11 Garcia Escobar Kit Diapositivas Seom

Tromboprofilaxis ambulatoria en pacientes que
reciben tratamiento oncológico sistémico
Dr. Ignacio García Escobar

Hospital General Universitario de Ciudad Real
INTRODUCCION
- El riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es muy alta en

pacientes con cáncer
- Mayor recurrencia, sangrado y mortalidad afectando la supervivencia.
- El impacto de ETV en morbilidad y supervivencia crea la necesidad de
desarrollo de estrategias eficaces de profilaxis
- Tipos de prevención: mecánica y farmacológica
(Mecánica sóla en contraindicación de farmacológica)
- HBPM como fármaco de elección en profilaxis
INTRODUCCION
Indicaciones de profilaxis en ETV y cáncer objeto de debate:

1) Pacientes oncológicos médicos ingresados
2) Pacientes oncológicos quirúrgicos
3) Pacientes oncológicos ambulatorios en tratamiento con quimioterapia

4) Pacientes oncológicos ambulatorios portadores de un catéter venoso
central
INTRODUCCION: PACIENTES AMBULATORIOS
- Mayor parte de ETV se produce en pacientes con tratamiento activo

- Quimioterapia multiplica hasta por 6,5 veces el riesgo
- El paradigma de tratamiento oncológico está cambiando con las
terapias dirigidas: dificultad de realizar trombofilaxis
- Èsto convierte a la ETV todavía en un problema poco reconocido y
probablemente infra-tratado por los oncólogos
- Tromboprofilaxis en pacientes ambulatorios de alto riesgo: cómo
seleccionarlos?
MODELO PREDICTIVO DE KHORANA
Khorana et al. Blood. 2008

LIMITACIONES MODELO DE KHORANA
• Seguimiento corto (2,5 meses)

• Desarrollo entre 2002 y 2005 previo al desarrollo antiangiogénico
• Baja representación de pacientes con mal PS
• Neoplasia más frecuente: cáncer de mama (35%), siendo menos
frecuentes los tumores de alto riesgo (cerebrales, páncreas, estómago)
• Diversidad de estadios (I-III: 61% vs IV: 37%)
• Otros: asociación con edad, estadio, quimioterapia, bajo número de
eventos trombóticos etc.
VALIDACION EXTERNA DEL SCORE DE KHORANA
Thaler et al. Thromb Haemost. 20121042-8.

ANTECENDES HISTORICOS
 Hasta 2008, diferentes estudios no habían conseguido demostrar

beneficio de la profilaxis en el contexto ambulatorio
– TOPIC 1 y 2
– Levine Lancet 1994
– FAMOUS study
– Sideras Mayo Clin Proc 2006
– SCLC study
– MALT study
DISEÑO DE LOS ESTUDIOS
MULTI-TUMOR
PROTECHT (Agnelli G, Lancet Oncol 2009)
SAVE ONCO (Agnelli G, Lancet Oncol 2009) PLACEBO + CT
PHACS (Khorana AA, Thr Research 2017)
CEREBRALES
PRODIGE (Perry JR, J Thromb Haemost 2010)
R
PANCREAS LMWH + CT
FRAGEM UK (Maraveyas A, Eur J Cancer 2012)
CONKO 004 (Pelzer, et al. J Clinical Oncol 2015)
Adapted from Alk et al. N Engl J Med. 2012;366(7):661-2

ESTUDIO PROTECHT
Intervalo inclusión: Octubre 2003 a Mayo 2007
Criterios de inclusión: tumor metastásico o LA (estómago, cólon, recto, páncreas,
mama,ovario, cabeza y cuello)
duración: durante la quimioterapia o un máximo 4 meses
Objetivo primario: eventos tromboembólicos sintomáticos arteriales o venosos
Objetivos secundarios: ETV incidental, supervivencia a 12 meses, tromboflebitis,
respuesta a la quimioterapia y complicaciones trombóticas relacionadas con catéter
Objetivo de seguridad: sangrado mayor (randomización hasta 48 horas tras última dosis)
nadroparina 3800 UI sc/24 h(n=779)

Randomización (2:1)
placebo (n=389)
Agnelli G,
Verso et al. Intern Lancet Med
Emerg Oncol 2009
(2012): 7; 291-2
ESTUDIO PROTECHT
Agnelli G, Lancet Oncol 2009

Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2
ESTUDIO PROTECHT
- ETV: Nadroparina15/769
(2%) vs placebo 15/381
(3,9%)
- TVP: Nadroparina 8/769
(1%) vs placebo 8/381
(2,1%)
- Tumores GI y pulmón más
frecuentes mantienen
tendencia
Sangrado menor: 7,4% (57 /769) con Nadroparina y

7,9% (30/381) con placebo.
Sangrado mayor: Nadroparina 0,7% (5/769) vs placebo
0%
Verso et al. Intern Emerg

Agnelli Med
G, Lancet (2012):
Oncol 2009 7; 291-2
ESTUDIO PROTECHT: CONCLUSION
La Nadroparina reduce la incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes

ambulatorios con tumores malignos localmente avanzados o metastásicos en
tratamiento con quimioterapia. Futuros estudios deberán centrarse en grupos de alto
riesgo.
Verso et al. Intern Emerg

Agnelli Med
G, Lancet (2012):
Oncol 2009 7; 291-2
ESTUDIO SAVE-ONCO
Estudio randomizado, doble ciego y multicéntrico
Criterios de inclusión: tumor metastásico o LA (pulmón,estómago, cólon, recto,
páncreas,ovario, cabeza y vejiga)
tratamiento: duración de quimioterapia (mínimo 3 meses) o
cambio por PD
Objetivo primario: TVP sintomática, EP no fatal, muerte por ETV
Objetivo de seguridad: sangrado clínicamente relevante
semuloparina 20 mgs sc/24 h(n=779)

