2° Jornadas de Capacitación en Hipertensión Pulmonar

Objetivos terapeuticos
Cambiando los paradigmas
Nicolás Caruso
Departamento de Insuficiencia Cardiaca, Trasplante Cardiaco e
Hipertensión Pulmonar
Sanatorio de la Trinidad Mitre
Introducción
• TC6M se ha utilizado tradicionalmente como PF 1° de los ECR en HAP

• PF 2° como hemodinamia, TTCW, PF combinado de muerte,

hospitalizaciones o progresión de enfermedad.
• En consecuencia, la indicación de todas las drogas aprobadas para
HAP se caracterizan por su impacto en la capacidad de ejercicio.

En pacientes con severo compromiso de la capacidad funcional,

una mejora puede considerarse un objetivo inicial válido.
Cambios en el TC6M elegido como PF primario en el primer ECR en HAP

• Infusión continua i.v. de epoprostenol vs. terapia estándar

• Cambios en TC6M desde basal hasta semana 12
T.E. = +47 m
40 p < 0.003
+32
30 Epoprostenol
Mean change from baseline

(n = 41)
20 Conventional therapy
in 6MWD (m)

(n = 40)
10

0
Series1
-10

-20 -15

Barst RJ, et al. N Engl J Med 1996; 334:296-302.

Sin embargo, el epoprostenol mejoró la sobrevida además de incrementar el TC6M
Epoprostenol
100
(n = 41)

Conventional therapy
80
(n = 40)

60 p = 0.003
Survival (%)

40

20

0
0 2 4 6 8 10 12
Week

• En consecuencia, un incremento en la distancia TC6M se consideró asociado con mayor sobrevida

Barst RJ, et al. N Engl J Med 1996; 334:296-302.

Múltiples ensayos posteriores utilizaron en cambio en TC6M como PF primario

Drug Study Primary endpoint Duration No. of patients

Study-3511,2 Δ6MWD 12 wks 32
Bosentan BREATHE-13 Δ6MWD 16 wks 213
EARLY4 PVR, Δ6MWD 24 wks 185
ARIES-15 Δ6MWD 12 wks 202
Ambrisentan
ARIES-25 Δ6MWD 12 wks 192
Sildenafil SUPER-16 Δ6MWD 12 wks 277
Tadalafil PHIRST7 Δ6MWD 16 wks 405
Riociguat PATENT-18 Δ6MWD 12 wks 445

1. Channick RN, et al. Lancet 2001. 2. Badesch D, et al. Curr Ther Res 2002.
3. Rubin LJ, et al. N Engl J Med 2002. 4. Galiè N, et al. Lancet 2008.
5. Galiè N, et al. Circulation 2008. 6. Galiè N, et al. N Engl J Med 2005.
7. Galiè N, et al. Circulation 2009. 8. Ghofrani H, et al. CHEST 2012.
Test de marcha 6 min (TM6M)

0.5 metros 0.5 metros

29 metros

30 metros
 Incrementos en el TC6M en trials a corto plazo
600
‘Normal’
500

400 7
TC6M (m)

5 6 8 9
300 2 3 4
1

200 1. Epoprostenol 6. Ambrisentan

2. Bosentan – BREATHE-1 7. Bosentan – EARLY
3. Treprostinil 8. Macitentan – SERAPHIN
100 4. Iloprost 9. Riociguat – PATENT-1
5. Sildenafil – SUPER
0

1. Barst RJ, et al. N Engl J Med 1996. 2. Rubin LJ, et al. N Engl J Med 2002.
3. Simonneau G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002.
4. Olschewski H, et al. N Engl J Med 2002. 5. Galiè N, et al. N Engl J Med 2005.
6. Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2005. 7. Galiè N, et al. Lancet 2008.
8. Rubin L, et al. CHEST 2012. 9. Ghofrani H, et al. CHEST 2012.
Galie et al. Eur Heart J 2009; 30, 394-403
Trials con mortalidad como PF 1°

GRIPHON: Selexipag + any

background PAH therapy

Pulido T. et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818

.
 Relación entre TC6M y los eventos en HAP

TC6M basal se relaciona con los eventos en HAP1

Valor absoluto de TC6M bajo tratamiento específico se

relaciona con eventos en HAP1

Cambios en TC6M bajo tratamiento no relacionados con

eventos de morbimortalidad a largo plazo1-3

Fritz JS, et al. Chest 2012; Epub ahead of print.

