENGERS
-Familia Integrada por diferentes entidades no relacionadas.

 receptores relacionados estructuralmente, con capacidad de reconocer LDL modificada y
diversos ligandos polianiónicos.
-Reconocen un grupo heterogéneo de ligandos: LDL oxidada u acelilada, componentes microbianos y
células apoptóticas.
-Función: median la activación de diferentes respuestas celulares. Algunos son endocíticos.
Se trata de una gran Los tipos celulares que expresan este tipo de receptores incluyen: monocitos,
macrófagos, células dendríticas, así como ciertos endotelios y epitelios.
Los receptores scavengers se especializan en el reconocimiento de LDL modificada, diferentes
componentes microbianos y células apoptóticas.
Los receptores SR-A1, SR-A2 y MARCO median la endocitosis de los microorganismos y
modulan la capacidad de los macrófagos y las células dendríticas de producir citoquinas
inflamatorias en respuesta a los agonistas de los TLR.
 PROTEÍNA C REACTIVA
Pertenece a la familia de las pentaxinas. Es sintetizada rápidamente por el hígado durante la respuesta
de fase aguda.

Su concentración se incrementa cerca de 1000 veces entre las 24-48 horas posteriores al
establecimiento del proceso infeccioso. La IL-6 y en menor medida, la IL-1 y TNF-α estimulan la
síntesis de la proteína C reactiva por los hepatocitos.
La proteína C reactiva une con alta afinidad residuos de fosfocolina presentes en los hidratos de
carbono expresados en virus, bacterias, hongos y parásitos. La fosfocolina se expresa también en
células necróticas o apoptóticas.
La principal función de la proteína C reactiva es reconocer patógenos y células dañadas mediando su
eliminación induciendo la activación del complemento y la fagocitosis.
La capacidad de la proteína C reactiva para activar funciones efectoras depende del previo
reconocimiento de sus ligando. Una vez producido este reconocimiento la proteína C reactiva adquiere
la capacidad de unir C1q e inducir la activación del complemento por la vía clásica, lo que lleva a la
deposición de C3b sobre el patógeno y favorece su fagocitosis. La activación de la vía clásica por la
proteína C reactiva no favorece la formación de la convertasa de C5; por lo tanto, la producción de
C5a (principal anafilotoxina derivada del complemento) es muy baja y la formación del complejo lítico
no se lleva a cabo.
La proteína C reactiva también promueve la fagocitosis por su capacidad de ser reconocida luego de su
interacción con el patógeno por los receptores para el Fc de la IgG (RFcγ) expresados en los
macrófagos y neutrófilos.
 FICOLINAS H Y L
Son proteínas séricas con estructura similar a las colectinas.
Reconocen grupos acetilos presentes en los hidratos de carbono, principalmente: N-acetilglucosamina.
El reconocimiento de sus ligandos conduce a la activación del complemento a través de la vía de las
lectinas. Reconocen células apoptóticas a través de los grupos N-acetilglucosamina y N-
acetilgalactosa.
 RECEPTORES PARA PÉPTIDOS FORMILADOS
Las bacterias producen durante su metabolismo normal, péptidos N-formilados en el aminoácido
metionina. Estos péptidos median una notable actividad quimioatrayente sobre las células fagocíticas,
en particular sobre los neutrófilos.
Los receptores para péptidos formilados reconocen péptidos derivados del HIV-1 y HIV-2, y del virus
del Ébola.
 Algunos RRP secretados al medio extracelular

RRP solubles

Colectinas Lectina de union a manosa (MBL) Surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D)
Pentraxinas Proteina C reactiva, Proteina amiloide sérica

Ficolinas Ficolinas H y L
 2.- RECEPTORES PARA EL FRAGMENTO FC DE LAS INMUNOGLOBULINAS

 RECEPTORES PARA EL FRAGMENTO FC DE LAS INMUNOGLOBULINAS
-Se expresan en las células de la inmunidad innata y el los linfocitos B

-establecen un vínculo entre la especificidad de la inmunidad adaptativa, conferida por los anticuerpos,
y las funciones efectoras mediadas por las células de la inmunidad innata.
-se expresan en la membrana celular y pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas
 excepción la constituye el receptor de tipo II para IgE (RFcεII o CD23), que pertenece a la
superfamilia de las lectinas de tipo C.
-pueden reconocer la porción Fc de IgG, IgE e IgA:
 Seis tipos diferentes de RFc reconocen la porción Fc de la IgG
 dos tipos diferentes reconocen la porción Fc de la IgE
 uno solo reconoce la porción Fc de la IgA
-La estimulación de algunos RFcγ conduce a la activación celular, mientras que otros median un efecto
inhibitorio. Ambos tipos de receptores se coexpresan en la superficie celular de polimorfonucleares,

monocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos; por lo tanto, la magnitud de la respuesta tiene
relación con la expresión relativa de ambos tipos de receptores.
Los linfocitos B solo expresan receptores inhibitorios mientras que las células NK solo expresan
receptores estimulatorios.
-Estos receptores requieren para su activación la microagregación o entrecruzamiento de receptores.
Este fenómeno es inducido por aquellas inmunoglobulinas que interactuaron con el antígeno y dieron
lugar a complejos antígeno-anticuerpo.
La IgG contenida en los complejos inmune son los ligandos fisiológicos de los RFc.
Las inmunoglobulinas presentes como complejos inmunes exhiben las siguientes características:
 Son capaces de micro agregar y activar los RFc;
 Son reconocidos por los RFc con una afinidad incrementada respecto de las inmunoglobulinas
libres. El RFcεI y el RFcγI expresan alta afinidad hacia los anticuerpos IgE e IgG,
respectivamente. Lo cual explica porque la mayoría de los IgE están unidos al receptor RFcεI
expresados por los mastocitos.
Las células epiteliales expresan en su cara basolateral un receptor para IgA (receptor poli-Ig). Este
tiene a su cargo transferir la IgA producida en la lámina propia por los plasmocitos, desde la cara
basolateral hacia la cara apical.
 FUNCIONES INDUCIDAS A TRAVÉS DE LOS RFC
 Endocitosis y Fagocitosis:
-mediar la internalización de moléculas o microorganismos opsonizados por anticuerpos, dando lugar a
la formación de una vacuola endocítica.
Entre los RFc, los RFcγ particularmente de tipos I, IIa y IIIa son los encargados de mediar la
endocitosis de moléculas y microorganismos.
La fagocitosis de microorganismos conduce a la formación de fagosomas y fagolisosomas donde los
microorganismos son expuestos a microbicidas. Mediados por enzimas lisosomales y agentes oxidantes
generados a través del estallido respiratorio.
Los neutrófilos y los macrófagos son los fagocitos por excelencia. La fagocitosis de microorganismos
opsonizados por IgG es muy relevante frente a bacterias capsuladas. En ausencia de anticuerpos unidos
a la superficie, estas bacterias son difícilmente reconocidas y fagocitadas.
La endocitosis mediada por los RFcγ es clave en la depuración de los complejos inmunes circulantes.
Frente a un proceso infeccioso, neoplásico o autoinmune, los anticuerpos séricos reaccionarán con
antígenos dando lugar a la formación de complejos inmunes que deben ser depurados de la circulación.

Los RFcγ expresados por las células de Kupfer y por los macrófagos esplénicos cumplen el papel de
promover, junto con C3b, la internalización y posterior degradación de los complejos inmunes.
La endocitosis mediada por los RFcγ promueve la endocitosis de antígenos por las células
presentadoras de antígenos profesionales. Lo cual lleva a una mayor capacidad de la célula
presentadora de activar a los linfocitos T.
 CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS:
Es un mecanismo a través del cual células diana recubiertas por anticuerpos son destruidas por células
efectoras de la inmunidad innata que reconocen estos anticuerpos a través de sus RFc. Este mecanismo
involucra la destrucción de la célula diana mediante sustancias citotóxicas liberadas por la célula
efectora.
La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede ser inducida a través de IgG e IgE,
reconocidos por
RFcγ y RFcεII (CD23), respectivamente.
La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos inducida por IgG es mediada por neutrófilos,
eosinófilos, monocitos, macrófagos y células NK. En el caso de las células NK, la acción citotóxica es
mediada por granzimas y perforinas. Para el resto de células efectoras, la acción citotóxica involucra a
las especies reactivas del oxígeno.
Las células infectadas por virus suelen expresar antígenos virales en su superficie, que son reconocidos
por anticuerpos IgG. Esta célula infectada puede ser blanco de la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos mediada por células NK, monocitos y macrófagos, respuesta que involucra la actividad del
RFcγIIIa. Las células tumorales, al ser reconocidas por IgG, pueden ser destruidas por la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos mediada por células NK, neutrófilos, macrófagos y monocitos.
 Desgranulación celular y estimulación de la producción de citoquinas, quimioquinas y

mediadores lipídicos proinflamatorios: La desgranulación de los mastocitos cumple un papel crítico
en la aparición de los procesos alérgicos.
En un primer momento, los RFcεI unen con alta afinidad IgE libres, que el individuo atópico genera en
respuesta al contacto con alérgenos. El segundo contacto con el alérgeno podrá inducir la
desgranulación del mastocito, al promover la microagregación de los RFcεI sobre su superficie. La
desgranulación conduce a la liberación de un conjunto de mediadores almacenados por el mastocito
(histamina, proteasas y quininas), causantes de las manifestaciones tempranas de los procesos
alérgicos.

La liberación de enzimas contenidas en los gránulos de los neutrófilos, eosinófilos y macrófagos tiene
relevancia en la inmunidad antimicrobiana.
 Funciones inducidas a través de los RFcγIIbI, RFcα, RFcμ y RFcα/μ: El RFcγIIbI se expresa
en los linfocitos B, y se trata de un receptor inhibitorio, por lo tanto, el reconocimiento de la IgG inhibe
la funcionalidad de los linfocitos B. Este mecanismo desempeña un importante papel en la modulación
de la producción de anticuerpos por los linfocitos B.
La IgA es capaz de neutralizar adhesinas y toxinas microbianas.
 La estrategia de la Inmunidad Innata: La respuesta inmune innata debe ser rápida y eficaz a
fin de evitar que se instale en el organismo un foco infeccioso. Si no puede erradicar al
microorganismo, deberá intentar limitar la extensión del proceso infeccioso, y orientar el curso de la
inmunidad adaptativa, a fin de que ella pueda erradicar la infección.
3.- Receptores para componentes del complemento
 S
I
S
T
E
M
A
DEL COMPLEMENTO

1. Activación del sistema complemento
 Inflamación: C3a y C5a
 Opsonización: C3b
 Citotoxicidad: C5b6789
 Potenciación de la respuesta B: C3bi, C3d, C3dg
Un microorganismo particular suele activar diferentes componentes humorales y celulares de la

respuesta inmune.
Ciertos mecanismos inmunes que desempeñan un papel crítico en la erradicación de un agente
infeccioso son irrelevantes a un segundo microorganismo infeccioso.
 PROPIEDADES GENERALES
-componente humoral de la inmunidad innata de mayor impacto en la defensa frente a las infecciones
bacterianas.
-comprende un grupo de más de 30 proteínas que constituyen el 15% de las globulinas séricas. Las
proteínas son sintetizadas principalmente por los hepatocitos. Los monocitos, los macrófagos, las
células endoteliales y las células epiteliales de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario
representan fuentes alternativas, sobre todo, de los primeros componentes de la cascada de
activación.
-componentes del sistema del complemento se encuentran en la sangre y en los líquidos extravasculares
aun en ausencia de procesos infecciosos o inflamatorios. Por lo tanto, integran un mecanismo
constitutivo de defensa tisular.
La fisiología del sistema de complemento responde a los siguientes principios:
 La mayoría de sus componentes se encuentran normalmente en forma inactiva, y suelen ser
activados por proteólisis;
 Su modo de activación involucra un potente mecanismo de amplificación, propiedad dada por
el componente A;
 Debido a su fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activación del
complemento están bajo control estricto de mecanismos regulatorios mediados tanto por
moléculas presentes en el plasma y en el LEC como receptores expresados en las membranas
celulares;
 Durante el proceso de activación se forman convertasas y son las encargadas de la escisión de
los componentes C3 y C5. A su vez, se forma el complejo de ataque lítico a la membrana.
 El sistema del complemento puede activarse mediante:
 La Vía de las Lectinas activada por los RRP: MBL y las ficolinas H y L. Los cuales adquieren
la capacidad de activar el sistema del complemento luego de reconocer a sus ligandos (hidratos
de carbono) sobre la superficie de los microorganismos.
 La Vía Clásica es activada por IgM, IgG1, IgG2 e IgG3 una vez que estos interactuaron con el
antígeno, dando lugar a la formación de complejos inmunes. Suele actuar en etapas más tardías
del proceso infeccioso, ya que requiere la presencia de altos tenores de IgM e IgG específicos,
los que suelen observarse luego de 4-7 días de instalada la infección. En los individuos
expuestos a un microorganismo particular, la vía clásica puede activarse inmediatamente de
ocurrida la reinfección, ya que la memoria inmune permite la producción sostenida de
anticuerpos durante años e incluso, durante toda la vida.
 La Vía Alterna es activada sin requerir la presencia de opsoninas. Permitiendo al sistema del
complemento operar en etapas tempranas del proceso infeccioso. Éstas son etapas en las cuales
el huésped no ha logrado producir aún un tenor adecuado de anticuerpos específicos ni tampoco
reactantes de fase aguda.
 La activación del complemento conduce a la generación de C3a y C5a, factores que median
una actividad quimiotáctica y anafiláctica. Se produce a su vez, C3b que funciona como una
poderosa opsonina. Media, además, la generación de CAM o complejo de ataque lítico (C5b-
C9n), capaz de destruir al microorganismo. Por último, y gracias a la actividad mediada por

fragmentos provenientes de la degradación de C3b potencia notablemente la respuesta humoral
mediada por los linfocitos B.
 FUNCIONES
 GENERACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
1) estableciendo el foco infeccioso
2) reclutar mecanismos inmunes celulares y humorales en el sitio de infección, que medien su
erradicación. Este es el objetivo fundamental de las respuestas inflamatorias.
 Aun en ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del sistema del
complemento como la IgG acceden al líquido extracelular. Lo cual le permite al
organismo contar con una primera línea de defensa constitutiva, distribuida en forma
relativamente homogénea.
3) La actividad inflamatoria del sistema del complemento es mediada por los componentes C3a y
C5a. Ambos median una actividad quimiotáctica y anafiláctica.
ACTIVIDAD QUIMIOTÁCTICA
-se ejerce preferentemente sobre neutrófilos y monocitos, además de atraerlos al foco infeccioso, C3b y
C5b, los activan.
-Las concentraciones de C3b y C5b requeridas para poner en marcha las funciones antimicrobianas
suelen ser superiores a las necesarias para mediar la quimiotaxis.
-La activación de las funciones efectoras de los fagocitos por C3a y C5a suelen restringirse al foco
infeccioso, donde sus concentraciones alcanzan niveles máximos.
-Las respuestas antimicrobianas mediadas por los fagocitos estimulados por C3a y C5a, incluyen:
 generación de intermediarios reactivos del oxígeno;
 liberación de enzimas lisosomales;
 estimulación de la capacidad fagocítica;
 producción de citoquinas;
 expresión incrementada (o actividad) de adhesinas y CMH I y II;
 producción de mediadores lipídicos de la inflamación (leucotriénos, prostaglandinas y PAF).
ACTIVIDAD ANAFILÁCTICA
-se refiere a su capacidad de inducir la activación y desgranulación de mastocitos
▪ liberan aminas vasoactivas, mediadores lipídicos, quimioquinas y citoquinas.
▪ Estos compuestos median el aumento del flujo local y la permeabilidad de la barrera endotelial
estimulando
-la expresión de adhesinas por el endotelio. Estos cambios facilitan la difusión de las proteínas séricas
al sitio de lesión, así como la extravasación de los leucocitos polimorfonucleares en la fase temprana,
y de monocitos en fases más tardías del proceso infeccioso.
-C5a favorece tanto la producción como la maduración de células dendríticas, a partir de precursores
circulantes. Lo cual favorece el inicio de la respuesta inmune.
 OPSONIZACIÓN DE MICROORGANISMOS Y COMPLEJOS INMUNES
La interacción de C3b con la superficie de los patógenos los marca como una célula extraña, lo que les
da a los fagocitos un motivo adicional de reconocimiento al que brindan los PAMPs.
Este reconocimiento es mediado por el receptor específico para C3b denominado CR1 (CD35).
El CR1 es incapaz por sí solo, de mediar la internalización del microorganismo. Adquiere dicha
capacidad cuando la célula fagocítica recibe señales adicionales impartidas por RFc o receptores para
TNF-α o IFN-γ.
Durante el desarrollo de un proceso infeccioso se liberan, como antígenos solubles, toxinas bacterianas,
glucoproteínas estructurales y lípidos microbianos. Estos antígenos solubles se unen a IgG específica y
forman complejos inmunes, que deben ser depurados del torrente circulatorio.
Esta depuración se lleva a cabo a través de los siguientes pasos:
 Activación de la vía clásica, generación de C3b, e interacción del C3b con grupos químicos
expuestos sobre la superficie del complejo inmune;
 Unión del complejo antígeno-anticuerpo-C3b al CR1 expresado en los eritrocitos;
 Transporte hacia el bazo e hígado;
 Eliminación, endocitosis y degradación de los complejos inmunes por las células de Kupfer y los
macrófagos esplénicos, mediante un proceso que no altera la integridad del eritrocito.
 FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE LÍTICO
C5b inicia el ensamblado del complejo de ataque lítico. Este se inserta en la célula diana como una
proteína integral de la membrana y presenta un canal hidrófilo interno, que permite el libre pasaje de
solutos y agua, y conduce a la destrucción de la célula.
 POTENCIACIÓN DE LA RESPUESTA B
El CR2 (CD21) se expresa en la membrana de los linfocitos B, conformando el llamado complejo
correceptor del linfocito B, junto con CD19 y CD81.
El CR2 reconoce como ligandos a fragmentos derivados de la proteólisis del C3b (C3bi, C3dg y C3d)
y el CD19 es el encargado de transducir la señal de activación celular. El reconocimiento de C3d, C3g,
C3dg o C3bi por CD21 induce el entrecruzamiento del complejo, lo cual disminuye notablemente la
concentración de antígeno requerida para inducir la activación del linfocito B.
 ACTIVACIÓN DE LA VÍA CLÁSICA
Solo los anticuerpos que hayan formado complejos inmunes con el antígeno podrán mediar la
activación de esta vía.
El C1 es un complejo multimolecular formado por: C1q, C1r y C1s.
La vía se pone en marcha cuando el C1q se una al fragmento Fc de la IgG o IgM que hayan
interaccionado previamente con un antígeno, el cual puede ser una molécula soluble o estar expresado
sobre la superficie de un microorganismo.
La unión de C1q al fragmento de Fc de la IgG o IgM provoca un cambio en su conformación. El cual
determina la activación de C1r, el cual activa a C1s.
C1s activado corta múltiples moléculas de C4 y origina dos fragmentos: C4a y C4b.
C4b puede unirse covalentemente a la célula diana y entre un 2-10% lo hará, el resto es inactivado.
El proceso de inactivación de C4b es importante para evitar que este se una a células propias.
Cuando C4b se une a la superficie de la célula diana deja al descubierto un sitio aceptor para C2,
permitiendo la formación del complejo C4bC2. Al estar complejado por C4b, C2 es escindido por el
C1s y genera C2a y C2b. El C2b permanece asociado con C4b y forma el complejo C4bC2b o
convertasa de C3. La cual rompe a C3 generando C3a y C3b, este último, se une a la superficie de la
célula diana.
Una única convertasa de C3 puede activar cientos de moléculas de C3, lo que la convierte en el
principal motivo de amplificación en la cascada de activación de la vía clásica.
La unión de alguno de los fragmentos de C3b a la convertasa de C3 origina el complejo C4bC2bC3b
o convertasa de C5. La cual une C5 y lo torna sensible a la acción proteolítica de C2b, generando C5a,
que se libera al LEC y media una actividad quimiotáctica y anafiláctica, y C5b, el cual se une a la
superficie de la célula diana e inicia la conformación del complejo de ataque lítico.
 ACTIVACIÓN DE LA VÍA ALTERNA
Dicha vía funciona como un mecanismo de vigilancia inmune a través del cual los microorganismos
son opsonizados por C3b en ausencia de anticuerpos específicos.
La activación de la vía clásica conduce a la activación de la vía alterna, ya que la activación de la vía
clásica genera muchas moléculas de C3b que se unen a la superficie de la célula diana. En presencia de
C3b, el factor B

(homologo estructural y funcional de C2) se une a C3b y es escindido por el factor D. La ruptura de B
genera Ba y Bb, que permanece unido a C3b en la superficie de la célula diana y conforman el
complejo C3bBb o convertasa de C3 de la vía alterna. La interacción de dicho complejo con
properdina, conduce a la formación de C3bBbP, complejo más estable y por tanto, más activo.
La convertasa de C3 genera fragmentos adicionales de C3b, que contribuyen a la opsonización de la
célula diana.
Algunas moléculas de C3b se unirán a la convertasa de C3 y darán lugar a la convertasa de C5 de la
vía alterna. La activación de la vía alterna secundaria a la activación de la vía clásica potencia los
efectos de esta última funcionando como mecanismo amplificador.
En ausencia de procesos infecciosos se generan en el LEC bajas concentraciones de C3b.
Este proceso involucra la acción de proteasas plasmáticas que con muy baja eficacia, escinden a C3 o
la hidrólisis espontánea de un grupo localizado en la cadena α. El C3b así generado puede permanecer
en el LEC, pero es rápidamente inactivado.
La eficacia de la vía alterna depende de su capacidad de distinguir lo propio de lo que no lo es. De
permitir el ensamblaje de la convertasa de C3 sobre la superficie de los microorganismos pero no
sobre la superficie de las células propias.
La vía clásica no enfrenta este problema, ya que sus activadores (anticuerpos) no suelen reconocer
células propias y confinan el ensamblaje de su convertasa de C3 a la superficie de aquellas células
reconocidas como extrañas.
El mecanismo que le permite a la vía alterna discriminar, es mediado por un conjunto de proteínas
regulatorias de la actividad de C3, que incluyen:
 El factor H, una proteína sérica;
 CR1 (CR35);
 MCP (CD46), proteína cofactor de membrana;
 DAF (CD55), factor acelerador de la degradación.
Estas 3 proteínas se unen a C3b y median las siguientes acciones:
 Inhibir su interacción con el factor B o desplazar los factores B y Bb del complejo formado por
C3b;  Tornar susceptible a C3b a la acción proteolítica del factor I, que escinde a C3b originando
C3bi. CR1, MCP y DAF se expresan en la superficie de las células propias y no en la superficie de
los microorganismos.
El factor H al ser una proteína plasmática puede actuar en ambos casos. Sin embargo, no es así ya que
para actuar interactúa mediante el reconocimiento de residuos de ácido siálico. Las células de
mamíferos suelen expresar altos niveles de ácido siálico, mientras que la expresión en
microorganismos no es uniforme. Aquellos microorganismos que expresen ácido siálico estarán
protegidos de la acción de la vía alterna.
ACTIVACIÓN DE LA VÍA DE LAS LECTINAS
La MBL es capaz de unirse a: manosa, N-acetilglucosamina, L-fucosa y N-acetilmanosamina. La unión
de MBL a sus ligandos conduce a la activación de un complejo con actividad de serinoproteasa
integrado por: MASP-1 y MASP-2.
Al activarse MASP-2 escinde C4 y C2 y da lugar a la formación del complejo C4bC2b, sin
participación de C1.
 ESTABLECIMIENTO DEL COMPLEJO DE ATAQUE LÍTICO
C5 escindido origina C5a y C5b. Este último expone un sitio de unión para C6 y permanece asociado a
la convertasa de C5.
El componente C7 se une luego al complejo C5bC6. La integración al complejo de ataque lítico
naciente expone en C7 un sitio que le permite insertarse en la membrana celular e incluso difundirse
insertándose en la membrana de células vecinas.

A continuación, C8 se une al complejo, éste está conformado por C8β encargado de la unión de C5 y
C8αγ. La unión de C8β permite la inserción posterior de C8αγ, subunidad que induce la
polimerización de C9, componente con facultad de perforina.
Este proceso genera un poro funcional que, al permitir el libre flujo de agua y solutos, conduce a un
desequilibrio osmótico y a la lisis de la célula diana.
 TP N° 2: INMUNIDAD INNATA II
  EXTRAVASACIÓN LEUCOCITARIA
 MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
La respuesta inflamatoria se acompaña de cambios en el flujo sanguíneo local y en la permeabilidad
vascular, que producen: tumor, rubor, calor y dolor (signos de Celsus). Estos cambios permiten que las
proteínas presentes en la sangre se extravasen.
El incremento de la permeabilidad vascular produce un escape del plasma al tejido subyacente.
Esto provoca hemoconcentración, con el consiguiente enlentecimiento del flujo sanguíneo local.
Así, los leucocitos que normalmente circulan en la corriente central, se marginan y pueden
contactar con el endotelio. El proceso de extravasación leucocitaria involucra la acción coordinada
de moléculas de adhesión y quimioatractantes.
 SELECTINAS Y SIALOMUCINAS
Las selectinas reconocen los hidratos de carbono sobre glucoproteínas. Estas glucoproteínas que portan
los motivos reconocidos por las selectinas, definen la familia de las sialomucinas.
Las selectinas constituyen una familia conformada por:
 La L-selectina es expresada constitutivamente por los leucocitos;
 La P-selectina se acumula en los gránulos α de las plaquetas y en los cuerpos de Weiber-Palade de
las
células endoteliales y es translocadas a la superficie cuando las células se activan;
 La E-selectina es inducida en las células endoteliales por estímulos inflamatorios como el TNF-α o
la IL-1B.
Las selectinas contienen un dominio extracelular lectina tipo C, el cual se encarga de reconocer
motivos presentes en las sialomucinas por la E-selectina y la P-selectina denominados Lewis X. A fin
de que la unión de la selectina a su ligando sea óptima, el ligando debe presentar sus residuos amino
terminales sulfatados. Las sialomucinas incluyen: PSGL-1, GlyCAM-1, CD34, CD44 y MadCAM-1.
La PSGL-1 une P-selectina, L-selectina y E-selectina. Es la sialomucina de mayor relevancia en la
unión de los leucocitos al endotelio activado.  INTEGRINAS
Interactúan mayoritariamente con adhesinas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Pueden clasificarse en distintas subfamilias sobre la base del tipo de cadena beta que tienen.
Una característica fundamental es que presentan estados de baja y alta afinidad. En los leucocitos en
reposo, las integrinas expresan baja afinidad. Mientras que en los leucocitos activados, las integrinas
sufren un cambio conformacional que se traduce en un incremento en la afinidad por sus ligandos.
Diferentes estímulos pueden incluir el incremento en la afinidad, entre ellos el PAF y varias
quimioquinas.
 MOLÉCULAS DE ADHESIÓN PERTENECIENTES A LA SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Todas ellas se caracterizan por contener dominios extracelulares similares a los expresados por los
anticuerpos. La expresión de estas moléculas puede ser constitutiva o inducible. Son:
 ICAM 1, 2 y 3
 VCAM-1
 PECAM-1

La expresión constitutiva de ICAM-1 y VCAM-1 es baja en la mayoría de los lechos vasculares. Dicha
expresión es mucho mayor en el endotelio de los vasos que irrigan a los tejidos infectados o inflamados
por estimulación de TNF-alfa.
 CADHERINAS
Median interacciones estables y son las encargadas de mantener la integridad estructural de los tejidos.
Se expresan como dímeros y establecen interacciones homofílicas con otros dímeros de cadherinas
expresados por la célula vecina. Los leucocitos por su naturaleza móvil, suelen carecer de cadherinas.
 QUIMIOATRACTANTES Y QUIMIOQUINAS
Los quimiatractantes son sustancias que dirigen la migración celular a lo largo de un gradiente de
concentración que se incrementa hacia el foco infeccioso. Incluyen moléculas diversas tales como:
C5a, C3a, LTB4, PAF y los péptidos formilados.
Las quimioquinas son citoquinas pequeñas que dirigen la migración de distintas poblaciones
leucocitarias a los sitios anatómicos donde desempeñan sus funciones. Participan además en la
organogénesis, la angiogénesis y en el proceso de diseminación de metástasis tumorales. Algunas
quimioquinas son producidas constitutivamente mientras que otras lo hacen en una condición
inflamatoria. Aquellas que se producen de manera constitutiva y controlan el tráfico linfocitario a los
distintos órganos, particularmente, los gánglios linfáticos y el bazo, se denominan quimioquinas
homeostáticas. Estas quimioquinas regulan el tráfico durante la hematopoyesis y la inmunovigilancia
de los tejidos periféricos sanos, y controlan la organización de los tejidos linfáticos secundarios.
Al igual que los quimiatractantes, las quimioquinas dirigen la migración leucocitaria en función de un
gradiente creciente de concentración y median el incremento de la afinidad de las integrinas por sus
ligandos. Las quimioquinas se diferencian del resto de las citoquinas en que ejercen sus efectos tras
interactuar con receptores tipo serpentina que se encuentran acoplados a proteína G. Para cada
quimioquina se han identificado uno o más receptores. A su vez, los receptores individuales pueden
reconocer una o varias quimioquinas. A excepción de CXCL16 y CX3CL1, que son proteínas de
membrana, el resto de las quimioquinas son moléculas secretadas por las células que interactúan
rápidamente con los GAGs. Cuando las quimioquinas son liberadas por las células endoteliales, los
leucocitos o las células parenquimatosas, tienden a permanecer concentradas e inmovilizadas en la
matriz extracelular o en las superficies celulares.
Cuando el leucocito migra a lo largo de un gradiente de quimioquinas inmovilizadas, hablamos de
haptotaxis. Cuando, por el contrario, la función de las quimioquinas es incrementar la motilidad
aleatoria de los leucocitos se habla de quimiocinesis, si la quimioquina está en forma soluble o
haptocinesis, cuando la quimioquina está adherida a superficies celulares o a la matriz extracelular.
 CASCADA DE ADHESIÓN Y EXTRAVASACIÓN LEUCOCITARIA
La extravasación de los leucocitos circulantes y su acceso al tejido infectado ocurren en etapas
secuenciales muy bien definidas, controladas por diferentes moléculas de adhesión y quimiatractantes.
 ACTIVACIÓN DEL ENDOTELIO

La funcionalidad de las uniones adherentes se modula en las primeras etapas del proceso inflamatorio.
La acción ejercida por mediadores inflamatorios, como la histamina, la bradicinina, C5a, TNF-alfa y el
LPS, sobre las células endoteliales, conduce al debilitamiento de las uniones adherentes. Este proceso
comprende dos mecanismos: a) la fosforilación de los componentes de las uniones adherentes y la
consecuente internalización de las cadherinas vasculares y b) el incremento de la contractilidad de los
filamentos de actomiosina, que separa las uniones adherentes establecidas entre las células endoteliales
vecinas. Estos cambios se traducen en un incremento de la permeabilidad vascular y en un fenómeno
de hemoconcentración local que favorece el contacto de los leucocitos con el endotelio.

La activación del endotelio se traduce en un aumento de la permeabilidad vascular y en una expresión
incrementada de las adhesinas vasculares requeridas para la extravasación leucocitaria eficaz.
 RODAMIENTO DE LOS LEUCOCITOS SOBRE EL ENDOTELIO
El contacto inicial entre los neutrófilos y el endotelio es mediado por interacciones establecidas entre
las selectinas P, L y E y las sialomucinas particularmente PSGL-1. La P-selectina se encuentra
contenida en los cuerpos de Weibe-Palade, en el interior de las células endoteliales. La activación de la
célula endotelial por los estímulos inflamatorios provoca la fusión de los cuerpos de Weibe-Palade con
la membrana de la célula endotelial y permite la expresión de P-selectina en la cara luminal del
endotelio vascular. Los neutrófilos pueden entonces unirse al endotelio, ya que expresan de manera
constitutiva PSGL-1. Debido a la baja afinidad de estas interacciones, la adherencia del leucocito al
endotelio es reversible. El leucocito se une y se libera de la superficie endotelial en forma sistemática,
por lo que la célula parece rodar sobre el endotelio.
La L-selectina, expresada constitutivamente por los neutrófilos, también participa en el rolling,
interactuando con PSGL-1. A fin de efectivizar esta interacción, PSGL-1 debe glucosilarse de modo
adecuado, lo cual solo ocurre cuando las células son estimuladas por mediadores inflamatorios. Este
requerimiento representa un mecanismo de salvaguarda para impedir la aparición de respuestas
inflamatorias indeseadas.
 ADHERENCIA ESTABLE
Dado que el proceso de rodamiento es reversible, muchos leucocitos que ruedan no se detienen y
retornan a la circulación. Para que la célula se detenga y pueda extravasarse se requiere que las
interacciones transitorias de baja afinidad establecidas por las selectinas sean reemplazadas por
interacciones de mayor afinidad. En estas interacciones participarán las integrinas, sobre todo LFA-1 y
Mac-1. Los leucocitos reciben la señal que gatilla el incremento en la afinidad de las integrinas a través
de estímulos inmovilizados sobre la superficie luminal del endotelio. Para los neutrófilos, los
principales estímulos son el PAF y la IL-8. Estas moléculas son catiónicas que interactúan con
moléculas fuertemente aniónicas, los GAGs, expresados sobre la cara luminal del endotelio. Una vez
activadas, las integrinas LFA-1, Mac-1 y VLA-1, unen a sus contrarreceptores en el endotelio vascular,
las moléculas ICAM-1 y 2, y VCAM-1. Estas interacciones le permiten al neutrófilo dejar de rodar y
adherirse en forma estable al endotelio. La ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en niveles muy bajos en
ausencia de inflamación.
 DIAPÉDESIS Y MIGRACIÓN LEUCOCITARIA
Las interacciones mediadas por integrinas son fuertes pero reversibles, condición indispensable para
que se produzca el pasaje del leucocito entre las células endoteliales y a través de la membrana basal,
proceso conocido como diapédesis.
Antes de atravesar las vénulas post-capilares, los neutrófilos suelen 'gatear' sobre la superficie
endotelial a través de las interacciones establecidas entre MAC-1 e ICAM-1, hasta encontrar los sitios
permisivos para la transmigración. Durante la transmigración, el leucocito debe superar la limitación
que le ofrecen el endotelio vascular y la membrana basal, esta última suele demorar entre 5-15 minutos.
El neutrófilo se deforma de manera notable, remodela extensamente su citoesqueleto y se extiende en
un pseudópodo para poder penetrar, con movimientos ameboideos, entre los bordes de las células
endoteliales. Los leucocitos pueden atravesar los vasos sanguíneos por una vía transcelular, sobre todo
en el SNC y en algunos microambientes inflamatorios. En este caso, la migración ocurre en zonas
donde la célula endotelial es más delgada e involucra interacciones adhesivas que conducen a la
formación de un 'canal' a través del cual migra el leucocito.
Tras atravesar la membrana basal, el neutrófilo se abre paso en el LEC siguiendo gradientes de
quimiatractantes, para llegar al foco infeccioso. Los quimioatractantes son: C5a, el LTB4, el PAF y los
péptidos formilados y la IL-8.