Randomización (2:1)
placebo (n=389)
Agnelli G, Med
Verso et al. Intern Emerg N Eng (2012):
J Med 20127; 291-2
ESTUDIO SAVE-ONCO
Resultado primario de eficacia según el grupo de tratamiento*
Resultado Semuloparina (N=1608) Placebo (N=1604) Hazard Ratio (95%)+
Cualquier ETV o muerte relacionada con no-ETV (%) 20 (1.2) 55 (3.4) 0.36 (0.21-0.60) - 3212 pacientes randomizados
Trombosis venosa profunda sintomática 11 (0.7) 34 (2.1) 0.32 (0.15-0.62)
Miembros superiores 3 (0.2) 9 (0.6) 0.33 (0.07-1.18) - Objetivo primario ocurrió en
Miembros inferiores 8 (0.5) 25 (1.6) 0.32 (0.13-0.69) 20/1608 pac del grupo en
Proximal 4 (0.2) 19 (1.2) 0.21 (0.06-0.58)
Distal 4 (0.2) 12 (0.7) 0.33 (0.09-0.99) estudio (HR 0.36, p<0,001)
Embolia Pulmonar 10 (0.6) 24 (1.5) 0.41 (0.19-0.85) - Semuloparina relacionada con
No fatal 3 (0.2) 15 (0.9) 0.20 (0.05-0.63)
Sintomática 3 (0.2) 12 (0.7) 0.25 (0.06-0.83) reducción de riesgo de TVP y
Detectada durante la evaluación del tumor 0 3 (0.2) NE EP fatal y no fatal (HR 0,41)
Cualquier muerte relacionada con ETV 7 (0.4) 9 (0.6) 0.77 (0.27-2.13) - No influencia según el tipo de
tumor y la extensión en el
efecto de Semuloparina.
Resultado según sitio primario del cáncer-no/total no (%)
Pulmón 9/591 (1.5) 25/589 (4.2) 0.36 (0.17-0.77) - Resutlados acorde con los
Pancreas 3/126 (2.4) 14/128 (10.9) 0.22 (0.06-0.76) factores de riesgo de ETV
Estómago 1/204 (0.5) 4/207 (1.9) 0.25 (0.03-2.20) - No afectó en supervivencia
Colon o recto 5/464 (1.1) 9/461 (2.0) 0.54 (0.18-1.60)
Vejiga 1/32 (3.1) 3/31 (9.7) 0.30 (0.03-2.95) (43,4% vs 44,5%, HR 0,96 IC
Ovario 1/191 (0.5) 0/188 NE al 95% de 0,86 a 1,06, p=0.40)
Resultado según estadio del cáncer-no/total no (%)

Metastásico 16/1097 (1.5) 38/1095 (3.5) 0.42 (0.23-0.75)
Localmente avanzado 4/511 (0.8) 17/509 (3.3) 0.23 (0.08-0.68)
Resultado según número de factores de riesgo para ETV

0 9/923 (1.0) 23/932 (2.5) 0.39 (0.18-0.84)
1Ó2 9/652 (1.4) 27/632 (4.3) 0.32 (0.15-0.68) Agnelli G, N Eng J Med 2012
≥3 2/33 (6.1) 5/40 (12.5) 0.56 (0.11-2.93)
**Datos de los 3212 pacientes en la población por intención de tratar. Muchos resultados ocurren en pacientes individuales. IC (intervalo de confianza), NS no significado, ETV
enfermedad tromboembólica venosa. + Odds ratios de los componentes primarios del análisis. Hazard ratios no fueron calculados para ellos por el bajo número de pacientes.
ESTUDIO SAVE-ONCO
Sangrado clínicamente relevante durante el tratamiento+
Evento sangrado Semuloparina Placebo Odds Ratio

(N=1589) no (%) (N=1583) no (%) (95% CI)
Sangrado clínicamente relevante 45 (2.8) 32 (2.0) 1.41 (0.89-2.25)
Sangrado mayor* 19 (1.2) 18 (1.1) 1.05 (0.55-2.04)
Sangrado clínicamente relevante no mayor** 26 (1.6) 14 (0.9) 1.86 (0.98-3.68)

+Datos de los 3172 pacientes incluídos en el análisis de seguridad. *6 casos de sangrado mayor: 2 pacientes en el grupo de semuloparina y 4 en el de placebo. Cinco casos de sangrado no fatal en órganos críticos.** Incluyen 13 eventos serios (9 en
semuloparin y 4 en placebo). En pacientes individuales ocurrieron eventos múltiples
Evento adverso* NS
Evento Semuloparina Placebo

(N=1589) no (%) (N=1583) no (%)
Cualquier evento adverso 1350 (85.0) 1339 (84.6)

Cualquier evento adverso relacionado con el fármaco de estudio 242 (15.2) 187 (11.8)
Cualquier evento adverso serio** 418 (26.3) 403 (25.5)
Cualquier evento adverso que produce muerte 193 (12.1) 185 (11.7)
Cualquier evento adverso que produce discontinuación 241 (15.2) 260 (16.4)
permanente del fármaco de estudio
*Los porcentajes no suman 100 porque algunos eventos están en distintas categorías. **E adversos serios porque lleravon a la muerte del paciente a cualquier dosis o requrieron ingreso u hospitalización prolongada
con consecuencias graves o incapacidad, por alteración congénita o por evento clínicamente importante
Agnelli G, N Eng J Med 2012

ESTUDIO SAVE-ONCO

ESTUDIO SAVE-ONCO: CONCLUSION
La Semuloparina reduce de forma significativa la incidencia de eventos

tromboembólicos en pacientes con cáncer en tratamiento activo con
quimioterapia sin aparente aumento del sangrado clínicamente significativo.

