PfOL©2015

AC, adenilciclasa; Ca, calcio; CaM,

calmodulina; CaMK, kinasa dependiente
de calmodulina; cAMP, adenosin
monofosfato cíclico; CREB, elemento de
unión respondedor a cAMP; DG,
diacilglicerol; DISC1, disruptivo en
esquizofrenia-1; ERK,
Kinasa regulada por señales
extracelulares; FoxO, factor de
transcripción; GSK3, glicogeno sintetasa
kinasa-3; IP3, inositol trifosfato;
LRP5/6, receptor de lipoproteínas de
baja densidad-5/6; MEK, proteín-kinasa
activada por mitógenos; NF-kB, factor
nuclear k-B; PDK1, proteín kinasa
dependiente de fosfoinositide-1; PI3K,
kinasa fosfoinositide 3; PIP2,
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PIP3,
fosfatidilinositol-(3,4,5)-trifosfato; PKA,
protein kinasa-A; PKC, protein kinasa-C;
PLC, fosfolipasa-C; PP1 y PP2, protein
fosfatasa-1 y-2, TMX, tamoxifeno; TrkB,
tirosin kinasa-B; b-arr, b-arrestina

Li X et al. Neuropsychopharmacology 2012;37:77–101

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1
 Cohen d = 0.53 (0.18 - 0.88)

Cohen d = 0.51 (0.21 - 0.81)

Hajek T et al. J Psychiatry Neurosci 2012;37:333-43;
Hajek T et al. Bipolar Disorders 2012: 14: 261–270
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PfOL©2015

2
Estabilizadores del ánimo (n = 1112) vs placebo (n = 975)

RR (respuesta) = 1.57 (95% CI, 1.36-1.81)

RR (descontinuación x EA) = 2.07 (95% CI, 1.46-2.93)

Tamayo JM et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2010 ; 13: 813–832

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ASG (n = 2107) vs Placebo (n = 1691)

RR (respuesta) = 1.59 (95% CI, 1.44-

1.75);

RR (descontinuación x EA) = 1.36 (IC

95%, 1.03-1.79)

Tamayo JM et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2010 ; 13: 813–832

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3
 HAL (6)
RIS (8)
CBZ (1)
Medicamentos (estudios)

OLZ (9)
ASE (2)
Li (7)
QUE (6)
ARI (6)
ZIP 5)
VAL (6)
LTG (2)
TOP (5)
GPN (1)

-0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 1 2 3 4 5

SMD (Hedges' g) Medicamento/Placebo (OR)
Cipriani A et al. The Lancet 2011; 6736:60873-60878
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En estudios doble ciego controlados con placebo (DSM-IV) se

evidencian resultados positivos para: asenapina, olanzapina y
valproato1
La evidencia es más débil en el caso del aripiprazol y la
ziprasidona1
La asenapina y la olanzapina también poseen resultados
positivos en combinación con valproato1
Análisis post-hoc sugieren eficacia con valproato y
carbamazepina en manía mixta,y con ASG en manía y
depresión mixta y en profilaxis. El uso combinado de ASG y
antidepresivos no parece aumentar el riesgo de MET2

1. Vieta E & Valentí M. J Affect Disord 2013;148:28–36; 2. Fountoulakis KN et al. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15:1015-1026
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4
Muralidharan K et al. J Affect Disord 2013;150:408-414
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Tohen M et al. J Affect Disord 2014;168:136–141

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5
 PfOL©2015

Vieta E et al. J Clin Psychopharmacol 2010;30: 579-590

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6
Geddes JR et al. Br J Psychiatry 2009;194:4-9
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a) Respuesta
b) Remisión

Silva MT et al. J Affect Disord 2013;146:310–318

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7
Autor n Cambio Respuesta, % Remisión, %

Tohen 2003 833 Pla= -11.9 30.4 24.5

MADRS OLZ= -15.0 P=.002 39.0 P=.02 32.8 P=.02
O+C= -18.5 P<.001; P=.01 56.1 P<.001 48.8 P<.001
Brown 2006, 2009 410 LAM= -12.92 (0.50) 59.7 49.2
MADRS O+F= -14.91 (0.49) P=.002 68.8 P=.073 56.4 P=.158