RESOLUCIÓN DEL PROCESO INFECCIOSO
Los neutrófilos no emigran del tejido en el que han sido reclutados. Se debe suprimir el influjo de
neutrófilos y se deben eliminar a los neutrófilos ya reclutados. En ambos casos la fagocitosis de
neutrófilos apoptóticos por los macrófagos tisulares parece desempeñar un papel central.
Los neutrófilos son los leucocitos con menor vida media. Luego de extravasarse, mueren a las pocas
horas por un mecanismo apoptótico.
En primer lugar, los neutrófilos apoptóticos mantienen la integridad de la membrana celular y evitan así
que las diversas moléculas con capacidad citotóxica contenidas en sus gránulos se liberen al LEC. En
segundo lugar, los neutrófilos apoptóticos expresan tempranamente en su membrana fosfatidilserina, lo
cual permite su rápida fagocitosis por los macrófagos, que expresan receptores celulares especializados
en el reconocimiento de fosfatidilserina. En tercer lugar, la fagocitosis de células apoptóticas suprime,
en el macrófago, la producción de citoquinas y quimioquinas inflamatorias, y promueve la producción
de dos citoquinas antiinflamatorias: el TGF-beta y la IL-10, que contribuyen a silenciar la producción
de mediadores inflamatorios tanto en el macrófago como en el conjunto de células localizadas en el
foco infeccioso, cesando en consecuencia la entrada de nuevas oleadas de neutrófilos.
Conforme se desarrolla el proceso inflamatorio los neutrófilos, los monocitos y las células endoteliales,
producen lípidos antiinflamatorios, como PGD2, lipoxinas y resolvinas, que contribuyen a la resolución
del proceso infeccioso.
  GRANULOCITOS NEUTRÓFILOS
Los neutrófilos en sangre se concentran en dos pools de tamaño similar: el circulante y el marginal
(células adheridas al endotelio).
A diferencia de los linfocitos, los granulocitos carecen de la capacidad de recircular.
La contribución del neutrófilo a la respuesta inmunitaria antibacteriana y antimicótica reside,
fundamentalmente, en:
 Su patrón de migración: lo cual les permite reclutarse masivamente en el foco de infección en
pocas horas de haberse instalado.
 Su capacidad fagocítica: garantiza la endocitosis rápida de los microorganismos y sus
componentes.  Sus mecanismos microbicidas: permiten la destrucción de millones de
microorganismos en cuestión de segundos, por la acción confluente de mecanismos citotóxicos
dependientes e independientes de la producción de intermediarios reactivos del oxígeno.
 RECONOCIMIENTO FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIÓN
Al arribar a un foco inflamatorio, los neutrófilos reconocen al microorganismo invasor y lo
internalizan. El reconocimiento es mediado por RRP que reconocen PAMP y receptores para
opsoninas, particularmente, receptores para el fragmento Fc de las IgG y receptores para el componente
C3b.
En el neutrófilo, la unión al microorganismo suele promover la polimerización de actina en la zona
subyacente al sitio de contacto, lo que conduce a la extensión de pseudópodos que envuelven la
partícula y dan origen a una vacuola fagocítica o fagosoma. Los lisosomas primarios se unen al
fagosoma naciente y originan un fagolisosoma. Dentro de este el patógeno es sometido a la acción de
dos sistemas citotóxicos de distinta naturaleza:
 El primero, dependiente de la producción de EROs
 El segundo, independiente de EROs, mediados por la acción de péptidos antimicrobianos y enzimas
hidrolíticas.
 MECANISMOS MICROBICIDAS DEPENDIENTES DEL OXÍGENO
Todos las EROs derivan del anión superóxido e incluyen al peróxido de hidrógeno, al anión
hipoclorito, al radical hidroxilo, al oxígeno singulete y a las cloramina.
El proceso conducente a la generación de EROs se denomina estallido respiratorio.
 MECANISMOS MICROBICIDAS INDEPENDIENTES DEL OXÍGENO
Los fagocitos contienen gránulos citoplasmáticos cargados de agentes antimicrobianos, que se liberan
al fagolisosoma durante la fagocitosis o al LEC en el caso de los estímulos solubles o de los
microorganismos no fagocitables.
 LOS NEUTRÓFILOS PRODUCEN MEDIADORES LIPÍDICOS DE LA INFLAMACIÓN
La activación de los neutrófilos conduce también a la liberación de mediadores lipídicos de la
inflamación, como: prostaglandinas, tromboxanos, hidroxiperóxidos y leucotriénos. También producen
PAF, cuyas acciones autócrinas y parácrinas contribuyes a la aparición de la respuesta inflamatoria.
Los neutrófilos son células especializadas en reclutarse rápida y masivamente en el foco infeccioso, de
etiología bacteriana o fúngica, y mediar potentes mecanismos antimicrobianos.
  MACRÓFAGOS
A diferencia de los neutrófilos, los macrófagos son células de vida media larga.
Son células presentadoras de antígenos profesionales, ya que, presentan péptidos antigénicos a los
linfocitos T, a través de las moléculas de CMH tipo I y CMH tipo II. Los macrófagos podrán presentar
los antígenos a linfocitos T efectores. Esta capacidad de actuar como célula presentadora de antígenos
profesional se potencia en los macrófagos activados, merced a una expresión incrementada de las
moléculas de CMH tipo II y las moléculas coestimulatorias CD80 y CD86.
Los macrófagos expresan una extraordinaria capacidad productora de citoquinas, que son:
 C1. Aquellas que median la inducción de una respuesta inflamatoria local y sistémica: IL-1, TNF-
alfa e IL-6.
 C2. Citoquinas que inducen el reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado: quimioquinas
 C3. Citoquinas que inducen la proliferación y diferenciación de precursores leucocitarios en la MO,
de modo de contar con un nivel de reservas celulares acorde con las necesidades que impone el curso
de la reacción inflamatoria: G-CSF, M-CSF y GM-CSF.
 C4. Citoquinas que orientan la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en un perfil Th: IL-12 e IL-
18.
 C5. Citoquinas que favorecen la expansión de linfocitos T CD4+ en un perfil Th 17: IL-23
 C6. Citoquinas que ejercen una actividad antiinflamatoria: IL-10 y TFG-beta
 PLASTICIDAD Y PERFILES FUNCIONALES
Hoy sabemos que los macrófagos pueden activarse tanto en un perfil pro como antiinflamatorio, estos
dos perfiles se diferencian en el perfil de citoquinas producidas. Los macrófagos activados en un perfil
inflamatorio producen las citoquinas IL-1, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-18 e IL-23 y quimioquinas
inflamatorias. También producen IL-10 y TNF-β, citoquinas que modulan la producción de mediadores
inflamatorios por el macrófago y ejercen así un control autócrino y parácrino sobre el potencian
inflamatorio del macrófago. Estos macrófagos, comúnmente denominados M1 o macrófagos
clásicamente activados, muestran, por otra parte, una actividad fagocítica y microbicida incrementada y
una mayor capacidad para actuar como células presentadoras de antígenos profesionales.
Los macrófagos activados en un perfil M2 o alternativo o antiinflamatorio, producen altos niveles de
IL-10 y
TGF-β y muy bajos niveles de citoquinas inflamatorias.
La activación del macrófago inducida a través de los TLR4 y 9 y los NLR que participan en la
formación del inflamosoma, así como la mediada por citoquinas y quimioquinas inflamatorias, conduce
a la activación del macrófago en un perfil inflamatorio.
Por el contrario, la inducción producida por IL-4, IL-13 e IL-10, la ingestión de células apoptóticas, la
acción de la PGE2 y los glucocorticoides, ha demostrado activar a los macrófagos en un perfil

alternativo. La plasticidad funcional de los macrófagos permite que los cambios en su microentorno
conduzcan a re direccionar su perfil funcional.
 LAS CITOQUINAS IL-1, TNF-Α E IL-6 MEDIAN LA INDUCCIÓN DE UNA RESPUESTA
INFLAMATORIA
LOCAL Y SISTÉMICA
Las acciones inflamatorias locales se ejercen sobre las diferentes poblaciones celulares de su entorno
inmediato en el propio foco infeccioso.
Mientras que las acciones inflamatorias sistémicas se ejercen en:
 Hígado: produciendo proteínas de fase aguda
 Hipotálamo: induciendo el incremento de la temperatura corporal
 En la médula ósea y en el pool marginal de neutrófilos, induciendo neutrofilia
 PRODUCCIÓN DE REACTANTES DE FASE AGUDA
Son sintetizadas por los hepatocitos, y su producción se incrementa en forma rápida (entre 6-48 horas
post-infección) y notable como consecuencia de la acción estimuladora de las citoquinas IL-1, IL-6 y
TNF-α producidas por el macrófago.
Las citoquinas viajan en el plasma y estimulan directamente a los hepatocitos que tienen receptores
para cada una de ellas. La producción de reactantes de fase aguda también puede ser inducida por C5a
y por péptidos formilados.
Los reactantes de fase aguda median importantes mecanismos antimicrobianos y protegen al huésped
de las acciones perjudiciales asociadas con las reacciones inflamatorias.
 AUMENTO DE LA TEMPERATURA CORPORAL

La inducción del estado febril constituye una característica de la reacción de fase aguda, en
particular en los procesos infecciosos de naturaleza bacteriana. El incremento de la temperatura es
mediado por PGE2.
El aumento de la temperatura media un efecto microbiostático frente a diversos patógenos,
disminuyendo la velocidad de replicación microbiana. Así como también, puede modular el curso de la
respuesta inmune adaptativa. Ya que temperaturas de 38°-40°, incrementan la expresión de ICAM-1 y
CCL21 en la cara luminal de las vénulas de endotelio alto, estructuras que representan la entrada de los
linfocitos T y B naive en los gánglios linfáticos y las placas de Peyer. Por lo tanto, la fiebre promueve
el ingreso de los linfocitos naive a los sitios donde estos deben encontrar el antígeno y activarse.
 INDUCCIÓN DE NEUTROFILIA
Sobre la médula ósea, la tríada de citoquinas, incrementa la velocidad de producción de neutrófilos
maduros, acelerando su proceso de diferenciación.
Sobre el pool marginal, se induce la disociación del endotelio e incrementa así la concentración de
neutrófilos libres en la circulación.
 PRODUCCIÓN DE QUIMIOQUINAS Y RECLUTAMIENTO DE DIVERSAS POBLACIONES LEUCOCITARIAS
EN EL FOCO INFECCIOSO
Las quimioquinas producidas inducen el reclutamiento de leucocitos en el sitio de la lesión. Cuando las
quimioquinas inflamatorias alcanzan la luz de los pequeños vasos interactúan con la cara luminal del
endotelio, uniéndose a GAGs expresados en ella. Lo cual les permite a los leucocitos que ya han
interactuado con las células endoteliales a través de uniones lábiles mediadas por selectinas y
sialomucinas, reconocer efectivamente las quimioquinas inmovilizadas en la superficie endotelial.
Distintos patógenos inducirán la producción de diferentes grupos de quimioquinas y será el arreglo
particular de quimioquinas inmovilizadas en la cara luminal del endotelio la que determinará el
reclutamiento local de una subpoblación leucocitaria particular.
 LOS MACRÓFAGOS PRODUCEN CITOQUINAS QUE ACTÚAN COMO FACTORES DE CRECIMIENTO Y

PROMUEVEN LA PRODUCCIÓN DE DIFERENTES LINAJES CELULARES
Los macrófagos activados producen los factores estimulantes de la formación de colonias de
granulocitos, macrófagos y granulocitos-macrófagos.
A su vez, sobre las células maduras los factores actúan promoviendo su activación o prolongando su
supervivencia.
Producen también el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los factores estimulantes de
crecimiento de fibroblastos (FGF) y del endotelio vascular (VEGF) todos ellos de participación
destacada en los fenómenos de reparación tisular y angiogénesis.
Por último, mediante la secreción de IL-15 los macrófagos contribuyen a la producción y activación de
las células NK y a la expansión clonal de los linfocitos T CD4+ y T CD8+ ya activados.
 LOS MACRÓFAGOS PRODUCEN IL-12 E IL-18 Y FAVORECEN LA DIFERENCIACIÓN DE LOS
LINFOCITOS T CD4+ EN UN PERFIL TH1
Las células Th1 producen, fundamentalmente, IL-2 e INF-γ. La IL-2 promueve la expansión clonal,
mientras que el INF-γ induce la activación del macrófago, promoviendo la destrucción del
microorganismo fagocitado y el desarrollo de la respuesta inflamatoria.
 LOS MACRÓFAGOS PRODUCEN IL-23 Y PROMUEVEN LA EXPANSIÓN CLONAL DE LAS CÉLULAS T
CD4+ YA DIFERENCIADAS EN UN PERFIL TH17
Los linfocitos Th17 producen IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22, a través de la acción de estas citoquinas,
median la inducción de una poderosa respuesta inflamatoria que se articula sobre el neutrófilo.
 PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS POR EL MACRÓFAGO : IL-10 Y TGF-Β
A fin de modular el desarrollo de la respuesta inmune y evitar efectos nocivos sobre el huésped, cada
uno de los diversos mecanismos efectores que componen esa respuesta se encuentran bajo un estricto
control de mecanismos inhibitorios. Los macrófagos mediante la IL-10 y el TGF-β inhiben:
 La producción de IL-1, TNF-α, IL-6 y las quimioquinas inflamatorias
 El incremento en la expresión de moléculas del CMH tipo II y de las moléculas coestimulatorias:
CD80 y
CD86, en los macrófagos y las células dendríticas
Ambas citoquinas, promueven la diferenciación del linfocito T CD4+ en un perfil Treg.
  CÉLULAS NK
Forman parte de la inmunidad innata y participan en la conformación de una primera línea de defensa
contra los agentes infecciosos. A su vez, las células NK conforman un nexo entre la inmunidad innata y
adaptativa, en función de su capacidad de secretar citoquinas tales como el INF-γ y el TNF-α.
Las células NK median poderosos mecanismos microbicidas durante las primeras etapas de los
procesos infecciosos. Cumplen un papel destacado en:
 Control de las infecciones virales
 Eliminación de las células tumorales
 Mecanismos de defensa frente a bacterias y parásitos intracelulares
 Determinación de un perfil de la respuesta inmune adaptativa que se articula contra el patógeno o la
célula tumoral
Las células NK participan en la respuesta inmune a través de dos mecanismos:
 Produciendo citoquinas y quimioquinas
 Destruyendo células infectadas o neotransformadas
La actividad citotóxica y la capacidad de secretar citoquinas de las células NK no requiere una
exposición previa o sensibilización al patógeno.
Las células NK pueden destruir a las células recubiertas por IgG específicos contra epitopes del
patógeno. Este mecanismo citotóxico se denomina citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

o CCDA y es inducido a través de CD16 o RFcγIIIa expresada por las células NK. Las células NK
tienen una vida media de 2 semanas.
Las células NK humanas se identifican por la expresión en su membrana de CD56 y CD16, y la
ausencia de CD3 y CD4 (marcadores que identifican a las células T).
De acuerdo con la densidad con la que expresan la molécula CD56 en la superficie celular se
identifican dos subpoblaciones de células NK:
 CD56dimCD16bright (90%): expresan diversos factores para quimioquinas (pero no CCR7), lo que
le permite migrar a los tejidos periféricos inflamados y a las mucosas. Median la actividad citotóxica
natural y la CCDA (por la expresión de CD16).
 CD56brightCD16dim (10%): predominan en los gánglios linfáticos, ya que expresan CCR7 y L-
selectina, ambos guían el tráfico de estas células NK a los órganos linfáticos secundarios. Exhiben
escasa capacidad citotóxica ya que expresan bajos niveles de granzimas y perforinas, pero producen
citoquinas inflamatorias e inmunoreguladoras (INF-γ, TNF-α, TNF-β, IL-10, IL-13 y GM-CSF).
ORIGEN, DESARROLLO Y PATRÓN DE CIRCULACIÓN DE LAS CÉLULAS NK
Se originan en la médula ósea a partir de un progenitor linfoide común, el cual expresa CD34 y
receptores para tirosincinasas Flt3 y c-kit+. A medida que estos progenitores progresan en su
maduración, adquieren la expresión de CD161 y la capacidad de responder a IL-7. IL-7 es clave para la
supervivencia de estas células y actúa en conjunto con los ligandos de Flt3 y c-kit+, induciendo la
expresión de las cadenas β y γ del receptor de IL-2 e IL-15.
Estas células, bajo el efecto de la IL-15 secretada y transpresentada a través de la cadena α del receptor
de IL-15 expresado por las células estromales de la médula ósea, generan los precursores inmaduros de
las células NK. El estímulo ejercido por IL-15 es un evento crítico en la adquisición del repertorio de
receptores de la célula NK durante su ontogenia, mientras que la expresión de CD122 determinará que
la célula que lo expresa se comprometa al linaje NK.
El acceso a la sangre periférica y la expresión de los receptores CCR7 y CD62L les permite a estas
células anidar en los gánglios linfáticos, aun cuando también se las encuentra en el bazo.
En la periferia, las células CD56dim expresan un receptor para IL-2 de afinidad intermedia, y que
carece de CD25. En cambio, las células CD56bright expresan el receptor de alta afinidad, lo cual le
permite que concentraciones ínfimas de IL-2 logren expandir las células CD56bright.
La IL-15 media un efecto antiapoptótico, ya que incrementa la expresión de genes antiapoptóticos y a
su vez induce su activación.
Las células NK CD56dim son rápidamente reclutadas hacia los tejidos inflamados o infectadas en
respuesta a un gradiente de quimioquinas captadas por los receptores CXCR1, CXCR2, CXCR3,
CXCR4 y CX3CR1. Por el contrario, las células NK CD56 bright tienen una tendencia mucho menor a
ingresar en los tejidos infectados y migran en preferencia a los órganos linfoides secundarios, ya que
expresan L-selectina y CCR7.
ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS NK

Las células NK pueden activarse mediante dos
mecanismos:  Por acción de las citoquinas
inflamatorias
 Por contacto con células infectadas o células neoplásicas
Las células NK pueden ser activadas por INF-α, INF-β, IL-2, IL-15, IL-12, IL-18 e IL-21. En
particular, las citoquinas IL-12, IL-15 e IL-18 liberadas por monocitos, macrófagos y células
dendríticas durante las primeras etapas de los procesos infecciosos se destacan por su capacidad de
inducir la activación de las células NK, estimulando la producción de INF-γ, TNF-α, y las
quimioquinas inflamatorias como MIP-1γ y –α, y RANTES.
 RECEPTORES EXPRESADOS POR LAS CÉLULAS NK
Presentan tanto receptores inhibitorios, los cuales disparan señales intracelulares que previenen la
activación de las células NK; como receptores estimuladores o activadores, que disparan señales
intracelulares que conducen a la activación de las células NK. Cuando una célula NK ‘censa’ a una
potencial célula diana, un equilibrio establecido entre señales inhibitorias y activadoras determinará, en
última instancia, si la célula NK se activará, secretará citoquinas y desarrollará su capacidad citotóxica
antimicrobiana y antineoplásica.
En ausencia de procesos infecciosos o neoplásicos, las células NK reciben mayoritariamente las señales
inhibitorias por parte de las células con las que establecen contacto, lo cual previene de una activación
aberrante. Por el contrario, ante la presencia de células infectadas o neotransformadas, el delicado
equilibrio establecido entre las señales inhibitorias y estimuladoras se inclina a favor de estas últimas,
promoviéndose la activación de la célula NK. Lo cual puede ocurrir mediante:
 Una expresión aumentada, en la célula diana de ligandos para los receptores activadores 
Una expresión disminuida, de ligandos para los receptores inhibitorios.
Los ligandos de los receptores inhibitorios mejor conocidos son el CMH tipo I. Su reconocimiento por
parte de los receptores inhibitorios evita que las células NK destruyan a las células normales. En
cambio, las células infectadas o neoplásicas, suelen expresar menores cantidades de CMH tipo I, lo
cual inclina la balanza hacia las señales que activan a las células NK.
De acuerdo con la disposición de los genes que codifican los receptores de las células NK, definimos
dos grandes grupos de receptores que participan en el reconocimiento de ligandos en la superficie de
las células infectadas:
 El complejo de receptores leucocitarios (LRC), los cuales pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas e incluyen los receptores KIR, ILT y los receptores LAIR.
 El conjunto de receptores de las células NK (NKR), los cuales están incluidos dentro del grupo
de receptores de lectinas de tipo C, entre los cuales se encuentra la familia integrada por los
heterodímeros CD94/NKG2. El patrón común a todos los receptores inhibitorios es la presencia, en su
cola citoplasmática, de una secuencia ITIM. Después de que el receptor que porta esta secuencia
reconoce a su ligando específico expresado en la superficie de las células diana, el motivo ITIM se
fosforila en el residuo de tirosina, lo que promueve el reclutamiento de fosfatasas de la familia SHP.
Con lo cual se disparan cascadas de defosforilaciones que se contraponen a las señales
desencadenadas por las cinasas, puestas en marcha a través de receptores activadores. Los receptores
activadores tienen un residuo amino de carga positiva, lo que permite que se asocien con proteínas
adaptadoras, las cuales presentan una secuencia ITAM. Después que el receptor reconoce a su ligando
específico expresado en la superficie de las células diana, esta secuencia se fosforila en el residuo de
tirosina, lo que promueve el reclutamiento de diversas tirosincinasas intracelulares. Así, el balance de
fosforilación/defosforilación en el interior de la célula NK determina la respuesta biológica de la
célula.
 RECEPTORES KIR
Cada célula NK sólo algunos genes KIR, casi siempre entre 1 y 5, la combinación de genes varía de
una célula NK a otra y de un individuo a otro. El conjunto de genes KIR que expresa una determinada
célula representa una característica impuesta durante la ontogenia en la médula ósea.
Los genes KIR también se expresan en los linfocitos T y cumplen un papel regulador en la activación y
desarrollo de las funciones efectoras de los mismos.
Los genes KIR tienen una alta homología de secuencia entre sí, lo que favorece el entrecruzamiento
desigual y contribuye a la generación de diversidad (polimorfismo) poblacional. Este mecanismo
puede dar lugar a inserciones, deleciones y recombinaciones que generen variantes alélilcas nuevas
dentro de cada locus con una alta frecuencia en una población. Por otra parte, los genes KIR son
polimorfos. Los genes KIR se organizan en dos haplotipos diferentes (A y B).

 LIGANDOS DE LOS RECEPTORES KIR
La mayoría de los ligandos se componen de productos codificados por genes del CMH
tipo I.  RECEPTORES LIR (CD85)
Componen una familia de receptores inhibitorios expresados tanto en las células NK, como en los
monocitos, los linfocitos T y B, y las células dendríticas.
Como ligandos, reconocen CMH tipo I. Median una acción inhibitoria a través de los motivos ITIM.
 RECEPTORES DE CITOTOXICIDAD NATURAL (NCR)
Son activadores de la citotoxicidad y de la secreción de IFN-γ. La actividad inducida por los NCR es
mediada por su asociación con moléculas adaptadoras, portadoras de motivos ITAM.
En las células NK, esta familia de NCR comprende los receptores NKp46 o NCR1, NKp44 o NCR2,
NKp30 y NKp80.
Los receptores NKp30, NKp46 y NKp80 se expresan constitutivamente en todas las células NK. En
cambio, NKp44 se expresa luego de la estimulación por IL-2. Por lo tanto, su actividad promotora de la
citotoxicidad será evidente sólo en las células NK activadas. El efecto estimulador de las células
dendríticas sobre las células NK es mediado por el receptor NKp30.
 RECEPTORES DE LECTINA DE TIPO C: NKG2 Y CD94
Estos receptores se expresan en células NK y en ciertas subpoblaciones de linfocitos T activados.
Los heterodímeros CD94/NKG2A, CD94/NKG2C y CD94/NKG2E reconocen como ligando al CMH
tipo I no clásica: HLA-E.
HLA-E une péptidos derivados de péptidos líderes de otras moléculas de CMH tipo I y depende de
ellos para su expresión en la superficie celular. En particular para CD94/NKG2A, el reconocimiento de
HLA-E es la forma en la cual las células NK pueden controlar la capacidad de una célula para procesar
y presentar péptidos antigénicos a través del CMH tipo I.
El receptor NKG2D se asocia a la molécula adaptadora DAP10, a efectos de mediar la activación
celular. Este receptor reconoce:
 Las proteínas transmembrana codificadas dentro del CMH denominadas MICA y MICB y la
molécula ULBP-4.
 Las proteínas ancladas por glucofosfatidilinositol denominadas ULBP-1, -2, -3.
En general, los ligandos de NKG2D se expresan en bajos niveles en los tejidos sanos y se inducen por
neotransformación o infección por patógenos intracelulares. Como se trata de un receptor activador, al
interactuar con sus ligandos induce la citotoxicidad.
Cada célula NK expresa entre 3 a 5 receptores activadores, y entre 3 y 5 inhibitorios. Así, en cada
individuo existen diferentes células NK que se diferencian por el repertorio de receptores que expresan.
La selección del repertorio de receptores que cada célula NK expresará en la periferia es un fenómeno
estocástico que ocurre durante la ontogenia en la médula ósea.
 MECANISMOS QUE PROVOCAN LA CITOTOXICIDAD NK
Son:
 Exocitosis o secreción vectorial del contenido de sus gránulos (mecanismo secretorio)
 Activación de los receptores de muerte en la célula diana (mecanismo no secretorio)
 MECANISMO SECRETORIO
El reconocimiento apropiado de la célula diana por los receptores activadores induce, en las células
NK, la movilización de sus gránulos o lisosomas hacia el sitio de contacto. Estos gránulos contienen:
 Granzima B, capaz de activar caspasas, y
 Perforina, una proteína desestabilizante de membranas
En los gránulos secretorios, la granzima B forma un complejo con la perforina, el cual cuenta con una
proteína carrier (serglicina). Al degranularse la célula NK, el complejo ternario se libera a la zona de

contacto célula-célula, dónde es endocitado por la célula diana a través de un mecanismo mediado, por
el receptor de manosa 3-fosfato (MPR). El complejo internalizado queda retenido en una vacuola cuyos
valores de pH se tornan ácidos. Esto induce la polimerización de las perforinas, que se asocian entre sí
y se insertan en la membrana de la vacuola endocítica. A través de los poros formados por las
perforinas, la granzima B accede al citosol de la célula diana y activa al sistema de caspasas.
 MECANISMO NO-SECRETORIO
Participan receptores que son miembros de la familia del TNF-α, como el Fas-L y, en forma
secundaria, la molécula TRAIL.
Las células NK en reposo almacenan el Fas-L en sus endosomas, una vez activadas lo translocan a la
superficie celular y se expresa como una proteína transmembrana. La región extracelular forma un
trímero que define el sitio de reconocimiento con su ligando específico. El CD95 o FAS, se expresa en
forma constitutiva en todas las células. La microagregación de FAS inducida por FAS-L induce la
apoptosis de la célula diana por un mecanismo que consta de los siguientes pasos:
 Trimerización del FAS sobre la membrana de la célula diana
 Reclutamiento de proteínas adaptadoras al dominio de muerte de FAS
 Activación de la caspasa 8 (vía extrínseca de inducción de la apoptosis)
Interacción entre las células NK, las células dendríticas y los macrófagos
Las células NK son capaces de modular el curso global de la respuesta inmune innata y adaptativa,
particularmente por su producción de INF-γ, de hecho, las células NK representan la primera fuente de
INF-γ en el transcurso de procesos infecciosos.
Frente a un proceso infeccioso, las células NK acceden al tejido en respuesta a un gradiente de
quimioquinas inflamatorias, entre ellas, IL-8.
En los tejidos, las células NK reciben señales de activación impartidas por:
 Ligandos expresados sobre la superficie de células infectadas o neotransformadas, que son
reconocidos por sus receptores activadores.
 Citoquinas inflamatorias secretadas localmente, sobre todo por macrófagos y células dendríticas:
TNF-α, IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21. Frente a las infecciones virales, las células NK también son
estimuladas por INF-α e INF-β secretados por las células infectadas y por las células dendríticas
plasmacitoides.  Ligandos de receptores Toll (PAMP). Las células NK expresan TLR1 al TLR9.
El INF-γ secretado en el foco inflamatorio por las células NK median las siguientes funciones:
 Activa a los macrófagos, y
 Promueve la maduración de las células dendríticas
Al activarse y madurar, las células dendríticas producen IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21, las cuales activan
a las células NK, estableciéndose un círculo bidireccional inflamatorio. La estimulación de las células
NK por los macrófagos y las células dendríticas desempeña un papel importante en la inmunidad
contra: herpes, citomegalovirus, Epstein-Barr, virus sincitial respiratorio y virus de la gripe, y contra
algunas bacterias.
 EDICIÓN DE CÉLULAS DENDRÍTICAS POR LAS CÉLULAS NK
Las células NK ejercen un ‘control de calidad’ sobre las células dendríticas, ya que aquellas que no
logran madurar adecuadamente son destruidas por células NK a través de un proceso que involucra el
reconocimiento, por parte de los receptores NKp30, CD226, de ligandos expresados en las células
dendríticas. Así, las células NK eliminan células dendríticas que podrían mediar respuestas
tolerogénicas frente a los agentes infecciosos. Las células dendríticas maduras son resistentes al ataque
citotóxico de las células NK ya que durante el proceso de maduración, incrementan la expresión de
HLA-E, la cual desencadena señales inhibitorias en las células NK a través de CD94/NKG2A.
En los gánglios drenantes del sitio de infección, las células NK presentes al encontrarse con las células
dendríticas maduras provenientes del sitio de inflamación, son activadas por acción de las citoquinas
inflamatorias producidas por las células dendríticas.
Durante las infecciones virales, existe una contribución a la activación de las células NK por parte de
los INF de tipo I secretados por las células dendríticas plasmacitoides. Lo cual provoca la activación de
la célula NK y el desarrollo de una alta capacidad citotóxica y secretoria de INF-γ. El INF-γ promueve
la producción de IL-12 por las células dendríticas, y en consecuencia, el desarrollo de la respuesta Th1
y respuestas mediadas por los linfocitos T CD8+ citotóxicos.
En relación con la acción antitumoral de las células NK, estaría mediada tanto por la producción de
INF-γ como por la acción citotóxica ejercida sobre las propias células tumorales. Esta acción citotóxica
media dos acciones importantes:
 Reduce el número de células tumorales viables, y
 Libera antígenos tumorales, que, en un contexto inflamatorio son capturados por las células
dendríticas y, mediante el mecanismo de presentación cruzada de antígenos, promueve el desarrollo
de respuestas T CD8+. Al igual que los macrófagos, las células NK son sensibles a los efectos
inmunosupresores del TGF-β e IL-10.
 TP N° 3: INTRODUCCIÓN A LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
 ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
La función esencial del CMH es capturar péptidos antigénicos y presentarlos a los linfocitos T.
El CMH contiene varios genes, por lo que se dice que es poligénico. Cada uno de estos genes codifica
una proteína particular. Los genes CMH se caracterizan por presentar un elevado polimorfismo. Así, la
secuencia de estos genes –y, por ende, la secuencia de las proteínas codificadas- difiere entre los
individuos de una misma especie.
La especificidad de un receptor antigénico T (TCR) está dada tanto por el péptido reconocido como por
la molécula de CMH que lo presenta.
Existen 3 clases de genes del CMH los genes de clase I, los genes de clase II y los genes de clase III.
Aunque solo aquellos productos de los genes de clase I y II presentarán antígenos a los linfocitos T.
 CARACTERÍSTICAS GENERALES
En líneas generales, las moléculas de clase I y de clase II expresan diferencias entre sí, pero conservan
una estructura común de plegamiento tridimensional. Las similitudes estructurales surgen del hecho de
que ambas tienen 4 dominios extracelulares que se pliegan de manera similar. Los dos dominios más
alejados se pliegan, además, de modo tal que crean un surco capaz de albergar un péptido. Este péptido
se inserta en el surco durante el proceso de síntesis y plegamiento tridimensional de las cadenas
polipeptídicas que conforman las moléculas del CMH antes de que estas alcancen la superficie celular.
Este complejo formado por el péptido y el CMH será reconocido por el TCR.
El CMH tipo I une péptidos derivados de proteínas presentes en el citosol, mientras que el CMH
tipo II une péptidos provenientes del proteínas del compartimiento vesicular. Estas proteínas
pueden provenir tanto del metabolismo celular normal como de patógenos.
Los péptidos presentados por el CMH tipo I serán reconocidos por linfocitos T CD8+, mientras
que aquellos presentados por el CMH tipo II serán reconocidos por linfocitos T CD4+. Las
moléculas de CD4 y CD8 son correceptores necesarios para el reconocimiento efectivo del péptido
presentado.
 CARACTERÍSTICAS DEL CMH

El CMH se caracteriza por el poligenismo, el polimorfismo y la codominancia.
El poligenismo se refiere a la existencia de varios genes y moléculas de clase I y II en el CMH. Cada
uno de los cuales, a su vez, es polimorfo, es decir que la secuencia de genes difiere entre los individuos
de la población. Este polimorfismo es la causa del fenómeno de ‘histocompatibilidad’. Al ser
individuos diploides, presentamos un juego de cromosomas maternos y otro juego de cromosomas
paternos, para cada uno de los genes del CMH se expresan ambos juegos, lo cual se conoce como
codominancia. Disponer de varios genes en cada individuo de la población que codifican moléculas
de CMH con capacidad de unir diferentes péptidos constituye un mecanismo de reaseguro de que al
menos algún péptido derivado de cualquier patógeno será presentado eficazmente por una molécula de
CMH en este individuo. Lo cual permitirá la activación eficaz de la respuesta inmune adaptativa y la
eliminación del patógeno agresor. Este fenómeno se potencia por el polimorfismo del CMH ya que
aunque existiera un patógeno cuyos péptidos no se unan eficazmente a la molécula del CMH de un
determinado individuo, el polimorfismo permitiría que otros individuos sí expresen moléculas de CMH
capaces de asegurar la subsistencia de la población.
 ESTRUCTURA Y DISTRIBUCIÓN DEL CMH
 CMH TIPO I
Las CMH de tipo I son glucoproteínas de membrana constituidas por 2 cadenas polipeptídicas que se
asocian en forma no covalente.
La cadena α se asocia con otra cadena β2 microglobulina, siendo la cadena α la que atraviesa la
membrana plasmática como una proteína integral de membrana. La cadena α está constituida por tres
dominios denominados α1, α2 y α3, este último es el dominio más cercano a la membrana, que tiene
los residuos que permiten que el CMH tipo I sea reconocido por el correceptor CD8.
El TCR establece un íntimo contacto, tanto con el péptido como con el CMH tipo I.
 PRODUCTOS DE LOS GENES DE CMH TIPO I Y DISTRIBUCIÓN TISULAR

En el hombre existen 3 genes de clase Ia que codifican sendas moléculas de clase I. Estos genes se
denominan HLA-A, HLA-B y HLA-C. Las 3 se expresan simultáneamente en todas las células
nucleadas del organismo, a excepción de los glóbulos rojos, el sincitio trofoblasto y las neuronas.
Estructura tridimensional del CMH tipo I
Los dominios α1 y α2 se combinan para ensamblar el surco o fosa acanalada que aloja el péptido, este
surco se localiza en la porción más externa de la molécula. Toda esta estructura apoya sobre un
armazón determinado por el dominio conservado de α3 y β2-microglobulina.
La especificidad de la unión del péptido a una molécula de CMH tipo I particular está determinada por
las cadenas laterales de los residuos de anclaje del péptido que interactúan con los bolsillos B y F de la
molécula. En consecuencia, diferentes CMH tipo I (productos de diferentes alelos) tendrán distintas
secuencias de aminoácidos que tapizan los bolsillos de unión al péptido. Esto, a su vez, determinará
que diferentes péptidos se unan a diferentes CMH tipo I.
Mediante el análisis a diferentes alelos de CMH tipo I se ha podido demostrar que:
 Las moléculas de clase I extraídas de células no infectadas tienen, en su sitio de unión, péptidos
derivados de proteínas celulares
 El 80% de lo péptidos son de 8 o 9 residuos y el 20% restante pueden ser más largos (hasta 12
aminoácidos)  El primer y el último residuo del péptido hacen anclaje, mientras que el centro del
péptido protruye como una
‘joroba’ hacia afuera y se dirige hacia el
TCR.  BIOSÍNTESIS DE LAS MOLÉCULAS DE
CMH
La biosíntesis y el ensamblado del CMH tipo I ocurre en el RER. El plegamiento correcto requiere
tanto la cadena β2 como el péptido en su surco.
Para que esto ocurra, existe una maquinaria que permite coordinar la asociación de la cadena
α con la β2-microglobulina y con la producción de péptidos para ser ‘cargados’ en la
molécula de clase I. Los péptidos que se incorporarán a las moléculas del CMH tipo I
pueden tener 3 orígenes:

 Péptidos derivados de la degradación de proteínas endógenas, propias de las células.
 Péptidos derivados de proteínas extrañas o ajenas a la célula (en el caso de células infectadas por
patógenos intracelulares, como los virus)
 Péptidos señales o líderes, característicos de toda proteína cuyo destino sea la secreción o la
expresión en la membrana celular
 CMH TIPO II
Son glucoproteínas constituidas por un heterodímero compuesto por 2 cadenas denominadas α y β.
Cada una de las cuales tiene 2 dominios externos, denominados α1, α2, β1 y β2.
 PRODUCTOS DE LOS GENES DE CMH TIPO II Y DISTRIBUCIÓN TISULAR
Existen 3 grupos de genes que codifican sendas moléculas de clase II, se denominan: HLA-DQ, HLA-
DR y HLA-DP. Como cada molécula de clase II es un heterodímero αβ, cada grupo de genes contiene
al menos un gen que codifica la cadena α (genes DRA, DQA1 y DPA1) y un gen que codifica la
cadena β (genes DRB1, DQB1 y DPA1). Algunos individuos expresan además un cuarto producto
denominado, DR52, DR53 o DR51, en el que la cadena DRα es la misma que la presente en las
moléculas HLA-DR y la cadena β es producto de uno o más genes adicionales que poseen estos
individuos denominados DRB3, DRB4 y DRB5, respectivamente. El CMH tipo II tiene una
distribución restringida y se expresa constitutivamente en la superficie de:
 Linfocitos B
 Monocitos o macrófagos
 Células dendríticas
 Precursores eritroides
 Células epitelio reticulares
Su expresión puede ser inducida en linfocitos T, células NK, células endoteliales, queratinocitos,
melanocitos, astrocitos y fibroblastos, por acción del INF-γ.
El CMH tipo II cumple la función de presentación de péptidos a los linfocitos T CD4+.
 POLIMORFISMO Y NOMENCLATURA DEL CMH TIPO II
Debido a la codominancia y al multialelismo del sistema, la mayoría de los individuos exhiben al
menos 6 productos de CMH tipo II distintos.
Las cadenas α de origen materno, además de asociarse con cadenas β de origen materno, lo hacen con
cadenas β de origen paterno y viceversa. Este fenómeno se denomina transasociación.
La cadena α de un locus no pueden asociarse con cadenas β de un locus diferente, no existen
heterodímeros
DRαDQβ.
Como ocurre con las moléculas del CMH tipo I, las regiones más polimorfas de las moléculas del CMH
tipo II se ubican en los dominios más distales a la membrana plasmática. Estas zonas no se distribuyen
al azar sino que se concentran en 3 zonas denominadas ‘regiones de hipervariabilidad alélica’.
Por otra parte, los residuos que serán reconocidos por el correceptor CD4 están conservados en las
cadenas β de tal manera que el CD4 es capaz de interactuar con todos los alelos de estas 3 moléculas.
 BIOSÍNTESIS DEL CMH TIPO II
La biosíntesis y el ensamblado ocurren en el RER. Durante una primera etapa el heterodímero αβ se
asocia con la cadena invariante codificada fuera del sistema HLA. Esto permite el tránsito de las
moléculas del CMH tipo II por el aparato de Golgi y hacia los endosomas. Allí, favorecidas por la
presencia de un entorno ácido algunas proteasas degradan la cadena invariante. Simultáneamente, por
intermedio de la acción de una maquinaria celular compleja, se produce la unión de los péptidos al
CMH tipo II. Por último, el CMH tipo II cargado con péptidos migran a la superficie celular. La
mayoría llega cargada con péptidos y una pequeña porción de la cadena invariante. Esta última puede

reciclarse rápidamente hacia los endosomas y unir allí péptidos para su presentación posterior a los
linfocitos T CD4+.
Los péptidos que se incorporan durante el ensamblaje del CMH tipo II pueden tener 3 orígenes
diferentes:  Péptidos derivados de la degradación de proteínas celulares que normalmente se
expresan en la membrana celular o son secretadas al LEC
 Péptidos derivados de proteínas microbianas que son endocitadas o devienen de la degradación de
microorganismos presentes en los endosomas
 Un péptido, derivado de la cadena invariante, denominado CLIP
 ORGANIZACIÓN GENÉTICA DEL SISTEMA HLA
Se define como haplotipo HLA al conjunto de genes de origen materno o paterno presentes en la región
comprendida entre los genes HLA-DP hacia el centrómero y los genes de clase I hacia el telómero del
cromosoma 6. Se lo dividió en regiones que contienen a los loci de clase I, II y III.
 LOCI DE CLASE I
Entre los genes para moléculas de clase I clásicas (o de clase Ia) existen otros genes de clase I
denominados no clásicos (o de clase Ib).
Las moléculas no clásicas se caracterizan por su bajo polimorfismo (a excepción de los genes MICA y
MICB). Los niveles de expresión en la superficie celular son, en general, bajos y las moléculas de clase
Ib presentan un patrón de expresión tisular restringido.
 HLA-E
Es un gen poco polimorfo. Como molécula presentadora, HLA-E une péptidos derivados de las
secuencias líderes de las moléculas de clase I clásicas (HLA-A, -B y –C) y de la molécula no clásica
HLA-G. HLA-E también es capaz de unir péptidos derivados de algunos virus.
HLA-E es ligando de un receptor inhibidor y de un receptor activador de citotoxicidad de las células
NK denominados CD94/NKG2A y CD94/NKG2C, respectivamente. La expresión de HLA-E en las
células del trofoblasto (células que no expresan moléculas clásicas de clase I) permite que el complejo
CD94/NKG2A medie una señal inhibitoria sobre las células NK de la decidua materna, contribuyendo
así a la implantación fetal y el mantenimiento de la tolerancia hacia el feto semialogénico.
 HLA-H
Es un producto del CMH que no tienen función como molécula presentadora de antígenos, pero que
participa en el metabolismo del hierro.
 HLA-G
Se expresa, fundamentalmente, en la interfaz materno fetal (células del citotrofoblasto). Se lo ha
identificado también en la médula ósea y en las células citoreticulares subcapsulares del timo.
Su expresión en la placenta desempeñaría un papel importante en los fenómenos inmunitarios que
regulan la gestación, mientras que la expresión en el timo estaría relacionada con la selección del
repertorio T. HLA-G se comporta de manera similar a las moléculas del CMH tipo I clásicas: se asocia
con la β2-microglobulina; su biosíntesis y maduración se efectúa en el RER¸ y la expresión en la
superficie depende de las chaperonas. Sin embargo, HLA-G no es reconocido por el TCR, pero sí por
los receptores inhibitorios expresados por las células NK, denominados ILT2, ILT4 y KIR2DL4.
HLA-G5, HLA-G6 y HLA-G7 son productos que por carecer de la porción transmembrana son
solubles, y funcionan como ligandos inhibitorios de las células NK.
HLA-G es expresada también por las células tumorales y las formas secretorias de HLA-G son capaces
de inhibir la proliferación y secreción de citoquinas por parte de los linfocitos T activados.
 FAMILIA DE GENES MIC
Se compone de dos genes funcionales (MICA y MICB) y 4 pseudogenes (MICC, MICD, MICE y
MICF). No funcionan como moléculas presentadoras de péptidos ya que exhiben un surco muy
cerrado.