ESTUDIO PHACS
Estudio randomizado, doble ciego y multicéntrico entre Agosto 2009 y Diciembre 2013
Criterios de inclusión: tumor metastásico con alto riesgo de trombosis (Khorana≥3)
duración del tratamiento: 12 semanas
Objetivo primario: ETV durante las 12 semanas de seguimiento
Objetivo primario de seguridad: sangrado clínicamente relevante en las 13 semanas de
seguimiento
dalteparina 5000 UI sc / 24 h + QT (n=50)

Randomización
QT + Placebo (n=48)
Khorana AA, Thr Research 2017

ESTUDIO PHACS
- Total randomizados: 98
- Mediana edad 59 años.
- Distribución equilibarada por
sexo
- Mediana de score de riesgo 3
- Tumores más frecuentes:
páncreas,gastro-esofágico,
pulmón y linfoma

ESTUDIO PHACS
RESULTADOS DE EFICACIA PRIMARIOS Y RESULTADOS DE SEGURIDAD PRIMARIOS Y SECUNDARIOS EN
SECUNDARIOS EN PHACS: 9% NS DE PHACS
REDUCCION
DALTEPARINA OBSERVACIÓN DALTEPARINA OBSERVACIÓN

(n=50) (n=48) (n=50) (n=48)
Todos ETV, n(%) 6(12%) 10(21%) Sangrado mayor o clínicamente significativo 7(14%) 1(2%)
no mayor, n(%)
TVP sintomática, n(%) 0(0%) 1(2%) Sangrado clínicamente significativo no mayor, 1(2%) 1(2%)
n(%)
EP sintomática no 2(4%) 1(2%)
fatal, n(%) Sangrado mayor, n(%) 6(12%) 0(0%)
Sangrado menor, n(%) 3(6%) 1(2%)
EP fatal, n(%) 0(0%) 0(0%)
Sangrados, todos, n(%) 10(20%) 2(4%)
TVP proximal 2(4%) 5(10%) Muerte, todas las causas, n(%) 8(16%) 6(13%)
detectada por
imagen, n(%) EP fatal, n(%) 0(0%) 0(0%)
EP detectada por 2(4%) 3(6%) Sangrado fatal, n(%) 0(0%) 0(0%)
imagen, n(%) Otros, n(%) 8(16%) 6(13%)
Eventos ocurridos en 12 semanas de intervención Eventos ocurridos en 12 semanas de intervención y una semana adicional para monitorizar la seguridad

ESTUDIO PHACS

ESTUDIO PHACS: CONCLUSION
La tromboprofilaxis se asocia con reducción no significativa del riesgo de

ETV incrementando de forma importante el riesgo de sangrado. El score de
Khorana identifica pacientes con alto riesgo de ETV basalmente y durante el
tratamiento.

ESTUDIO PRODIGE
Criterios de inclusión: glioma grado 3 o 4

tratamiento con dalteparina 5000 UI sC) 6 meses (dentro de las 4
semanas tras la cirugía) y continuar tratamiento hasta los 12 meses
Objetivo primario: TVP y EP sintomática
Objetivos secundarios: sangrado, calidad de vida, evolución cognitiva y muerte
Dalteparina (n=99)
Randomización (n=186)
Placebo(n=87)
Perry JR, J Throm Haemost 2010 91-2

ESTUDIO PRODIGE
- Total randomizados: 186

- Mediana edad 57 años (grupo
HBPM).
- Más frecuencia varones
- Histología: gliomas grado 3 y 4
- Buen PS
Perry JR, J Throm Haemost 2010

ESTUDIO PRODIGE
-ETV 6 meses: 9 pacientes con HBPM

13 con placebo
-ETV tras 6 meses: 2 en grupo HBPM
1 en grupo placebo
-MODELO DE COX: ningún factor relacionado con
ETV
-Sangrado mayor primeros 6 meses
3 con HBPM INTRACRANEALES
0 con placebo
- Sangrado mayor 6-12 meses:
2 con HBPM INTRACRANEALES
1 con placebo

ESTUDIO PRODIGE
No diferencias en supervivencia Tendencia a la reducción del riesgo de ETV

ESTUDIO PRODIGE: CONCLUSION
El estudio muestra una tendencia a la reducción del riesgo de ETV con

incremento de sangrado intracraneal en tromboprofilaxis con HBPM. El papel
a la largo plazo de la profilaxis trombótica en tumores cerebrales permanece
incierto.

ESTUDIO FRAGEM-UK
Estudio randomizado fase IIb

Criterios de inclusión: tumor metastásico o LA de páncreas
tratamiento con dalteparina hasta 12 semanas (200 UI/kg cada
24h h sc 4 semanas y 150 UI/kg cada 24 h sc 8 semanas)
Objetivo primario: reducción de todos los tipos de ETV durante el seguimiento.
Objetivos secundarios: SG, VTE, tiempo a la progresión
Gemcitabina (n=62)
Randomización (n=123)
Gemcitabina + dalteparina (n=59)
Verso et al. Intern EmergA,Med

Maraveyas (2012):
Eur J Cáncer 20117; 291-2
ESTUDIO FRAGEM-UK
Características basales bien balanceadas

Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011
Maraveyas Eur J Cancer. 2012;48(9):1283-92
ESTUDIO FRAGEM-UK
123 APC patients were randomised to receive either gemcitabine 1000 mg/m(2) or the
same with weight-adjusted dalteparin (WAD) for 12 weeks. Primary end-point was the
reduction of all-type VTE during the study period.
Reducción signigicativa de todos los tipos de ETV en los distintos periodos considerados

ESTUDIO FRAGEM-UK
Toxicidad durante el ensayo Rama tratamiento
GEM GEMWAD
Hematológica (grado 3-4)