Detke, 2015 255 Pla= -23.4 59.0 43.0

CDRS-R O+F= -28.4, P=.003 78.0 P=.003 59.0 P=.035

Corya 2006 198 O+F= 0.8 P=.50 (vs inicio) Recurrencia (%): 23.7
MADRS, 6m OLZ= 0.3 P=.73 (vs inicio) 11.1
Tamayo 2009 114 O+F= -0.4 P=NS (vs inicio) Recurrencia (%): 8.8
MADRS, 3m OLZ= 8.2 P<.001 (vs inicio) 28.1 P=.014 (vs O+F)

Vargas-Huicochea I, Tamayo JM, Ruiz I. Arch Neurocien (Mex) 20015;20:144-158

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% de Pacientes

DSM-5

Número de Síntomas Maníacos (DSM-IV)

Goldberg JF et al. Am J Psychiatry 2009;166:173-81

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8
 Tohen M et al. J Affect Dis 2014;164:57–62
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Depresión mixta (DM) = EDM + ≥ 2 síntomas maníacos o hipomaníacos

Tasas de respuesta (DNM vs DM):

O+F = 48.9% vs. 43.2% (OR = 1.24; 0.51- 2.98);
OLZ = 39.9% vs. 26.6% (OR = 1.84; 1.17 - 2.90)
PLA = 27.5% vs. 16.3% (OR = 1.94; 1.15 - 3.28)

Tasas de respuesta entre grupos en DM (OR):

O+F vs. OLZ = 2.00 (0.96 - 4.19)
O+F vs. PLA = 3.91 (1.80 - 8.49)
OLZ vs. PLA = 1.95 (1.14 - 3.34)

Tasa de conversión a manía: O+F = 8.5%; OLZ = 6.8%; PLA = 7.9% (P = .808)

Tasas de abandono: O+F = 29.7%; OLZ = 53.8%; PLA = 59.6% (p < 0.05)

Benazzi F et al. J Clin Psychiatry 2009;70:1424–1431

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9
 OFC: n=82; placebo:
n=335

quetiapina: n=648;
placebo: n=330

*p<0.001 vs.
placebo

Ketter TA et al. J Affect Disord 2014;169:S24–S33

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lurasidone: n=323 ; placebo:

n=162

*p<0.001 vs. placebo

Ketter TA et al. J Affect Disord 2014;169:S24–S33

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10
 lamotrigina: n=541;
placebo: n=530

Antidepresivos:
n=410; placebo:
n=608

*p<0.01 vs. placebo.

†paroxetina,
fluoxetina,
imipramine y
bupropion

Ketter TA et al. J Affect Disord 2014;169:S24–S33

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Schaffer A et al. Bipolar Dis 2014; in press

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11
 Cipriani A et al. BMJ 2013;346:f3646
PfOL©2015

Antipsicótico Exposición (años) Hosp. Intentos Eventos/100 pt. año (95%CI)

APG (N=24) 9.17 9 0 98.2 (51.1–188.7)

Risperidona (N=30) 12.58 1 1 15.9 (4.0–63.6)
Olanzapina (N¼=20) 8.67 1 1 23.1 (5.8–92.3)
Quetiapina (N=19) 10.4 2 0 19.0 (4.8–76.2)

Todos los ASG 31.75 4 2 18.9 [p=0.002 vs APG]

APG+EA (N=50) 666.5 6 2 812.0 (66.0–24.1)

Risperidona + EA (N=70) 671.42 13 1 419.6 (611.6–33.1)
Olanzapina + EA (N=62) 674 4 0 5.4 (62.0–14.4)
Quetiapina + EA (N=34) 621.25 2 0 9.4 (62.4–37.6)

Todos los ASG + EA 6166.6 19 1 12.00 [p=NS]

Koek RJ et al. J Affect Disord 2012;143:27–33

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12
 PfOL©2015

Judd et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59:530-537; Post et al. J Clin Psychiatry 2003;64:680-690; Joffe et al. Bipolar
Disord 2004;6:62-66; Tohen M et al. Am J Psychiatry 2003;160:2099-107
PfOL©2015

13
 Factores asociados a recurrencias:

Síntomas psicóticos previos (HR

0.523)
Duración enfermedad (HR 0.975)
Dx. Previo de TB (HR 0.242)
Dx. Previo Eje I (HR 0.434)
Historia de recurrencias (HR 1.746)

Principales razones para abandono:

Negación de necesidad terapéutica

(34.8%) y falta de eficacia (23.2%).