MICA tiene un patrón de expresión restringido a células de linaje epitelial, fibroblastos, queratinocitos
y células endoteliales. Su expresión es inducida por estímulos genotóxicos, señales de stress celular o
infección por microorganismos intracelulares (virus y bacterias). MICA y MICB son ligandos de un
receptor activador de citotoxicidad de las células NK denominado NKG2D. Este receptor se expresa en
todas las células NK, en los linfocitos T CD8+ y en los linfocitos T γδ. El reconocimiento de MICA o
MICB por células que expresan NKG2D induce la activación de respuestas citotóxicas o la secreción
de INF-γ. Por lo tanto, MICA y MICB actúan como ‘detectores de apremio’ y su expresión aumentada
constituye una señal de alarma para el sistema inmune, que pone en marcha mecanismos de destrucción
de las células dañadas.
Diversos tumores expresan altos niveles de MICA, lo que favorece el reconocimiento y la activación de
las células NK. Asimismo, la expresión aberrante de MICA en los tejidos con patologías autoinmunes
(articules en los pacientes con AR, mucosa intestinal en los pacientes con enfermedad celíaca)
demuestra que en determinadas enfermedades autoinmunes, MICA es un blanco de células citotóxicas,
lo que contribuye a la destrucción de los tejidos propios y a la progresión de la respuesta inflamatoria
crónica que subyace a estas patologías.
 GENES HOMÓLOGOS AL CMH
 CD1
No son polimorfas y se encuentran codificadas por genes diferentes.
Se expresan en células dendríticas, monocitos y algunos timocitos, y participan en eventos relacionados
con la presentación antigénica a determinadas subpoblaciones de linfocitos T. En el timo, CD1a, b y c
se expresan en timocitos doble y simple positivos. Están ausentes en los linfocitos T maduros en sangre
periférica.
La función primaria de las moléculas CD1 es presentar lípidos anfipáticos a las células NKT y a los
linfocitos T γδ. CD1 ha demostrado particular eficacia para unir y presentar una variedad de lípidos
derivados de micobacteria y de parásitos.
 RECEPTOR NEONATAL PARA EL FRAGMENTO FC DE LA IGG (FCRN)
Cumple las siguientes funciones:
 Media la transferencia placentaria de IgG de la madre al feto
 Media la transferencia de IgG de la madre al niño amamantado a través del intestino delgado
 Incrementa la vida media de la IgG sérica
El FcRn une IgG a valores de pH comprendidos entre 6 y 6,5, pero no a pH fisiológico. A valores
ácidos de pH ciertos residuos histidina presentes en la IgG se protonan, lo cual promueve su interacción
con residuos aniónicos presentes en el dominio α2 del FcRn, lo que permite al FcRn unir IgG.
El sincicio trofoblasto internaliza en forma permanente líquidos maternos que contienen, entre otros
componentes, IgG. La IgG endocitada es vehiculizada hacia un compartimiento endosómico que
paulatinamente disminuye sus valores de pH. Lo cual permite la unión de la IgG endocitada al FcRn
expresado en el propio endosoma. Luego, el endosoma se fusiona con la membrana celular. Al
encontrarse ahora en un entorno neutro, el FcRn libera la IgG endocitada hacia la circulación fetal.
El epitelio duodenal del niño expresa el FcRn. La IgG presente en la leche materna es reconocida con
alta afinidad por el FcRn expresado en la cara luminal del epitelio duodenal, ya que la luz duodenal
presenta valores ácidos de pH. La IgG es endocitada y translucida a la cara baso lateral del epitelio
donde, al enfrentarse a un entorno neutro, es liberada por el FcRn y accede a la circulación fetal.
El endotelio vascular expresa FcRn y también, una alta actividad endocítica que permite la
internalización de proteínas plasmáticas, entre ellas, IgG. El FcRn se expresa también en el
compartimiento endosómico del endotelio vascular y, a medida que progresa la acidificación
endosómica, comienza a unir, con alta afinidad, la IgG endocitada. Ello permite el reciclado de la IgG
endocitada unida al FcRn. Al reciclar el FcRn a la cara luminal del endotelio y enfrentarse a un pH
fisiológico, el FcRn libera la IgG a la circulación.
 REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES DEL CMH
Los genes de clase I se expresan constitutivamente en casi todos los tejidos. Suelen expresarse en altos
niveles en linfocitos, en niveles moderados en la mayoría de los tejidos y en bajos niveles en neuronas.
La expresión de genes de clase I puede incrementarse en función de la acción de citoquinas,
particularmente: los INF de tipo I y el INF-γ.
Se han identificado, en el ADN vecino a los genes de clase I, las regiones promotoras que regulan su
expresión.
En esta región se destaca la existencia de:
 El intensificador A, subdividido en dos subregiones llamadas kB1 y kB2
 El IRE (elemento que responde al INF)
 El intensificador B
La expresión constitutiva de las moléculas de clase I se debe, principalmente, al intensificador A donde
se unen los factores de transcripción Sp1 y NK-κB. Esto promueve la transcripción continua de estos
genes en todas las células nucleadas. Los genes MICA y MICB carecen de los elementos IRE, por lo
que no responden al INF-γ. Por el contrario, estos genes tienen al elemento HSRE (elemento que
permite responder a la sobrecarga térmica) regulando su expresión.
Los genes de clase II se expresan en un número restringido de tejidos y su expresión en otros
(endotelios y fibroblastos) puede inducirse por INF-γ. También la IL-4 y la IL-13 incrementan la
expresión de moléculas de clase II. Por el contrario, la IL-10, el INF-β y el TGF-β disminuyen su
expresión. Los genes de clase II se encuentran regulados por:
 Regiones promotoras en la región 5’ de los genes de clase II, donde se hallan 4 elementos sobre los
que actúan los factores activadores de la transcripción.
 Proteínas reguladoras que se unen al ADN, como el factor RFX5, la proteína X2BP, el factor NF-Y
y el elemento inductor por INF-γ.
 Factores que no se unen al ADN pero que regulan la expresión de los genes de clase II; el más
conocido es el CIITA.
 FUNCIONES DEL CMH
Las moléculas del CMH tipo I cumplen las siguientes funciones:
 Presentar péptidos provenientes de proteínas presentes en el citosol a los linfocitos T CD8+.
 Actuar como ligandos de receptores expresados en las células NK
En cambio, la función del CMH tipo II consiste en presentar péptidos provenientes de proteínas
endocitadas o presentes en el compartimiento endosómico a los linfocitos T CD4+.
 RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO POR LOS LINFOCITOS B Y T

La estrategia utilizada por la inmunidad adaptativa para reconocer a los microorganismos comprende el
empleo, por parte de los linfocitos B y T, de un amplio repertorio de receptores antigénicos que difieren
en su especificidad. Gracias a esta gran diversidad de receptores antigénicos, un individuo podrá
articular una respuesta inmunitaria adaptativa adecuada contra la amplísima variedad de patógenos con
los que puede encontrarse durante su vida.
 ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES ANTIGÉNICOS

Durante su desarrollo los linfocitos adquieren el receptor para el antígeno denominado BCR para el
caso de los linfocitos B, y el TCR para el caso de los linfocitos T. En un individuo existen centenares
de millones de linfocitos distintos, cada uno de los cuales expresa receptores antigénicos con una
especificidad única, dada por el sitio de unión al antígeno. Esto constituye el ‘repertorio linfocitario’
del individuo, que le permitirá articular una respuesta inmune adaptativa adecuada frente a un universo
compuesto por miles de antígenos diferentes.

ESTRUCTURA DEL BCR
El BCR está constituido por una inmunoglobulina de superficie asociada con un heterodímero formado
por las cadenas Igα e Igβ. Ya que la inmunoglobulina que forma parte del BCR es una molécula de
anticuerpo asociada con la membrana.
 TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL A TRAVÉS DEL BCR
Mientras que la inmunoglobulina de superficie es la encargada del reconocimiento antigénico, el
heterodímero Igα-Igβ cumple dos funciones:
 Tiene a su cargo la transducción de la señal en el interior del linfocito B; y
 Permite el transporte y la expresión de la inmunoglobulina en la superficie celular.
La señalización a través del BCR se inicia por su entrecruzamiento, inducido como consecuencia del
reconocimiento antigénico. La agregación del BCR en la superficie del linfocito B induce a la
activación de tirosincinasas pertenecientes a la familia Src, que fosforilan dominios ITAM, presentes
en la porción intracitoplasmática de las cadenas Igα e Igβ. La fosforilación de las tirosinas en los
dominios ITAM permite el reclutamiento y activación de otras tirosincinasas que continúan
amplificando la cascada transduccional. Ello conduce a la activación de distintos factores de
transcripción y a la consecuente expresión de diversos genes. Las señales transducidas a través del
BCR y la propia activación de la célula B pueden modularse de acuerdo con el tipo de moléculas que,
en el propio linfocito B, se asocien con el BCR. La coagregación del BCR con las moléculas
correceptoras CD19/CD21/CD81 estimula la activación del linfocito B. Por el contrario, la
coagregación del BCR con el RFcγIIB inhibe la generación de señales de activación gatilladas a través
del BCR.
ESTRUCTURA DEL TCR
Está formado por dos cadenas distintas y constituye un heterodímero anclado a la membrana celular.
Existen dos formas posibles del TCR, una de ellas integrada por las cadenas α y β (TCRαβ) y otra
formada por la asociación de las cadenas γ y δ (TCRγδ). Por su estructura, estas cadenas pertenecen
también a la superfamilia de las inmunoglobulinas.
El TCR se asemeja a la molécula de inmunoglobulina, tanto estructuralmente (tiene porciones variables
y constantes) como también por los mecanismos que generan su diversidad.
 TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL A TRAVÉS DEL TCR
El complejo CD3, asociado al heterodímero αβ, es el encargado de transducir la señal de activación al
interior celular, luego de producido el reconocimiento antigénico.
El complejo CD3 media la transducción de señales al interior del linfocito T, y desempeña un papel
importante en el ensamblado, transporte y estabilización del TCR en la membrana del linfocito T.
Una vez que los linfocitos T reconocen el antígeno y se activan, se expandirán y diferenciarán a células
T efectoras. Las células T activadas no secretan su receptor antigénico.
 RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR LOS LINFOCITOS B Y T

ANTÍGENOS Y EPITOPES
Los antígenos son aquellas moléculas que son reconocidas por el BCR o el TCR. Sin embargo
cualquiera de estos receptores interactúa tan solo con una pequeña región del antígeno, formada por
algunos aminoácidos, denominada epitope o determinante antigénico. Los epitopes pueden involucrar
una secuencia lineal y continua de aminoácidos, o pueden involucrar aminoácidos presentes en
localizaciones distantes en la secuencia primaria, pero cercanos en la conformación tridimensional de
la molécula.
La imunogenicidad de una antígeno se define como la capacidad del mismo para inducir la activación
de los linfocitos T o B. Los haptenos son sustancias que pueden ser reconocidas por la

inmunoglobulina del BCR, pero son incapaces de inducir una respuesta inmune. Pueden adquirir
imunogenicidad si se asocian de modo covalente, con una molécula trasportadora.
 LOS LINFOCITOS B Y T RECONOCEN EL ANTÍGENO DE DISTINTA MANERA
Los linfocitos B son capaces de reconocer en forma directa el antígeno, en su conformación nativa, a
través de su inmunoglobulina de membrana que integra el BCR.
En cambio, los linfocitos T no pueden reconocer el antígeno en forma directa. El TCR solo puede
reconocer péptidos derivados de proteínas antigénicas, los cuales fueron previamente procesados por
células que luego lo transportan a la membrana celular unido al CMH. Por este motivo, la porción
variable del TCR es específica para un complejo péptido-molécula de CMH. Los péptidos antigénicos
presentados por el CMH constituyen epitopes lineales que pueden no estar expuestos en la proteína
original y exponerse como consecuencia del procesamiento antigénico.
Las diferencias en el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T y B determinan que ciertos
epitopes microbianos serán reconocidos solo por los linfocitos B y otros solo por los T. En raras
ocasiones un mismo epitope podrá ser reconocido tanto por el BCR como por el TCR.
 GENERACIÓN DE DIVERSIDAD EN EL REPERTORIO B Y T

La generación de los receptores antigénicos se produce antes del ingreso del antígeno, durante la
ontogenia linfocitaria.
 GENERACIÓN DE DIVERSIDAD EN LOS ANTICUERPOS
Las inmunoglobulinas presentan una altísima diversidad. El número total de especificidades de
anticuerpos disponibles en un individuo se conoce como el repertorio de anticuerpo o de
inmunoglobulinas. La diversidad se produce por el reordenamiento del ADN que codifican las
porciones V de las inmunoglobulinas.
Cada una de las cadenas está codificada por un conjunto de genes y para cada una de las cadenas
existen varios genes involucrados en la generación de sus porciones V y C. En todas las células salvo
en los linfocitos B, los genes que codifican la porción V de las inmunoglobulinas está
considerablemente alejada de aquellos que codifican la porción C. Por el contrario, en los linfocitos B
maduros, como consecuencia del reordenamiento genético, los genes V están lindantes con los genes
que codifican la porción C. Estos reordenamientos genéticos se producen durante la ontogenia.
En todas las células no B, los genes de las inmunoglobulinas están presentes pero no sufren un
reordenamiento. Por lo tanto, mantienen una ‘configuración germinal’. En cambio, los linfocitos B
tienen los genes de las inmunoglobulinas ‘reordenados’. Este proceso génico que sufren los linfocitos
B, conducente al reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas, se conoce como recombinación
somática.
 REORDENAMIENTO DEL DOMINIO VARIABLE DE LAS INMUNOGLOBULINAS
El sitio de reconocimiento del anticuerpo o paratope integra los dominios VH y VL.
El dominio VL está codificado por genes diferentes. El gen VL codifica la mayor parte de la porción
variable, un segundo gen: JL codifica el resto. La asociación de un gen VL con un gen JL produce un
exón continuo que codifica toda la porción VL.
En la cadena H, la región V está codificada por 3 genes diferentes: V, D y J. El proceso de
recombinación somática que produce el dominio o porción V de la cadena H comprende dos etapas.
En la primera, se produce la asociación del gen D con el J, y posteriormente la porción DH-JH
reordenada se asociará con el gen V para generar el exón completo que codifica la porción V de la
cadena H.
En la configuración germinal del ADN existen múltiples copias de cada uno de los genes que participan
en este proceso y la selección de un segmento u otro es lo que hace posible la gran diversidad de
regiones V presentes en las diferentes moléculas de anticuerpos. Los genes para la cadena L están

organizados en dos grupos, denominados Lκ y Lλ y un grupo que codifica a la cadena H. Estos grupos
se encuentran organizados en distintos cromosomas.
La recombinación de los genes V, D y J requiere la acción de la recombinasa V(D)J. Los productos de
los genes RAG-1 y RAG-2 forman parte de dicha recombinasa que sólo se expresan en linfocitos en
desarrollo. Esta enzima tiene actividad endonucleasa y es la encargada de cortar la cadena de ADN. Por
el contrario, el resto de las enzimas que forman parte de la recombinasa, tienen expresión ubicua y
participan en la reparación, modificación y plegado del ADN.
La unión entre los fragmentos recombinados es imprecisa y representa una fuente extra de variabilidad
para la porción variable de las inmunoglobulinas. Las enzimas de reparación del ADN contribuyen a la
generación de diversidad, ya que pueden agregar o eliminar nucleótidos al azar. Los nucleótidos
adicionados se conocen como nucleótidos P y N. Los nucleótidos P se adicionan por las enzimas
encargadas de la reparación del ADN y reciben este nombre ya que generan secuencias palindrómicas.
Los nucleótidos N son adicionados sin molde por la enzima TdT y se encuentran principalmente en las
uniones V-D y D-J. La presencia de nucleótidos N en la cadena L es menos común, debido a que la
TdT se expresa en los linfocitos B tan sólo durante el reordenamiento de la cadena H. Los nucleótidos
también pueden ser eliminados por exonucleasas. Como el número de nucleótidos adicionados y
eliminados es azaroso, pueden también producirse cambios en el marco de lectura que lleven a la
producción de proteínas no funcionales. Los reordenamiento del ADN que generan proteínas no
funcionales se denominan ‘no productivos’ y son frecuentes. Para que un linfocito B pueda
desarrollarse normalmente debe lograr un reordenamiento productivo de su inmunoglobulina; si no es
así, no podrá continuar su desarrollo y morirá por apoptosis.
La generación de diversidad del repertorio de inmunoglobulinas se origina por los siguientes
mecanismos:
La existencia de distintos segmentos Vᴴ, Dᴴ, Jᴴ, Vᴸ y Jᴸ.
 La asociación de las cadenas H y L.
 La unión imprecisa de los segmentos.
 La hipermutación somática
Un mismo exón VH puede asociarse con distintos genes CH durante el curso de la respuesta inmune
El grupo de genes de la cadena H presenta distintos conjuntos de regiones CH, cada uno de los cuales
corresponde a un diferente isotipo de inmunoglobulina. Todos los linfocitos expresan inicialmente un
BCR que contiene IgM, esto ocurre en el estadio de linfocito B inmaduro. La producción temprana de
IgM refleja que el exón de la región VH debe asociarse, en primera instancia, con el gen Cμ.
Inmediatamente después del gen Cμ se encuentra el Cδ que codifica la porción constante de la cadena
H de la IgD.
Los linfocitos B maduros coexpresan en la membrana inmunoglobulinas de los isotipos IgM e IgD
como parte del BCR. Ambos isotipos, presentan una única especificidad dada por la porción variable
de las inmunoglobulinas que es idéntica para ambos isotipos. Esto se explica gracias a que el exón VH
generado por recombinación somática puede ser transcrito junto con los genes Cμ o Cδ. La asociación
de una misma región VH con la región Cμ o Cδ se produce por corte y empalme alternativo del ARNm
 GENERACIÓN DE DIVERSIDAD EN EL TCR
Las cadenas α y β del TCR tienen una porción o dominio variable y una porción o dominio constante.
La organización génica de las cadenas α y β del TCR es homóloga a la de las cadenas L y H de las
inmunoglobulinas. Contiene los segmentos Vα y Jα y los segmentos Vβ, Dβ y Jβ, en las cadenas α y β
respectivamente.
La variabilidad del TCR está concentrada básicamente en la región que permite el reconocimiento del
péptido. La estructura tridimensional del TCR, al igual que lo observado para los anticuerpos, muestra
3 sitios que presentan la mayor variabilidad, denominados CDR1, CDR2 y CDR3.
El TCR no sufre el proceso de hipermutación somática.

La recombinación somática y su regulación
Para que se genere el receptor antigénico de los linfocitos B y T, la recombinación somática tiene que
llevarse a cabo en tiempo y forma en las células B y T inmaduras, durante la ontogenia. En los
precursores de los linfocitos B o T, cuando el ADN se encuentra en su configuración germinal, la
célula tiene los fragmentos V, D y J que codifican los dominios variables de las cadenas H y L del
BCR; los fragmentos V, D y J, que codifican los dominios variables de las cadenas α y β del TCR; y las
recombinasas RAG1 y RAG2, que median la recombinación de estos fragmentos génicos. Sin
embargo, en las células B inmaduras, las enzimas RAG recombinarán los fragmentos codificantes del
BCR, pero no los fragmentos codificantes del TCR.
 CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS. PROCESAMIENTO

ANTIGÉNICO
La estrategia utilizada por la inmunidad adaptativa para reconocer a los microorganismos es diferente.
Emplea una inmensa variedad de linfocitos B y T, cada uno de los cuales expresa en su superficie un
receptor particular para el antígeno que reconoce detalles de este (epitopes antigénicos).
El procesamiento antigénico hace referencia a un proceso que:
 Se requiere para la activación del linfocito T pero no para la activación del linfocito B
 Involucra la acción de proteasas que escinden la proteína antigénica en péptidos pequeños
 Requiere que los péptidos generados se asocien con el surco del CMH tipo I o II
 Requiere que los complejos péptido antigénico/molécula CMH se expresen en la superficie celular
 Ocurre en las células presentadoras de antígenos
La gran mayoría de las células del organismo cuentan con una maquinaria proteolítica adecuada para
procesar proteínas, y además, expresan CMH tipo I. Por lo tanto, podrán actuar como células
presentadoras de antígenos y presentar péptidos antigénicos a través del CMH tipo I. Todas los tipos
celulares son susceptibles a la infección viral, aun cuando pueden diferir en su susceptibilidad
particular frente a los distintos virus. Considerando que la destrucción de células infectadas por los
linfocitos T CD8+ cumple un papel crítico en la inmunidad anti viral, resulta sencillo entender que los
diferentes tipos celulares no renuncien a este mecanismo primario de defensa. Distinto es el caso para
la presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T CD4+, a través del CMH tipo II. La expresión
del CMH tipo II es constitutiva a las células dendríticas, a los linfocitos B, a los monocitos, a los
macrófagos, a los precursores eritroides y a las células epitelio reticulares tímicas.
La expresión del CMH tipo II no se encuentra restringida a estos tipos celulares. Por acción de
diferentes citoquinas, particularmente el INF-γ, esa expresión puede ser inducida en otros tipos
celulares, entre ellos, linfocitos T, células NK, células del endotelio vascular, queratinocitos,
melanocitos, astrocitos, hepatocitos y fibroblastos. La capacidad de presentar antígenos a través del
CMH tipo II a los linfocitos T CD4+ define a las células presentadoras de antígenos profesionales, que
son las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B.
Las células dendríticas son las únicas capaces de activar a los linfocitos T naive, poniendo en marcha la
respuesta inmune adaptativa.
Las células dendríticas manifiestan cualidades funcionales únicas:
 Expresan una extraordinaria capacidad endocítica
 Expresan una notable capacidad para reconocer PAMP y DAMP
 Manifiestan propiedades migratorias únicas
 Al madurar, expresan altos niveles de CD80 y CD86 (moléculas coestimulatorias)
 Los complejos péptido antigénico/CMH tipo II se expresan en forma notable en su superficie celular
(presentan una alta vida media)
 Expresan una alta capacidad para secretar diferentes familias de citoquinas, que orientan el futuro
curso de la inmunidad adaptativa

 CÉLULAS DENDRÍTICAS MIELOIDES
Están presentes en dos estadios que difieren francamente en su fenotipo y funcionalidad:
 Células dendríticas inmaduras:
Manifiestan una extraordinaria capacidad para capturar antígenos. Lo cual tiene que ver con su facultad
endocítica y con su localización en las mucosas y en la piel, donde forman verdaderas redes. A su vez,
pueden reclutarse en el foco de lesión en la etapa aguda del proceso infeccioso. Esta propiedad es
máxima a las 2 horas de la exposición. Los estímulos que posibilitan el reclutamiento, incluyen
quimioquinas inflamatorias y la anafilotoxina: C5a. Las células dendríticas inmaduras pueden captar
desde la luz de los diferentes tractos. Estas células migran a la superficie apical del epitelio emitiendo
prolongaciones denominadas dendritas que alcanzan la luz. En la mucosa intestinal, las células
dendríticas ‘abren’ las uniones estrechas (ocludinas y claudinas); por tanto, durante el proceso de
extrusión de las dendríticas hacia la luz, la continuidad de la barrera epitelial no se ve comprometida.
Las células dendríticas inmaduras exhiben una notable capacidad endocítica, tanto realizando
endocitosis mediada por receptor como macropinocitosis. Las células dendríticas inmaduras expresan
una amplia variedad de receptores:
 Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas: FcγRI, II y III, y FcεRI y II;
 Receptores para componentes del complemento: CR3 y CR4;
 Receptores de lectina tipo C: MR, DEC-205, DC-SIGN, BDCA-2, DECTIN-1, DCIR, DCAL-1 y
CLEC;  Receptores scavengers: SR-A, CD36, y LOX-1;  Receptores para proteínas de shock
térmico: CD91.
La macropinocitosis es un mecanismo de endocitosis que no involucra receptores y permite la
internalización de antígenos extracelulares y del LEC circundante, a través de la proyección de
pseudópodos y la formación de vesículas endocíticas de gran tamaño. Se trata de un mecanismo muy
eficiente, que les permite a las células dendríticas inmaduras endocitar cada 2 horas su volumen. 
Células dendríticas maduras.
 ACTIVACIÓN Y MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS
La maduración de las células dendríticas les permite en última instancia, activar a los linfocitos T
naive. Este proceso comienza en el tejido infectado y culmina en el ganglio linfático entre 24-48 horas
después. Al madurar, las células dendríticas experimentan los siguientes cambios:
 Incrementan la expresión de CCR7, lo cual las habilita a ingresar al ganglio través de los vasos
linfáticos aferentes;
 Disminuyen la expresión de receptores para quimioquinas encargadas de la localización de las
células dendríticas en los tejidos periféricos;
 Disminuyen la expresión de E-cadherina, lo que favorece su migración a los gánglios linfáticos
drenantes guiadas por el gradiente de CCL19 y CCL21;
 Reducen su capacidad endocítica y su capacidad de procesamiento antigénico. Lo cual restringe la
cantidad de antígenos que son presentados a aquellos capturados en el foco infeccioso;
 Incrementan la expresión de CMH tipo I y II, la molécula CD40, y las moléculas coestimulatorias
CD80 y CD86;
 Incrementan la producción de citoquinas y quimioquinas cuyo patrón dependerá del RRP activado.
El proceso de maduración puede ser inducido a través del contacto con: linfocitos NK, neutrófilos y
células dendríticas plasmocitoides.
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ pueden promover la maduración de las células dendríticas en el órgano
linfático secundario, mediante los siguientes mecanismos:
 La interacción de CD40, expresado en la célula dendrítica, con CD40L, expresado en los linfocitos T
activados;
 Las interacciones establecidas entre Fas, expresado en la célula dendrítica y Fas-L, expresado en el
linfocito T.
 La acción mediada por el TNF-α y el IFN-γ, producidos por el linfocito T CD8+.
En los órganos linfáticos, existe una población de células dendríticas ‘inmaduras’ cuya función es la
de silenciar la respuesta inmune. Lo cual es necesario en los siguientes momentos:  Para silenciar
clones autorreactivos que constantemente llegan al ganglio;  A fin de silenciar la respuesta
antiinfecciosa una vez eliminada la noxa.
 CÉLULAS DENDRÍTICAS: CEREBROS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
El grupo particular de receptores que se activen en la célula dendrítica expuesta en el tejido periférico
al proceso infeccioso, determinará el patrón de citoquinas que producirá ésta célula en el ganglio
linfático y, por ende, el perfil en el que se diferenciarán los linfocitos T CD4+ activados.
En el foco infeccioso o neoplásico, la célula dendrítica se enfrenta simultáneamente a DAMPs,
PAMPs, citoquinas, quimioquinas, opsoninas y ligandos ofertados por otros tipos celulares. La correcta
integración de estas señales le permitirá a la célula dendrítica desentrañar las propiedades del proceso
infeccioso o neoplásico y articular una respuesta adecuada para su erradicación o contención.
 CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMACITOIDES

Pueden presentarse como células inmaduras o maduras.
El proceso de maduración es inducido a través de la estimulación de TLR7 y TLR9.
La citoquina FLT3L es el principal factor de crecimiento y diferenciación de las células dendríticas
plasmacitoides. Después de abandonar la médula ósea, acceden a la circulación general por donde
viajan hasta llegar a los órganos linfáticos secundarios. A los cuales ingresan mediante las HEV
llegando a las áreas T (al tejido linfoide asociado a las mucosas y a la zona marginal del bazo).
Las células dendríticas plasmacitoides expresan L-selectina y CCR7. Y se caracterizan por su
extraordinaria capacidad de producir IFN-α y –β. Dicha producción se detecta a las 4 horas de la
infección y suele alcanzar un pico a las 12 horas. La capacidad para producir enormes cantidades de
IFN se debe a la expresión constitutiva de IRF7 (IFN regulatory factor).
Frente a una infección viral, los ácidos nucleícos virales son los principales estímulos para la activación
de las células dendríticas plasmocitoides. El TLR7 media el reconocimiento del ARNsc; mientras que
el TLR9 reconoce con alta afinidad di nucleótidos CpG no metilados, ampliamente representados en el
ADN viral. Las células dendríticas plasmocitoides expresan los sensores citosólicos de ARN viral:
RIG-1 y MDA-5. Aunque estos receptores no median la activación de las células dendríticas
plasmacitoides, ya que el IFN-α-β a través de un mecanismo autócrino ejercen una poderosa acción
antiviral impidiendo la infección de las células dendríticas plasmocitoides y la consecuente generación
de los intermediarios de ARN viral que son agonistas del receptor RIG-1 y MDA-5.
Los IFN-α-β median importantes mecanismos inmunoestimuladores al actuar de forma coordinada con
las otras citoquinas producidas por las células dendríticas plasmocitoides activadas: IL-6, TNF-α e IL-
12.
Los IFN-α-β, junto con la IL-12, promueven la diferenciación en un perfil Th1, la activación de los
linfocitos T CD8+ y el establecimiento de una memoria T de larga duración. Ambas citoquinas
promueven la activación citotóxica y la producción de IFN-γ por los linfocitos NK.
Sobre las células dendríticas, los IFN-α-β promueven la diferenciación fenotípica y funcional, mientras
que junto con la IL-6, promueven la diferenciación de los linfocitos B en plasmocitos productores de
anticuerpos. La activación de las células dendríticas plasmocitoides conduce a la expresión
incrementada de las moléculas que participan en la presentación antigénica a los linfocitos T: CMH
tipo II, CD40, CD80 y CD86.

 PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO
 VÍA ENDÓGENA O BIOSINTÉTICA
Los péptidos presentados por el CMH I provienen de la degradación de proteínas presentes en el
citosol. Serán tanto proteínas propias como aquellas de patógenos que replican o se ubican en el
citosol.
Las células tumorales expresan genes mutados u oncogenes cuyos productos proteicos también serán
procesados por esta vía.
La degradación de las proteínas en el citosol es llevada a cabo por el proteasoma. Antes de su
catabolismo, las proteínas citosólicas deben ser modificadas mediante la unión a la ubiquitina, y así
son reconocidas por el proteasoma. El cual producirá péptidos de 8-9 aminoácidos que podrán unirse
directamente al surco de la molécula de CMH I.
Los péptidos generados en el citosol deben luego translocarse al interior del RER. En este proceso
participan los transportadores TAP1/TAP2 (transportadores transmembrana asociados a la
presentación antigénica). Los péptidos translocados dentro del RER se unirán al CMH I adheridas al
dímero TAP.
Cuando la cadena α del CMH I se sintetiza se une temporalmente a la calnexina, que la mantiene
parcialmente plegada. Al unirse la cadena α con la β2-microglobulina se forma el heterodímero α-β2.
En este momento, el heterodímero α-β2 se disocia de la calnexina y se asocia con la calreticulina y con
la tapsina que se une a TAP1. Así, el CMH I unida a TAP1 esperará la llegada del péptido. La unión
con el cual estabilizará al CMH I que se libera de TAP y ya convenientemente plegada deja el RER
para ser transportada a la membrana celular.
La presencia del péptido es crucial para lograr el plegamiento y la estabilidad del CMH I.
Los péptidos citosólicos transportados dentro del RER, se unirán al CMH I y no al CMH II (que
también se encuentra en el RER) ya que las moléculas de CMH II se hayan asociadas a la cadena
invariante, que bloquea el sitio de unión al péptido.
En las células tumorales o en las infectadas por ciertos virus, los genes asociados con el procesamiento
y el transporte (LMP y TAP) están reprimidos. En estos casos pudo identificarse una proteína producto
del protooncogen PML, capaz de mediar la re expresión de LMP-2, LMP-7, TAP-1 y TAP-2.
 VÍA EXÓGENA O ENDOCÍTICA
Microorganismos, células apoptóticas y macromoléculas provenientes de bacterias, virus, parásitos y
hongos de la propia membrana celular o del LEC, son endocitados por las células presentadoras de
antígenos, a través o no de receptores.
Dentro de los endosomas, las proteínas se degradan y dan lugar a péptidos que se unen, en última
instancia, al CMH II. Un conjunto de proteasas se activan a medida que los endosomas disminuyen su
pH y desempeñan un papel clave en la degradación de las proteínas endocitadas, se destacan las
catepsinas.
El procesamiento y presentación antigénica es eficaz aun con concentraciones mínimas de antígeno. A
su vez, la afinidad del CMH II por los péptidos es relativamente baja.
A fin de lograr un procesamiento y presentación eficaz, las células presentadoras de antígenos emplean
receptores de alta afinidad que median la incorporación selectiva de microorganismos y antígenos.
Para evitar que en el lumen del RER los péptidos destinados a unirse con el CMH I lo hagan con el
CMH II este último se ensambla con la cadena invariante. La cual desempeña las siguientes
funciones:  Permite el correcto plegamiento del CMH II;
 Dirige su posterior tráfico hacia los endosomas.
Durante el ensamblaje en el RER, los componentes están asociados con la calnexina.
Una vez concluido el ensamblaje, el complejo se separa de la calnexina y es transportado desde el RER
a través del Golgi hacia los endosomas.