Disminución de serie blanca 5/59 (9%) 5/57 (9%)
Disminución de plaquetas 2/59 (3%) 3/57 (5%)
Disminución de hemoglobina 4/59 (7%) 2/57 (4%)
Disminución de neutrófilos 14/59 (24%) 11/57 (19%)
Cualquier grado hematológico 59/59 (100%) 54/57 (95%)
Insuficiencia hepática (grado 3-4)

Aumento ALT 7/59 (12%) 12/57 (21%)
Otra insuficiencia hepática 11/59 (19%) 7/57 (12%)
Cualquier grado insuficiencia hepática 55/59 (93%) 55/57 (96%)
Cualquier grado no hematológico (distinto al hepático) 11/59 (19%) 9/57 (16%)
Hemorragia
*ISTH grave 2/62 (3%) 2/59 (3%)
ISTH no grave 2/62 (3%) 5/59 (9%)
SUSARs 2/62 (3%) 0/59 (0%)
SAEs (grado 3 ó 4) 17/62 (27%) 13/59 (22%)
SAEs (cualquiera) 24/62 (39%) 17/59 (29%)
GEM: rama gemcitabina monoterapia; GEMWAD: rama gemcitabina y dalteparina ajustada en función del peso; ISTH: Sociedad Internacional de trombosis y
hemostasia; SUSAR: Sospecha reacción adversa inesperada; SAE: Efecto adverso serio.
*No hubo muertes relacionadas con hemorragia y ninguna hemorragia into “compartment”
ESTUDIO FRAGEM-UK
123 APC patients were randomised to receive either gemcitabine 1000 mg/m(2) or the
same with weight-adjusted dalteparin (WAD) for 12 weeks. Primary end-point was the
reduction of all-type VTE during the study period.
Reducción signigicativa del riesgo de ETV

ESTUDIO FRAGEM-UK: CONCLUSION
La dalteparina ajustada a peso utilizada durante 12 semanas como profilaxis

primaria es segura y produce una reducción significativa de todos los tipos
de ETV.

CONKO-004
Profilaxis médica en pacientes ambulatorios con

quimioterapia
Pelzer, et al. Journal Clinical Oncology. 2015.

CONKO-004
 Fase III, prospectivo, randomizado de tratamiento

simultáneo enoxaparina-quimioterapia en cáncer
de páncreas
 GFFC (Gemcitabina, 5FU, LV, Cisplatino) o

Gemcitabina sóla
 Posible papel de la HBPM en el control del cáncer

y la mejora de la supervivencia.
 Objetivo primario: reducción de ETV en los 3

primeros meses.
 Objetivos secundarios: ETV en los 6, 9 y 12

meses; sangrado mayor; tiempo de progresión
(TTP) y supervivencia (SG).

RESULTADOS CONKO-004
(A) ETV sintomáticas (B) Eventos hemorrágicos

CONCLUSIONES CONKO 004
Este estudio demuestra la elevada eficacia, la viabilidad y la

seguridad de la prevención primaria de los ETV
sintomáticas mediante la utilización profiláctica de
enoxaparina en pacientes ambulatorios con cáncer de
páncreas avanzado en tratamiento con una primera línea
de quimioterapia.

METAANALISIS
1) Cochrane (Di Nisio M, Cochrane Database Syst Rev, 2012)

- 9 estudios con 3538 pacientes
- La HBPM redujo la incidencia de ETV sintomática frente a observación (RR 0,61;
IC 95% 0,41-0,93)
- NNT para evitar un episodio de ETV fue de 60
2) Akl EA, N Eng J Med 2012:

- Más de 6000 pacientes (HBPM vs placebo)
- Reducción del riesgo de ETV sintomática (RR 0,57; IC 95% 0,40-0,81)
- No diferencias en complicaciones hemorrágicas entre ambos grupos
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
AVERT:
RANDOMIZACION Y Elegibles
SEGUIMIENTO (n=1809)
Excluidos (n=1235)
728 no cumplían criterios de
inclusión
507 declinaron participar o no
Randomizados fueron elegibles
(n=574)
Apixaban: 291 Placebo: 283

(288 sí, 1 no) (275 sí, 8 no)
288 incluidos en el
275 incluidos en el
análisis
análisis
170 continuaron el
153 continuaron ensayo,
ensayo, régimen de 180
régimen 180 días
días
111 discontinuaron Carrier M, et al. N Engl J Med, 2019.
105 discontinuaron
11 perdidas de
13 perdidas de
seguimiento
seguimiento
Métodos AVERT: Esquema de tratamiento
Pre-screeninga Tratamiento del estudio y seguimiento d
Screening e Post Tx y seguimientoe

inclusiónb
Placebo
2.5 mg DVD
Pacientes con
cáncer y score Rc
riesgo ETV ≥ 2
Apixaban
2.5 mg DVD
-21 Días Día 0 1 M1-4,6 2 M1,2,4 3 M1-6 4 M1,2,4 6 M1-6 7 M1,2,4,6

Visita Llamada Visita Llamada Visita Visita
Note: todas las visitas de seguimiento en +/- 14 días
a. Riesgo de ETV utilizando CSC y IMC dentro de los últimos 21 días. d. 1. Supervivencia por AEs
b. Criterios de selección, características demográficas, historia médica, medicación concomitante, 2. Establecimiento de ETV y sangrado
características de los tumores , plan de tratamiento oncológico, laboratoratorio (creatinina, p- 3. Establecimiento conformidad tratamiento del estudio (diario del paciente)
selectina, d-dímero, protrombina F1 + F2, anti-factor Xa), cuestionario de calidad de vida (SF-36). 4. Revisión de medicación concomitante y plan de tratamiento oncológico.
c. Randomización (a apixaban roplacebo en ratio 1:1) ocurrirá dentro de las 24 horas de iniciación del 5. Cuestionario de calidad de vida(SF-36)
tratamiento antitumoral. Randomización realizada según edad, sexo y centro participante y ocurrirá 6. Laboratorio(p-selectina, d-dímero, prothrombina F1 + F2, anti-factor Xa)
hasta los 5 días previos al inicio del tratamiento oncológico.
AEs, efectos adversos; DVD, dos veces al día; IMC, índice de masa corporal; CSC, contaje sanguíneo completo; SF-36, formato breve-36; Tx, tratamiento; ETV, tromboembolismo venoso.
Carrier M et al. N Engl J Med, 2019.