10.9% 24.7% 33.8% 44.0% 50.2%

20.4%

Moon E et al. J Affect Disord 2012;141:47-54

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Discapacidad severa vs. empleo: HR = 1.92;95% CI1.24–2.98

Dagenhardt EK et al. J Affect Disord 2012;136:733–739;

de Dios C et al. J Affect Disord 2012;141:406–414
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14
 De los 23 pacientes incluídos,
87% tuvieron una recurrencia
luego de 25 meses, para un
tiempo de recurrencia
promedio de 10 meses (SE,
6.06 meses; 95%CI, 0 a 21.89
meses).

Sharma PSVN et al. J Clin Psychopharmacol 2014;34: 504-507

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Miura T et al. Lancet Psychiatry 2014;1: 351–59

PfOL©2015

15
 NNT

22

23

Vieta E et al. J Clin Psychopharmacol 2010;30: 579-

590; Ketter TA et al. Acta Psychiatr Scand
2011;123:175–189
PfOL©2015

Kleindienst N et al. Bipolar Disord 2005;7:404–417

PfOL©2015

16
NNT

64

11

15

49

12

-26

Vieta E et al. J Clin Psychopharmacol

2010;30: 579-590; Ketter TA et al. Acta
Psychiatr Scand 2011;123:175–189
PfOL©2015

Pan P-Y et al. BMC Psychiatry 2014;14:145

PfOL©2015

17
 PfOL©2015

Gao K et al. J Clin Psychiatry 2008; 69:302-309

PfOL©2015

18
Habilidad reducida para concentrar la orina

Hipotiroidismo

TSH = 4.00 iU/mL (95% CI 3·90–4·10)

McKnight RF et al. Lancet 2012;379:721–728

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eGFRs < 60
ml/min fue más
común en ptes
tratados con
Li+ (38/139 =
27.3%) vs. otros
(4/70 = 5.7%)
(P=0.0002).

Puntos = 1 a 15 años;
Análisis de
diamantes = (verdes = 16 a
20 años; naranjas = 21 a 25 regresión
años; rojos = >25 años) muestran
mayor impacto
en la eGFR con
la edad, el
género
femenino y la
duración del tto

Bocchetta A et al. BMC Medicine 2013;11:33

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19
 Litio la síntesis de hormonas tiroideas y la deiodinación
periférica de la T4 o de la tiroxina al la actividad de la 5’ de-
iodinasa tipo I.
Litio la propensión a la autoinmunidad tiroidea al la actividad
de los linfocitos B y reducir la razón del supresor sobrelas células T
citotóxicas
Medir al inicio y cada año: TSH, T4 libre, T3 y anticuerpos y
ordenar ultrasonografías tiroideas. Medir con > frecuencia en
mujeres ≥50 años, con AF de enf. Tiroidea y en pacientes con auto-
anticuerpos tiroideos

Kibirige D et al. Thyroid Research 2013;6:3

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Hipercalcemia

Niveles de calcio deben ser medidos Hormona paratiroidea = +7·32 pg/mL (95% CI 3·42–11·23)
al menos cada 12 meses

McKnight RF et al. Lancet 2012;379:721–728

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20
 18 estudios en
esquizofrenia (n =
2196) y 13 en TB (n =
2292)

Schizo > TB (3.14 vs

2.28 kg; p = 0.020)

Moteshafi H et al. Drug Saf 2012;35:819-836

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OLZ vs. PLA (2.10 kg; 95%CI,

1.16–3.05)

OLZ vs otro eutimizante (1.34

kg; 95%CI, 0.95–1.72)

Nashed MG et al. Prim Care

Companion CNS Disord 2011;13(6)
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21
Antipsicótico n (mg/d) SEP
ARR o ARI, % NNH

Esquizofrenia
Haloperidol HAL 8–12 (n = 222) PBO (n = 228) -21.3 (-29.3 a -13.0) -5 (-8 a -3)*
Aripiprazol ARIP 15–20 (n = 203) PBO (n = 207) -1.2 (-7.4 a 5.0) -84 (20 a -13)
Quetiapina QTP 600 (n = 51) PBO (n = 51) 9.8 (-3.6 a 23.3) 10 (4 a -28)
Risperidona RIS 6 (n = 185) PBO (n = 191) -0.7 (-5.9 a 4.3) -137 (23 a -17)
Ziprasidona ZIP 120–160 (n = 151) PBO (n = 140) -5.2 (-10.4 a -0.5) -19 (-203 a -10)*