En el compartimiento endosomal, este complejo permanecerá entre 2-4 horas. La cadena invariante
será degradada parcialmente por catepsinas. Las cuales difieren según el tejido. La degradación genera
un péptido denominado CLIP, el cual permanece unido al CMH II cubriendo el sitio de unión al
péptido.
El CLIP permanecerá unido al CMH II hasta la interacción con HLA-DM, la cual conduce tanto a la
disociación como a la degradación del CLIP.
La actividad de la HLA-DM es regulada por la acción de la HLA-DO que inhibe la degradación del
CLIP. A diferencia de la HLA-DM, la HLA-DO no es estimulada por IFN-γ, por lo tanto durante el
transcurso de procesos inflamatorios la actividad de la HLA-DM prevalece sobre la de HLA-DO. Tras
su unión al péptido, el CMH II es transportado hacia la membrana.
La vida media en la membrana depende de:
 La naturaleza de la célula presentadora de antígenos (en las células dendríticas, el CMH II presenta
una mayor vida media);
 Las propiedades del péptido.
 PRESENTACIÓN CRUZADA
Considerando que las células dendríticas son las únicas capaces de activar a los linfocitos T CD8+
naive, ¿qué sucedería con los virus que no las infectan (VEB, VBV o polio virus)? ¿O aquellos virus
que infectando a las células dendríticas son capaces de evadir la vía endógena (Herpes, CMV)?
Las células dendríticas y los macrófagos tienen la capacidad de presentar en CMH I una fracción de los
antígenos proteicos endocitados. Una porción de las proteínas endocitadas presentes en los endosomas
escapan hacia el citosol y son ubiquitinizadas y tomadas por el proteasoma generándose péptidos de 8-
9 aminoácidos que serán translocados hacia la luz del RER, uniéndose posteriormente al surco del
CMH I.
La presentación de antígenos endocitados a través de CMH I cumple un papel relevante en inmunidad:
 Antiviral;
 Antitumoral;
 Antiparasitaria (Plasmodium spp, Trypanosoma cruzi);
 Antibacteriana (Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes); y  Autoinmunidad (DBT I,
psoriasis, EM).
El ingreso de antígenos citosólicos en el compartimiento endosomal puede ser consecuencia de la
fagocitosis de células apoptóticas por células presentadoras de antígenos profesionales. Los antígenos
presentes en el citosol de la célula apoptótica podrán acceder al compartimiento endosomal de la célula
presentadora de antígenos. Podría ocurrir también como consecuencia de la autofagia en la propia
célula presentadora de antígenos.
La autofagia es el proceso ‘auto digestivo’ que promueve el tránsito de componentes presentes en el
citosol al compartimiento endosómico con el objeto de degradar y reciclar el material auto digerido. La
autofagia permite la relocalización de antígenos citosólicos al compartimiento endosomal para su
degradación y por lo tanto, la unión de los péptidos resultantes al CMH II.
 PRESENTACIÓN MEDIADA POR CD1
La familia CD1 se encuentra emparentada con las moléculas CMH I. No son polimórficas.
CD1 se expresa en células dendríticas, monocitos, macrófagos y en algunos timocitos. Su función
primaria es presentar lípidos a las células NKT, a los linfocitos Tγδ y Tαβ.
CD1 puede presentar lípidos propios como aquellos provenientes de microorganismos tales como
micobacterias, bacterias y parásitos.
Las moléculas CD1 presentan un surco de unión al antígeno más profundo.
Una vez sintetizadas, las moléculas CD1 son translocadas al RER y al Golgi donde se cargan con
lípidos propios e ingresan en la vía secretoria. Luego, las moléculas CD1 son internalizadas al
compartimiento endosomal para poderse cargar con lípidos microbianos que hayan sido internalizados.

 TP N° 4: ONTOGENIA E INMUNIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS T
 ONTOGENIA T
El ingreso de los progenitores linfoides T en el timo se produce a través de dos vías diferentes:
 Una dependiente; y otra
 Independiente de la vascularización del órgano.
El ingreso de los progenitores en forma independiente de la vascularización ocurre durante las
primeras etapas del desarrollo embrionario y es regulada por la acción de receptores de quimioquinas
como CCR7 y CCR9. Después de la vascularización del órgano, que ocurre en estadios más tardíos del
desarrollo embrionario y luego del nacimiento el ingreso de los progenitores estaría regulado, además,
por la PSGL-1 (ligando de la P-selectina) que expresan los progenitores y la P-selectina expresada por
el epitelio tímico.
Los precursores T presentes en el timo tienen una reducida capacidad de renovación, periódicamente
ingresan desde el torrente circulatorio a través de las vénulas postcapilares. Cuando estos precursores T
ingresan en el timo reciben el nombre de timocitos y la interacción con las células estromales induce su
proliferación. Si bien estos timocitos comienzan a expresar en la membrana marcadores T, como CD2,
aún no expresan ninguno de los marcadores que definen a los linfocitos T maduros: el complejo TCR-
CD3 y los correceptores CD4 y CD8.
Estos timocitos se denominan doble negativos.
Existen poblaciones de linfocitos T maduros que no expresan estos correceptores que son:
 Los linfocitos Tγδ; y
 Los linfocitos NKT, que expresan TCRαβ con una diversidad muy limitada y marcadores
característicos de los linfocitos NK (NK11).
El estadio doble negativo puede subdividirse en 4 etapas según la expresión de los marcadores CD44 y
CD25. El marcador CD44 participa en el reclutamiento de los precursores T al timo, mientras que
CD25 forma parte del receptor de alta afinidad por IL-2.
La supervivencia y el desarrollo de los timocitos doble negativos dependen en gran medida de la
presencia de IL-7 y de ligandos de los receptores Notch, ambos producidos por las células epitelio
reticulares.
La migración intra tímica que muestran los timocitos doble negativos depende de los receptores
CXCR4, CCR9 y CCR7 y sus ligados, y la expresión de la integrina α4β1 expresada por los timocitos y
su ligando VCAM-1 expresada por las células epitelio reticulares.
Si bien los timocitos doble negativos dan lugar en forma mayoritaria a los linfocitos Tαβ también
pueden generar linfocitos Tγδ. La decisión sobre el linaje a seguir se toma en el estadio DN3.
El reordenamiento de la cadena β se produce en dos etapas. En una primera instancia, se reordenan los
fragmentos Dβ-Jβ en ambos cromosomas. A continuación se asocia un fragmento Vβ al DβJβ ya
reordenado. Primero se intenta en un cromosoma y en caso de no lograrse el reordenamiento se
intentará en el segundo cromosoma. Existe, por lo tanto, exclusión alélica para la cadena β. Un
reordenamiento exitoso se visualiza con la expresión en la membrana de la cadena β junto con una
cadena α sustituta y el complejo CD3. Esto constituye el pre-TCR. Asociado con la expresión de este
receptor se observa un cese en el reordenamiento de la cadena β y la disminución en la expresión de
CD25. A continuación, se inicia la proliferación celular. Si fracasa el reordenamiento en ambos
cromosomas, los timocitos mueren por apoptosis.
La expresión del pre-TCR induce la expresión en membrana de las moléculas correceptoras CD4 y
CD8. La presencia de ambas en una misma célula define a estos timocitos como doble positivos. Estos
timocitos representan un 80% del total de linfocitos en el timo. Durante la fase de división celular los
genes RAG1 y RAG2 están reprimidos y no es posible reordenar la cadena α. Al finalizar la etapa de
división, los genes RAG se transcriben nuevamente y entonces en cada una de las células hijas (que
tienen las cadenas β ya reordenadas) comienza un reordenamiento independiente la cadena α. Una vez
que se logra un reordenamiento productivo de dicha cadena, esta se expresa en la membrana junto con
la cadena β y el complejo CD3, constituyendo el TCR. En este estadio, los linfocitos siguen siendo
inmaduros y expresan bajos niveles de TCR.
La cadena α no sufre exclusión alélica genómica. Por lo tanto, sería posible que se generaran linfocitos
T con cadenas β acopladas a distintas cadenas α. Sin embargo, a pesar de reordenar los 2 alelos de la
cadena α, los linfocitos T maduros tienen una exclusión alélica fenotípica.
Una vez finalizado el proceso de inducción de tolerancia central, los linfocitos T maduros emigran del
timo como simples positivos, expresando uno de los correceptores: un 10% del total de los timocitos
expresan CD4 mientras que un 5% expresan CD8. Lo que determina la diferenciación hacia el fenotipo
CD4 o CD8 será lo que ocurra durante el proceso de selección positiva.
La salida hacia la circulación está regulada por la interacción entre el receptor 1 de la molécula S1P1
expresado por los linfocitos T maduros y su ligando, la molécula S1P, producida por el endotelio.
 INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL T
La tolerancia central es el resultado de un conjunto de mecanismos cuyo fin es asegurar la
especificidad del TCR. Lo cual requiere un íntimo contacto entre los TCR de los timocitos y los
complejos péptido propio-CMH expresados por las células epitelio reticulares.
A partir de este punto, los linfocitos T inmaduros sobreviven para continuar con su desarrollo
(selección positiva) sólo si las señales generadas a través de su TCR son interpretadas como
‘apropiadas’. Este tipo de señales suele corresponder a señales de baja intensidad. Por el contrario, la
recepción por parte de los timocitos de señales ‘inapropiadas’ puede inducir la deleción clonar de estos
(selección negativa) o favorecer el desarrollo de linfocitos Treg. Asimismo, si los timocitos no reciben
señales a través de su TCR, tampoco pueden continuar con su desarrollo y mueren por apoptosis
mediante un proceso denominado muerte por abandono. Las distintas subpoblaciones de timocitos
ocupan espacios específicos dentro del timo, lo que sugiere la existencia de un microambiente tímico
especializado que compartimentaliza a los timocitos en desarrollo. El estroma tímico está formado por:
las células epitelio reticulares, y por las células mesenquimáticas. La región medular del timo se
encuentra poblada por células hematopoyéticas: células dendríticas y macrófagos. Las células epitelio
reticulares de la corteza, intervienen en el proceso de selección positiva, mientras que las medulares
hacen lo propio con la selección negativa, para lo cual tanto unas como las otras deben expresar
péptidos provenientes de antígenos propios en CMH tipo I y II.
Las células epitelio reticulares de la corteza tienen además del proteasoma común, altos niveles de un
timoproteasoma, capaz de generar péptidos especiales que se presentan en CMH I. Para la presentación
en CMH II presentan catepsina L, una proteína lisosómica expresada en las células epitelio reticulares
corticales. Las células epitelio reticulares medulares gozan de la peculiar capacidad de presentar
antígenos en forma promiscua, ya que pueden expresar, a través de CMH I y II, péptidos de tejidos
extratímicos. Esto es posible porque expresan el factor AIRE, que les permite la expresión ectópica de
un gran repertorio de transcritos que codifican proteínas expresadas normalmente en diversos tejidos y
órganos periféricos.
Las células dendríticas tímicas pueden presentar antígenos tejido específicos. Dado que una cierta
proporción de las células dendríticas tímicas son reclutadas desde la periferia es posible que estas
células endociten antígenos propios por fuera del timo y luego los presenten en el órgano.
Cada individuo expresa sólo un par de conjuntos de moléculas del CMH respecto del total de las
variantes alélicas que existen en la población. Por ello el primer control que sufre el TCR recién
generado se relaciona con su capacidad de interactuar con los complejos péptido-CMH propios del
individuo.
Dado que los procesos de recombinación somática que permiten la generación del receptor antigénico
tienen un alto grado de aleatoriedad la mayoría de los linfocitos T inmaduros tienen TCR incapaces de
reconocer a los péptidos en el marco de las moléculas de CMH propias; por lo tanto, estas células no

serán útiles para articular una respuesta inmune, ya que no podrán reconocer péptidos derivados de los
patógenos en el marco del CMH propio. Estas células T no continúan su desarrollo y mueren por
apoptosis en el timo. Alrededor del 96% de los timocitos mueren por apoptosis en esta etapa, en la
región cortical del timo, proceso denominado muerte por apoptosis. Los glucocorticoides endógenos
participan tanto en la inducción de la apoptosis de los timocitos incapaces de interactuar con el CMH
propio (muerte por abandono) como en el proceso de selección positiva de los linfocitos T en
desarrollo.
Aquellos timocitos cuyos TCR puedan reconocer los complejos TCR-péptido propio sufrirán
consecuencias totalmente diferentes, según el tipo de señal que reciban: podrán sobrevivir y continuar
con su desarrollo (selección positiva) o morir, por apoptosis, más tarde, por selección negativa.
La selección positiva ocurre en el área cortical, sobre los timocitos doble positivos.
La selección negativa se produce en la región medular. Para lo cual es necesaria la migración de los
timocitos hacia la región medular para alcanzar la tolerancia. Esa migración depende principalmente de
las quimioquinas CCL19 y CCL21 producidas por las células epitelio reticulares medulares y de su
receptor CCR7 que comienza a expresarse en los timocitos una vez que han sido seleccionados
positivamente.
Dos modelos clásicos intentan explicar cómo se realiza la selección positiva:
 El modelo estocástico postula que la inhibición de la expresión de uno de los correceptores se
produce en forma azarosa después de que los timocitos doble positivos son seleccionados
positivamente. La supervivencia de estos timocitos depende de una segunda señal de rescate, dada a
través de la interacción del TCR junto con el correceptor (CD4-CD8) con el complejo péptido-CMH.
 El modelo instructivo propone que durante la selección positiva la interacción entre el TCR y el
CMH determina la toma de decisión. Si la señal de supervivencia que recibe la célula se genera por la
interacción del TCR con un CMH I, el timocito madurará como CD8+. Si por el contrario, las señales
generadas son producto de interacción entre el TCR y un CMH II, el timocito será CD4+.
El destino del timocito depende de la intensidad de la señal recibida a través del TCR: las señales de
baja intensidad se consideran apropiadas y las células sobreviven al ser seleccionadas positivamente,
mientras que las señales de alta intensidad son consideradas peligrosas y el timocito muere luego de ser
seleccionado negativamente.
El modelo de afinidad postula que la intensidad de la señal que recibe el TCR depende exclusivamente
de la fuerza de unión entre el TCR y los complejos péptido-CMH expresados por el estroma tímico.
Cuando el TCR interactúa con ligandos con baja afinidad se transducen señales de baja intensidad
favoreciendo la selección positiva del timocito. Lo inverso sucede en la selección negativa. La
selección negativa es un proceso que depende de un pequeño número de interacciones de alta afinidad.
El modelo de avidez plantea que la intensidad de la señal que recibe el TCR depende de la avidez de la
interacción, involucrando tanto la afinidad del receptor por su ligando como la cantidad de moléculas
involucradas. Así, las señales de alta intensidad que conducen a la selección negativa de los timocitos
pueden ser generadas por una alta densidad de receptores, aun cuando la afinidad del receptor por su
ligando sea baja.
 LOS GLUCOCORTICOIDES ENDÓGENOS Y LA APOPTOSIS DE LOS TIMOCITOS
La sensibilidad de los timocitos a los glucocorticoides es máxima durante el estadio doble positivo. Los
glucocorticoides endógenos producidos por las células epitelio reticulares participan en la inducción de
la apoptosis de los timocitos.
Los glucocorticoides desempeñan una doble función:
 Están involucrados en la muerte por abandono;
 Establecen el umbral para la selección positiva de los linfocitos T en desarrollo.
Las señales generadas en los timocitos a través de los receptores para glucocorticoides generan un
efecto antagónico al inducido por las señales recibidas a través del TCR.

Así, los glucocorticoides ejercen una presión proapoptótica sobre los timocitos, los cuales solo
sobreviven si reciben señales apropiadas a través de su TCR (selección positiva). Estas señales
apropiadas son generadas por TCR con afinidad intermedia por su ligando, no deben ser excesivamente
alta pero debe encontrarse por encima del umbral establecido por los glucocorticoides a fin de poder
rescatar a los timocitos de la apoptosis. En ausencia de dichas señales o con señales muy débiles (por
debajo del umbral establecido por los glucocorticoides) el timocito no logra ser rescatado del efecto de
los glucocorticoides y muere por apoptosis.
 ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T NAIVE

El antígeno es conducido hasta los órganos linfáticos secundarios por las células dendríticas que lo
capturaron en la periferia o es traído directamente por la linfa en forma libre.
El desplazamiento de los linfocitos T naive y las células dendríticas sobre la base de los conductos
fibrobásticos reticulares que guían el tráfico de ambos tipos celulares a fin de maximizar sus
posibilidades de encuentro. En el área para cortical, los linfocitos T naive se mueven con velocidad a lo
largo de los conductos fibroblásticos reticulares. Mientras que las células dendríticas tienden a
permanecer inmóviles en el área paracortical casi siempre asociadas con los conductos fibrobásticos
reticulares. Barren constantemente su entorno inmediato extendiendo y contrayendo prolongaciones
celulares.
Las células dendríticas tienen una gran capacidad para interactuar con los linfocitos T naive gracias a
interacciones establecidas entre la molécula LFA-1 (expresada por el linfocito T) y las moléculas
ICAM-1 e ICAM-2 (expresadas por la célula dendrítica). Estas interacciones son de naturaleza
inespecífica, ya que no guarda relación con la especificidad del TCR ni con la naturaleza particular del
péptido. Sin embargo, el reconocimiento del antígeno por el TCR incrementa la afinidad de LFA-1 por
ICAM-1 e ICAM-2. Esta interacción junto con la interacción TCR-péptido-CMH, tiende a estabilizar
por horas la unión establecida entre la célula dendrítica y el linfocito T a fin de que pueda reconocerse
efectivamente el péptido.
Las moléculas que participan en el reconocimiento antigénico se distribuyen en la superficie celular de
un modo muy particular a efectos de lograr una máxima eficacia. Al analizar la zona de contacto
establecida entre el linfocito T y la célula dendrítica se observa que los TCR junto con las moléculas
CD4 y CD8 y los péptidos antigénicos asociados con el CMH definen un círculo central mientras que
las moléculas de adhesión definen un círculo periférico, estableciendo así los clusters
supramoleculares de activación centrales (c-SMAC) y periféricos (p-SMAC). Esta organización
constituye la sinapsis inmune.
Al concentrar las proteínas intracelulares que participan en el proceso de señalización, la formación de
la sinapsis inmune potencia las señales de activación inducidas a través del TCR. Impone un límite al
tiempo durante el cual las vías de señalización se mantienen activas, ya que la agregación extensiva de
los TCR propia del c-SMAC favorece la desaparición por down-regulation de los TCR expresados en
la superficie del linfocito T.
La interacción del linfocito T naive con la célula dendrítica transcurre por un período prolongado que
involucra las siguientes fases:
 FASE I: Se establecen interacciones transitorias de duración variable, 30’-8hs, según la densidad con
la cual el péptido presentado se expresa en la superficie de la célula dendrítica y la afinidad de su
reconocimiento por el TCR.
 FASE II: Se extiende hasta las 12hs y muestra una interacción estable entre ambos tipos celulares. A
su vez, se observa la expresión del receptor de alta afinidad por IL-2 por el linfocito T y la
producción de IL-2, citoquina que estimulará la expansión clonal.
 FASE III: Involucra el restablecimiento de interacciones transitorias y el fenómeno de expansión
clonal.
El linfocito T naive, a fin de activarse, requiere percibir 2 señales diferentes:
 SEÑAL I: Impartida por el reconocimiento del péptido antigénico presentado por el CMH, a través del
TCR.  SEÑAL II: Producto del reconocimiento de las moléculas coestimulatorias (CD80/CD86) por
la molécula CD28 expresada por el linfocito T.
Aquellos linfocitos T naive que reconozcan el péptido antigénico pero no perciban la segunda señal
sufrirán un proceso de anergia que conducirá a su muerte. O sea, si la célula dendrítica no expresa un
tenor adecuado de moléculas coestimulatorias, el reconocimiento antigénico no se traducirá en
activación y expansión clonal T, sino en muerte del linfocito.
La lógica de que la activación del linfocito T requiera de 2 señales tiene que ver con imponer un
estricto control sobre la activación no deseada de los linfocitos T, en especial aquellos autorreactivos.
El requerimiento de una segunda señal hace que, aun cuando un clon autorreactivo contacte, en un
órgano linfático secundario con una célula dendrítica que exprese péptidos propios, este encuentro no
determinará generalmente la activación del clon autorreactivo.
En ausencia de PAMPs o DAMPs, las células dendríticas que logren arribar al órgano linfático
secundario expresarán muy bajos niveles de moléculas coestimulatorias; por lo tanto, la presentación
de péptidos propios dará lugar casi siempre, al silenciamiento (anergia y muerte) y no a la activación.
Lo mismo ocurre en el control de la respuesta inmune antiinfecciosa. Una vez resuelto el proceso
infeccioso el tejido periférico, las células dendríticas que arriben al ganglio linfático, aun cuando sigan
presentando péptidos microbianos, expresarán con el correr del tiempo menores niveles de moléculas
coestimulatorias, ya que el tenor de PAMPs en el tejido afectado disminuirá progresivamente. Por lo
tanto, la resolución del proceso infeccioso se acompañará de una creciente incapacidad de las células
dendríticas para activar nuevos linfocitos T naive específicos frente al agente infeccioso.
La molécula CD28 es expresada en forma constitutiva por los linfocitos T naive. Su entrecruzamiento o
agregación inducida por CD80/CD86 provee la segunda señal y le permite al linfocito T sintetizar la
cadena α de CD25 y comenzar la producción de IL-2.
Los linfocitos T naive expresan constitutivamente un receptor de baja afinidad para la IL-2. Este
receptor se compone de dos cadenas: β y γ. La activación del linfocito T conduce, en primer lugar, a la
producción de la cadena α del receptor para IL-2. El heterodímero αβγ representa el receptor de alta
afinidad para IL-2. Que le permitirá al linfocito T expandirse clonalmente en respuesta a
concentraciones fisiológicas de IL-2.
Al expandirse cada uno de los linfocitos T activados producirá, en el término de 5-8 días, una progenie
aproximada de 10.000 células hijas.
La activación de CD28 estimula la síntesis de la proteína antiapoptótica Bcl-XL en el linfocito T,
promoviendo así la supervivencia de las células que integran el clon expandido.
La expansión clonal T es un fenómeno estrictamente regulado.
La molécula CTLA-4 (CD152) es homóloga en un 30% con CD28 no se expresa en los linfocitos en
reposo. Su expresión es inducida tras la activación del linfocito T (36-72hs post-activación) interactúa
con CD80/CD86. Dicha interacción conduce a la inhibición del linfocito T, merced al motivo ITIM
presente en el dominio citosólico de CTLA-4. Por otra parte, CTLA-4 desplazará a CD28 de su unión
con CD80/CD86 ya que presenta una afinidad 20 veces mayor.
Por lo tanto, CTLA-4 mediará su acción inhibitoria tanto transduciendo señales inhibitorias como
‘secuestrando’ a CD80/CD86, de modo de impedir su interacción con CD28.
ICOS sólo se expresa en los linfocitos T activados. ICOS-L se expresa constitutivamente en las células
presentadoras de antígenos profesionales y su interacción con ICOS induce la transducción de una
señal coestimulatoria en el linfocito T. En comparación con la señal inducida por CD28, la inducida
por ICOS es menos potente.
PD-1 es una proteína transmembrana cuyo dominio citosólico tiene un motivo ITIM. Se expresa en
células presentadoras de antígeno profesionales activadas. La interacción PD-1/PD-1L conduce a una
señal inhibitoria en el linfocito T.

Al activarse, el linfocito T expresa la molécula CD40-L, que interactúa con CD40, expresada en forma
constitutiva por las células presentadoras de antígeno profesionales. La interacción CD40/CD40L
media la transducción de señales estimulatorias en el linfocito T, e induce además, a nivel de la célula
presentadora de antígenos, un incremento en la expresión de CD80/CD86, lo que se traduce en una
mayor activación T.
Los linfocitos T activados, pero no los naive, expresan FasL, proteína perteneciente a la familia de los
TNF. La interacción Fas-FasL conduce a la activación de las caspasas 8 y 3 lo que dispara el proceso
apoptótico.
 PERFILES DE LINFOCITOS T CD4+

Los linfocitos T CD4+ efectores median centralmente su actividad en los tejidos periféricos (Th1, Th2
y Th17), en los órganos linfáticos secundarios (Tfh) o en ambas localizaciones (Treg). En todos los
casos, requerirán reconocer nuevamente al antígeno y volverán a activarse. Los linfocitos T CD4+
efectores pueden activarse sin reconocer moléculas coestimulatorias.
El particular conjunto de receptores que se activen en la célula dendrítica determinará el patrón de
citoquinas que producirá dicha célula en el ganglio linfático y por ende, el perfil en el que se
diferenciarán los linfocitos T activados.
Un linfocito T CD4+ naive que reconoce el antígeno se diferenciará en un único perfil. No obstante la
población de linfocitos T activados puede no hacerlo en un único perfil.
La respuesta inmune antiinfecciosa, como también la antitumoral y la autoinmunidad, suelen mostrar
perfiles predominantes. Esto se debe a:
 La inducción de los distintos perfiles es promovida por diferentes
citoquinas;  Ciertas citoquinas propias de un perfil, inhiben la
diferenciación en otro.
 TH1
La IL-12 es la citoquina encargada de inducir el perfil Th1, es producida por células dendríticas y
macrófagos activados. Junto con la IL-2 estimulan la proliferación de dicho perfil.
Además, la IL-12 actúa como factor de crecimiento de los linfocitos NK, estimula la producción de
INF-γ por los linfocitos NK y T CD8+ activados.
La IL-27 promueve la diferenciación en un perfil Th1, en especial cuando la IL-12 se encuentra en
bajas concentraciones, y al igual que el INF-γ, inhibe la diferenciación en un perfil Th17.
La IL-18, junto con la IL-1 y la IL-33 son sintetizadas como precursores inactivos que requieren ser
escindidos por la caspasa 1 a fin de adquirir actividad biológica y ser liberadas por las células
productoras. La IL-18 es capaz de promover, en forma sinérgica con la IL-12, la producción de INF-γ
por las células Th1, ya diferenciadas. Las células dendríticas y los macrófagos representan la principal
fuente de IL-18.
El INF-γ es una citoquina crítica para la inducción de las respuestas inflamatorias, particularmente,
como mediador de la activación de los macrófagos; y es capaz de promover la diferenciación en un
perfil Th1, creando un círculo de retroalimentación positivo.
La diferenciación en perfil Th1 requiere los factores de transcripción T-bet y STAT-4, ambos
involucrados en la estimulación de la producción de INF-γ y en la expresión del receptor para IL-12.
La principal función de las células Th1 es la de mediar una reacción inflamatoria en los tejidos
periféricos cuyo protagonista es el macrófago activado. La IL-2 promueve la expansión clonal del
perfil Th1 mientras que el
INF-γ es la única citoquina capaz de activar planamente el potencial microbicida del macrófago. La
activación del macrófago es un mecanismo clave en la respuesta inmune frente a patógenos que
ingresan al compartimiento vacuolar de los macrófagos, como: Mycobacterium tuberculosis y
Leishmania major.

Junto con la IL-2, el INF-γ media la activación de las células NK y promueve la activación de los
linfocitos T CD8+ y el desarrollo de la memoria inmune en el compartimiento T CD8+.
Los linfocitos Th1 no expresan L-selectina ni CCR7, por lo tanto, una vez que egresen de los gánglios
linfáticos, por vía eferente linfática y accedan a la circulación general, no reingresarán a ellos. Los
linfocitos Th1 expresan CCR5 y CXCR3, que reconocen quimioquinas inflamatorias producidas en el
tejido afectado; CCR5 reconoce: CCL3, CCL4, CCL5 y CCL8, mientras que CXCR3 reconoce:
CXCL9, CXCL10 y CXCL11. Estos receptores les permiten a los linfocitos Th1 infiltrar los tejidos
inflamados.
 TH2
La IL-4 es la citoquina que induce el perfil Th2, promoviendo la expresión del factor de transcripción
STAT6, que a su vez induce la expresión del factor de trascripción GATA3, principal encargado de la
diferenciación en perfil Th2.
Los linfocitos Th2 desempeñan un papel central en la inmunidad frente a parásitos helmintos y en el
desarrollo del asma y otros procesos alérgicos. Su participación en estos procesos es mediada por la
producción de un conjunto de citoquinas: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e IL-25; así como, IL-2, IL-10 e IL-
21.
A través de IL-4, los linfocitos Th2 promueven el switch isotípico en los linfocitos B a la producción
de IgE. La IgE se unirá a sus receptores de alta afinidad RfcεI presentes en mastocitos y basófilos. El
reconocimiento de antígenos o alérgenos por parte de la IgE unida a RfcεI inducirá la desgranulación y
la consecuente liberación de sustancias capaces de mediar: contracción de la musculatura lisa,
incremento en la permeabilidad vascular y reclutamiento de las células inflamatorias.
La producción de IL-5 e IL-9 les permite a los linfocitos Th2 reclutar eosinófilos y mastocitos,
respectivamente. Por otra parte, al actuar sobre los epitelios (a través de la IL-4, IL-9 e IL-13) y las
células musculares lisas (a través de la IL-4 y la IL-13), los linfocitos Th2 estimulan la producción de
secreciones mucosas y la hiperreactividad bronquial, respectivamente. Por último, a través de acciones
mediadas por las citoquinas IL-4 e IL-13 promueven la remodelación de la vía aérea (hiperplasia de las
células epiteliales, fibrosis subepitelial y proliferación de las células musculares lisas).
Frente a ciertas infecciones por helmintos, la respuesta Th2 conducirá a la modulación de la fisiología
gastrointestinal. La desgranulación de mastocitos presentes en la mucosa intestinal, inducida por IgE
que han reconocido antígenos parasitarios, conduce a la liberación de mediadores que incrementan la
permeabilidad de la mucosa intestinal, estimulan la secreción y aumentan el peristaltismo intestinal,
creando así un ambiente hostil para el parásito, que favorece su expulsión. Acciones similares son
mediadas a través de la acción directa de las citoquinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 ejercida sobre el propio
epitelio o musculatura intestinal.
Las respuestas Th2, al facilitar la producción de IgE, junto con la producción y el reclutamiento de
eosinófilos, favorecerán el ataque de las larvas a través del mecanismo de citotoxicidad mediada por
anticuerpos, y eosinófilos, monocitos y plaquetas como células efectoras.
 TH17
Este perfil es productor de IL-17, y cumple un papel destacado en los fenómenos de autoinmunidad, en
inmunidad frente a bacterias extracelulares y hongos. Los linfocitos Th17 son la primera línea de
defensa de la inmunidad adaptativa, operativa en superficies mucosas de los aparatos digestivo y
respiratorio, y en la piel.
Las citoquinas IL-1, IL-6, y TGF-β desempeñan un papel importante en la promoción de la
diferenciación en perfil Th17. Las citoquinas IL-21 y IL-23 contribuyen a la expansión clonal. De
hecho, la IL-21 es producida por los linfocitos Th17 y ejerce su acción de manera autócrina. La
citoquina IL-23 es producida por los macrófagos y las células dendríticas; el receptor para esta
citoquina se encuentra en los linfocitos T efectores y de memoria. El factor de transcripción ROR-γt es
dependiente de STAT3 y es expresado selectivamente por los linfocitos

Th17; otro factor de transcripción es RORα, también expresado selectivamente por los linfocitos Th17.
Las citoquinas IL-17A e IL-17F presentan una notoria capacidad proinflamatoria, actuando sobre:
células epiteliales, endotelio, fibroblastos, sinoviocitos, neutrófilos, macrófagos y células dendríticas)
activando al factor NK-κβ y estimulando la producción de citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6,
GM-CSF y G-CSF), quimioquinas inflamatorias (CXCL1, IL-8 y CXCL10), mucinas, péptidos
antimicrobianos (β-defensinas) y metaloproteasas que promueven la infiltración del tejido afectado por
las células reclutadas, particularmente, neutrófilos. Las propias citoquinas IL-17A y IL-17F median un
potente efecto quimiotáctico sobre los neutrófilos. Por otra parte, promueven la síntesis, por parte de
las células epiteliales, de las proteínas involucradas en la formación de uniones estrechas, como las
claudinas y promueven así la integridad de la barrera epitelial.
La citoquina IL-22 media efectos proinflamatorios, pero su receptor se expresa en células de origen no
hematopoyético (queratinocitos, células epiteliales, endotelio y fibroblastos). Al actuar sobre dichas
células, conduce a la activación de STAT3 proceso que da lugar a la producción de péptidos
antimicrobianos, quimioquinas y citoquinas.
Las citoquinas IL-17A y IL-17F son producidas en altas cantidades durante las frases tempranas por
diferentes tipos celulares propios de la inmunidad innata, en primer lugar, células NKT y linfocitos T
γδ.
 TFH
Tanto el switch isotípico, que permite la producción de IgG, IgA e IgE, como la producción de
anticuerpos de alta afinidad y la generación de memoria en la respuesta B, requieren la colaboración T-
B. En su ausencia, los linfocitos B2 que reconozcan el antígeno morirán por apoptosis. La colaboración
T-B es mediada por linfocitos helper foliculares (Tfh).
Los linfocitos Tfh expresan CXCR5, el receptor para la quimioquina CXCL13, producida por las
células dendríticas foliculares. La expresión alta y persistente de CXCR5 y la ausencia de CCR7
determinan que los linfocitos Tfh se localicen en los folículos. Se caracterizan además por expresar
altos niveles de ICOS y producir las citoquinas necesarias para la diferenciación de los linfocitos B; en
primer lugar, la citoquina IL-21, y también IL-4 e IL-10.
Aquellos linfocitos que reconozcan con mayor afinidad a los péptidos presentados por las células
dendríticas en
CMH II, y establezcan con ellas una fuerte interacción sostenida en el tiempo, se diferenciarán en un
perfil Tfh Una vez activadas en el área paracortical del ganglio linfático, los linfocitos Tfh migran al
borde del folículo primario, a fin de colaborar con los linfocitos B. Una interacción fuerte y sostenida
del linfocito T con el linfocito B, resulta crucial para que la diferenciación del linfocito Tfh se
efectivice finalmente.
La diferenciación de los linfocitos Tfh está guiada por la selectiva expresión del factor de transcripción
Bcl-6 que, por otra parte, inhibe la diferenciación en los perfiles Th1, Th2 y Th17.
El linfocito Tfh colabora con el linfocito B en dos instancias. En primer lugar, en el borde del folículo
primario. En segundo lugar, en el centro germinal. El linfocito B reconoce el antígeno a través del
BCR. Este reconocimientos trasducirá la primer señal de activación. A fin de activarse, el linfocito B
debe percibir una segunda señal de activación, aportada por el linfocito Tfh
El linfocito Tfh colaborará en una segunda instancia con el linfocito B activado, en el centro germinal,
con el objetivo de brindar señales de supervivencia que permitan la selección de los linfocitos B que,
luego de producida la hipermutación somática, expresen mayor afinidad hacia el antígeno.
 GENERACIÓN DE LINFOCITOS T CD8+ EFECTORES

 ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T CD8+
Los linfocitos T CD8+ se extravasan en los órganos linfáticos secundarios a fin de encontrar el
antígeno. Una vez que ingresan en el área T, interactúan con las células dendríticas para detectar la

presencia de antígenos en su superficie presentados en el CMH I. Si reconocen los péptidos
antigénicos, los linfocitos T CD8+ se activan, se expanden y se diferencian en linfocitos efectores
citotóxicos. Si no encuentran a su antígeno específico, retornan a la circulación sanguínea a través de
los vasos linfáticos eferentes y el conducto torácico.
Los linfocitos T CD8+ naive requieren de la percepción de dos señales para activarse. Pero en este
caso, la segunda señal requerida es mayor que en los linfocitos T CD4+. Para poder lograr una segunda
señal lo suficientemente intensa como para poder activar a los linfocitos T CD8+ la célula dendrítica
necesita de la interacción de linfocitos T CD4+ específicos para el antígeno.
La célula dendrítica interactúa primero con el linfocito T CD4+ e induce su activación, y haciendo que
incremente su expresión de CD40L. Esta molécula interactúa con el CD40 de la superficie de la célula
dendrítica, transduciendo una señal estimuladora. Ello determina una expresión incrementada de las
moléculas CD80/CD86. Así, las células dendríticas adquieren un tenor de moléculas coestimulatorias
suficiente para general una poderosa segunda señal, conducente a la producción de IL-2 y a la síntesis
del receptor de alta afinidad para la IL-2, procesos requeridos a fin de expandir el clon T CD8+.
Los linfocitos T CD8+ desempeñan un papel central en la inmunidad antiviral y participan además, en
la respuesta inmune generada contra ciertas bacterias y parásitos.
La inmunidad conferida por los linfocitos T CD8+ se ejerce por dos mecanismos:
 Destrucción de las células infectadas (citotoxicidad);
 Producción de citoquinas inflamatorias, en primer lugar, INF-γ.
 CITOTOXICIDAD MEDIADA POR LOS LINFOCITOS T CD8+
El proceso de activación, expansión clonal y diferenciación de los linfocitos T CD8+ se completa a los
5 días de producido el encuentro. Periodo durante el cual la célula sintetizará los componentes
presentes en sus gránulos secretorios: granzimas y perforinas. Durante su diferenciación en células
efectoras, los linfocitos T CD8+ modifican el patrón de expresión de diversas moléculas de adhesión de
forma tal que puedan reconocer el endotelio activado y extravasarse al sitio de infección.
Los linfocitos T CD8+ que han arribado al sitio de infección contactan con las células del sitio del
tejido, infectadas o no, a través de interacciones no específicas, mediante la molécula LFA-1, la cual
interactúa con ICAM-1/ICAM-2. Esta interacción es transitoria a menos que el linfocito T reconozca el
antígeno presentado por el CMH tipo I. En este caso se producirá un incremento en la afinidad del
LFA-1 por sus ligandos.
Una vez que el linfocito T CD8+ descargó el contenido de sus gránulos sobre la membrana de la célula
diana se aparta de esta y puede volver a reconocer y matar otras células infectadas. El reconocimiento
del antígeno por el TCR estimula la síntesis de granzimas y perforinas.
Los linfocitos T CD8+ efectores no necesitan segunda señal para activarse, lo cual les permite destruir
células parenquimatosas infectadas, propias de los diferentes tejidos, que no suelen expresar moléculas
coestimulatorias.
 PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS POR LOS LINFOCITOS T CD8+
Liberan INF-γ y TNF-α. El INF-γ cumple un papel crucial en la activación de los macrófagos y en la
diferenciación en perfil Th1. Por su parte, el TNF-α es una citoquina proinflamatoria.
 TP N° 5: ONTOGENIA E INMUNIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS B