FOR REACTIVE USE ONLY. LOCAL APPROVAL MAY BE REQUIRED BEFORE EXTERNAL USE. REFER TO LOCAL GUIDELINES.
Métodos estudio AVERT: objetivos
• EFICACIA
 Principal objetivo de eficacia fue el primer episodio de ETV mayor objetiva documentada (TVP proximal o EP) dentro de los 180 primeros días
(con ventana de +/- 3 días) tras randomización.
 Los pacientes que presentaron síntomas de ETV durante el periodo de seguimiento se sometieron a prueba de imagen para confirmar el
diagnóstico. No se realizó ecografía de rutina.
• SEGURIDAD
 El sangrado mayor fue el princial objetivo de seguridad (según la definición ISTH) que ocurrió durante el periodo de tratamiento hasta 2 días
tras su suspensión.
 Definición de los episodios de sangrado mayor:
• Categoría 1,el episodio no fue considerado una emergencia médica;
• Categoría 2, el episodio requirió algún tratamiento pero no fue considerado una emergencia médica;
• Categoría 3, el episodio fue considerado una emergencia mécica (eg, inestabilidad hemodinámica or sangrado intracraneal o datos de
hipertensión);
• Categoría 4, el episodio provocó la muerte antes o justo después de la llegada del paciente al hospital.
 Otros criterios de seguridad incluyeron CRSNM y supervivencia global durante el periodo del estudio..
CRSMN: Clínicamente relevante sangrado no-mayor; TVP, trombosis venosa profunda; ISTH, International Society on Thrombosis and Haemostasis; EP, embolia pulmonar; ETV, enfermedad tromboembólica venosa
Carrier M et al. N Engl J Med., 2019.

CARACTERÍSTICAS APIXABAN (N=291) PLACEBO (N=283)
Edad-años 61.2±12.4 61.7±11.3

Sexo femenino.no.(%). 170 (58.4) 164 (58.0)
Peso-Kg 80.0±22.3 82.6±21.4
Aclaramiento creatinina>50 ml/min-no.(%) 275 (94.5) 265 (93.6) AVERT:
Tipo tumor-no.(%)
-cerebral 14(4.8) 10(3.5)
CARACTERÍSTICAS
-vejiga
-pulmón
-testicular
1(0.3)
31(10.7)
2(0.7)
4(1.4)
28(9.9)
1(0.4)
BASALES CLÍNICAS
-estómago
-pancreático
25(8.6)
37(12.7)
19(6.7)
41(14.5) Y DEMOGRÁFICAS*
-linfoma 76(26.1) 69(24.4)
-mieloma 7(2.4) 8(2.8)
-ginecológico 74(25.4) 74(26.1)
-colon 3(1.0) 8(2.8) * Más–valores inferiores son considerados
-próstata 0 1(0.4) ―SD. Porcentajes pueden no sumar 100
-otros 21(7.2) 20(7.1) por rounding. Ninguna de las diferencias
entre los dos grupos fueron consideradas
estadísticamente signficativas (nivel alfa de
0.05).
Khoroana puntuación-no.(%) ** **Scores de Khorana de 0 to 6, con scores
2 186(63.9) 190(67.1) altos indicativos de alto riesgo d en
3 78(26.8) 68(24.0) pacientes con cáncer.
4 26(8.9) 24(8.5) ***El índice de masa corporal es medido en
5 1(0.3) 1(0.4) kilogramos dividido por el cuadrado de la
6 0 0 talla en metros.
****Medicación antiplaquetaria puede incluir
antiinflamatorios no esteroideos.
Características del indice de Khorana no.(%) *****Eastern Cooperative Oncology Group
- leucocitos prequimioterapia>11.000/mm3 83(28.5) 102(36.0) (ECOG) performance-status con scores de
-hemoglobina<10g/dl o uso factores crecimiento 66(22.7) 50(17.7) 0 a 4, con scores altos indicando mala
- Plaquetas prequimioerapia≥350000/mm3 119(40.9) 126(44.5) situación basal.
-Indice masa corporal ≥35*** 72(24.7) 67(23.7
Medicación concomitante antiplaquetaria-no.(%)**** 67(23.0) 64(22.6)

Carrier M, et al. N Engl J Med, 2019.
Ecog**** *0 ó 1 186/218(85.3) 188/217(86.6)
Ecog ≥ 2 32/218(14.7) 29/217(13.4)
Tromboembolismo venoso previo-no.(%) 9(3.1) 8(2.8)

RESULTADOS CLINICOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA
RESULTADO APIXABAN PLACEBO Hazard Ratio
(N=288) (N=275) (95%CI)*
Tromboembolismo venoso-n(%) 12(4.2) 28(10.2) 0.41(0.26-0.65)