Bipolar
Haloperidol HAL 2–8 (n = 243) PBO (n = 241) -30.8 (-37.6 a -23.8) -3 (-4 a -3)*
Quetiapina QTP , 600 (n = 209) PBO (n = 198) 0.2 (-6.4 a 6.9) 470 (15 a -16)
Risperidona RIS 4.1–5.6 (n = 300) PBO (n = 284) -18.3 (-24.1 a -12.4) -5 (-8 a -4)*
Ziprasidona ZIP 112–147 (n = 139) PBO (n = 66) -9.3 (-15.7 a -1.5) -11 (-67 a -6)*
Quetiapina (Dep) QTP 600 (n = 348) PBO (n = 347) -5.2 (-9.1 a -1.4) -19 (-72 a -11)*

* p<0.05; ARI = absolute risk increase; ARR = absolute risk reduction

Gao K et al. J Clin Psychopharmacol 2008;28:203–209
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Registro Nacional Sueco (n=3240)

Viktorin A et al. Am J Psychiatry 2014; 171:1067–1073

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22
 La tasa de cambio de
polaridad con tricíclicos fue
del 10% versus 3.2% con otros
antidepresivos

Gijsman HJ et al. Am J Psychiatry 2004; 161:1537-1547 PfOL©2015

Umbral que Subumbrales
Hipomanías Más en el

.
Conversión a Hipomanías Breves
Subumbrales

Subumbrales que en el
Hipomanías Más

Umbral

Bupropion
Sertralina
Venlafaxina

Fase de Leverich GS et al. Am J Psychiatry

10 semanas 2006;163:232-239.
continuación (< 1
año) PfOL©2015

23
 14
OLZ
12 PBO
O+F
10
% of Patients

8 6.7% 6.4%
5.7% 23/345 5/78
19/335
6

Tohen et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:1079-1088

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Bond DJ et al. J Clin Psychiatry 2008;69:1589-1601

PfOL©2015

24
 Conclusiones:
Los antidepresivos en combinación con eutimizantes en pacientes con depresión bipolar aguda parecen
no inducir un cambio a hipomanía o manía.
No existen estudios que permitan afirmar o negar que los antidepresivos aceleran la frecuencia de los
episodios afectivos o puedan causar otras formas de desestabilización en pacientes bipolares.
En trastorno bipolar, la conversión de depresión a hipomanía o manía ocurre en forma natural
Muchos estados de MET atribuidos a los antidepresivos pueden ser debidos a un acortamiento del
episodio depresivo sin efecto directo del antidepresivo en la conversión. Los ADs no previenen manías!

Licht RW et al. Acta Psychiatr Scand 2008: 118: 337–346

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Goikolea JM et al. J Affect Disord 2013;144:191-8

PfOL©2015

25
 Cada medicamento fue medido con puntajes de hasta 50 para eficacia y hasta 50 para aceptabilidad

Cipriani A et al. The Lancet 2011; 6736:60873-60878

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Variable Grupo Experi- Grupo P-Value

mental (n=66) Control (n=66)

Mujeres (%) 46 (70) 38 (58) NS

Edad, años 19.55 ± 1.54 19.68 ± 1.62 NS
Atribución biológica (2 sem.)† 3.45 ± 0.63 3.19 ± 0.70 0.01
Atribución psicológica (2 sem.)§ 2.26 ± 0.57 2.35 ± 0.77 NS
Distancia social
Deseada (2 sem.)¶ 3.54 ± 1.10 2.74 ± 0.92 0.001

Los sujetos (estudiantes escolares) favorecen una perspectiva biológica a una psicológica

† Medida con la Biological Attribution Scale (rango de 1 a 5)

§ Medida con la Psychological Blame Scale (rango 1 a 5)
¶ Medida con la Desired Social Distance (rango 1 a 7) = disposición para interactuar con un
individuo deprimido

Han D-Y. & Chen S-H. Psychiatry Clin Neurosci 2014; In press
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26
 @psychopharmacol

tamayojm@gmail.com

“La ignorancia afirma o niega

rotundamente; la ciencia duda”

Voltaire (1694-1778)

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27