 ONTOGENIA B
El estroma de la médula ósea sintetiza factores de crecimiento tales como: IL-7, CXCL12, el SCF y su
ligando c-Kit.
 DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS B EN LA MÉDULA ÓSEA
 ESTADIO PRO-B
La capacidad de autorenovarse de los linfocitos es limitada. En este estadio, se produce el
reordenamiento de la cadena H de las Ig, el cual se lleva a cabo en dos etapas. En la primera, se asocian
los fragmentos DH-JH (pro-B temprano) seguido de la unión de un fragmento VH al DHJH (pro-B
tardío). La asociación DHJH se produce en ambos cromosomas. En cambio, la unión VH al DHJH se
intentará primeramente en un cromosoma y, en caso de no ser exitoso, se intentará reordenar el
segundo cromosoma. Este proceso, denominado exclusión alélica garantiza que sólo se exprese la
cadena H de uno de los dos alelos del genoma.
La ausencia de reordenamientos exitosos de la cadena H conduce a la apoptosis del linfocito B. El
reordenamiento productivo de la porción VH permite la expresión, en la membrana, de una cadena
pesada μ asociada con dos proteínas producidas por el linfocito, las proteínas λ5 y VpreB, las cuales se
asocian en forma no covalente para constituir una cadena liviana sustituta (Ls).
 ESTADIO PRE-B
La presencia en membrana del complejo integrado por: la cadena H reordenada, junto con la cadena Ls,
asociado con el heterodímero IgαIgβ, denominado pre-BCR identifica este estado de maduración.
La transducción de señales a través del pre-BCR es un evento indispensable para la selección positiva y
la supervivencia de los linfocitos pre-B. Dichas señales conducirán a la supresión de la síntesis del
ARNm de las proteínas RAG-1 y RAG-2 que forman parte de la recombinasa V(D)J. A continuación,
los linfocitos pre-B realizan varios ciclos de proliferación a fin de amplificar el número de células que
tienen el reordenamiento productivo de la cadena Hμ. Una vez que se amplificaron los linfocitos pre-B,
cada una de las células hijas vuelve a expresar las recombinasas, lo que permite el reordenamiento de la
cadena L.
Los reordenamientos de la porción variable de la cadena L también están gobernados por la exclusión
alélica e involucran la asociación de fragmentos VL y JL.
Existen dos locus distintos para la cadena L. La recombinasa primero intentará un reordenamiento
productivo de la cadena Lκ en uno de los cromosomas, y en el caso de que no lo consiga, intentará con
esa misma cadena del otro cromosoma. Si estos intentos fracasan, comenzarán los reordenamientos de
la cadena Lλ, primero en un cromosoma y luego en el otro.
 ESTADIO B INMADURO
Una vez que los genes de la cadena L se reordenan con éxito, la cadena comienza a sintetizarse y se
combina con la cadena Hμ. Así se integra la IgM que, expresada en la membrana junto con el
heterodímero IgαIgβ, constituye el BCR de clase IgM, característico del estadio B inmaduro.
 INDUCCIÓN DE LA TOLERANCIA CENTRAL DE LOS LINFOCITOS B
Los linfocitos B inmaduros que no reciben ninguna señal a través de su BCR emigran de la médula
ósea para continuar su desarrollo. La ausencia de señales a través del BCR disminuye las proteínas
RAG y el cese de los reordenamientos. Las proteínas RAG seguirán disminuyendo hasta desaparecer
en el momento en que el linfocito alcanza el estadio B maduro en el bazo.
Los linfocitos B inmaduros cuyos BCR reciben señales en el entorno medular tienen dos destinos: si la
señal es de baja intensidad, se producirán linfocitos autorreactivos en los cuales se desarrollará un
proceso de anergia; si, por el contrario, la señal es de alta intensidad, los linfocitos mueren
inmediatamente por apoptosis. La recepción de señales a través del BCR en el linfocito B inmaduro
favorece la puesta en marcha de mecanismos que intenten modificar el paratope de la
inmunoglobulina a fin de evitar la anergia o la deleción clonal y permitir que la célula continúe su
desarrollo.
Estos mecanismos tienen como objetivo modificar las porciones VH a través de un proceso
denominado reemplazo del fragmento VH o variar la cadena L por un mecanismo llamado edición del
BCR.
Si tras intentar modificar la especificidad de la inmunoglobulina, el linfocito B inmaduro continúa
recibiendo señales de su BCR, se inducirá su anergia o deleción clonal.

 EDICIÓN DEL BCR Y REEMPLAZO DEL FRAGMENTO VH
Los linfocitos B inmaduros que reciban señales a través del BCR interrumpen su desarrollo y
mantienen cierta expresión de las recombinasas. Las cuales pueden reconocer las SSR que flanquean
a los fragmentos VL y JL que no fueron reordenados antes. Los nuevos reordenamientos de la
cadena L se transcriben y traducen a proteínas reemplazando a la cadena L anterior. Si el nuevo
BCR no es autorreactivo, el linfocito B inmaduro logra evitar su muerte o anergia, y emigrará
posteriormente del bazo a fin de continuar su proceso de maduración. La mayoría de los fragmentos
VH presentan, cerca de su extremo 3’, motivos compatibles con SSR crípticas, capaces de mediar la
recombinación a través de las recombinasas con el fragmento VH que se encuentra inmediatamente
en dirección 5’ del fragmento VHDHJH recombinado.
 MADURACIÓN PERIFÉRICA DE LOS LINFOCITOS B
Los linfocitos B que se encuentran en la periferia en un estadio de transición entre el estadio B
inmaduro y el maduro reciben el nombre de linfocitos B transicionales (BTr). Dentro de esta población,
pueden diferenciarse dos subpoblaciones bien definidas: BTr de tipo 1 (BTr1) y de tipo 2 (BTr2),
ubicadas en el bazo en distintos lugares anatómicos. Los BTr1 se encuentran en circulación y en la
vaina periarteriolar linfoide (PALS). Durante este estadio, los BCR de dichos linfocitos también son
‘controlados’ y sufren un proceso de selección negativa si reciben señales a través de su BCR por
reconocer moléculas propias en el bazo (tolerancia periférica). Los sobrevivientes darán lugar a los
linfocitos BTr2, que se ubican de preferencia en los folículos esplénicos. La presencia de la citoquina
BAFF es indispensable para la transición de los linfocitos BTr1 al estadio BTr2 maduro. Una vez que
los linfocitos alcanzaron su madurez, coexpresan en su membrana los BCR de tipos IgM e IgD.
 LINFOCITOS B1
Son las primeras células B que se generan durante el desarrollo embrionario y el hígado fetal es su
principal productor. Recién a los 2 años de vida completan su maduración.
Prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural.
Pueden renovarse localmente sin necesidad de contactar con antígenos.
La quimioquina CXCL13 es fundamental en el homing de los linfocitos B1, se expresa localmente en
las cavidades pleural y peritoneal. Es producida por los macrófagos y las células del omento (lámina
constituida por una bicapa de células mesoteliales que conecta el bazo, el páncreas, el estómago y el
colon).
Los linfocitos B1 pueden abandonar las cavidades corporales, utilizando para ello la red linfática del
omento y el diafragma, y regresar nuevamente desde la sangre atravesando los capilares sanguíneos
presentes en los agregados linfoides del omento, sitios de tráfico linfocitario activo.
Los linfocitos B1 expresan en su superficie niveles altos de IgM y bajos de IgD, estas
inmunoglobulinas suelen ser polirreactivas, ya que reconocen epitopes antigénicos compartidos por
diferentes moléculas, a los que se unen con baja afinidad.
La función principal de los linfocitos B1 es producir anticuerpos contra antígenos no proteicos, en
especial, polisacáridos. Son anticuerpos polirreactivos, de baja afinidad, pertenecientes a los isotipos
IgM, y también IgA e IgG. Muchos de los antígenos reconocidos por los linfocitos B1 son antígenos T
independientes de tipo 2. Los antígenos T independientes de tipo 2 se caracterizan por presentar
epitopes repetitivos y, por lo tanto, son capaces de inducir un marcado entrecruzamiento del BCR en
la superficie del linfocito B1. Dichos antígenos suelen ser hidratos de carbono que expresan epitopes
repetidos en su molécula. Desde el punto de vista de la inmunidad antiinfecciosa, los principales
antígenos T independientes están representados por los polisacáridos presentes en las cápsulas
bacterianas.
Una propiedad muy particular de los linfocitos B1 está dada por su capacidad de producir anticuerpos

‘naturales’, los cuales son producidos por los linfocitos B1 no expuestos a antígenos foráneos. El
isotipo IgM es el predominante entre los anticuerpos naturales, aunque pueden pertenecer también a
los isotipos A y G. El feto produce anticuerpos que muestran un patrón de autorreactividad. Ello
sugiere que al menos una parte del repertorio de anticuerpos naturales presentes en el feto, el niño y el
adulto se generan en respuesta al reconocimiento de autoantígenos durante la vida intrauterina. Estos
anticuerpos reconocerán también antígenos antimicrobianos. Esta ‘polirreactividad’ de los anticuerpos
naturales, junto con su baja afinidad les permite reconocer estructuras microbianas relativamente
conservadas que guardan algún grado de similitud con los antígenos propios.
Los anticuerpos naturales participan tanto en la inmunidad contra bacterias capsuladas como ante virus.
A su vez, contribuyen al mantenimiento de la homeostasia del organismo. La IgM natural dirigida
contra los fosfolípidos oxidados de la LDL previene el desarrollo de lesiones ateromatosas. Los
anticuerpos naturales también participan en el reconocimiento y eliminación de células apoptóticas. La
unión de IgM natural a la superficie de células apoptóticas promueve la activación de la vía clásica del
complemento y conduce al depósito de C3b en su superficie.
En el terreno de la inmunidad antimicrobiana, los linfocitos B1cumplen una doble función:
 Producen anticuerpos naturales; y
 Producen anticuerpos en respuesta al reconocimiento de antígenos polisacáridos, lipídicos y
proteicos, presentes en los microorganismo. Los linfocitos B1 producen niveles significativos de
anticuerpos a las 72 horas de la exposición.
 LINFOCITOS DE LA ZONA MARGINAL DEL BAZO

Están especialmente adaptados para producir grandes cantidades de IgM específica en los primeros 3-4
días de la estimulación antigénica.
Los linfocitos portadores del fenotipo BZM (IgM ++ IgD+-) se ubican alrededor de los folículos
primarios, en la parte interna de la zona perifolicular. Éste es el sitio de ingreso de los antígenos
sanguíneos en el bazo.
Una vez activados, los linfocitos BZM se convierten rápidamente en plasmoblastos, abandonan la zona
marginal y se dirigen a la periferia de la lámina periarteriolar linfática, donde proliferan activamente y
forman focos de plasmocitos que producen anticuerpos, principalmente IgM.
Al igual que los linfocitos B1, los BZM se activan y diferencian en plasmocitos productores de
anticuerpos sin requerir la colaboración TB. Y también responden preferentemente a antígenos
polisacáridos de bacterias capsuladas y producen, en primer lugar, anticuerpos IgM polirreactivos y de
baja afinidad.
Los linfocitos BZM son la primera línea de defensa en el control de las infecciones bacterianas que han
alcanzado el torrente circulatorio.
El complemento y sus receptores desempeñan un papel crucial en la activación de los linfocitos BZM.
CR2 o
CD21 forma un complejo con CD19 y CD81 en lo que constituye el correceptor del linfocito B. El
receptor CD21 reconoce C3d. Cuya unión hace que disminuya mucho la cantidad de antígeno necesaria
para activar al linfocito B. Los linfocitos BZM son dependientes del complemento para diferenciarse a
plasmocitos secretores de anticuerpos.
 LINFOCITOS B2
Su función principal es reconocer antígenos proteicos y diferenciarse en células productoras de
anticuerpos específicos, gracias a la colaboración que reciben por parte de los linfocitos T CD4+
folicular helper.
 ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS B: PRIMER Y SEGUNDA SEÑAL DE ACTIVACIÓN.
RECONOCIMIENTO LIGADO

El primer paso en la activación del linfocito B consiste en el reconocimiento del antígeno por parte de
la inmunoglobulina de superficie. Dicho reconocimiento tiene dos consecuencias principales:
 Transduce señales de activación al interior del linfocito B;
 Media la endocitosis del antígeno y su consiguiente procesamiento por la vía exógena.
De esta manera, se expresarán sobre la superficie del linfocito B, junto con el CMH tipo II, péptidos
derivados del antígeno que serán reconocidos por linfocitos Tfh específicos.
La unión del antígeno al BCR constituye la primera señal de activación para el linfocito B y
desencadena una serie de eventos transduccionales.
Para que la colaboración T-B se produzca, los linfocitos B y Tfh deben reconocer epitopes antigénicos
presentes en el mismo antígeno o en la partícula endocitada por el linfocito B, proceso denominado
reconocimiento ligado. Lo cual no implica que reconozcan el mismo determinante antigénico, de
hecho casi nunca sucede eso, ya que el linfocito B reconoce el epitope en su conformación nativa
mientras que el linfocito Tfh reconoce péptidos derivados del procesamiento y presentados por CMH
tipo II.
En consecuencia, se expresarán en la membrana del linfocito B diversos péptidos asociados con CMH
tipo II. Los linfocitos Tfh que han sido previamente activados por una célula dendrítica reconocerán,
sobre el linfocito B, el mismo péptido viral que les presento originalmente la célula dendrítica.
El reconocimiento por el TCR del péptido antigénico presentado por CMH tipo II induce en el linfocito
Tfh la expresión de CD40L, la cual reconoce en la superficie del linfocito B a CD40. Esta interacción
se requiere para que el linfocito B ingrese en su ciclo celular.
Para que la proliferación y la diferenciación de los linfocitos B se lleve a cabo es necesaria la
producción de IL-4, IL-10 e IL-21 por parte del linfocito Tfh
 COOPERACIÓN DEL LINFOCITOS TFH-B EN EL GANGLIO LINFÁTICO. FORMACIÓN DEL CENTRO
GERMINAL
Los linfocitos B naive que ingresen en el ganglio atravesando las HEV son atraídos hacia los folículos
primarios por la quimioquina CXCL13 secretada por las células dendríticas foliculares. Por su parte,
los linfocitos T naive ingresan por las HEV, donde se encuentran las células dendríticas que han
capturado el antígeno en la periferia, lo han procesado y presentado junto con CMH tipo II. Los
linfocitos T CD4+ que reconocen el antígeno presentado por las células dendríticas son retenidos y
activados, produciéndose su expansión clonal y diferenciación en perfiles efectores, entre ellos, el
perfil Tfh.
Los antígenos drenados por el sistema linfático llegan al seno subcapsular y sólo las moléculas solubles
y de pequeño tamaño pueden difundir para ponerse en contacto con los linfocitos B. Aquellos
antígenos de mayor tamaño o particulados son retenidos por los macrófagos de la corteza mediante
diversos receptores de membrana, como CR3, CR4, DC-SIGN. Estos macrófagos presentan capacidad
fagocítica limitada lo cual ayuda a mantener intacto el antígeno sobre su membrana por periodos
prolongados (hasta 72 horas). El antígeno retenido por los macrófagos es posteriormente reconocido
por los linfocitos B presentes en los folículos que se encuentran contiguos a la corteza.
Después de reconocer el antígeno mediante su BCR e internalizarlo, los linfocitos B se activan y
aumentan la expresión de CCR7, lo cual induce su migración hacia el borde del folículo, donde se pone
en contacto con linfocitos Tfh específicos. Para ambos estirpes celulares esta interacción constituye la
segunda señal de activación, lo cual determina la proliferación de ambos tipos celulares. Durante esta
activación los linfocitos Tfh disminuyen la expresión de CCR7 e incrementan la expresión del receptor
para CXCL13 (CXCR5), lo cual conduce a los linfocitos Tfh hacia los folículos.
Algunos linfocitos B abandonan este primer foco de proliferación, se dirigen a los cordones medulares
del ganglio linfático y se diferencian en plasmocitos de vida corta, que producen los primeros
anticuerpos e la respuesta humoral, que son IgM.

La mayoría de los linfocitos B provenientes de este primer foco de proliferación, atraídos por CXCL13,
migran hacia el interior del folículo primario, donde continúan proliferando en forma muy activa y dan
lugar al centro germinal. Estos linfocitos B proliferantes se denominan centroblastos. Los centros
germinales se desarrollan alrededor de una semana después de la estimulación antigénica.
Las células dendríticas foliculares presentan una escasa capacidad endocítica, expresan altos niveles de
receptores para complemento (CR1 y CR2) y de receptores para el fragmento Fc (RfcγIIB, RFcα/μ), y
son la principal fuente de CXCL13.
La activa proliferación de los centroblastos se debe a la expresión del factor de transcripción Bcl-4.
Cuando los centroblastos dejan de proliferar abandonan la zona oscura del centro germinal y se
convierten en centrocitos. En el centro germinal, los genes que codifican las cadenas pesada y liviana
de los anticuerpos sufren una serie de importantes modificaciones que darán como resultado la
producción de anticuerpos de mayor afinidad por el antígeno y de isotipo diferente de la IgM.
 HIPERMUTACIÓN SOMÁTICA Y AUMENTO DE LA AFINIDAD DE LOS ANTICUERPOS

La hipermutación somática es un mecanismo por el cual los genes que codifican la porción variable de
las cadenas pesada y liviana sufren mutaciones puntuales con una tasa muy alta. Dicho proceso es
iniciado por una enzima expresada selectivamente en las células B denominada AID la cual actúa
directamente sobre el ADN en las regiones VDJ reordenadas, convirtiendo la base nitrogenada citidina
en uracilo. Luego, el uracilo es eliminado y el ‘sitio abásico’ es reparado por otras enzimas que
cometen ‘errores’ y dan lugares a mutaciones. Como las mutaciones se producen al azar, pueden ser
perjudiciales para el linfocito B y conducir a su apoptosis. Los centrocitos están programados para
morir por apoptosis en un tiempo relativamente corto, a menos que reciban señales de supervivencia
conferidas por los linfocitos Tfh específicos. Los centrocitos cuyo BCR haya incrementado la afinidad
por el antígeno tendrán mayor probabilidad de arrancar el antígeno a la célula dendrítica folicular,
endocitarlo y procesarlo por la vía endocítica, a fin de activar a los linfocitos Tfh específicos y recibir
las señales de supervivencia. La interacción del centrocito con el linfocito Tfh involucra: CMH tipo
II/TCR, CD40/CD40L, ICOS/ICOSL, CD80-CD86/CD28 y moléculas de adhesión.
La naturaleza de las señales de supervivencia involucra el aumento en la expresión de Bcl-xL lo que
prolonga la supervivencia del linfocito B. Los centrocitos expresan altos niveles de Fas, el dominio
intracitoplasmático de este receptor presenta la molécula cFLIP, que inhibe la progresión de la cascada
apoptótica.
El switch isotípico es un proceso que ocurre después del contacto con el antígeno. La asociación de la
porción codificada por los genes VDJ de la cadena H con una porción constante diferente respecto de la
cadena μ o δ. El switch de isotipo permitirá la producción de anticuerpos IgG, IgA e IgE. Los
anticuerpos IgG tienen una vida media de 21 días, mientras que la de la IgM es de 5 días. A su vez, el
acceso de IgG a los tejidos es más fácil debido a su menos tamaño.
La expansión del centro germinal se regula mediante el control del número de linfocitos Tfh Después
de varias rondas de proliferación, los linfocitos Tfh incrementan la expresión de las moléculas CTLA-4
y PD-1, y disminuyen la expresión de ICOS.
 DIFERENCIACIÓN DE LOS CENTROCITOS EN LINFOCITOS B DE MEMORIA O EN PLASMOBLASTOS
Los centrocitos que han sobrevivido al proceso de selección dan lugar a: plasmoblastos, que abandonan
el centro germinal para completar su diferenciación en plasmocitos productores de inmunoglobulinas
de alta afinidad; y linfocitos B de memoria.
Cuatro factores de transcripción decidirán el destino del centrocito seleccionado: Blimp-1, Bcl-6, XBP-
1 y Pax-5.
La célula B que reprime su expresión de Bcl-6 y Pax-5 e incrementa la expresión de Blimp-1 se
diferenciará en plasmocito; mientras que aquella célula B que reduce la expresión de Bcl-6, no exprese
Blimp-1 y sí exprese Pax-5 verá favorecida su diferenciación en linfocitos B de memoria.

Los plasmoblastos que abandonan el centro germinal migran hacia la médula ósea y dan lugar a
plasmocitos de vida corta (pocos días) y de vida larga (meses o años). Entre el 10-20% se transforman
en plasmocitos de vida larga.
Los plasmoblastos son células proliferantes que expresan CMH tipo II y tienen capacidad migratoria.
La maduración a plasmocito se asocia con la pérdida de las siguientes condiciones:
 Dejan de expresar CXCR5 y CCR7; y
 Expresan CXCR4, el receptor de CXCL12 que los atrae a la médula ósea.
La fase migratoria de los plasmoblastos se extiende por una semana, si no encuentran un nicho
apropiado mueren por apoptosis. El número de nichos capaces de albergar plasmocitos es limitado,
cada plasmoblasto que arribe a la médula ósea deberá desplazar a un plasmocito preexistente.
La supervivencia de los plasmocitos en la médula ósea depende de varios factores aportados por las
células del estroma. Los principales estímulos que promueven la supervivencia de los plasmocitos son
BAFF, APRIL, IL-6 y CXCL12. La expresión de Blimp-1 por el plasmocito es indispensable para su
supervivencia y para su capacidad de secretar anticuerpos. Desaparecen de la membrana del plasmocito
instalado moléculas como: BCR, CMH tipo II, CD19, CD21 y CD22, desarrollan por otra parte un
RER prominente.
 TP N° 7: HIPERSENSIBILIDAD
- situación de reactividad anómala, en la que el organismo reacciona con una respuesta inmunitaria
exagerada o inapropiada frente a algo que percibe como una sustancia extraña
- se manifiesta de forma local o sistemática

 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
La exposición repetida al mismo antígeno desencadena una reacción patológica definida como
hipersensibilidad. Estos trastornos exhiben determinadas características:
 antígenos tanto exógenos como endógenos pueden desencadenar reacciones
 la aparición de enfermedades con frecuencia se asocia a la herencia de
determinados genes de susceptibilidad
 refleja un desequilibrio entre los mecanismos efectores de las respuestas inmunes y
los mecanismos de control que normalmente limitan dichas respuestas
 HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA (TIPO I)

Reacción inmune rápida que se produce pocos minutos después de la combinación de un antígeno con
un anticuerpo unido a los mastocitos en pacientes sensibilizados previamente a dicho antígeno.
Se puede producir como un trastorno sistémico o como una reacción local. En ocasiones, a los pocos
minutos de la inyección del alérgeno, el paciente entra en un estado de shock, que puede ser mortal. Se
reconocen:
 Una reacción inmediata o inicial
-vasodilatación

-aumento de la permeabilidad vascular
-dependiendo de la localización, espasmo del músculo liso o secreción glandular
Estos cambios son evidentes a los 5-30’ siguientes a la exposición al alérgeno y tiende a
desaparecer a los 60’.
 La reacción tardía
-se produce entre las 2-24 horas subsiguientes sin exposición adicional al antígeno, y puede
durar varios días
-infiltración de eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos T CD4+, además de la destrucción
tisular.
La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad inmediata están mediadas por la activación de los
mastocitos y otros leucocitos dependientes de IgE.
-los linfocitos Th2 tienen una participación central en el inicio y la prolongación de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata mediante la estimulación de la producción de IgE y el momento de la
inflamación.
-los mastocitos se activan por:
 la reticulación de los receptores de alta afinidad para el Fc de la IgE
 estímulos
o C5a y C3a (anafilotoxinas)
o IL-8
o Codeína
o Morfina
o Adenosina
o melitina (presente en el veneno de abeja)
o físicos (calor, frio, luz solar)
-la aparición de reacciones de hipersensibilidad inmediata depende de las acciones coordinadas de
diversos compuestos:
 quimiotácticos
 vasoactivos
 espasmógenos.
-los eosinófilos, son atraídas al foco inflamatorio donde amplifican y mantienen la respuesta
inflamatoria sin una exposición adicional al antígeno desencadenante.
-la susceptibilidad a las reacciones de hipersensibilidad inmediata está determinada genéticamente.
 Antígenos que generan una respuesta Th2 con
producción de IgE en individuos susceptibles
(atópicos).
ALERGENOS  Suelen presentar bajo peso molecular, alta solubilidad,
alta estabilidad y actividad enzimática.
 Algunos pueden actuar como haptenos
PATOLOGIAS ALERGICAS  Conjuntivitis

 Rinitis
 Asma bronquial
 Urticaria y angioedema
 Eccema atópico
 Alergias alimentarias/ medicamentos/ insectos

 Anafilaxia
ATOPÍA
Predisposición a presentar reacciones de hipersensibilidad inmediata localizadas ante diversos
alérgenos inhalados e ingeridos
¿Cómo se inicia una respuesta alérgica?

1) Fase de sensibilización
2) Fase efectora inmediata
3) Fase efectora tardía

 HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II)
- Mediado por Anticuerpos IgG o IgM que reconocen antígenos particy forman los complejos
inmunes.
Está producida por anticuerpos que reaccionan con antígenos presentes en las superficies celulares o en
la MEC.
Los determinantes antigénicos pueden ser intrínsecos a la membrana celular o la matriz, o pueden
adoptar la forma de un antígeno exógeno, que queda adsorbido a la superficie celular o a la matriz. La
reacción de hipersensibilidad se debe a la unión de los anticuerpos con antígenos normales o alterados
de las superficies celulares.
Cuando los anticuerpos se depositan en tejidos fijos, como las membranas basales y la MEC, la lesión
resultante se debe a la inflamación. Los anticuerpos depositados activan al complemento, generando
productos intermedios, como agentes quimiotácticos (principalmente C5a), que dirigen la migración de
los polimorfonucleares y los monocitos, y anafilotoxinas (C3a y C5a), que aumentan la permeabilidad
vascular.
 HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)
Los inmunocomplejos producen lesión tisular principalmente generando inflamación en los lugares de
depósito.
La reacción patológica se inicia cuando el antígeno se combina con anticuerpos dentro de la circulación
(inmunocomplejos circulantes), y los inmunocomplejos se depositan típicamente en las paredes
vasculares. En ocasiones, los inmunocomplejos se forman en localizaciones extravasculares en las que
los antígenos pueden haberse ‘sembrado’ previamente (llamados inmunocomplejos in situ). Las
enfermedades pueden ser sistémicas si los inmunocomplejos se forman en la circulación y se depositan
en muchos órganos, o pueden estar localizadas en órganos particulares.
 ENFERMEDAD SISTÉMICA POR INMUNOCOMPLEJOS
La enfermedad del suero aguda es el prototipo de una enfermedad sistémica por inmunocomplejos.
Aun así, se trata de una enfermedad infrecuente. La patogenia se divide en 3 fases:
 La introducción de un antígeno proteico desencadena la formación de anticuerpos. Los cuales se
secretan hacia la sangre, donde reaccionan con el antígeno que sigue estando presente en la circulación,
y forma los complejos inmunes.
 Los inmunocomplejos se depositan en diversos tejidos. Los complejos que son de tamaño
mediano y que se forman con un ligero exceso de antígeno son los más patogénicos. Los órganos en los
que se filtra la sangre a presión elevada para formar otros fluidos, como la orina o el líquido sinovial,
son las localizaciones preferenciales para dicho depósito.
 Una vez que los inmunocomplejos se han depositado inician una reacción inflamatoria aguda.
Durante esta fase, aparecen datos clínicos: fiebre, urticaria, dolores articulares (artralgias),
adenomegalias y proteinuria. Es evidente que los anticuerpos fijadores de complemento (IgG e IgM) y
los anticuerpos que se unen a los receptores de Fc de los leucocitos (algunas clases de IgG) inducen las
lesiones anatomopatológicas de los trastornos por inmunocomplejos.
La principal manifestación morfológica de la lesión por inmunocomplejos es la vasculitis necrosante
aguda, con necrosis de la pared vascular y una intensa infiltración neutrofílica. El tejido necrótico y los
depósitos de inmunocomplejos, complemento y proteínas plasmáticas producen un depósito eosinófilo
borroso que oscurece el detalle celular subyacente, aspecto denominado necrosis fibrinoide.
 ENFERMEDAD LOCAL POR INMUNOCOMPLEJOS (REACCIÓN DE ARTHUS)
Es una zona localizada de necrosis tisular debida a una vasculitis aguda por inmunocomplejos y que en
general afecta a la piel. La reacción se puede producir experimentalmente mediante la inyección
intracutánea de un antígeno en un animal inmunizado previamente que contiene anticuerpos circulantes
contra el antígeno. Cuando el antígeno difunde hacia la pared vascular, se une al anticuerpo preformado

y se forman localmente grandes inmunocomplejos. Estos complejos precipitan en la pared vascular y
producen necrosis fibrinoide, y la trombosis superpuesta empeora la lesión isquémica.
 HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O MEDIADA POR LINFOCITOS T (TIPO IV)
Se inicia por linfocitos T activados por el antígeno (sensibilizados), como linfocitos T CD4+ y CD8+.
Los fenómenos celulares de la hipersensibilidad mediada por los linfocitos T incluyen una serie de
reacciones en las que las citoquinas tienen funciones importantes. Las reacciones se pueden dividir en
las siguientes fases:
 La proliferación y diferenciación de los linfocitos T CD4+ se produce debido a que las células
dendríticas presentan el antígeno a los linfocitos T CD4+ naive y secretan IL-2. La diferenciación
posterior de los linfocitos T estimulados por el antígeno en sus perfiles Th1 o Th17 está dirigida por
las citoquinas producidas por las células presentadoras de antígenos en el momento de la activación de
los linfocitos T.
 Las respuestas de los linfocitos T efectores diferenciados se producen debido a la exposición
repetida al antígeno, los linfocitos T activados previamente reconocen el antígeno que presentan las
células presentadoras de antígenos y responden al mismo. Gracias a las citoquinas producidas por
ambos perfiles (Th1 y Th17), los macrófagos pueden activarse y así eliminar el antígeno agresor; si la
activación es sostenida se produce inflamación continua y lesión tisular.
El ejemplo clásico de hipersensibilidad retardada es la reacción tuberculínica, que es producida por la
inyección subcutánea del derivado proteico purificado (PPD, también llamado tuberculina), un
antígeno que contiene proteínas de Mycobacterium tuberculosis. En un individuo sensibilizado
previamente, aparece enrojecimiento e induración de la zona en 8-12 horas, alcanzando un máximo en
24-72 horas y posteriormente desaparece lentamente. Morfológicamente, la hipersensibilidad retardada
se caracteriza por la acumulación de células mononucleares, principalmente linfocitos T CD4+ y
macrófagos alrededor de las vénulas, produciéndose ‘manguitos’ perivasculares. En las lesiones
totalmente desarrolladas, las vénulas tienen una marcada hipertrofia endotelial, que refleja la activación
endotelial mediada por citoquinas.
Como algunos antígenos persistentes y no degradables, como el Mycobacterium tuberculosis que
colonizan los pulmones y otros tejidos, el infiltrado perivascular está dominado por macrófagos durante
un periodo de 2-3 semanas. Los macrófagos activados con frecuencia experimentan una transformación
morfológica en células epitelioides. Una agregación microscópica de células epitelioides,
habitualmente rodeadas por un reborde de linfocitos, se denomina granuloma. Este patrón de
inflamación, llamada inflamación granulomatosa, típicamente se asocia a una activación intensa de
linfocitos T con producción de citoquinas. También puede estar producido por cuerpos extraños que
activan a los macrófagos sin desencadenar una respuesta inmune adaptativa.
 TP N° 8: INMUNODEFICIENCIAS
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas de presentación infrecuente. Los defectos,
cuantitativos o funcionales, pueden involucrar a cualquiera de los componentes del sistema inmune:
linfocitos (T, B o NK), células fagocíticas o componentes del complemento. Estos defectos producen
una pérdida de protección o defensa contra las agresiones externas y dan lugar a una susceptibilidad
exagerada a la aparición de procesos infecciosos.
El asesoramiento genético, el diagnóstico temprano y certero, y la instauración rápida de tratamientos
adecuados constituyen los 3 pilares fundamentales en la atención de pacientes con inmunodeficiencias
primarias. La incidencia mundial para estas enfermedades es de 1:10.000 nacidos vivos. Las
deficiencias humorales constituyen un 65% de las inmunodeficiencias primarias, un 5% son
deficiencias celulares, un 15% son combinadas, un 10% afectan a los fagocitos y el 5% restante
comprende deficiencias en el complemento. Como las inmunodeficiencias primarias son enfermedades

congénitas o hereditarias, sus manifestaciones clínicas suelen presentarse temprano durante la infancia.
El 40% de los diagnósticos se realizan durante el primer año de vida, mientras que el 95% ya fue
establecido antes de los 6 años. Un 5% de las inmunodeficiencias primarias se manifiesta en la edad
adulta.
Las inmunodeficiencias primarias presentan una mayor incidencia en los varones, lo cual se explica por
la transmisión ligada al cromosoma X de un grupo de estas patologías. Los antecedentes familiares con
infecciones graves o muertes tempranas son frecuentes en la historia clínica de estos pacientes: un 25%
de los portadores de una inmunodeficiencia primaria tienen un familiar cercano con una deficiencia
inmune.
Las infecciones son la manifestación clínica fundamental de las inmunodeficiencias primarias. Por lo
general, son infecciones graves y complicadas, que se presentan en forma recidivante y prolongada en
el tiempo; es característica la aparición de infecciones por microorganismos no patógenos para la
población inmunocompetente. Estos procesos se repiten en distintas localizaciones y sistemas a lo
largo del tiempo. El tipo de microorganismos prevalente en cada paciente guarda relación con el tipo
de inmunodeficiencia que este padece. Ello refleja un alto grado de especialización de los diferentes
componentes de la respuesta inmune. El aparato respiratorio y sus anexos son los más comprometidos
por los procesos infecciosos. Otras localizaciones de infecciones recidivantes son el aparato
digestivo, la piel y el SNC.
Las deficiencias en los linfocitos Treg en los pacientes con inmunodeficiencias primarias
probablemente determine su asociación con enfermedades autoinmunes o neoplásicas. El 25% de los
portadores de inmunodeficiencias primarias tienen o tendrán una enfermedad autoinmune asociada,
mientras que entre un 4-40% padecerán una enfermedad neoplásica.
 DEFICIENCIAS DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
La mayoría de las inmunodeficiencias primarias involucran defectos moleculares que determinan
frenos en la diferenciación o proliferación de los linfocitos T o B, o ambos. De acuerdo con la fase
efectora de la respuesta inmune que se afecta preferentemente, estas inmunodeficiencias primarias se
clasifican como:
INMUNODEFICIENCIAS PREDOMINANTES DE ANTICUERPOS
Agammaglobulinemia ligada al sexo
Síndrome de híper-IgM
Deleciones que afectan los genes que codifican las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
Mutaciones en la cadena κ
Deficiencia selectiva de subclases de IgG, con
deficiencia o no de IgA
Deficiencias de anticuerpos con niveles normales
de inmunoglobulinas
Inmunodeficiencia común variable (IDCV)
Deficiencia de IgA
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Agammaglobulinemia autosómica recesiva
INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS

Inmunodeficiencia combinada severa T- B+
 Ligada al X (cadena γc)
 autosómica recesiva (JAK 3)
Inmunodeficiencia combinada severa T-
B-  deficiencia de RAG1/RAG2
 deficiencia de artemis
 adenosindesaminasa (ADA)
 digenesia reticular
Inmunodeficiencia combinada severa T+
B-  Síndrome de Ommen
 deficiencia en la cadena α del receptor de IL-2
(IL-2-Rα)
Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa (PNP)
Deficiencia de CMH tipo II
Deficiencia de CD3γ o CD3ε
Deficiencia de ZAP-70
Deficiencia de TAP1/TAP2
OTROS SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA BIEN DEFINIDOS
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Ataxia telangiectasia
Síndrome de Di George
Inmunodeficiencias con síndrome linfoproliferativo
 DEFICIENCIAS DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA
DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO
DEFICIENCIAS DE LOS FAGOCITOS
Neutropenia congénita severa

Neutropenia cíclica
Deficiencia de moléculas de adhesión tipo I
Deficiencia de moléculas de adhesión tipo II
Síndrome de Chediak-Higashi
Deficiencia de gránulos específicos
Síndrome de Schwachman-Diamond
Enfermedad granulomatosa crónica
 ligada al X (gp91 phox)
 autosómica recesiva
Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

Deficiencia de mieloperoxidasa
Deficiencia de la vía del IFN-γ/IL-12
 DEFICIENCIAS HUMORALES. AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X O ENFERMEDAD DE BRUTON

El defecto genético se debe a mutaciones en el gen BTK, que se expresa en todas las células mieloides
y del linaje B, y presenta regulación negativa en los linfocitos T y NK.
BTK es una proteína con actividad enzimática y es miembro de la familia de receptores
tirosinquinasas. Los linfocitos B requieren la enzima BTK para la adecuada fosforilación de la
fosfolipasa Cγ, permitiendo así la producción de fosfatidil inositol trifosfato, que induce la
movilización de calcio intracelular y la generación de diacilglicerol, que activa a la PKC. Esta vía de
señalización conduce a la activación del factor de transcripción NFκβ, que a su vez regula un
programa de transcripción genética necesario para la supervivencia de los linfocitos B. BTK cumple
un papel regulador en la apoptosis de los linfocitos B y coopera con los genes supresores de tumores.
En la enfermedad de Bruton, la más temprana y severa alteración que se observa es el bloqueo de la
diferenciación del linfocito pro-B en pre-B, lo que refleja el papel crucial de BTK para la expansión,
supervivencia y activación del linfocito B. Cuando los linfocitos son deficientes de BTK experimentan
apoptosis en los primeros estadios de maduración.
Normalmente, los linfocitos pro-B no deberían superar el 20% de los linfocitos del linaje B. En los
pacientes con enfermedad de Bruton se acumula una gran cantidad de linfocitos pro-B en la médula
ósea (hasta un 80%), que no pueden expresar un pre-BCR y, por lo tanto, no pueden proliferar. Los
pacientes con enfermedad de Bruton pueden presentar hasta un 2% de linfocitos B en sangre periférica
los cuales exhiben un fenotipo funcionalmente inmaduro (CD38+ e IgM+ en la superficie), lo que
implica que aun pudiendo sobrepasar el estadio pre-B no pueden alcanzar un estadio B maduro
funcional.
El freno observado en la médula ósea se asocia con una depleción de los folículos linfoideos y
centros germinales, lo cual determina la ausencia de ganglios linfáticos palpables o amígdalas
palatinas visibles. Estas características clínicas acompañan a la agammaglobulinemia con deficiencia
de todos los isotipos. Las diferentes formas de presentación clínica y de severidad pueden tener que
ver con la localización de la mutación en cada caso (relación genotipo/fenotipo). Aun dentro de una
misma familia, se pueden encontrar individuos con cuadros clínicos severos que conviven con otros
escasamente sintomáticos, lo que se conoce como heterogenicidad fenotípica.
BTK interactúa con el dominio intracelular del TLR-8, activando la vía de señalización que culmina
con la activación del NFκβ, que a su vez determina la transcripción de genes que codifican citoquinas
proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α. Lo cual explica la susceptibilidad a las infecciones graves por
enterovirus aún en pacientes que reciben el tratamiento adecuado.
Por su patrón de herencia ligado al X esta entidad se presenta sólo en ♂, y sus manifestaciones clínicas
comienzan a notarse entre los 9-12 meses de vida.
Por carecer de linfocitos B, la célula primordialmente infectada por el virus Epstein-Barr, los pacientes
deficientes en BTK parecen ser refractarios a las infecciones por dicho agente. Los individuos con
mutaciones en BTK rara vez presentan infecciones fúngicas o parasitarias, ya que los mecanismos de
neutralización de estos microorganismos dependen de otras áreas del sistema inmune que se conservan
indemnes.
 INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE
Es uno de los trastornos inmunes primarios sintomáticos de presentación más frecuente, su prevalencia
se estima en un rango de 1:10.000 y 1:50.000. Se trata de la patología de presentación más frecuente en
edades no pediátricas.