Trombosis venosa profunda-n(%) 7(2.4) 12(4.4)
Embolia pulmonar-n(%)** 5(1.7) 16(5.8)*** - Objetivo primario de eficacia
Embolia pulmonar incidental-n/total n 3/5 6/16 (ETV) ocurre en 12/288 vs
Episodio de sangrado mayor 2.00(1.01-3.95) 28/275 (HR 0,42, IC 95% 0,26-
Cualquier episodio- n(%) 10(3.5) 5(1.8) 0,65; p<0.001)
Severidad del episodio-n/total n(%)****
- Objetivo primario durante
Categoría 1 1/10(10) 0
periodo de tratamiento (ETV):
3/288 vs 20/275 (HR: 0,14, IC
Categoría 2 8/10(80) 3/5(60)
95% 0,05-0,42)
Categoría 3 1/10(10) 2/5(40) - Sangrado mayor: 10(3,5%) vs
Categoría 4 0 0 5 (1,8%)
Sangrado no mayor clínicamente relevante- n(%)***** 21(7.3) 15(5.5) 1.28(0.89-1.84)
Resultados ocurridos durante el período de tratamiento-n(%)
Tromboembolismo venoso 3(1.0) 20(7.3) 0.14(0.05-0.42)
Episodio sangrado mayor 6(2.1) 3(1.1) 1.89(0.39-9.24)
Muerte por cualquier causa-n(%) 35(12.2) 27(9.8) 1.29(0.98-1.71)
*los intervalos de confianza no fueron ajustados por comparaciones múltiples

**incluye pacientes que presentaban también trombosis venosa profunda Carrier M, et al. N Engl J Med, 2019.
***un paciente murió 6 días después de recibir un diagnóstico de embolismo pulmonar
****La severidad de los episodios de sangrado mayor se definieron de la siguiente manera: Categoría 1: el episodio no fue considerado emergencia clínica; Categoría 2: requirió tratamiento pero no fue
emergencia; 3: emergencia clínica; 4: muerte antes o casi al llegar al hospital .
*****sangrado no mayor pero que requirió intervención médica, contacto con médico, disconfort, interrupción de la rama asignada en el ensayo oafectó a actividades de la vida diaria.
Resultados AVERT: Causas de muerte
Apixaban* Placebo
Causas de muerte, n (%)
(n = 35) (n = 27)
Cancer o progresión del cáncer 31 (88.6) 23 (85.2)
Sepsis 3 (8.6) 1 (3.7)
Muerte asistida médicamente 0 2 (7.4)
Fallo renal agudo 0 1 (3.7)
Causa vascular 1 (2.9) 0
*Porcentaje no llega a 100 por redondeo.
Resumen
 La muerte ocurrió en 35 pacientes (12.2%) en el grupo de apixabán y en 27 pacientes (9.8%) del grupo placebo
 De las 62 muertes, 54 (87%) fueron relacionadas con cáncer o su progresión

Resultados AVERT : Kaplan–Meier
Resultado primario de eficacia: Venous Tromboembolismo venoso Resultado principal de seguridad: Sangrado mayor ISTH
100 100
Pacientes vivlos sin tromboembolicsmo
Pacientes vivos sin sangrado

100 100 Placebo
80 80
95 95
Apixaban Apixaban
venoso (%)
mayor (%)
60 60
90 90
Placebo
85 40 85
40
80 HR, 0.41; 95% CI, 0.26 to 0.65; P < 0.001 80 HR, 2.00; 95% CI, 1.01 to 3.95; P = 0.046
20 0 20 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Days Days
No at Risk No at Risk
Apixaban 288 276 265 256 249 244 229 Apixaban 288 275 266 258 249 246 233
Placebo 275 268 259 244 237 228 215 Placebo 275 269 262 253 249 245 229
Resumen
 En cuanto a eficacia, reducción significativa de eventos tromboembólicos venosos con apixabán frente a placebo(P < 0.001).
 En cuanto al análisis de seguridad, no diferencias significativas en cuanto a sangrado mayor en ambos grupos (2.1% y 1.1% respectivamente) (HR 1.89; IC 95% , 0.39 ta9.24; NNH 100)
 En el sangrado mayor siguiendo los criterios ISTH, el análisis modificado por intención de tratar hubo un incremento significativo del sangrado mayor con apixabán frente a placebo( P = 0.046).
Carrier M et al. N Engl J Med., 2019

Limitaciones AVERT
 Gran proporción de tumores ginecológicos, linfomas y cáncer de páncreas. Poca proporción de colorrectal y
próstata.
 Pequeño tamaño de la muestra: difícil extraer conclusiones individuales por tipo de tumor y régimen de
quimioterapia
 Sólo 5.9% de paciente presentaban insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 50 mL/min): resultados poco
apicables a esta población con mayor riesgo de sangrado.
Conclusiones AVERT
 Apixaban a la dosis de 2.5 mg 2 veces al día disminuyó de forma significativa la tasa de tromboembolismo venoso
frente a placebo en pacientes ambulatorios con cáncer que iniciaron quimioterapia y tenían riesgo intermedio y
alto de tromboembolismo venoso.
 Comparado con placebo, apixaban 2.5 mg 2 veces al día incrementó de forma significativa el sagrado mayor
según criterios ISTH según el análisis modificado por intención de tratar, pero la tasa no fue significativamente
superior que con placebo en el análisis de seguimiento durante el periodo de tratamiento.

CASSINI evaluó el rol de rivaroxaban en la profilaxis de ETEV en pacientes
ambulatorios de alto riesgo con cáncer
Racional: Evaluar la eficacia y seguridad de rivaroxaban vs. placebo para la profilaxis de la ETEV en pacientes ambulatorios con cáncer que inician tratamiento
sistémico para el cáncer y con alto riesgo de ETEV1,2
Rivaroxaban 10 mg 1 v/d‡
N~700#
Población: Pacientes con varios tipos de cáncer
180 ± 3 días de período de tratamiento con visitas de seguimiento cada 8 Seguimiento de 30 días
que inician quimioterapia sistémica y con alto R semanas (± 7 días)
riesgo de ETEV*
Placebo‡
Final del estudio

CUS CUS CUS CUS
Diseño: Estudio fase IIIB de superioridad, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, FPFV: Q4-15
Indicación: Prevención de ETEV en pacientes con cáncer
controlado con placebo LPLV: Q3-18
*Según lo indicado por una puntuación de riesgo Khorana ≥23; #los sujetos se estratificarán en la aleatorización por tipo de tumor (cáncer pancreático avanzado (APC) o no-APC); se estima que aproximadamente el 25% de los sujetos asignados al azar
son aquellos con APC); ‡ dentro de ± 1 semana después de recibir la primera dosis del fármaco del estudio con la intención de continuar la terapia sistémica contra el cáncer durante el período de tratamiento doble ciego
Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019

CASSINI: Variables del estudio
Eficacia
Variable principal  TVP proximal de extremidad inferior sintomática o asintomática; TVP sintomática de extremidad superior o TVP
combinada distal; EP sintomática o incidental; muerte relacionada con ETEV.
Variables secundarias  Tromboembolismo arterial confirmado
clave  Trombosis visceral confirmada
 Mortalidad por cualquier causa
Seguridad
Variable principal  Hemorragia mayor (definida por la ISTH)
Variable secundaria  Hemorragia no mayor clínicamente relevante (definida por la ISTH)
clave
Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019 .

CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO*
CARACTERÍSTICA PLACEBO RIVAROXABAN TOTAL
(N=421) (N=420) (n=841)
EDAD-años
Media 62 63 63
Rango 28-88 23-87 23-88 Bien balanceados
SEXO MASCULINO- n(%) 206(48.9) 222(52.9) 428(50.9) salvo en ETV previa
RAZA- n(%)**
Blanco 346(82.2) 352(83.8) 698(83.0)
Negro 18(4.3) 13(3.1) 31(3.7)
Asiático 5(1.2) 6(1.4) 11(1.3)
Otros 21(5.0) 10(2.4) 31(3.7)
No reportado 31(7.4) 39(9.3) 70(8.3)
* 1080 pacientes incluídos, 49 (4.5%) tuvieron
TVP basal. 841 pacientes se randomizaron.
Características bien balanceadas entre grupos
KHORANA PUNTUACIÓN- n(%)*** salvo más pacientes con trombosis venosa en
<2 3(0.7) 5(1.2) 8(1.0) grupo de rivaroxaban,(P = 0.01 por chi-square).
2 295(70.1) 281(66.9) 576(68.5) Porcentajes pueden no sumar más de 100 por
3 96(22.8) 106(25.2) 202(24.0) rounding.
**reportada por pacientes. “Otros” incluye
4 25(5.9) 26(6.2) 51(6.1) Nativos Americanos, Hawaiianos o
≥5 2(0.5) 2(0.5) 4(0.5) De Isla Pacífica, otra raza, o mixta. 70 pacientes
no reportaron raza, siendo originarios de
Francia.
TROMBOEMBOLISMO VENOSO PREVIO- n(%) ***Score de Khorana de 0 a 6 , con scores altos
indicando más riesgo de ETV. Ocho pacientes
Trombosis venosa profunda 2(0.5) 11(2.6) 13(1.5) tuvieron un score menor de 2 lo que supuso una
Embolia pulmonar 0 2(0.5) 2(0.2) violación del protocolo.
****Cáncer genitourinario incluyó renal, vejiga,
ureter y testiículo, pero no próstata.
TIPO DE TUMOR PRIMARIO- n(%)
Pancreático 138(32.8) 136(32.4) 274(32.6)
Mama 9(2.1) 9(2.1) 18(2.1)
Gástrico o unión gastroesofágica 87(20.7) 89(21.2) 176(20.9)
Genitourinario**** 17(4.0) 15(3.6) 32(3.8)
Pulmón 72(17.1) 62(14.8) 134(15.9) Khorana AA, et al. N Engl J Med,
Linfoma 26(6.2) 33(7.9) 59(7.0) 2019.
Ovario 30(7.1) 24(5.7) 54(6.4)
Otros 42(10.0) 52(12.4) 94(11.2)
OBJETIVOS PRIMARIOS DE SEGURIDAD EN FUNCIÓN DEL GRUPO DE ENSAYO
OBJETIVO Placebo Rivaroxaban Hazard Ratio (95% CI) Valor de p
(N=404) (N=405)
Pacientes con evento (%) Pacientes con evento (%)
Objetivo primario de seguridad: sangrado mayor 4(1.0) 8(2.0) 1.96(0.59-6.49) 0.26
Objetivo secundario de seguridad: sangrado 8(2.0) 11(2.7) 1.34(0.54-3.32) 0.53

clínicamente relevante no mayor
Sangrado mayor y clínicamente relevante no mayor 12(3.0) 19(4.7) 1.54(0.75-3.17) 0.24

Los datos proceden de 809 pacientes que tomaron al menos una dosis de placebo o rivaroxaban (población de seguridad) durante el periodo de intervención y adjudicada por un comité
independiente cuyos miembros desconocían las asignaciones del grupo. Los eventos de sangrado se definieron según criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia.
REACCIONES ADVERSAS
EVENTO Placebo Rivaroxaban
(N=404) (N=405)
Pacientes con evento (%) Pacientes con evento (%)
Cualquier reacción adversa 317(78.5) 306(75.6)

Reacción adversa grave* 175(43.3) 168(41.5)
Reacción adversa relacionada con el agente del ensayo** 19(4.7) 30(7.4)
Reacción adversa que conlleva a discontinuación permanente del agente del ensayo 82(20.3) 66(16.3)
Reacción adversa que produce muerte 106(26.2) 85(21.0)
Algunas reacciones adversas se incluyen en varias categorías en esta tabla.

*Se clasificaron como reacciones adversas graves aquellas que, a cualquier dosis, produjeron la muerte, o amenazante para la vida, condujeron a la hospitalización del paciente o
prolongación de la hospitalización, resultó en incapacidad seria persistente, anomalía congénita o fue un evento medicamente importante
**La relación de los efectos adversos con el agente de estudio fue determinada por el investigador.
Khorana AA, et al. N Engl J Med, 2019.