La presentación clínica puede ser muy heterogénea y se caracteriza por infecciones bacterianas
recurrentes que afectan los sistemas respiratorio, digestivo, hipogammaglobulinemia de por lo menos 2
isotipos y una alteración en la capacidad de articular respuestas humorales adecuadas frente a antígenos
específicos. El 20% de estos pacientes tienen, además, complicaciones autoinmunes y
linfoproliferación con esplenomegalia. Generalmente es de aparición puberal en ambos sexos y el pico
de mayor incidencia se aprecia entre la segunda y la tercera década de la vida.
Hasta el momento se han identificado mutaciones en 5 genes que se asocian al fenotipo de la
inmunodeficiencia común variable. Todos ellos codifican moléculas involucradas en la biología de los
linfocitos B en forma directa, o indirecta, a través de la cooperación T-B.
 ICOS: coestimulador inducible de los linfocitos T, pertenece a la familia de CD28, que integra
moléculas coestimulatorias que se expresan en la superficie celular de los linfocitos T activados y
median la producción de un conjunto de citoquinas (entre ellas, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF), y
particularmente, la inducción de IL-10, que favorecería la diferenciación final de los linfocitos B en
plasmocitos y linfocitos B de memoria. ICOS se une a ICOS-L, expresado constitutivamente en las
células presentadoras de antígenos, incluidos los linfocitos B naive. Los pacientes que exhiben esta
mutación, presente en el 5% de los pacientes con inmunodeficiencia común variable, muestran una
disminución tanto en los linfocitos B de memoria como en los linfocitos B naive;  TACI: activador
transmembrana modulador de calcio e interactor de ligando de ciclofilina. Pertenece a la superfamilia
del receptor de TNF-α, que se expresa en la superficie de los linfocitos B y tiene un papel importante
en la supervivencia, desarrollo y producción de anticuerpos por dichos linfocitos. En su porción
extracelular tiene 2 dominios ricos en cisteína (CDR), es probable que CDR2 sea indispensable para la
unión de sus ligandos: el BAFF y APRIL. TACI, requiere la unión del ligando para que se produzca
una trimerización del receptor y llevar a cabo así la señalización intracelular mediante los factores
asociados con el TNF que determinan la activación del factor de transcripción NFκβ. Por otro lado, la
señal intracelular también ocurre a través del CAM-L, que induce la regulación positiva de la
calcineurina y activa el factor de transcripción de linfocitos T (NF-AT), promoviendo su
defosforilación y translocación nuclear. TACI se expresa tanto en los linfocitos B de sangre periférica
como en los linfocitos transicionales tardíos y en los BZM. En los pacientes, se observa una
disminución de los linfocitos B de memoria;
 CD19: es una molécula de superficie presente en los linfocitos B maduros que forma un
complejo correceptor del BCR con las moléculas CD21 y CD81. La función de este complejo es
disminuir el umbral de respuesta del BCR ante la unión antigénica. A través del CD21, este
correceptor reconoce productos de degradación de C3b depositados sobre el antígeno, promoviendo la
activación B. Los pacientes presentan un conteo normal de linfocitos B en sangre periférica, con
disminución de células CD5+ y linfocitos B de memoria. Se demostró que su capacidad de mediar una
respuesta humoral frente a la estimulación por antígenos proteicos estaba alterada.  BAFF-R:
receptor del factor activador de linfocitos B, los pacientes presentan un bloqueo en el estadio de
linfocitos B transicionales.
 INMUNODEFICIENCIA COMBINADAS
Las formas severas constituyen un conjunto de síndromes de transmisión genética autosómica recesiva
o ligada al sexo, que se presentan en los primeros meses de vida y que, si no son enérgicamente
tratadas, llevan a la muerte temprana del paciente. Se pueden clasificar en:
 Clásicas o Típicas: los pacientes presentan linfopenia T marcada, agammaglobulinemia y ausencia
de la función inmune celular y humoral;
 No-Clásicas o Atípicas: comparten con las primeras la deficiencia de la función inmune celular y
humoral.
Las mutaciones en la cadena gamma común (γc) constituyen un 50% de los casos totales de las
inmunodeficiencias combinadas severas. Esta molécula pertenece a una familia de recetores de

citoquinas hematopoyéticas. Junto con las cadenas α y β del receptor de IL-12 constituyen el
heterotrímero de alta afinidad para dicha citoquina. La cadena γc recibe su nombre por formar parte del
receptor de varias citoquinas: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21.
La deficiente respuesta a la IL-7, en los pacientes con mutaciones en la γc, compromete seriamente la
proliferación temprana y la supervivencia de los linfocitos T inmaduros en el timo. Los pacientes
presentan un timo escasa o nulamente desarrollado, sin diferenciación cortico medular y con escasez de
precursores linfoides y de corpúsculos de Hassal.
La deficiencia de linfocitos NK parece estar emparentada con la afectación de la respuesta a la IL-15.
Esta citoquina, en combinación con el factor de células madre, se requiere para generar células CD56+
a partir de progenitores pluripotentes de la médula ósea. Los linfocitos, están presentes en estos
pacientes, pero son funcionalmente anormales al no ser capaces de concretar el switch isotípico. La
cadena Jak3 es la tirosinquinasa asociada a γc y de ella depende la transducción de señales en las que
este receptor está presente (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21). Por lo tanto, los pacientes con
mutaciones recesivas del gen Jak3 comparten el mismo fenotipo que los deficientes de γc.
Las inmunodeficiencias combinadas severas ligadas al X T-NK-B+ representan un 50% de las formas
clásicas de esas inmunodeficiencias. Los pacientes tienen manifestaciones clínicas a edades muy
tempranas, aun en los primeros días de vida. Suelen presentar infecciones graves por gérmenes
saprófitos como Candida, o con diseminación hematógena de agentes vacunales, como el presente en
la BCG y, en ocasiones, con un cuadro clínico conocido como el injerto contra el huésped maternofetal.
El diagnóstico de la inmunodeficiencia combinada severa ligada al X se basa en el perfil de las
poblaciones linfocitarias: ausencia de linfocitos T y NK
y presencia de linfocitos B, y una deficiente respuesta proliferativa en el cultivo de linfocitos frente a
mitógenos o antígenos.
El trasplante de precursores hematopoyéticos y la terapia génica son las opciones terapéuticas para
estos pacientes. Sólo la reconstitución del sistema inmune mediante trasplantes de precursores
hematopoyéticos permite la supervivencia de estos enfermos que, si no son tratados, mueren a edades
muy tempranas como consecuencia de infecciones graves.
Las formas atípicas de inmunodeficiencias combinadas severas pueden presentarse con recuentos
linfocitarios normales, grados variables de hipogammaglobulinemia y, en algunos casos, sólo con
alteraciones funcionales severas.
La deficiencia en la expresión del CMH tipo II es un ejemplo de las formas atípicas de
inmunodeficiencias combinadas severas. El número de linfocitos T totales es normal, con linfocitos T
CD4+ disminuidos pero no ausentes. Esta disminución se explica por un defecto en la selección
positiva en el timo debido a la falta de expresión del CMH tipo II. Estos pacientes no muestran una
respuesta proliferativa frente a antígenos. El defecto molecular se localiza en moléculas que, al unirse a
la región promotora del gen, regulan la transcripción del gen del CMH tipo II.
 ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA
El defecto subyacente es la incapacidad para generar EROs debido a deficiencias en el sistema de la
NADPH oxidasa. Es una enfermedad con heterogeneidad genética, en la cual 4 genes distintos dan
lugar al mismo fenotipo clínico. Las mutaciones en la CYBB/gp91phox generarán una enfermedad
ligada al sexo que corresponde a ⅔ de los casos de enfermedad granulomatosa crónica.
La manifestación clínica fundamental es la infección recidivante de la piel, el tejido celular subcutáneo
y los pulmones, producida por microorganismos catalasa positivos. Son también frecuentes la
formación de granulomas asociados a vísceras huecas o sólidas. Las manifestaciones clínicas suelen ser
de comienzo temprano y pueden ser de evolución muy grave si no reciben un tratamiento adecuado e
intensivo.
El diagnóstico se basa en estudios del burst respiratorio. Antibióticos, antifúngicos e IFN-γ subcutáneo
conforman la tríada sobre la cual descansa la profilaxis de estos pacientes.

 DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO
Se clasifican según el tipo de compromiso clínico que su afectación genera, en:
 Deficiencias de los componentes de la vía clásica C1, C4 y C2: Se asocian con el desarrollo de
enfermedades autoinmunes (LES, glomerulonefritis o vasculitis cutáneas) y, con menor frecuencia, con
una incrementada susceptibilidad a padecer infecciones por cocos GRAM+.
 Deficiencias en C3: se asocia con infecciones por cocos GRAM+ y, con menor frecuencia, con
el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
 Deficiencias de los componentes de la vía final común (C5 y C9) y de las proteínas
plasmáticas de control del complemento (factor I, factor H, properdina): se asocian a una
predisposición para contraer infecciones por Neisserias.
 Deficiencias de C1 inhibidor: genera una entidad conocida como angioedema hereditario. Esta
enfermedad autosómica dominante se caracteriza por la activación espontánea del complemento, que
da lugar a la hinchazón sin eritema, calor ni prurito en distintas partes del organismo.
Los niveles normales de CH50 y AP50 permiten excluir prácticamente todas las deficiencias primarias
del sistema del complemento.
 SÍNDROMES DE HÍPER-IGM
Se caracterizan por niveles elevados o normales de IgM, acompañados por bajos niveles plasmáticos de
IgG, IgA e IgE. Las alteraciones genéticas asociadas a defectos en los procesos del switch-isotípico con
manifestaciones clínicas de síndrome de híper-IgM se encuentran aquellas debidas a mutaciones en:
 CD40-L: Se expresa en los linfocitos T activados. El gen del CD40-L codifica en el cromosoma
X. La mayoría de los pacientes con esta mutación muestran propensión a las infecciones oportunistas
pulmonares por Pneumocystis jirovecii y digestivas por Cryptosporidium. A su vez, presentan
neutropenia, lo cual contribuye a su susceptibilidad infecciosa, y colangitis esclerosante por
Cryptosporidium. Algunos pacientes presentan niveles normales de IgA. Los gánglios en los pacientes
infectados muestran folículos primarios normales, pero están desprovistos de centros germinales.
 CD40: Se hereda de manera autosómica recesiva y se caracteriza por la ausencia de este
receptor en la superficie de los linfocitos B y los monocitos.
 AID: Esta deficiencia se transmite de manera autosómica recesiva. Esta enzima se expresa
exclusivamente en los linfocitos B activados, y pone en marcha el proceso de generación de escisiones
en el ADN, paso necesario para el desarrollo del switch-isotípico y la hipermutación somática. Algunos
pacientes tienen afectado el proceso de switch-isotípico pero mantienen el de hipermutación somática
indemne. Los pacientes afectados presentan hiperplasia del tejido linfoide, ya sea en los gánglios
linfáticos o en las placas de Peyer. Estos tejidos muestran centros germinales repletos de linfocitos B
CD38+/IgM+/IgD+, clara demostración de su incapacidad de llevar adelante el switch-isotípico. Un
20% de los pacientes también presentan fenómenos de autoinmunidad mediados por IgM dirigidos
contra los glóbulos rojos, las plaquetas o los hepatocitos.
 UNG: Esta molécula tiene como función desglucosilar y eliminar residuos de uracilo del ADN,
se expresa en las células en proliferación incluidos los linfocitos B sometidos a switch-isotípico.
 PMS2: Es parte de la maquinaria de reparación del ADN con apareamiento erróneos. Estos
pacientes presentan defectos en la generación de escisiones en el ADN doble cadena en las regiones
que regulan los genes de Ig, que afecta seriamente el switch-isotípico.
 NEMO: Los defectos impiden la degradación de IκB-α mediada por activación de CD40-L.
Esto impide la correcta translocación nuclear de NF-κB y limita la transcripción de genes asociados al
switch-isotípico y a la hipermutación somática.
 SÍNDROMES DE DI GEORGE O CATCH 22
Es causado por una deleción en el brazo largo del cromosoma 22, que afecta varios genes
simultáneamente (síndrome de genes contiguos). Esta mutación genera un defecto en la embriogénesis
del 3er y 4to arco faríngeo, que produce hipoplasia o aplasia tímica y paratiroidea; el compromiso del

6to arco determina distintas cardiopatías congénitas conotruncales y la afectación del 1ro y 2do se
acompaña de diversas anormalidades faciales, como micrognatia, hipertelorismo ocular e implantación
baja de los pabellones auriculares, entre otras manifestaciones. La incidencia de esta patología es de
1:3.000 y su fenotipo clínico puede asociarse con las características antes descritas o sólo con
manifestaciones neuropsiquiátricas o déficits cognitivos.
El compromiso inmune no siempre está presente, a los pacientes con inmunodeficiencia se los conoce
como Di George completos. El perfil inmune de éstos es variado y en su forma más grave se
caracterizan por linfopenia de linfocitos T CD4+, deficiente respuesta proliferativa frente a mitógenos e
incremento de los linfocitos B en la sangre periférica. Clínicamente, se comportan como una
inmunodeficiencia combinada severa.
 SÍNDROME DE HÍPER-IGE O SÍNDROME DE JOB
Se caracteriza por niveles elevados de IgE, dermatitis e infecciones recurrentes cutáneas y
pulmonares. Desde el punto de vista genético/hereditario, esta enfermedad puede responder a dos
patrones de herencia: autosómico dominante y autosómico recesivo.
Las mutaciones heterocigotas en STAT-3 originan el síndrome de Job autosómico dominante. STAT-3
está involucrada en la señalización de distintas citoquinas, incluidas las que utilizan la cadena γc (IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), la cadena gp130 (IL-6, IL-11, IL-27 e IL-31), el factor neurotrópico
ciliar, la oncostatina M, el factor inhibidor de leucemia, IL-10, IL-12, IL-23, G-CSF, M-CSF, leptina y
la hormona de crecimiento. Los pacientes con deficiencias heterocigotas en STAT-3, exhiben una vasta
variedad de manifestaciones clínicas, tales como: exema de comienzo neonatal, eosinofilia,
neumatoceles, retención de la dentición primaria, hiperlaxitud ligamentosa, escolitis, fracturas ante un
traumatismo mínimo, craniosinostosis y aneurismas arteriales.
La predilección por las infecciones cutáneas y pulmonares pareciera estar relacionada con una menor
secreción de β-defensinas, péptidos antimicrobianos (antibióticos naturales) de acción microbicida
directa, cuya producción está regulada por el eje IL-21/STAT-3/IL-22. Estos pacientes tienen, además,
claros trastornos con el manejo de la inflamación, ya sea por exceso o disminución.
 SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH
Tres diferentes cuadros clínicos se asocian con mutaciones en el gen que mapea para la proteína WAS:
el WAS, la trombocitopenia ligada al X y la neutropenia ligada al X. El síndrome de Wiskott-Aldrich
se presenta como una tríada clínica compuesta por trombocitopenia con microplaquetas, exema e
inmunodeficiencias; a este cuadro se suelen agregar fenómenos de autoinmunidad y desarrollo de
neoplasias. Las inmunodeficiencias suelen incluir IgE e IgA elevadas con IgM baja o disfuncional. La
trombocitopenia ligada al X también se presenta como trombocitopenia con microplaquetas, pero sin
exema ni inmunodeficiencia. La neutropenia ligada al X presenta neutropenia crónica congénita como
única manifestación clínica.
 DISREGULACIÓN INMUNE, POLIENDOCRINOPATÍA Y ENTEROPATÍA LIGADA AL X (IPEX)
Se produce por mutaciones en FOXP3, molécula clave para la generación de linfocitos T reguladores
naturales CD3+/CD4+/CD25+/FoxP3+. Estos pacientes suelen presentar temprano en la infancia (aun
en período neonatal) DBT insulinodependiente, hipotiroidismo, diarrea incoercible y exema. Otros
fenómenos de autoinmunidad, ya sea comprometiendo linajes hematopoyéticos (anemia hemolítica
autoinmune Coombs+, trombocitopenia y neutropenias autoinmunes) u otros órganos específicos
(hepatitis autoinmune o nefritis). FoxP3 mapea en el cromosoma X y se expresa en el timo, el bazo y
los gánglios linfáticos, particularmente en los linfocitos T CD3+/CD4+/CD25+. Funciona como un
factor de transcripción con actividad represora de promotores críticos de la respuesta inmune (IL-2,
GM-CSF), así como con actividad estimuladora de otros genes. Las infecciones que afectan la piel y el
tubo digestivo son frecuentes.
 SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO AUTOINMUNE (ALPS)

Se produce por defectos en la inducción de apoptosis. Las mutaciones en Fas, Fas-L, caspasa 10 y
NRAS se asocian con distintas formas clínicas de ALPS; las alteraciones en la caspasa 8 comparten
características con este síndrome pero presentan, además, susceptibilidad aumentada a las infecciones.
Mientras las alteraciones en Fas, Fas-L, caspasa 10 y caspasa 8 se relacionan con la vía extrínseca de
activación de la apoptosis, las mutaciones en NRAS se asocian con alteraciones en la vía intrínseca de
inducción de apoptosis. Las mutaciones germinales heterocigotas en Fas son las más frecuentes en
estos pacientes. Las mutaciones en Fas-L y en caspasa 10 se pueden heredar en forma dominante o
recesiva, mientras que aquellas en NRAS o caspasa 8 se heredan sólo en forma recesiva.
Esta enfermedad suele manifestarse en la infancia, con linfadenopatías persistentes no malignas,
hepatoesplenomegalia, linfomonocitosis e hipergammaglobulinemia, además de signos de
autoinmunidad (autoanticuerpos inespecíficos o anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica y
neutropenia autoinmune). En sangre periférica es característica la expansión policlonal de linfocitos
CD3+/CD4+/CD8+ TCRαβ+ (linfocitos T doble negativos).
 INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (HIV)

Y SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)
 EVENTOS TEMPRANOS EN LA INFECCIÓN POR HIV
 TRANSMISIÓN DEL HIV A TRAVÉS DE LAS SUPERFICIES MUCOSAS ¿CÓMO TRANSGREDE EL VIRUS LA
BARRERA EPITELIAL?
La vía de transmisión más frecuente es la sexual. Las secreciones genitales que contienen el virus, tanto
en su forma libre con asociado con leucocitos infectados, toman contacto con la mucosa reproductora
donde se encuentran las células que serán el blanco primario de la infección: los linfocitos T CD4+, los
macrófagos y las células dendríticas. Todas ellas expresan el receptor para el HIV: la molécula CD4 y
el correceptor CXCR4 o CCR5.
El virus no parece infectar a las células epiteliales, podría acceder a la lámina propia por una ruta
paracelular, aunque esta es una ruta poco permisiva a la infección. Un segundo mecanismo posible está
dado por la capacidad de las células dendríticas de emitir proyecciones que permiten contactar
directamente con el virus allí presente. Es muy probable que el virus penetre por micro traumatismos
producidos en la mucosa durante el acto sexual.
 CÉLULAS DIANA INFECTADAS EN EL INICIO DEL PROCESO INFECCIOSO: HIPÓTESIS DEL ‘VIRUS FUNDADOR’
El ARN viral comienza a detectarse recién 10 días después de producida la transmisión del virus a
través de la mucosa. Este período inicial, en el cual no es posible detectar el virus, se conoce como
fase de eclipse. La hipótesis del virus fundador indica que la infección se inicia por un único virus,
y progresa desde un único foco infeccioso situado en la propia mucosa expuesta. Por otra parte,
señala que el virus es vulnerable al ataque por la respuesta inmune durante la fase de eclipse.
 PAPEL DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS EN LA FASE TEMPRANA DEL PROCESO INFECCIOSO: LAS RAZONES DE
UNA DOBLE FUNCIÓN
Las células dendríticas tienen un papel indispensable en el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa
anti-HIV, al mediar la activación de los linfocitos T CD4+ y T CD8+ naive específicos para el HIV.
Sin embargo, en las etapas iniciales de la infección, las células dendríticas no sólo ponen en marcha la
respuesta anti-HIV, sino que también promueven la diseminación del proceso infeccioso.
La endocitosis del virus es mediada por un conjunto de receptores, entre los que destacan los RRP
lectina tipo C y los receptores del complemento. Una fracción del virus será procesada a través de la
vía exógena, conduciendo a la presentación de péptidos virales por CMH tipo II a los linfocitos T
CD4+.
Sin embargo, una fracción minoritaria del virus endocitado seguirá un camino diferente.
Particularmente, el virus endocitado a través de DC-SIGN (receptor que reconoce estructuras que

contienen manosa, presentes en la gp120 del HIV), será dirigido al compartimiento endosómico no
degradativo, en el cual permanecerá inalterado
y ‘protegido’. Estás células dendríticas arribarán al ganglio linfático portando en su interior el virus
infeccioso. Durante el desarrollo de la sinapsis inmune la molécula de DC-SIGN reciclará el HIV a su
superficie y lo transmitirá al linfocito T CD4+ recién activado.
El HIV aprovecha así las capacidades migratorias de las células dendríticas a fin de acceder a los
gánglios linfáticos, sitios donde se produce la expansión viral y su diseminación sistémica. El hecho de
que la célula dendrítica recicle el HIV a su superficie en el transcurso de la sinapsis inmune favorece el
contacto del HIV con el linfocito T CD4+ activado, lo cual es muy importante, ya que es éste último, el
linfocito activado, el blanco de la infección por HIV. Esto es así, debido a que los linfocitos T CD4+
activados expresan un alto tenor de correceptores para el HIV. Por otra parte, los linfocitos T activados
presentan los factores que restringen la replicación viral, como la APOBEC, inactivos.
 EXPANSIÓN VIRAL Y DISEMINACIÓN DE LA INFECCIÓN: EVOLUCIÓN DE LA VIREMIA Y ‘DESTRUCCIÓN’ DEL
 GALT
El virus accede a los gánglios drenantes a las 48-96 horas de iniciada la infección. Comienza entonces
una fuerte expansión viral que encuentra su pico a los 14-18 días de la infección, alcanzándose los
niveles máximos de carga viral plasmática. El virus se disemina luego rápidamente, en forma sistémica.
Alcanza el GALT, lugar donde se produce una expansión viral masiva merced a la infección de los
linfocitos T efectores y de memoria allí localizados.
El recuento de linfocitos T CD4+ en la mucosa intestinal muestra que en las primeras 2-6 semanas
postinfección se produce una reducción notable (mayor del 80%) del número de linfocitos T CD4+
(efectores y de memoria), proceso que se acompaña de la involución del tejido linfoide asociado al
GALT, fundamentalmente, las placas de Peyer y los folículos linfoides asociados al intestino. La
depleción de los linfocitos T involucra también a los linfocitos NKT, los Tγδ y los T CD8+ que, junto
con los linfocitos Th17, cumplen un papel crítico en el mantenimiento de la integridad estructural y
funcional de la barrera epitelial.
La infección por HIV destruye, en su etapa aguda, la mayor parte del compartimiento T CD4+ de
memoria. Las altísimas cargas virales que alcanza el HIV en la sangre y la profunda depleción de los
linfocitos T CD4+ en el MALT representan las propiedades sobresalientes de la infección aguda por
HIV. Esto se acompaña de ciertas manifestaciones clínicas, casi siempre leves, como fiebre y
linfadenopatías.
Con el correr de los meses, el número de linfocitos T CD4+ en la sangre periférica tiende a
recomponerse parcialmente, mientras que el de linfocitos T CD4+ presentes en el GALT se mantiene
fuertemente disminuido. La depleción masiva de los linfocitos T de memoria en el GALT condiciona
su capacidad de proteger la integridad estructural y funcional de la barrera epitelial frente al desafío
planteado, en primer lugar, por la propia flora comensal. Esto conduce a una enteropatía crónica que se
asocia con un pasaje incrementado de productos microbianos a través de la mucosa intestinal. Esto
explica los altos niveles séricos de productos microbianos, entre ellos el LPS, encontrados en los
pacientes infectados por el HIV. Este pasaje incrementado de PAMPs a través de la mucosa intestinal,
que se mantiene en el tiempo, conduce a una activación crónica del sistema inmune, tanto en su
compartimiento B como T, en primer lugar, en la red de ganglios mesentéricos, lo que se traduce en
una mayor oferta de células permisivas a la infección por HIV (linfocitos T CD4+ activados) y en una
destrucción continua de estas. Ello impide la repoblación del compartimiento T de memoria en el
GALT.
 RESPUESTA INMUNE FRENTE A LA INFECCIÓN POR HIV 
PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN EL CONTROL DE LA INFECCIÓN

La activación de las células dendríticas plasmacitoides en el transcurso de la infección por HIV parece
ser inducida, fundamentalmente, a través del TLR-7 después del reconocimiento del ARN viral. Lo
cual desencadena la producción de IFN de tipo I.
Los linfocitos NK participan en el control ejercido por la inmunidad innata en las etapas tempranas de
la infección por HIV.
Los individuos infectados por el HIV que expresan sobre sus linfocitos NK el receptor activador
KIRDS1 y portan la molécula HLA-B57 o HLA-B51 (molécula de clase I expresada en todas las
células nucleadas) progresan más lentamente al SIDA en relación con la población de individuos que
no expresan estas moléculas. Los linfocitos NK KIRDS1, enfrentadas a los linfocitos T CD4+ HLA-
B57+, expresan una actividad citotóxica mucho más potente y una mayor capacidad de suprimir la
expansión viral respecto de lo observado en sistemas en los que los linfocitos NK y linfocitos T CD4+
no expresaban estas moléculas.
La activación de la respuesta inmune innata, en las primeras etapas de la infección, se asocia también
con la producción de altos tenores de citoquinas, que pueden ser detectadas en el plasma de los
pacientes infectados. Esta tormenta de citoquinas sugiere que son múltiples los tipos celulares de la
inmunidad innata que responden frente a la infección aguda de HIV.
 LA INDUCCIÓN DE UNA VIGOROSA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA LOGRA CONTROLAR LA EXPANSIÓN
VIRAL: EL PAPEL CRÍTICO DESEMPEÑADO POR LOS LINFOCITOS CD8+
La viremia alcanza un pico a las 2-4 semanas de contraída la infección. La carga viral tiende luego a
descender y llega, al cabo de 3-6 meses, a una meseta en la viremia, denominada set point, que suele
persistir por años. Este período se caracteriza, en lo clínico, por su aparente latencia y, en lo relativo a
la interacción virus-huésped, por la capacidad de la respuesta inmune adaptativa de controlar la
extensión del proceso infeccioso, aun cuando se manifiesta incapaz de erradicarlo. Los linfocitos T
CD8+ son los encargados de controlar la infección viral.
La respuesta T CD8+ frente a la infección por el HIV presenta las siguientes características:
 Comienza a manifestarse en el momento en el cual el HIV alcanza su pico de viremia;
 Su magnitud y calidad parece condicionar el nivel máximo de viremia alcanzado, el set point y el
ritmo de progresión al SIDA;
 Su máxima expresión suele observarse entre 1-2 semanas después de que los niveles de viremia
comienzan a descender. Puede comprometer hasta el 10% del total de linfocitos T CD8+ en el
paciente infectado;
 Es dirigida, en la etapa aguda de la infección, contra un reducido número de epitopes inmuno-
dominantes del HIV presentes en Env y Nef. Conforme pasan los primeros meses de la infección, la
respuesta T CD8+ se dirigirá hacia múltiples epitopes presentes en Gag y Pol. Esta respuesta será la
encargada de mantener los niveles de viremia en los propios del set point. A diferencia de Env y
Nef, Gag es una proteína más conservada, que presenta menos variabilidad, ya que sus cambios
pueden comprometer con mayor facilidad la infectividad viral;
 Su eficacia parece reducirse paulatinamente debido a la aparición de mutaciones de escape, las
cuales reemplazarían las secuencias originales en un lapso de 10 días.
La fase crónica de la infección por HIV, que suele extenderse durante años, no es una fase quiescente.
El virus continúa replicándose, en primer lugar, en los órganos linfáticos secundarios y genera
continuas mutaciones de escape frente a la presión ejercida por la respuesta inmune adaptativa, sobre
todo los linfocitos T CD8+. El resultado de este combate es el mantenimiento de los niveles de viremia
propios del set point.
 FACTORES QUE CONDICIONAN LA EFICACIA DE LA RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR LOS LINFOCITOS T
CD8+ EN LA INFECCIÓN POR HIV
La eficacia de la respuesta T CD8+ está determinada por:

 Especificidad, polivalencia y haplotipo de clase I que expresa el individuo infectado: Los
individuos que logran articular una respuesta T CD8+ contra múltiples epitopes presentes en Gag
tienden a una progresión más lenta al SIDA. El haplotipo de moléculas del CMH tipo I que expresa el
individuo infectado, especialmente en lo referente a las moléculas de clase IB, condiciona también la
eficacia de la respuesta T CD8+ y la progresión al SIDA.
 Polifuncionalidad: Los linfocitos T CD8+ median dos funciones básicas: citotoxicidad y
producción de citoquinas. Dicha polifuncionalidad determinará su eficiencia y la frecuencia de
linfocitos T CD8+ polifuncionales determinará, en gran medida, la calidad de la respuesta T CD8+ que
puede articular el individuo infectado y su velocidad de progresión al SIDA.
 Vida media de los linfocitos T CD8+ de memoria: La persistente exposición y estimulación de
los linfocitos T CD8+ por antígenos propios del HIV induce, con el tiempo, el agotamiento de la
respuesta T CD8+. Este fenómeno se asocia con una disminución de la vida media de los linfocitos T
CD8+ de memoria y mostró asociarse con la expresión, por parte de los linfocitos T CD8+, de PD-1.
Dicha molécula posee un dominio intracelular inhibitorio ITIM y su expresión sostenida en el tiempo
es marcadora de un proceso de agotamiento en la funcionalidad celular, que conduce a la pérdida de la
capacidad de los linfocitos T CD8+ de memoria de proliferar, mediar respuestas citotóxicas y producir
citoquinas y quimioquinas inflamatorias.
 PAPEL DE LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL EN EL CONTROL DE LA INFECCIÓN POR HIV
Los anticuerpos neutralizantes aparecen tardíamente en la infección por HIV. Ya a las 3-4 semanas
post-infección suelen detectarse anticuerpos dirigidos contra el virus, los cuales, si bien están
mayormente dirigidos contra epitopes presentes en la glicoproteína de envoltura (Env), no pueden
neutralizar la capacidad infecciosa del virus. Los anticuerpos neutralizantes se detectan recién a las 12
semanas de la infección. Están dirigidos contra la proteína Env del HIV. Le presión selectiva generada
por estos anticuerpos generará, rápidamente, mutaciones de escapa a la respuesta inmune humoral.
Existe una segunda categoría de anticuerpos neutralizantes generados en el transcurso de la infección
por el HIV.
Son anticuerpos dirigidos contra regiones conservadas expresadas en Env, como el epitope reconocido
por el anticuerpo monoclonal 2G12 (un hidrato de carbono presente en Env) o el reconocido por el
anticuerpo monoclonal 1b12, presente en el sitio de la gp120 comprometido en el reconocimiento de la
molécula CD4. Estos anticuerpos se generan con muy baja frecuencia en los individuos infectados y
sólo se pueden detectar muy tardíamente: 20-30 meses después de contraída la infección.
 ACTIVACIÓN CRÓNICA DEL SISTEMA INMUNE EN LA INFECCIÓN POR HIV: UN FACTOR DE MAL PRONÓSTICO
EN LA EVOLUCIÓN DEL PACIENTE INFECTADO
La activación crónica de la respuesta inmune adaptativa no brinda ninguna ventaja al paciente
infectado. Por el contrario, es un predictor de la evolución al SIDA. No sólo compromete la capacidad
de articular una respuesta inmune adaptativa eficaz para el control de la infección, sino que aporta un
número creciente de celular blanco a infectar (linfocitos T CD4+ activados). En otras palabras, el HIV
es un virus que, al inducir un estado de hiperactividad en el sistema inmune, genera una mayor oferta
de células que pueden infectarse.
 CURSO NATURAL DE LA INFECCIÓN POR HIV
 ESTADIOS DE LA INFECCIÓN
 PRIMOINFECCIÓN O ETAPA PRECOZ/INICIAL O SÍNDROME RETROVIRAL AGUDO O DE SEROCONVERSIÓN
AGUDA: Se caracteriza por un cuadro que puede ser asintomático o acompañarse de síntomas similares
a la mononucleosis infecciosa con serología negativa para el virus Epstein-Barr. Se presenta en el 50-
70% de los individuos con infección por HIV, aproximadamente 3-6 semanas después de la infección
primaria. Su aparición coincide con la viremia inicial y las manifestaciones clínicas son de gravedad
variable. Los principales síntomas y signos de la fase aguda, son:
 Fiebre;