CASSINI: Rivaroxaban redujo de forma significativa la ETEV y la
muerte relacionada con ETEV vs placebo durante el periodo “en
tratamiento”
Período del estudio Período “en tratamiento”

38.7% de los eventos de
ETEV en pacientes que
habían abandonado el
tratamiento
*Los análisis de las variables de eficacia se realizaron para la población con intención de tratar (ITT) (todos los pacientes aleatorizados). El análisis primario consideró el período de estudio (período de observación de hasta 180 días) y el análisis de apoyo el período “en tratamiento”. #
Considerando que el resultado principal de eficacia no se redujo significativamente, todos los análisis de eficacia posteriores son exploratorios.

CASSINI: Las tasas de hemorragias fueron bajas y no significativamente
diferentes en pacientes recibiendo rivaroxaban comparado con placebo
Rivaroxaban Placebo
HR=1.96 (95% IC 0.59–6.49) HR=1.34 (95% IC 0.54–3.32)

p=0.265 p=0.532
NNH=101 NNH=135
Los datos corresponden a los 809 pacientes que tomaron al menos una dosis del fármaco del estudio y formaron la población de seguridad, durante el período “en tratamiento” y según lo adjudicado por un comité independiente ciego. Los sitios de hemorragia mayor incluyeron gastrointestinal
(n = 8), intraocular (n = 2) e intracraneal (n = 2). Sangrado fatal (n = 1, brazo de rivaroxaban)

CASSINI: Conclusiones
• El estudio CASSINI evaluó el rol de rivaroxaban en la profilaxis de ETEV en pacientes

ambulatorios de alto riesgo con cáncer.
• Rivaroxaban redujo de forma significativa la ETEV y la muerte relacionada con ETEV vs
placebo durante el periodo “en tratamiento”.
• Las tasas de hemorragias fueron bajas y no significativamente diferentes en pacientes
recibiendo rivaroxaban comparado con placebo.
• El estudio CASSINI refuerza los resultados de rivaroxaban en la trombosis asociada al cáncer,
des de la prevención hasta el tratamiento.
Khorana AA, et al.. N Engl J Med. 2019.

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Tromboprofilaxis ambulatoria en pacientes que

reciben tratamiento oncológico sistémico

Dr. Ignacio García Escobar

- El riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es muy alta en

Indicaciones de profilaxis en ETV y cáncer objeto de debate:

3) Pacientes oncológicos ambulatorios en tratamiento con quimioterapia

- Mayor parte de ETV se produce en pacientes con tratamiento activo

Khorana et al. Blood. 2008

• Seguimiento corto (2,5 meses)

Thaler et al. Thromb Haemost. 20121042-8.

 Hasta 2008, diferentes estudios no habían conseguido demostrar

Adapted from Alk et al. N Engl J Med. 2012;366(7):661-2

nadroparina 3800 UI sc/24 h(n=779)

Agnelli G, Lancet Oncol 2009

Sangrado menor: 7,4% (57 /769) con Nadroparina y

Verso et al. Intern Emerg

La Nadroparina reduce la incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes

Verso et al. Intern Emerg

semuloparina 20 mgs sc/24 h(n=779)

Resultado Semuloparina (N=1608) Placebo (N=1604) Hazard Ratio (95%)+

Resultado según estadio del cáncer-no/total no (%)

Resultado según número de factores de riesgo para ETV

Evento sangrado Semuloparina Placebo Odds Ratio

Sangrado mayor* 19 (1.2) 18 (1.1) 1.05 (0.55-2.04)

Sangrado clínicamente relevante no mayor** 26 (1.6) 14 (0.9) 1.86 (0.98-3.68)

Evento Semuloparina Placebo

Cualquier evento adverso 1350 (85.0) 1339 (84.6)

Agnelli G, N Eng J Med 2012

Agnelli G, N Eng J Med 2012

La Semuloparina reduce de forma significativa la incidencia de eventos

Agnelli G, N Eng J Med 2012

dalteparina 5000 UI sc / 24 h + QT (n=50)

Khorana AA, Thr Research 2017

Khorana AA, Thr Research 2017

DALTEPARINA OBSERVACIÓN DALTEPARINA OBSERVACIÓN

Khorana AA, Thr Research 2017

Khorana AA, Thr Research 2017

La tromboprofilaxis se asocia con reducción no significativa del riesgo de

Khorana AA, Thr Research 2017

Criterios de inclusión: glioma grado 3 o 4

Perry JR, J Throm Haemost 2010 91-2

- Total randomizados: 186

Perry JR, J Throm Haemost 2010

-ETV 6 meses: 9 pacientes con HBPM

Perry JR, J Throm Haemost 2010

No diferencias en supervivencia Tendencia a la reducción del riesgo de ETV

Perry JR, J Throm Haemost 2010

El estudio muestra una tendencia a la reducción del riesgo de ETV con

Perry JR, J Throm Haemost 2010

Estudio randomizado fase IIb

Verso et al. Intern EmergA,Med

Características basales bien balanceadas

Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011

Hematológica (grado 3-4)

Insuficiencia hepática (grado 3-4)

Reducción signigicativa del riesgo de ETV

La dalteparina ajustada a peso utilizada durante 12 semanas como profilaxis

Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011

Profilaxis médica en pacientes ambulatorios con

Pelzer, et al. Journal Clinical Oncology. 2015.

 Fase III, prospectivo, randomizado de tratamiento

 GFFC (Gemcitabina, 5FU, LV, Cisplatino) o

 Posible papel de la HBPM en el control del cáncer

 Objetivo primario: reducción de ETV en los 3