 Erupción cutánea;
 Sudoración;
 Linfadenopatías;
 Afectación faríngea;
 Enantema;
 Úlceras bucales o genitales;
 Artralgias;
 Mialgias;
 Manifestaciones gastrointestinales;
 Hepatoesplenomegalia;
 Elevación de las transaminasas;
 Pancreatitis;
 Trombocitopenia;
 Leucopenia;
 Astenia marcada;
 Anorexia;
 Manifestaciones neurológicas (cefalea, meningitis aséptica, meningoencefalitis, mielitis, neuropatía
periférica);
 Síndrome de Guillain-Barré.
En este período puede existir una inmunodepresión pasajera que facilita la aparición o reactivación
de algunas enfermedades oportunistas como:  Herpes simplex o zóster;
 Candidiasis bucal o esofágica;
 Tuberculosis;
 Toxoplasmosis cerebral;
 Neumonía por Pneumocystis jirovecii;  Criptosporidiosis.
Un período de incubación corto antes del inicio de los síntomas o una duración larga de la fase
sintomática (más de 15 días) suele correlacionarse con una peor evolución clínica de los pacientes.
Las manifestaciones que aparecen tras el ingreso del HIV al organismo se relacionan con la dosis
infectiva, la virulencia de la cepa, y la respuesta inmune del sujeto infectado.
 SEROCONVERSIÓN: Se asocia con una intensa replicación viral y elevados niveles de viremia que
lleva a una intensa diseminación del virus. A este aumento de la carga viral le sigue una rápida
disminución de la replicación del virus hasta una línea de base o viremia sostenida, que caracteriza la
fase asintomática siguiente.
El nivel de carga viral estabilizado tras la seroconversión (set point), es un indicador de la rapidez de
progresión a SIDA, con independencia del recuento de linfocitos T CD4+. Los pacientes que presentan
niveles muy altos de ARN viral durante la primoinfección tienden a desarrollar SIDA en más corto
plazo. A las 2-6 semanas del ingreso del virus se detecta el antígeno del HIV (proteína p24 del core
viral) en el suero. Los anticuerpos circulantes contra el HIV no suelen aparecer hasta después de las 4-
12 semanas tras la infección inicial, los niveles de viremia y antigenémia descienden con rapidez, lo
que refleja la activación de la respuesta inmune adaptativa mediada por linfocitos T CD8+ en el
paciente infectado.
Durante la fase de seroconversión el paciente pasa de tener serología negativa a positiva para el HIV. Si
los títulos de anticuerpos son negativos se hace muy dificil el diagnóstico del cuadro agudo, salvo que
se estudie la carga viral.
Es importante tener en cuenta que un individuo infectado, incluso con serología negativa puede
transmitir el virus.
 FASE ASINTOMÁTICA O CRÓNICA O ESTADIO DE LATENCIA CLÍNICA: Se caracteriza por no presentar
síntomas específicos causados por la infección por HIV. Presenta una duración variable estimada de

varios años, en la cual persiste la proliferación viral enfrentada a una respuesta inmune que logra
controlar la infección.
El tiempo medio transcurrido entre la primoinfección hasta las primeras manifestaciones clínicas es de
8-10 años para los pacientes no tratados. El virus continúa replicándose en forma activa en esta etapa
clínicamente silente.
 TP N° 9: TRASPLANTES E INMUNIDAD ANTI-TUMORAL
TIPOS DE TRANSPLANTES:
Autotrasplante: donante y dador son el mismo individuo.
Xenotrasplante: donante y dador de distinta especie.
Singeneicos: donante y dador con idéntica información genética
 realizados entre individuos de la misma especie y de la misma cepa, es decir, que comparten sus
antígenos de histocompatibilidad, no se observa reacción de rechazo.
 en humanos se da en los casos de autotrasplante de médula ósea o en ciertos casos de trasplantes
entre gemelos univitelinos
 procedimiento en el que el paciente recibe células formadoras de sangre (células madre, de las
que se originan todas las células sanguíneas) donadas por un gemelo sano del paciente.
Alogeneicos: donante y dador de la misma especie
 son realizados entre individuos que difieren en su CMH, lo cual causa una reacción de rechazo
TIPOS DE DONANTES
relacionado riñon , hígado
VIVO
no relacionado medula osea
pos paro cardiaco tejidos
CADAVÉRICO
muerte encefálica órganos, tejidos
Podemos dividir a los trasplantes en 2 grandes grupos:

 Trasplantes de órgano sólido vascularizado: se trasplantan células endoteliales y dendríticas que
están dentro del órgano trasplantado y que son responsables del disparo de fenómenos inmunes que
pueden llevar al rechazo del órgano trasplantado
 Trasplantes de médula ósea: se está trasplantando un sistema inmune completo.
La mayor causa de rechazo de los trasplantes se debe a mecanismos inmunes efectores puestos en
marcha en el receptor del trasplante. En todos los casos, estos mecanismos efectores involucran la
maduración de células dendríticas, la activación de linfocitos T CD4+ y CD8+, y la producción de
anticuerpos dirigidos contra las moléculas del CMH del donante (estos anticuerpos, por estar dirigidos
contra las moléculas del CMH alogeneicas se denominan aloanticuerpos).
OSV MO
-Parénquima, vasos sanguíneos. -Sistema inmune incluye células madre.
-Células endoteliales. -Repoblación de la medula ósea del receptor.
-Células dendríticas (OLS del receptor). -Mediados por inmunidad celular
-Mediados por inmunidad celular y humoral. -Leucemias. IDP.
-Falla de diferentes órganos.
 TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO VASCULARIZADO

En los vasos presentes en el órgano, hay células endoteliales que son el primer punto de contacto con el
sistema inmune del receptor. En estos vasos y en el parénquima del órgano existen células dendríticas

del donante las cuales por activación disparada por determinados estímulos migrarán hacia los órganos
linfoides secundarios del receptor.
La compatibilidad en las moléculas del CMH, es decir, cuán idénticos son los alelos del CMH del
donante y del receptor, es uno de los factores que contribuye al rechazo del trasplante
Cuanto mayor es la discrepancia (mismatch) en el número de alelos del CMH entre donante y receptor,
menor es la chance de sobrevida del trasplante.
 MECANISMOS EFECTORES DEL RECHAZO DE ÓRGANOS SÓLIDOS VASCULARIZADOS
Rechazo hiperagudo:
 mediado siempre por anticuerpos preformados presentes en el receptor del trasplante y que
están dirigidos contra los antígenos del grupo sanguíneo ABO o contra las moléculas del CMH
alogeneicas del donante
 se produce cuando el cirujano realiza la anastomosis del órgano trasplantado y se alcanza la
reperfusión del órgano dentro del receptor. El ingreso de sangre del receptor (que posee tales
anticuerpos preformados) hace que las células endoteliales de los vasos sanguíneos del órgano
del donante sean un blanco inmediato para la unión de tales aloanticuerpos a las moléculas de
superficie de las células endoteliales. Esto activa mecanismos efectores tempranos tales como la
activación del complemento y, si el proceso se mantiene en el tiempo citotoxicidad mediada por
anticuerpos en la que participan neutrófilos
 es aquel que se produce dentro de la primera semana post-trasplante, y es exclusivamente
mediado por aloanticuerpos preformados. Puede evitarse realizando estudios de laboratorio
previos al trasplante que determinan la presencia de aloanticuerpos contra el CMH del donante
en el suero del receptor (cross-match final contra dador). Es un fenómeno que no se acompaña
por infiltrado celular. Entre los mecanismos de inmunización de pacientes que pueden llevar a
la síntesis de dichos aloanticuerpos, se encuentran: las transfusiones sanguíneas múltiples, los
embarazos múltiples y los trasplantes previos
 está mediado por linfocitos T específicos contra moléculas del CMH del donante (CD4+ y
CD8+), macrófagos, linfocitos NK, citoquinas y, en algunos casos, aloanticuerpos
 se presenta entre 1-12 semanas post-trasplante
 se inicia como una endotelitis debido a la reacción inflamatoria localizada en el endotelio del
órgano trasplantado y se extiende con una destrucción de las células del parénquima de órgano.
Se acompaña de infiltrados celulares (linfocitos, macrófagos) en el tejido del órgano
transplantado.
Rechazo crónico
 mediado por linfocitos T CD4+ y CD8+, macrófagos, linfocitos NK, citoquinas y
aloanticuerpos
 se presenta luego de los 3 meses post-trasplante
 se puede observar endotelitis por la reacción inflamatoria local en el endotelio, destrucción de
las células del parénquima del órgano pero en general, también se observa una trombosis debido
al engrosamiento de la capa media de los vasos sanguíneos del órgano afectado. Dicho
engrosamiento se produce debido a la hiperproliferación de las células musculares lisas de estos
vasos, causada por la estimulación crónica de los macrófagos del tejido, que liberan factores
tróficos para las células musculares. Este tejido es reemplazado por tejido fibroso, lo que
contribuye a la pérdida de funcionalidad del órgano
 es el resultado de la conjunción de daños vasculares y una respuesta inmune específica. Va
acompañado de infiltrados celulares. Entre los factores predisponentes se destaca la isquemia
sufrida por el órgano desde su ablación hasta su implante, el número de eventos de rechazo
agudo sufridos durante las primeras semanas post-trasplante y todo tipo de daños tempranos al
órgano.
MECANISMOS INMUNES DE INICIACIÓN Y EFECTORES DE LAS REACCIONES DE
RECHAZO
El encuentro en los órganos linfoides secundarios entre las células dendríticas del donante y los
linfocitos T del receptor permite que el TCR de estos linfocitos T reconozca con suficiente afinidad a
los péptidos propios presentados por el CMH tipo I y II del donante. Este reconocimiento se denomina
alorreconocimiento o reconocimiento alogeneico se debe a que existe complementariedad estructural
(encaje) suficiente como para desencadenar señales de activación en el linfocito T debido a que el TCR
reconoce no sólo al péptido presentado por el CMH sino simultáneamente reconoce a grandes
porciones de la molécula del CMH. La respuesta alogeneica se caracteriza por su gran intensidad y por
la alta frecuencia de linfocitos T efectores. Esta última es producto de la manera en que pueden ser
reconocidos los diferentes complejo péptido-CMH presentes en la superficie de las células del
aloinjerto.
Cuando las células dendríticas del donante reciben (durante el procedimiento de trasplante) estímulos
de maduración que las hacen migrar hacia los órganos linfoides secundarios del receptor. Allí se
producirá su primer encuentro con los linfocitos T del receptor. Éstos a través del fenómeno de
alorreconocimiento, recibirán un estímulo de activación ya que recibirán las señales 1 y 2 respectivas.
Este reconocimiento se conoce como vía directa de activación linfocitaria. Esto permite la generación
de clones de linfocitos T CD4+ colaboradores y CD8+ citotóxicos específicos para péptidos
presentados por CMH del donante (es decir, expresadas en el órgano trasplantado). Estos linfocitos T
efectores migrarán al órgano trasplantado y desarrollarán sus funciones efectoras. Debido a que los
órganos trasplantados tienen un número limitado de células dendríticas del donante, la vía directa de
activación linfocitaria es de mayor importancia en el rechazo agudo del órgano trasplantado. A medida
que el tiempo transcurre, el órgano trasplantado es repoblado por nuevas células dendríticas pero del
receptor, las cuales se encontrarán con nuevos estímulos de maduración que surgen de las reacciones
inflamatorias locales producidas como consecuencia de la respuesta inmune alogeneica generada por la
vía directa de activación linfocitaria. Los restos de células del órgano trasplantado (antígenos del
donante) serán fagocitados por estas células dendríticas del receptor, destacándose entre ellos los
antígenos polimórficos tales como las moléculas alogeneicas del CMH del donante que no están
presentes en el receptor y por lo tanto son antígenos a los que el receptor nunca antes estuvo expuesto,
contra los cuales no existe tolerancia y contra los cuales se monta esta respuesta principalmente. Estas
células dendríticas, una vez que hayan madurado, llegarán a los órganos linfoides secundarios del
receptor como células dendríticas del receptor maduras que presentan péptidos derivados de proteínas
del donante. Esto permite el reconocimiento de estos péptidos por el TCR de linfocitos T CD4+ y
CD8+, y la consiguiente activación de diversos clones de linfocitos T. Este reconocimiento se conoce
como vía indirecta de activación linfocitaria. Este circuito permite la generación de clones de
linfocitos T CD4+ colaboradores específicos para péptidos del donante presentados por moléculas del
CMH del receptor (es decir, expresadas en células dendríticas y macrófagos del receptor que ahora
anidaron en el órgano trasplantado). La estimulación crónica promueve el reclutamiento y activación
de macrófagos, los que además comienzan a secretar factores tróficos para las células musculares lisas
presentes en la capa media de los vasos sanguíneos del órgano trasplantado, promoviendo su
engrosamiento. La vía indirecta de activación linfocitaria es de mayor importancia en el rechazo
crónico del órgano trasplantado. Asimismo, la vía indirecta permite la generación de linfocitos T CD4+
colaboradoras para la activación de linfocitos B que se diferenciarán a plasmocitos secretores de
aloanticuerpos.
ROL DE LA ISQUEMIA/REPERFUSIÓN EN EL RECHAZO DEL TRASPLANTE
La sobrevida de órganos trasplantados es peor si el tiempo de isquemia es mayor. La
isquemia/reperfusión es un fenómeno que induce la activación del endotelio del órgano trasplantado
por estímulos de hipoxia. Como consecuencia de la hipoxia, se promueve una fuerte activación del

endotelio, con secreción de quimioquinas, citoquinas pro-inflamatorias y expresión de moléculas de
adhesión. Este conjunto de moléculas facilita la activación de una respuesta inmune innata y
adaptativa, el reclutamiento celular y la inflamación en el órgano trasplantado, lo que facilita el rechazo
del mismo.
INMUNOGENICIDAD DE DIFERENTES ÓRGANOS
El hígado es más permisivo a discrepancias en el HLA que otros órganos. Se ha especulado que esto
tendría que ver con la capacidad de depurar los elementos efectores de la respuesta alogeneica de cada
órgano.
 TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
Se realiza un trasplante de células de un sistema inmune completo (ya sean componentes maduros o
precursores inmaduros tales como células madre) en un individuo que fue inmunosuprimido
completamente como régimen de acondicionamiento previo a la infusión de las células de la médula
ósea. Los objetivos son proveer reemplazo de células madre, permitir el uso de dosis de quimio- y
radioterapia mieloablativas en enfermedades malignas y generar efecto antileucemia.
EL EFECTO INJERTO VS LEUCEMIA
Los linfocitos T del donante de médula no sólo son células efectoras de la enfermedad de injerto
contra huésped sino que tienen también dos funciones que contribuyen al éxito del trasplante:
 Favorecen el prendimiento o engraftment de la médula trasplantada probablemente a través de
la secreción de citoquinas tróficas cuando se activan en respuesta a lo aloantígenos del receptor. Al
eliminar los linfocitos T maduros de la médula antes de la realización del trasplante desencadena un
mayor porcentaje de fallas en el engraftment.
 Posibilitan el efecto injerto vs leucemia ya que los linfocitos T maduros presentes en la médula
trasplantada en muchos casos se activan contra células leucémicas remanentes del receptor (células
leucémicas que han sobrevivido al tratamiento mieloablativo. Estos linfocitos ejercen una vigilancia
inmune contra la aparición de recidivas de la leucemia.
 MECANISMOS EFECTORES DEL RECHAZO DE ÓRGANOS SÓLIDOS
VASCULARIZADOS
Los mecanismos inmunes efectores comprenden la activación de linfocitos T CD8+ citotóxicos y
linfocitos NK de la médula ósea del donante, y la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Se
observan infiltrados linfoplasmocitarios en los tejidos afectados.
La enfermedad de injerto contra huésped aguda se manifiesta antes del día 100 post-trasplante de
médula ósea y se caracteriza por la presencia de inflamación sistémica mediada por citoquinas
proinflamatorias y la aparición de alguno de los siguientes síntomas:
 Rash (cuando afecta la piel);
 Colestasis (cuando afecta al hígado); y
 Diarrea (cuando afecta al tracto gastrointestinal)
La enfermedad de injerto contra huésped crónica se presenta luego de los 100 días post-trasplante de
médula ósea. La sintomatología puede ser limitada a piel o sistémica, observándose:
 Esclerodermia (cuando afecta la piel);
 Bronquitis obliterativa (cuando afecta el pulmón);
 Colestasis (cuando afecta al hígado);
 Liquen plano (cuando afecta a mucosas);  Manifestación en las articulaciones.
La enfermedad de injerto contra huésped puede tener diferente intensidad, y de acuerdo a ésta se
clasifica en tipo I a IV, siendo la tipo I la más leve.
En la enfermedad de injerto contra huésped no se producen aloanticuerpos contra moléculas
alogeneicas del receptor del trasplante de médula, y todos los eventos son exclusivamente mediados
por la inmunidad celular.

 MECANISMOS INMUNES DE INICIACIÓN Y EFECTORES DE LAS REACCIONES DE
RECHAZO
Cuando se trasplanta médula ósea completa, los linfocitos T maduros presentes en la médula ósea del
donante pueden reconocer a las células del huésped como extrañas, activarse por vía directa de
alorreconocimiento y generar linfocitos T efectores (CD4+ y CD8+) produciendo la enfermedad de
injerto contra huésped. También se podrán activar contra células leucémicas remanentes que
sobrevivieron al condicionamiento del receptor y mediar el tan deseado efecto injerto vs leucemia. Las
células madre presentes en la médula del donante madurarán en los órganos linfoides primarios del
receptor y generarán una estirpe de linfocitos T y B maduros. Aquellos linfocitos T maduros que fueron
seleccionados negativamente por células dendríticas del timo (que son de origen hematopoyético y por
lo tanto, serán del mismo haplotipo HLA que el donante de la médula serán tolerantes contra el
haplotipo del donante pero no contra el haplotipo (antígenos HLA) del receptor. Estos linfocitos T no
son tolerantes contra los antígenos HLA del receptor y podrán activarse por la vía directa de
alorreconocimiento, generando linfocitos T efectores produciendo la enfermedad de injerto contra
huésped. También se podrán activar contra células leucémicas remanentes que sobrevivieron al
condicionamiento del receptor y mediar el tan deseado efecto injerto vs leucemia.
 TP N° : TOLERANCIA Y HOMEOSTASIS ANTI-TUMORAL

 CÉLULAS T REGULATORIAS
Los linfocitos B y T autorreactivos presentes en la periferia deben ser silenciados a fin de evitar el
desarrollo de autoinmunidad.
De acuerdo con su fenotipo, su tejido de origen, las citoquinas que secretan y su mecanismo de acción,
se pueden distinguir los siguientes sub tipos de linfocitos Treg CD4+:
 Linfocitos Treg tipo I;
 Linfocitos Th3;
 Linfocitos Treg CD4+/CD25+/FOXP3+.
Treg CD4+/CD25+/FOXP3+ o cumplen el papel central en la regulación de la respuesta hacia

Treg los antígenos propios.
Treg tipo I manifiestan su capacidad supresora a través de la producción de
IL-10.
Th3 median su actividad supresora a través de la secreción de TGF-
β, participan activamente en la generación de la tolerancia oral.
Treg tipo I y Th3 se originan en la periferia por activación de linfocitos T CD4+
naive
Treg adquieren su fenotipo regulador en el timo o en la periferia.
 LINFOCITOS TREG CD4+/CD25+/FOXP3+

La expresión de CD25 en los linfocitos Treg es constitutiva pero no es marcador de células Treg ya que
se lo encuentra en todos los linfocitos T CD4+ luego de su activación. La expresión de FOXP3+ es más
restringida a los linfocitos Treg, pero no puede tomarse como marcador unívoco de éstas ya que
también es expresado por una subpoblación de linfocitos T activados que no expresa capacidad
supresora.
Los linfocitos Treg modulan tanto a los clones autorreactivos, como también la respuesta inmune
antitumoral y antiinfecciosa.

La depleción de los linfocitos Treg provoca la aparición de una enfermedad inflamatoria intestinal
originada en una respuesta inmune exagerada hacia bacterias comensales que habitan normalmente el
intestino.
Los animales portadores de tumores suelen tener un exceso de linfocitos Treg lo que limita el
desarrollo de la respuesta inmune antitumoral. La eliminación de los linfocitos Treg permitió recuperar
la inmunidad frente al tumor.
La depleción de los linfocitos Treg en animales portadores de infecciones crónicas suele dar lugar a un
aumento de la inmunidad antimicrobiana que se acompaña de un mayor control de la infección.
La transferencia de linfocitos Treg a ratones normales ha mostrado mediar la supresión de reacciones
alérgicas, la adquisición de tolerancia frente a trasplantes y la prevención de la enfermedad de injerto
vs huésped luego de un trasplante de médula ósea.
Durante el embarazo, tanto la madre como el feto, controlan la respuesta inmune anti paterna o anti
materna a través de la expansión de los linfocitos Treg.
 ORIGEN TÍMICO DE LOS LINFOCITOS TREG CD4+/CD25+/FOXP3+
Los linfocitos Treg son producidos naturalmente por el timo, para lo cual requieren un microambiente
similar al involucrado en la ontogenia de los linfocitos T convencionales. Esto incluye las células
epitelio reticulares corticales y medulares, y las células dendríticas. Estas poblaciones celulares
contribuyen a la diferenciación y selección de los linfocitos Treg mediante el establecimiento de
interacciones de alta afinidad entre el TCR de los linfocitos Treg y el complejo péptido propio-CMH
presentado por las células estromales tímicas. Es necesaria también la presencia de corpúsculos de
Hassal, los cuales secretan linfopoyetina del estroma tímico (TSLP). La TSLP activa a las células
dendríticas inmaduras y migrantes presentes en el timo aumentando la expresión de moléculas
coestimulatorias.
La mayoría de los eventos propios del desarrollo de los linfocitos Treg tienen lugar durante la vida
intrauterina.
El timo produce linfocitos T maduros ya en la 13va semana de gestación y por la 14va, el 7% de los
linfocitos T CD4+ expresan altos niveles de CD25 y FOXP3. En esta etapa del desarrollo, los órganos
fetales son colonizados por estas células.
 EL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN FOXP3, CONTROLA EL DESARROLLO Y LA FUNCIÓN DE LOS
LINFOCITOS TREG CD4+/CD25+/FOXP3+
El ARNm de FOXP3 se expresa solo en los linfocitos T CD4+CD25+ presentes tanto en el timo como
en la periferia. La expresión del gen FOXP3 en los linfocitos T naive convencionales induce un
incremento en la expresión de CD25+ y de otras moléculas de superficie características de los
linfocitos Treg, como CTLA-4. FOXP3 es crítico tanto para determinar la capacidad supresora de las
Treg como para inducir su diferenciación en el timo.
La mutación del gen FOXP3 causa la enfermedad autoinmune denominada IPEX (síndrome de
disregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al X).
 LOS LINFOCITOS FOXP3+ CONSTITUYEN UNA POBLACIÓN HETEROGÉNEA QUE INCLUYE
LINFOCITOS T SUPRESORES Y NO SUPRESORES
Las subpoblaciones de linfocitos T CD4+FOXP3+ pueden ser diferenciadas por el nivel de expresión
de la molécula CD25 y FOXP3, y por la expresión de las moléculas CD45RA o CD45RO que,
identifican a los linfocitos T naive y de memoria, respectivamente. Así se pueden clasificar las células
de la siguiente manera:
 CD45RA+FOXP3lo, que constituyen las células Treg en reposo;
 CD45RA-FOXP3hi, que se originan de las anteriores, luego de ser activadas;
 CD45RA-FOXP3lo, que carecen de capacidad supresora y secretan distintas citoquinas.
Los linfocitos Treg activados pueden articular una respuesta proliferativa e incrementan, además, la
expresión de FOXP3. Mueren al poco tiempo de ser activadas, de lo cual se infiere que un grupo de
linfocitos Treg deberá ser activado en forma permanente en el organismo, a fin de mantener un
conjunto de linfocitos Treg activados. El conjunto de linfocitos Treg se mantiene en función de una
producción continua por el timo.
La IL-2 cumple un papel vital e irremplazable para el desarrollo, la supervivencia y la función de los
Linfocitos Treg.
 TRÁFICO Y LOCALIZACIÓN DE LOS LINFOCITOS TREG
Se localizan en los gánglios linfáticos y también en los tejidos periféricos. Expresan CCR7 y L-
selectina (código de entrada a los gánglios linfáticos), CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CXCR4 y CXCR5,
receptores que promueven su ingreso en los tejidos periféricos.
 ACTIVACIÓN, PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS TREG
La activación de los linfocitos Treg requiere concentraciones de antígenos mucho menores que las
requeridas para activar a los linfocitos T naive convencionales. Los linfocitos Treg podrían ser
activados por las células dendríticas inmaduras, cuyos niveles de moléculas coestimulatorias
(CD80/CD86) y CMH II, son muy bajos para la activación de los linfocitos T naive autorreactivos.
EL hecho de ser más fácilmente activados contribuye al efecto supresor dominante que ejercen los
linfocitos Treg sobre los linfocitos T autorreactivos y, en consecuencia, a la prevención de la
autoinmunidad.
Los linfocitos Treg pueden expandirse clonalmente en respuesta a la estimulación antigénica,
manteniendo su funcionalidad supresora. En ocasiones, podrían también expandirse como
consecuencia de la estimulación de los TLR2, TLR4, TLR5 y TLR8.
 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS LINFOCITOS TREG
Los linfocitos Treg inhiben la activación, la expansión clonal, la producción de citoquinas y la
diferenciación en linfocitos efectores T y B. Suprimen también la función de las células NK, NKT,
macrófagos y células dendríticas. Si bien la activación de los linfocitos Treg suele ser antígeno
específica, una vez activados pueden suprimir a linfocitos T que no compartan una misma
especificidad.
Una característica cardinal de los linfocitos Treg es que sufren un proceso de cebamiento (priming) con
su antígeno específico en el timo, con lo cual migran funcionalmente maduras a la periferia (esto
significa que son competentes para ejercer su función supresora y prevenir las enfermedades
autoinmunes).
Se han propuesto varios mecanismos a través de los cuales los linfocitos Treg median un efecto
supresor:
 MECANISMOS QUE REQUIEREN EL CONTACTO FÍSICO ENTRE LOS LINFOCITOS TREG Y LAS CÉLULAS
DENDRÍTICAS O LOS LINFOCITOS T RESPONDEDORES:
Los mecanismos de acción son varios y suelen solaparse entre sí. El FOXP3 representa el elemento
central y determinante de la actividad supresora de los linfocitos Treg, ya que su expresión es suficiente
para conferir actividad supresora a los linfocitos T.
FOXP3 controla en forma directa los genes que codifican CTLA-4 (se expresa de manera constitutiva
tan solo en los linfocitos Treg FOXP3high) y CD25. La interacción CTLA-4/CD80-CD86, produce:
 Disminuye la expresión de estas las moléculas coestimulatorias;
 Induce la síntesis, en las células dendríticas, de la enzima IDO que ejerce un potente efecto
inmunosupresor sobre la respuesta T;
 Promueve la apoptosis de las células dendríticas.
Los linfocitos Treg pueden matar a las células dendríticas mediante un mecanismo citotóxico mediado
por granzimas y perforinas.

A su vez, los linfocitos Treg incrementan los niveles de AMPc en los linfocitos T efectores, inhibiendo
su expansión y producción de IL-2. También, generan adenosina peri celular, acción catalizada por
CD39, dicha adenosina media un potente efecto supresor sobre los linfocitos T.
 MECANISMOS MEDIADOS POR FACTORES SOLUBLES:
 Consumo de citoquinas necesarias para la expansión y supervivencia de los linfocitos T efectores,
el
FOXP3 promueve una alta expresión de CD25 en los Treg, a la vez que reprime la transcripción de la
IL-2. Por lo tanto, los linfocitos Treg, merced su capacidad de capturar IL-2 e inhibir su producción,
modifican su entorno inmediato transformándolo en un entorno muy pobre en IL-2. Así, suprimen la
expansión clonal de los linfocitos T efectores y su diferenciación.
 Secreción de citoquinas o mediadores inmunosupresores: IL-10, TGF-β y galectina-1, la
producción de IL-10 por los linfocitos Treg se restringe a aquellos ubicados en la mucosa intestinal,
mientras que la producción de TGF-β es común a los linfocitos Treg presentes en diferentes
localizaciones. TGF-β puede actuar como citoquina secretada o como citoquina asociada a la
superficie del linfocito Treg. La galectina-1 inhibe la expansión clonal T y promover la apoptosis de
los linfocitos T respondedores.
 TP N° : MEMORIA INMUNE Y VACUNAS

Cuando un patógeno atraviesa las superficies mucosas, el sistema inmune debe generar una rápida
respuesta al patógeno invasor, así como también generar células de memoria de larga vida que
provean una protección continua en el tiempo contra el microorganismo invasor.
Las células de memoria confieren protección inmediata y generan respuestas secundarias que son más
rápidas y de mayor magnitud que las respuestas primarias. En el compartimiento B, la protección
inmediata es mediada por los plasmocitos de vida media larga que producen anticuerpos durante años,
a fin de mantener un nivel protector de anticuerpos en el suero y los líquidos corporales sin requerir la
presencia del antígeno. En el compartimiento T, la protección inmediata es mediada por los linfocitos T
de memoria efectoras, residentes en los tejidos periféricos, que activan funciones efectoras
antimicrobianas después del reconocimiento antigénico. Por otra parte, los órganos linfáticos
secundarios son patrullados por linfocitos B de memoria y linfocitos T de memoria centrales. Estas
células sufrirán una proliferación homeostática en ausencia de antígeno, de modo de garantizar el
mantenimiento del pool de linfocitos de memoria. En respuesta al antígeno, sufrirán una enérgica
expansión clonal, que dará lugar a la producción de nuevos plasmocitos o nuevos linfocitos T efectores.
  LINFOCITOS B DE MEMORIA
 SECRECIÓN DE ANTICUERPOS POR LOS PLASMOCITOS DE VIDA MEDIA LARGA
Los plasmoblastos al dejar de expresar CXCR5 y CCR7, pueden abandonar el órgano linfático
secundario y son atraídos hacia la médula ósea. Esta atracción es mediada por las quimioquinas
CXCL12, cuyo receptor CXCR4 se expresa en la superficie de los plasmoblastos migrantes.
La fase migratoria de los plasmoblasto es un evento clave en la diferenciación en plasmocitos y se
extiende por el lapso de una semana. La migración debe conducir a los plasmoblastos a nichos
particulares en la médula ósea donde se diferenciarán a plasmocitos. Las células estromales que forman
parte de estos nichos son productoras de CXCL12, la quimioquina quimio atrayente de los
plasmoblastos y que, además asegura su supervivencia al brindarles señales antiapoptóticas.
El número de nichos es limitado. El desarrollo de la respuesta inmune adaptativa contra el universo de
antígenos al que no vemos expuestos conduce a la saturación de los nichos disponibles. Por lo tanto, los
nuevos plasmoblastos que llegan a la médula ósea deben desplazar a un plasmocito establecido. Si esto
no ocurre, mueren por apoptosis. Los plasmoblastos que logren desplazar a los plasmocitos

establecidos ocuparán el nicho disponible y sobrevivirán. El plasmocito desplazado morirá a los pocos
días.
Para mantener la prolongada supervivencia de los plasmocitos, además de la CXCL12, necesita de
otras señales antiapoptóticas aportadas por el estroma, entre ellas: BAFF, APRIL e IL-6. Por otra parte,
la expresión de Blimp-1 por el propio plasmocito es necesaria para su supervivencia y capacidad
productora de anticuerpos.
 COMPORTAMIENTO DE LOS LINFOCITOS B DE MEMORIA
Una vez que abandonan el centro germinal, los linfocitos B de memoria recirculan por los tejidos
linfáticos secundarios o se asientan en ellos.
La reexposición al antígeno induce una rápida y masiva expansión clonal de los linfocitos B de
memoria. Una fracción de estas células se diferenciarán en plasmocitos de vida media larga.
Los linfocitos B de memoria, como consecuencia de su paso por el centro germinal, expresan un BCR
de alta afinidad para el antígeno, junto con niveles incrementados de CMH tipo II. Estas dos
propiedades les permiten a los linfocitos B de memoria realizar un contacto más precoz que los naive
con los linfocitos Tfh en los órganos linfáticos secundarios. La respuesta secundaria se caracterizará
por una rápida producción de IgG de alta afinidad, con altos títulos, muy superiores a los observados en
el transcurso de la respuesta primaria.
 ¿CÓMO SE EXPLICA LA PERSISTENCIA DE NIVELES ELEVADOS DE ANTICUERPOS MÁS ALLÁ DE SU
VIDA MEDIA?
La respuesta de anticuerpos inducida en el transcurso de infecciones por el virus de la varicela zóster, el
virus de las paperas y el virus del sarampión presenta una vida media de 50 años o más.
La memoria B se sustenta en 2 tipos celulares: los plasmocitos de vida media larga y los linfocitos B de
memoria. La persistencia de niveles elevados de anticuerpos específicos por períodos tan prolongados
puede explicarse por la confluencia de diferentes mecanismos:
 La supervivencia de los plasmocitos de vida media larga en nichos particulares, desde donde
producen anticuerpos, sin requerir la reexposición al antígeno.
 La generación de plasmocitos a partir de los linfocitos B de memoria activados por el antígeno
inductor o por antígenos que presenten reactividad cruzada con este. La exposición de los linfocitos
B de memoria al antígeno induce una rápida y potente expansión clonal, que determinara la
generación de un número de plasmocitos entre 8 y 10 veces superior respecto de lo acontecido en la
respuesta primaria.
 La generación de plasmocitos a partir de linfocitos B de memoria activados por ligando de TLR o
citoquinas.
 ¿FRENTE A QUÉ ANTÍGENOS SE GENERA LA MEMORIA INMUNE?
Desarrollaremos memoria inmune frente a antígenos de naturaleza proteica, por el contrario los
hidratos de carbono no generarán memoria, lo cual compromete nuestra capacidad de defensa frente a
ciertos microorganismos, particularmente, las bacterias capsuladas.
El linfocito B reconoce, a través de su BCR, epitopes presentes en el hidrato de carbono que integra la
glicoproteína. Este reconocimiento promueve la endocitosis de la glicoproteína y el procesamiento de
su porción proteica, a través de la vía exógena, lo cual conduce a la presentación de péptidos por CMH
tipo II expresados en la superficie del linfocito B. Estos péptidos serán reconocidos por los linfocitos
Tfh, estableciéndose la colaboración T-B. Es importante destacar que esta colaboración involucra la
participación de un linfocito B, que reconoce epitopes propios de hidratos de carbono y un linfocito T,
que reconoce péptidos presentados por CMH tipo II. La colaboración T-B conducirá a la reacción del
centro germinal y, por lo tanto, al switch isotípico, a la maduración de la respuesta B y al desarrollo de
memoria inmune frente a epitopes propios del hidrato de carbono que integran la glicoproteína.
Esta particularidad propiedad de las glucoproteínas de conferir inmunogenicidad a los hidratos de
carbono que las integran se emplea para la elaboración de vacunas conjugadas, en las que se acopla un
polisacárido capsular bacteriano con un transportador proteico, a fin de inducir una respuesta B que
permita la producción de altos tenores de anticuerpos IgG de alta afinidad, dirigidos hacia el
polisacárido capsular. Se emplean actualmente con éxito en niños para la prevención de infecciones por
bacterias capsuladas (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae de
tipo B).
 RESPUESTA DE LOS ANTICUERPOS EN LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA VIDA
Los niños menores de 2 años presentan una mayor susceptibilidad a las infecciones por bacterias
capsuladas, lo cual se debe a la inmadurez de los linfocitos B1 y BZM, que solo es superada a partir de
los 2 años de vida. Las respuestas mediadas por linfocitos B2 también suelen estar comprometidas en
los más pequeños. Los linfocitos B2, en los primeros años de vida, expresan menores niveles de CD40,
CD80 y CD86, y experimentan una respuesta disminuída frente a CD40L y a la IL-10 producida por
los linfocitos T. Los recién nacidos también presentan bajos niveles del componente C3 del
complemento, lo que limita su capacidad de opsonizar el antígeno por factores provenientes de la
degradación de C3b, que son reconocidos por el correceptor B, a través de CD21.
El bazo humano en los neonatos presenta pocos macrófagos en la zona marginal. Esto condiciona su
capacidad de captar y retener antígenos particulados. Por otra parte, en los recién nacidos se observa un
retraso en la conformación de la red de células dendríticas foliculares presentes en los folículos
primarios. Ello condiciona la eficacia con la cual a partir de estos folículos primarios se formarán los
centros germinales, luego del estímulo antigénico. Este defecto determina, en última instancia, una
menor producción de células B de memoria y plasmocitos de vida media larga.
 RESPUESTA DE LOS LINFOCITOS B EN LOS ADULTOS MAYORES
La respuesta de los linfocitos B en los mayores de 65 años muestra un importante compromiso
funcional. La capacidad de la vacuna contra el virus de la gripe de generar protección en los adultos
jóvenes es del 70-90%, pero baja a 30-40% en los mayores de 65 años. Un compromiso similar se
observa en las inmunizaciones realizadas con polisacáridos de neumococo y con la vacuna contra la
hepatitis B.
La acumulación de tejido adiposo en la médula ósea compromete no sólo la hematopoyesis sino
también el número de nichos funcionantes especializados en la contención de plasmocitos. El número y
el tamaño de los centros germinales están disminuidos, a expensas de una creciente acumulación de
tejido adiposo. Las células dendríticas foliculares exhiben una marcada disminución en la expresión del
receptor de baja afinidad para el fragmento Tc de la IgG (FcγRII). Este defecto dificulta la retención de
antígenos por las células dendríticas foliculares, por lo tanto, la producción de anticuerpos de alta
afinidad y el desarrollo de memoria inmune. La capacidad proliferativa de los linfocitos T (y, así, su
capacidad de expandirse clonalmente) está también comprometida, fenómeno asociado con el
acortamiento de los telómeros de los linfocitos T, parámetro indicativo de un proceso de
envejecimiento celular. La capacidad de los adultos mayores de responder a nuevos antígenos suele
encontrarse disminuída.
  LINFOCITOS T DE MEMORIA
 ORIGEN DE LOS LINFOCITOS T DE MEMORIA
Los linfocitos T de memoria responden a la reestimulación antigénica en forma más rápida y eficaz en
comparación con los linfocitos T naive. Los linfocitos T naive expresan la isoforma de la molécula
CD45 denominada RA. El pasaje de linfocito naive a linfocito efector o a linfocito de memoria se
caracteriza por la pérdida de expresión de la isoforma CD45RA y la adquisición de la isoforma
CD45RO (esta diferencia permite identificarlas mediante citometría de flujo).
Los linfocitos T efectores presentan una vida media corta, estimada en 2-3 semanas. Así, a esta primera
etapa de expansión le sigue una segunda fase de contracción, en la cual el 90-95% de los linfocitos
efectores producidos muere por apoptosis. Los linfocitos sobrevivientes se diferenciarán en linfocitos T

de memoria de vida media larga. Este mecanismo opera en forma similar en los linfocitos T CD4+ y en
los linfocitos T CD8+.
 FACTORES QUE CONDICIONAN AL DESARROLLO DE LA MEMORIA T
En relación con las infecciones virales y bacterianas, se observó que las infecciones agudas que se
resuelven prontamente tienden a generar una memoria inmune efectiva que perdura en el tiempo, o sea,
altas dosis de antígeno, presentes por períodos acortados de tiempo, parecerían representar la
combinación ideal para el desarrollo de una memoria inmune eficaz.
Durante la infección aguda, el antígeno es eliminado rápidamente del huésped por mecanismos que
involucran tanto la destrucción del patógeno como la eliminación de las células dendríticas portadoras
del antígeno, que han migrado al ganglio regional. Lo cual contribuye a concluir la respuesta primaria y
también evita los posibles efectos adversos mediados por la respuesta inmune.
Sin embargo, en las infecciones virales agudas, como la inducida por el virus de la gripe, suele
observarse la persistencia del antígeno en el ganglio linfático regional hasta 3 meses después de
resuelto el proceso infeccioso. Esta persistencia del antígeno da lugar a la activación de linfocitos T
naive sostenida en el tiempo, que genera cantidades adicionales de linfocitos T CD4+ efectores y de
memoria.
Las dosis muy bajas de antígeno no suelen inducir una memoria sustentable en el tiempo. Por otra
parte, altas dosis de antígeno presentes durante largos períodos (años) comprometerían también el
desarrollo de memoria T.
La persistencia antigénica suele asociarse con el deterioro de la funcionalidad de los linfocitos T de
memoria. Este deterioro funcional se evidencia por la expresión de la molécula PD-1 en los linfocitos T
de memoria, marcadora de un proceso de agotamiento en la funcionalidad celular que precede a su
muerte.
La activación de los linfocitos T requiere de la percepción de 2 señales: la primera, propia del
reconocimiento del péptido antigénico; la segunda, proveniente del reconocimiento de CD80 y CD86.
La percepción de la señal 1, en ausencia de señal 2, conduce a la anergia del linfocito T.
La intensidad de la señal 2 afecta la activación del linfocito T naive y condiciona el desarrollo de la
memoria T. Señales coestimulatorias de alta intensidad promoverán el desarrollo de una memoria
perdurable. El requerimiento de un alto tenor de coestimulación expresado por la célula dendrítica
representa un requerimiento absoluto para el desarrollo de la memoria T CD8+. En ocasiones, es
incluso necesario para activar una respuesta primaria por parte de los linfocitos T CD8+. A fin de
lograr un adecuado tenor de coestimulación, la célula dendrítica suele interactuar, en primer lugar, con
el linfocito T CD4+. Como consecuencia de esta interacción, y merced a señales de activación
transducidas a través del CD40, la célula dendrítica aumentará la expresión de moléculas
coestimulatorias, permitiéndole activar una respuesta efectiva T CD8+ de memoria.
La generación de una respuesta T de memoria perdurable en el tiempo requiere no sólo dosis y tiempos
de exposición adecuados al antígeno, y señales coestimulatorias de alta intensidad, sino también la
presencia de citoquinas inflamatorias (IFN tipo I, IFN-γ, IL-12 e IL-18) en el momento de la activación
del linfocito T naive en el órgano linfático secundario. Estas citoquinas promueven el desarrollo de una
vigorosa memoria T, particularmente, referida a los linfocitos T CD8+.
 POBLACIONES DE LINFOCITOS T DE MEMORIA
Los linfocitos T de memoria central expresan CD26L (L-selectina) y el receptor CCR7, mientras que
los linfocitos T de memoria efectores no expresan ninguno de los dos.
Los linfocitos T de memoria central se encuentran en la sangre, los órganos linfáticos secundarios y la
médula ósea, y su misión central es patrullar los órganos linfáticos secundarios. Se autorrenuevan, por
proliferación homeostática en los órganos linfáticos secundarios a fin de mantener un conjunto de
células estable en el tiempo. Los linfocitos T de memoria efectores se encuentran en la sangre y en los
tejidos periféricos, y su misión es conformar una primera línea de defensa, propia de la inmunidad

adaptativa, en los tejidos periféricos. El modelo de diferenciación lineal explica que los linfocitos T
efectores sufren un proceso de contracción que conduce a la muerte del 90-95%. Las sobrevivientes se
diferenciarán en linfocitos T de memoria central, a partir de los cuales se generarán posteriormente los
linfocitos T de memoria efectores.
 HOMING DE LINFOCITOS T DE MEMORIA EFECTORAS EN TEJIDOS PERIFÉRICOS
Los linfocitos T de memoria efectoras diferenciados a partir de linfocitos T naive activados en los
gánglios mesentéricos y las placas de Peyer expresarán la integrina α4β7 junto con el receptor CCR9.
Los cuales le permitirán extravasarse en la mucosa intestinal a través del endotelio de las vénulas
postcapilares que irrigan la lámina propia de la mucosa del intestino delgado, que expresan MadCam-1
y CCL25.
Los linfocitos T de memoria efectores diferenciados en los ganglios drenantes de la piel expresarán
CLA, CCR4 y CCR10. Ellos le permitirán extravasarse en la dermis, cuyas vénulas postcapilares
expresan las E-selectinas, CCL17 y CCL27.
La mucosa intestinal y la piel representan sitios restrictos para el ingreso de los linfocitos T de memoria
efectores, así como también lo son, el SNC y las vías aéreas.
Los procesos infecciosos que se inician en sitios no restrictos generarán una progenie de linfocitos T de
memoria efectores que se distribuirán en forma relativamente uniforme en el conjunto de sitios no
restrictos, como el hígado, el parénquima pulmonar o el bazo. Estos linfocitos T de memoria efectoras
expresarán un conjunto de moléculas de adhesión con independencia de la localización del órgano
linfático secundario en donde transcurrió originalmente su activación. Este conjunto de adhesinas
incluye sialomucinas y las integrinas LFA-1 y VLA-4 que interactuarán con las selectinas E y P, con
ICAM-1 y con VCAM-1.
 HOMEOSTASIS DE LINFOCITOS T DE MEMORIA EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS
Una vez que la población de linfocitos T de memoria alcanzó un tamaño, propio de cada proceso
infeccioso particular, este se mantiene relativamente constante a través de una proliferación
homeostática controlada por las citoquinas IL-7 e IL-15 que ocurre tanto en los órganos linfáticos
secundarios, como en nichos especializados presentes en la médula ósea y tiene como protagonista
principal a los linfocitos de memoria centrales. Actuando sobre los linfocitos de memoria centrales, la
IL-17 media señales de supervivencia que previenen su apoptosis, mientras que la IL-15 induce una
proliferación homeostática, es decir, una respuesta proliferativa que tiende a mantener constante el
número de linfocitos de memoria centrales.
En las primeras semanas transcurridas desde el inicio del proceso infeccioso, suele encontrarse un pool
de linfocitos T de memoria efectoras (localizado principalmente en los tejidos periféricos) de mayor
tamaño respecto del pool de linfocitos de memoria centrales (localizado principalmente en los órganos
linfáticos secundarios). Luego de varios meses, el pool de linfocitos T de memoria efectores perdurarán
en los tejidos periféricos, constituyendo una primera línea de defensa propia de la inmunidad
adaptativa.
 ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T DE MEMORIA Y DINÁMICA DE LA RESPUESTA T DE MEMORIA
FRENTE A LA REINFECCIÓN
Los linfocitos T de memoria generadas frente a un antígeno suelen presentar una frecuencia entre 100 y
1000 veces mayor respecto de la observada en los linfocitos T naive frente a ese mismo antígeno. Los
linfocitos de memoria efectivas se encuentran localizadas en el tejido periférico, antes del reingreso del
agente infeccioso. Al comparar la respuesta de los linfocitos T efectores y la de los linfocitos T de
memoria efectores a un antígeno, se observó que estos últimos median la producción de citoquinas
inflamatorias en forma más rápida y eficiente respecto de los linfocitos T efectores, tanto en la
producción de citoquinas como en la respuesta citotóxica. Los linfocitos de memoria efectores se
pueden activar tanto por en respuesta a la presentación antigénica como a la acción de citoquinas
inflamatorias. Este modo de activación suele denominarse activación bystander o inespecífica.

El evento más temprano que ocurre tras la reinfección es la activación de los linfocitos T de memoria
efectores presentes en el tejido infectado. La activación de estas células pone en marcha mecanismos
efectores capaces de erradicar o controlar el curso de la infección. Por otra parte, los linfocitos de
memoria efectores se activarán, proliferarán y diferenciarán in situ en linfocitos T efectores
secundarios. En una segunda etapa (24-72 horas de la reinfección), la generación de una respuesta
inflamatoria local conducirá al reclutamiento de nuevos linfocitos T de memoria con diferentes
especificidades, entre ellas, las relacionadas con el agente infeccioso. En esta etapa ocurrirá un segundo
proceso; las células dendríticas que ha capturado el antígeno en el tejido infectado arribarán al ganglio
linfático drenante. En una tercera etapa, los linfocitos de memoria efectores presentes en el ganglio
serán activadas por las células dendríticas que han arribado, produciéndose un gran número de
linfocitos T efectores secundarios, que migrarán por vía circulatoria hacia el tejido lesionado.
  VACUNAS
 VACUNAS INACTIVADAS
Se inoculan microorganismos totales o enteros, la vacuna se formula sobre la base de componentes del
patógeno, a partir de dicha característica se las puede clasificar de la siguiente forma:
 Vacunas con componentes modificados (toxoides);
 Vacunas con antígenos recombinantes;
 Vacunas con antígenos purificados (proteínas o polisacáridos del patógeno);  Vacunas
conjugadas.
Por su incapacidad de replicar, inducen una respuesta inmune de menor intensidad y duración que la
inducida por vacunas atenuadas. Se requieren varias dosis para alcanzar niveles protectivos y
sostenidos de protección.
No representan riesgos para individuos inmunocomprometidos.
VACUNAS INACTIVADAS
ANTI-BACTERIANAS
CÉLULAS ENTERAS Tos convulsa

Tifoidea Parenteral
ACELULAR Tos convulsa
TOXOIDE Difteria
Tétanos
POLISACÁRIDOS Meningococo
Neumococo 23-valente
CONJUGADAS Meningococo
Neumococo 7-, 10- y 13-valente
Haemofilus influenza B
ANTI-VIRALES
VIRUS ENTEROS Polio Parenteral (PVI)

Gripe
Hepatitis A
Rabia

SUBUNIDADES Influenza
Hepatitis B
 VACUNAS ATENUADAS
Utilizan microorganismos vivos que carecen de virulencia y no resultan patogénicos para individuos
inmunocompetentes, pero pueden ocasionar patología en aquellos pacientes inmunocomprometidos,
por ello es que se encuentran contraindicadas en estos últimos.
Pueden mimetizar el tipo de respuesta inmune inducida por el patógeno, merced a la capacidad del
microorganismo atenuado de replicar en el individuo vacunado, y desencadenar tanto una respuesta
celular como humoral. En muchos casos una sola dosis induce una buena inmunogenicidad. Sin
embargo, dependiendo de la edad en la que se apliquen o cuando se está en el plan de erradicación, se
recomiendan refuerzos.
VACUNAS ATENUADAS
ANTI-BACTERIANAS
CÉLULAS ENTERAS BCG

Tifoidea oral
Cólera oral
ANTI-VIRALES
VIRUS ENTEROS Polio Oral (PVO)

Varicela
Sarampión
Rubéola
Parotiditis
Fiebre amarilla
Fiebre Hemorrágica Argentina
 ADYUVANTES
Las vacunas acelulares, las recombinates, las vacunas que incluyen toxoides y las conjugadas suelen ser
débilmente inmunogénicas, razón por la cual de las debe administrar junto con adyuvantes. Un
adyuvante es una sustancia que potencia la respuesta inmune al antígeno coadministrado. El adyuvante
universalmente empleado son las sales de aluminio, mientras que el adyuvante más recientemente
incorporado es el monofosforil lípido A, un derivado no tóxico del LPS.
Los adyuvantes pueden actuar, de las siguientes formas:
 Modulando la distribución del antígeno: Al facilitar la internalización del antígeno por la célula
presentadora de antígenos, incrementando su vida media y accesibilidad en el sitio de inyección
(efecto depot) y transformando al antígeno en multivalente para potenciar la activación B.
 Potenciando la capacidad de activar una respuesta adaptativa y modulando el tipo de respuesta:
Estimulando el reclutamiento de precursores o de células dendríticas al sitio de inoculación de la
vacuna. Estimulando la maduración de las células dendríticas (aumentando su capacidad presentadora)
o aumentando su capacidad de secretar citoquinas. Y activando linfocitos B.
Las vacunas inactivadas requieren adyuvantes mientras que las atenuadas no, lo cual se debe a que
éstas últimas exhiben adyuvantes endógenos: los PAMPs del propio microorganismo.
 TP N° : INMUNIDAD EN MUCOSAS
El sistema inmune de las mucosas asociado al tubo digestivo es, desde el punto de vista de las células
que lo componen, el más complejo y numeroso del sistema inmune; es capaz de diferenciar a los
microorganismos patógenos de la abundante flora comensal y de los antígenos inocuos propios de las
proteínas dietarías.
En la mucosa se establece una modulación fina de la respuesta inmune cuyo principal objetivo es la
inducción de tolerancia local frente a antígenos inocuos y la generación de una vigorosa respuesta a los
microorganismos patógenos.
La continuidad del epitelio intestinal involucra numerosas uniones intercelulares, cuya permisividad es
modulada por acción de diferentes citoquinas. IFN-γ y el TNF-α ‘relajan’ las uniones, e incrementan su
permeabilidad. Por el contrario, TGF-β y la IL-10 tienden a disminuir su permeabilidad.
Las células epiteliales producen 2 grupos de compuestos que desempeñan una función crítica en la
respuesta inmune innata antiinfecciosa:
 Mucinas, producidas por las células de Goblet;
 Péptidos antimicrobianos, producidos por las células de Paneth.
Éstos, junto con la IgA secretoria, integran el trípode sobre el cual se asientan los mecanismos
tendientes a impedir el acceso de los microorganismos y noxas al borde apical de los enterocitos.
La flora comensal, es el elemento adicional defensivo, compitiendo por nichos y nutrientes y activando
mecanismos inmunes controlan su propio desarrollo y operan frente a los microorganismos patógenos.
La flora comensal contribuye al desarrollo de la inmunidad que opera en las mucosas, mediante la
maduración de las estructuras linfoides, gracias a las señales inducidas por la flora comensal,
percibidas, en primer lugar, por el endotelio y las células dendríticas.
Los enterocitos expresan TLR que al ser estimulados por PAMPs conducirá a una mayor producción de
mucinas y péptidos antimicrobianos, así como también a la producción de quimioquinas y citoquinas
inflamatorias, que promoverán el desarrollo temprano de la respuesta inflamatoria.
La respuesta inflamatoria desencadenada frente a la infección tendrá como protagonistas, en primer
lugar, a los neutrófilos, macrófagos, células NKT y linfocitos Tγδ.
 SITIOS INDUCTIVOS Y EFECTORES EN EL GALT

Los sitios inductivos son aquellos en los cuales los linfocitos T y B naive se activa, se expanden y se
transforman en linfocitos efectores o de memoria.
En el GALT, se encuentran los siguientes sitios inductivos:
 Placas de Peyer;
 Gánglios mesentéricos;
 Folículos linfoides aislados, que se encuentran en la lámina propia a lo largo del intestino.
Los sitios efectores comprenden el epitelio y la lámina propia, donde se ubican en forma difusa los
linfocitos T CD4+ y CD8+ efectores y los linfocitos T de memorias efectoras. También linfocitos Tγδ
y células NKT.
 SITIOS INDUCTIVOS: PLACAS DE PEYER
Las células epiteliales, vecinas a los folículos linfoides, conforman el endotelio asociado a folículos
(FAE), entre las células que lo componen se encuentran las células M, las cuales son células epiteliales
especializadas en la translocación de antígenos desde la luz intestina hacia la lámina propia. Dichas
células presentan profundas invaginaciones que les permiten, a las células inmunes, acceder rápida y
eficazmente al material que ha sido endocitado por la célula M a través de su superficie apical y
liberado desde su cara basolateral. Las células M exhiben las siguientes características:
 Alta capacidad endocítica;
 Escasa capacidad degradativa en su compartimento endosómico;
 Un glucocalix escaso, lo que favorece la endocitosis de los elementos que contactan con su
superficie apical;
 No expresan receptores para IgA, lo cual reduce la concentración de dicha inmunoglobulina en su
superficie apical, y promueve la endocitosis de microorganismos y productos microbianos.

Las células M pueden capturar antígenos a través de diferentes mecanismos:
 Formación de vesículas endocíticas cubiertas de clatrina: lo cual favorece la internalización de
macromoléculas y virus reconocidos por receptores de la célula;
 Endocitosis en fase fluida: lo cual permite la internalización de moléculas no reconocidas por
receptores específicos;
 Mecanismo clásico de fagocitosis: es implementado con ciertas bacterias y parásitos, e involucra la
emisión de pseudópodos y el atrapamiento de la partícula en un fagosoma.
 INGRESO DEL ANTÍGENO EN LOS SITIOS INDUCTIVOS Y EFECTORES DEL

GALT
El ingreso de los antígenos desde la luz a la lámina propia puede efectivizarse de las siguientes
formas:  A través de los enterocitos: los enterocitos suelen expresar una baja actividad
endocítica y una mayor capacidad degradativa. Por lo tanto, esta vía suele actuar con muy escasa
eficacia;
 A través de la región paracelular: considerando eventos individuales, estas vías de transporte
son poco eficaces. Sin embargo, la extensa superficie que exponen las células epiteliales a la luz
intestinal permite el ingreso de cantidades apreciables de antígenos microbianos. A su vez, la eficacia
de esta vía se potencia en dos circunstancias: 1) frente al desarrollo de procesos inflamatorios, merced
la acción de IFN-γ y el TNF-α, que relajan las uniones, y 2) en presencia de lesiones que afectan la
integridad del epitelio;
 A través de las células M: el proceso de translocación mediado por estas células es eficaz y
muy rápido. Es el más importante;
 Al ser capturados en la propia luz por las células dendríticas convencionales inmaduras:
dichas células son capaces de extender sus dendritas entre los enterocitos y alcanzar directamente la luz
intestinal. Estas células expresan, sobre sus dendritas, los componentes que forman las uniones
estrechas (ocludina y claudina) y establecen, a través de ellas, uniones transitorias con los enterocitos
adyacentes. Tras unos minutos, las dendritas se retraen hacia el cuerpo de la célula dendrítica y se
restablecen las uniones entre los enterocitos. La formación de estas prolongaciones responde a la
presencia de PAMPs o quimioquinas inflamatorias en el contenido luminal.
Los antígenos que han sido capturados son procesados y transportados por las células dendríticas a las
aéreas T de las placas de Peyer o de los gánglios mesentéricos, a fin de activar linfocitos T naive. Las
células dendríticas cercanas a las células M que integran las placas de Peyer migrarán
preferencialmente hacia ellas; mientras que las localizadas en forma distante a estas placas migrarán
preferentemente desde la lámina propia a los gánglios mesentéricos por vía aferente linfática.
Los antígenos translocados por los enterocitos y las células M podrán acceder a los folículos linfoideos
que integran las placas de Peyer o a los folículos linfoides aislados, o ser transportados por vía aferente
linfática a los gánglios mesentéricos regionales. Estos antígenos, no han sido procesados y serán
reconocidos por linfocitos B. Los antígenos translocados por los enterocitos o por las células M podrán
también ser capturados por las células dendríticas ubicadas en la lámina propia, procesados y
transportados por ellas a las áreas T de las placas de Peyer o a los gánglios mesentéricos.
La notable eficacia de las células M para mediar la translocación de componentes microbianos
suele ser aprovechada por microorganismos tales como: Salmonella typhy, Salmonella
typhimurium, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica y Campylobacter yeyuni.
 ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T NAIVE EN EL GALT Y HOMING DE

LINFOCITOS T EFECTORES Y DE MEMORIA EFECTORA
Las células dendríticas convencionales presentes en el GALT constituyen una población heterogénea,
que difiere en sus marcadores fenotípicos y funcionalidad.

Al activarse, los linfocitos T pueden diferenciarse en diferentes perfiles efectores. Una fracción se
diferenciará posteriormente en linfocitos T de memoria centrales y efectoras.
La activación de los linfocitos T naive en el GALT les impone un particular patrón de migración o de
asentamiento. Los linfocitos T efectores y los linfocitos T de memoria efectoras que se hayan
diferenciado como tales a partir de linfocitos T naive activados en las placas de Peyer o en los gánglios
mesentéricos expresarán la integrina α4β7 y el receptor de quimioquinas CCL25, que mediarán su
reclutamiento en la lámina propia intestinal, un sitio de ingreso restricto.
El sitio en el cual la célula dendrítica capturó al antígeno que será presentado al linfocito T naive
determinará, en última instancia, el patrón migratorio de los linfocitos T efectores y de memoria
efectora. Aquellos linfocitos activados en las placas de Peyer o en los gánglios mesentéricos,
expresarán altos niveles de α4β7 y CCR9, el código de entrada que permitirá el acceso a la lámina
propia, a través de las vénulas. El endotelio de dichas vénulas presenta los ligandos de α4β7 y CCR9,
las moléculas MadCam-1 y CCL25. El reconocimiento de CCL25 por CCR9 inducirá el incremento en
la afinidad de α4β7 por MadCam-1, permitiendo la adherencia estable del linfocito T efector o de
memoria efectora al endotelio plano, paso limitante en el proceso de extravasación.
La expresión de α4β7 y CCR9 es relevante ya que luego de diferenciarse como linfocitos T efectores,
estas células se vuelcan en la circulación general, y será la expresión de este grupo de receptores la que
permitirá su posterior reclutamiento en la mucosa intestinal a fin de erradicar el proceso infeccioso.
Una importante fracción de linfocitos T CD8+ activados expresará, además, la integrina αᴇβ7, que
permitirá su unión firme a los enterocitos, que expresan su ligando, la molécula E-cadherina. Estos
linfocitos, unidos a las células epiteliales, reciben el nombre de linfocitos intraepiteliales.
El patrón de migración de los linfocitos T activados será determinado por las células dendríticas.
Aquellas derivadas de la mucosa intestinal producen ácido retinoico. El ácido retinoico estimula en el
linfocito T activado un patrón de asentamiento que la direccionará a la mucosa intestinal, al inducir la
expresión de α4β7 y CCR9.
 ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B NAIVE EN EL GALT Y HOMING DE

PLASMOBLASTOS
Los linfocitos B naive podrán activarse en las placas de Peyer o en los gánglios mesentéricos, al
reconocer al antígeno en su conformación nativa y recibir la colaboración de los linfocitos Tfh La
activación de los linfocitos B en el GALT le impone 2 particularidades:
 Promueve el switch isotípico hacia IgA;
 Favorece el homing de los plasmoblastos IgA+ en la lámina propia intestinal.
El TGF-β, producido por diferentes tipos celulares presentes en la lámina propia, juega un papel clave
en la inducción del switch isotípico hacia IgA. El ácido retinoico producido por las células dendríticas
participa a modo de cofactor del TGF-β en la promoción del switch isotípico.
La activación de los linfocitos B2 en el GALT promueve, el homing de los plasmoblastos IgA+ en la
lámina propia intestinal, merced a la inducción del código de entrada.
Una fracción importante de la IgA secretoria presente en las secreciones mucosas resulta de la
activación de los linfocitos B1 por las bacterias comensales. Dichos linfocitos B1 migran desde la
cavidad peritoneal hacia los gánglios linfáticos mesentéricos. Allí, reconocerán antígenos microbianos,
se activarán, proliferarán y diferenciarán en plasmocitos productores de IgA. Estos plasmocitos se
encuentran en la lámina propia intestinal, donde producen altos tenores de IgA dirigidos contra
antígenos microbianos expresados por la flora comensal. Lo cual evita que dicha flora saprófita
transgreda la barrera epitelial.

 PROPIEDADES DE LOS ANTICUERPOS IGA
La mayor parte de la IgA sérica es monomérica, más del 90% de la IgA presente en las secreciones es
dimérica y se encuentra asociada al péptido J y al componente secretorio. La concentración de IgA en
las secreciones mucosas del GALT es muy alta. La IgA1 es predominante en las mucosas de las vías
respiratorias y de intestino delgado, en tanto, que el isotipo IgA2 es mayoritario en el intestino grueso.
 FUNCIONES DE LA IGA SECRETORIA
La IgA secretoria protege a las superficies mucosas al actuar como anticuerpo opsonizante. El
componente secretorio le confiere una alta resistencia a la actividad proteolítica presente en la luz
gastrointestinal. La IgA secretoria bloquea la adhesión de los microorganismos a la superficie
apical de los enterocitos, al interactuar con estructuras microbianas que funcionan como adhesinas
o receptores. Este mecanismo de exclusión inmune previene el ingreso de microorganismos y
componentes microbianos desde la luz hacia la lámina propia, favoreciendo su retención por las
secreciones mucosas. La actividad neutralizante de la IgA secretoria se dirige tanto al bloqueo de
adhesinas y receptores microbianos, como así también hacia toxinas microbianas. Por otra parte,
inhibe la absorción de antígenos y alérgenos.
La actividad antimicrobiana desarrollada por la IgA secretoria no se acompaña de la inducción de una
respuesta inflamatoria. No activa la vía clásica del complemento; de hecho, puede inhibir su accionar al
taponar epitopes que podrían ser reconocidos también por IgG o IgM.
 TRANSPORTE DE LA IGA A TRAVÉS DEL EPITELIO
La cadena J se incorpora tanto a la IgA como a la IgM.
El componente secretorio corresponde a la porción extracelular del pIgR, que permanece asociado con
la IgA luego de su transcitosis. El pIgR está formado por 5 dominios de tipo inmunoglobulinas, el
dominio N-terminal establece una unión covalente con la IgA a través de un puente disulfuro. El pIgR
se expresa en la membrana basolateral de las células epiteliales del tubo digestivo y en el epitelio de las
glándulas secretorias.
La IgA se une al pIgR, formando el complejo IgA-pIgR es luego internalizado, transportado en una
vacuola y liberado en la región apical de la célula epitelial. Finalmente, la escisión del pIgR libera a la
IgA, que retiene la porción extracelular de la pIgR (componente secretorio), mientras que la porción
transmembrana e intracitoplasmática es endocitada y degradada.
El epitelio intestinal presenta un segundo mecanismo de transporte transepitelial, altamente
especializado, operativo para la IgG, pero no para la IgA. Está mediado por el receptor neonatal
para el fragmento Fc de la IgG (FcRn). El cual reconoce y une la IgG a valores de pH de 6-6,5 y
los libera al enfrentarse con un pH fisiológico. El FcRn media dos funciones, no relacionadas con el
GALT:  Media la transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG de la madre al feto; 
Incrementa la vida media de la IgG.
 LINFOCITOS T PRESENTES EN LA MUCOSA INTESTINAL

En la lámina propia del intestino delgado se encuentran linfocitos T CD4+ y CD8+ efectores o de
memoria efectoras, siendo la proporción de linfocitos T CD8+ es mayor que la observada en sangre
periférica. Los linfocitos intraepiteliales se disponen a razón de un linfocito cada 4-9 células epiteliales.
Más del 80% de los linfocitos intraepiteliales son T CD8+, una fracción de los cuales expresa una
forma alternativa de la molécula CD8+: un homodímero αα, esta forma se encuentra solo a nivel
epitelial. El grupo de linfocitos intraepiteliales está constituido por 4 poblaciones diferentes:
 Los linfocitos T TCRαβ CD8αβ son linfocitos efectores o de memoria efectores convencionales.
Participan en la inmunidad antimicrobiana en función de su capacidad de mediar la destrucción de
células infectadas (citotoxicidad) y producir citoquinas inflamatorias. Cumplen un papel
fundamental en el mantenimiento de la integridad epitelial, al promover el rápido reemplazo de los
enterocitos infectados o ‘estresados’ por nuevos enterocitos.
 Los linfocitos T TCRαβ CD8αα producen citoquinas antiinflamatorias a fin de controlar el posible
desarrollo de fenómenos inflamatorios inducidos por la flora comensal.
 Los linfocitos T TCRγδ CD8αβ reconocen CMH tipo I no convencionales, particularmente,
MICA/B, cuya expresión en el epitelio se incrementa en situaciones de estrés celular. El
reconocimiento de MICA/B es mediado por el receptor NKG2D que se expresa en forma de
homodímero en la superficie de los linfocitos γδ. La unión ligando receptor desencadena 2 tipos de
respuesta: citotoxicidad y producción de citoquinas. La acción citotóxica permite el rápido
reemplazo de los enterocitos dañados por nuevos enterocitos.
 La función de los linfocitos T TCRγδ CD8αα no se conoce aun.
Las funciones básicas de los linfocitos intraepiteliales, son:
 Ser una primera línea de defensa en el intestino, al destruir células estresadas o dañadas, con lo que
contribuye a preservar la integridad de la barrera epitelial. Constituyen un elemento clave en la
determinación de la cinética con la cual las células epiteliales, que ven comprometida su estructura o
funcionalidad, se renuevan.  Producir citoquinas antiinflamatorias que contribuyen al desarrollo de
mecanismos tolerogénicos frente a la flora comensal y frente a antígenos dietarios.
  EL EPITELIO CONDICIONA LA FUNCIONALIDAD DE LAS CÉLULAS

DENDRÍTICAS Y EL PERFIL DE DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS T
CD4+ EN EL GALT
La respuesta de los enterocitos a la flora comensal, si bien propende al pleno desarrollo del GALT, no
genera una reacción inflamatoria. De ser así, esto conduciría a una condición inflamatoria persistente,
condición que no se observa en los individuos sanos, pero sí en los pacientes que padecen
enfermedades inflamatorias intestinales crónicas, como la enfermedad de Crohn.
Los enterocitos enfrentados a la flora normal (condiciones homeostáticas), producen sustancias que
condicionan la funcionalidad de las células dendríticas presentes en la lámina propia y le imponen un
perfil no inflamatorio. Entre las sustancias producidas por los enterocitos se destaca, en primer lugar, la
linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), la cual cumple las siguientes funciones:
 Es capaz de inducir la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en un perfil Th2;
 Inhibe la producción de IL-12 y suprime la capacidad de las células dendríticas de inducir la
diferenciación en un perfil Th1;
 Inhibe la producción de IL-23 y suprime la expansión clonal de los linfocitos diferenciados en un
perfil Th17;  Estimula la producción de IL-10 y TGF-β y favorece la diferenciación de los
linfocitos T CD4+ naive en linfocitos Treg inducibles;
 Favorece la expansión clonal de los linfocitos Treg;
 Estimula la producción de la enzima IDO por las células dendríticas, inhibiendo la actividad de los
linfocitos T efectores.
La producción de TSLP genera un ambiente antiinflamatorio, en primer lugar, por la acción ejercida
sobre las células dendríticas presentes en la lámina propia. Lo cual también es el resultado de la
producción de prostaglandina E2 y de ácido retinoico.
La presencia de microorganismos patógenos, la colonización de la superficie apical de los enterocitos y
la infección de los mismos subvierten las condiciones homeostáticas del GALT y ponen en marcha una
reacción inflamatoria que tiene, como protagonistas centrales, los linfocitos Th1, los linfocitos Th17 y
los linfocitos T CD8+.
Los enterocitos mismos participan en el desarrollo inicial de la respuesta inflamatoria inducida por los
microorganismos al liberar DAMPs y producir quimioquinas inflamatorias que reclutan en primer
lugar, neutrófilos.
Las consecuente producción de citoquinas inflamatorias cambia el perfil funcionan de las células
dendríticas convencionales, de un perfil ‘tolerogénico’ a un perfil ‘inflamatorio’, caracterizada por la
producción de las citoquinas IL-12, IL-18, IL-17 o IL-23, favoreciendo la diferenciación de los
linfocitos T CD4+ recientemente activados en los perfiles Th1 y Th17.
 ¿POR QUÉ LA FLORA COMENSAL NO INDUCE UNA RESPUESTA INFLAMATORIA EN EL INTESTINO ?
La incapacidad de los PAMP ofertados por la flora comensal de inducir una respuesta inflamatoria en
el GALT guarda relación, primer lugar con el patrón de expresión y funcionalidad de los RRP
expresados por los enterocitos:
 La expresión de los TLR por los enterocitos es baja en ausencia de fenómenos inflamatorios
que comprometan la mucosa. La expresión de los TLR se encuentra fuertemente regulada
positivamente por la acción de citoquinas, tales como TNF-α e IFN-γ, mientras que las citoquinas
presentes en condiciones homeostáticas, como la IL-4 e IL-13, tienden a disminuirla.
 Los TLR-4 y TLR-5 muestran un perfil de expresión polarizado: se expresan en la superficie
basolateral del enterocito y sólo en muy bajas concentraciones, en la cara apical. Por lo tanto, solo
aquellos PAMP que logren acceder a la superficie basolateral del enterocito podrán activar una
respuesta inflamatoria.
 La propia funcionalidad de ciertos TLR parece mostrar un perfil polarizado. En relación con el
TLR-9 se comprobó que el CpG-AND ofertado al enterocito desde su cara basolateral conduce a la
activación del TLR-9 y a la producción de IL-8; mientras, que cuando el CpG-ADN es ofertado al
enterocito desde su cara apical, no se observa activación alguna.
La flora comensal podría inhibir, en las células de la inmunidad innata, la activación del factor de
transcripción
NFκβ, al suprimir la degradación de Iκβ, evitando así la translocación de NFκβ al núcleo y con ello, la
producción de citoquinas inflamatorias.

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 TP N° 1: INMUNIDAD INNATA I

Células dendríticas plasmocitoides Mediadores lipídicos

Estrategias de reconocimiento de las células inmunes innatas

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 1

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 2

  BARRERAS NATURALES: LAS MUCOSAS

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 4

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 5

 RECEPTORES EXPRESADOS EN LAS CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 7

- familia compuesta por 10 receptores

- función: producción citoquinas, quimiocinas, INF-1 o productos antimicribianos

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 8

-23 miembros, exclusivamente citoplasmáticos.

ACTIVACIÓN DEL NLRP1, NLRP3 o NLRC4

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 10

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 11

 RLR: RECEPTORES LECTINA TIPO C

-Comprende más de 10 entidades diferentes.

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 12

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 13

-Familia Integrada por diferentes entidades no relacionadas.

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 14

 Algunos RRP secretados al medio extracelular

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 15

Pentraxinas Proteina C reactiva, Proteina amiloide sérica

 2.- RECEPTORES PARA EL FRAGMENTO FC DE LAS INMUNOGLOBULINAS

-Se expresan en las células de la inmunidad innata y el los linfocitos B

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 16

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 17

 Desgranulación celular y estimulación de la producción de citoquinas, quimioquinas y

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 18

3.- Receptores para componentes del complemento

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 19

Un microorganismo particular suele activar diferentes componentes humorales y celulares de la

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 21

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 23

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 24

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 25

 ACTIVACIÓN DEL ENDOTELIO

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 26

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 27

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 29

 AUMENTO DE LA TEMPERATURA CORPORAL

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 30

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 31

ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS NK

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 33

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 34

 CARACTERÍSTICAS DEL CMH

 PRODUCTOS DE LOS GENES DE CMH TIPO I Y DISTRIBUCIÓN TISULAR

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 37

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 38

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 39

 RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO POR LOS LINFOCITOS B Y T

 ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES ANTIGÉNICOS

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 41

 RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR LOS LINFOCITOS B Y T

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 42

 GENERACIÓN DE DIVERSIDAD EN EL REPERTORIO B Y T

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 43

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 44

 CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS. PROCESAMIENTO

Inmunología Humana – Ciclo Lectivo 2014 45