1

Gabler NB, et al. Circulation 2012; 126:349-56.

2

3
Saverese G, et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60:1192-201.
 Impacto del TC6M basal en incidencia de eventos

The French Network on PH National Registry

100

80 ≥ 350 m
250 – 349 m
Survival (%) 60
0 – 249 m
40

20

0
0 12 24 36
Time (months)
Sobrevida estimada en HAP idiopática, familiar y asociada a anorexígenos, según
el TC6M basal.

Humbert M, et al. Circulation 2010; 122:156-63.

“Efecto ceiling”: Pacientes en CF II muestran menor incremento en TC6M que los CF
III
35

30
FC II
pVO2 (ml/kg/min) 25 FC III
20
Controls

15

10

0
0 200 400 600 800
6MWD (m)
Adapted from Lipkin DP, et al. B Med J 1986; 292:653-655.
 Un cambio significativo en el TC6M impacta en la sobrevida?

Sobrevida en pacientes con HAP idiopática luego de 3 meses de tratamiento

con epoprostenol

1.0
Mejora de 112 m en TC6M:

Cumulative survival
0.8
• Incrementos significativos en ∆ 6MWD ≥ 112 m
la capacidad funcional 0.6
• Sin cambios en la sobrevida
0.4
∆ 6MWD < 112 m
0.2

0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
Time (months)

Sitbon O, et al. J Am Coll Cardiol 2002; 40:780-8.

 Discordancia entre cambios en TC6M y TTCW
cos
éuti
Bosentan1,2 BREATHE-13 ARIES-24 erap
o s t
6MWD, m p = 0.021 p < 0.001 j <v
peti 0.05
b
TTCW p = 0.033 p = 0.002bre o p < 0.05
n s o
ac ió
EARLYi5nfor
m SUPER-16 ARIES-14
en te
6MWD, m
fic i NS p < 0.001 p < 0.01
TTCW orta s
u
p = 0.0114 NS NS
oa p
M n
C 6
El T

1. Channick RN, et al. Lancet 2001. 2. Badesch D, et al. Curr Ther Res 2002.
3. Rubin LJ, et al. N Engl J Med 2002. 4. Galiè N, et al. Circulation 2008.
5.Galiè N, et al. Lancet 2008. 6. Galiè N, et al. N Engl J Med 2005.
Múltiples factores pueden afectar el TC6M
Reducen el TC6M
• Estatura baja
• Mayor edad
• Peso corporal aumentado
• Sexo femenino
• Alteración cognitiva
• Pasillo corto (más vueltas)
• Enfermedad pulmonar
• Enfermedad cardiovasc.
• Alt. musculoesqueleticas
Incrementan el TC6M
• Mayor estatura (piernas
largas)
• Sexo masculino
• Estado motivacional
• Realización previa del test
• Toma de la medicación
previa al test
• Oxígeno suplementario
(hypoxemia inducida)
ATS Statement. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111–7.
Registro francés: Factores asociados con mayor
sobrevida
Etiología
Idiopathic PAH* 153 (80.5%)
Familial PAH* 12 (6.3%)
Anorexigen-associated PAH* 25 (13.2%)

Baseline parameter Hazard ratio 95% CI p

Female 0.517 0.3020.887 0.02
NYHA FC I/II 0.402 0.1581.019 0.06
6-minute walk distance 0.996 0.9940.999 0.01
Right atrial pressure 1.060 1.0161.107 0.01
Cardiac output 0.746 0.5910.942 0.01
Cardiac index 0.584 0.3790.899 0.02

Mortalidad estrechamente relacionada con: Sexo masculino, Función

ventricular derecha, Limitación al ejercicio.

Humbert M. et al, Circulation 2010; 122: 156–163.

REVEAL: predictores independientes de
sobrevida
HR p
WHO Group I PAH subgroups
APAH-CTD 1.59 < 0.001
APAH-PoPH 3.60 < 0.001
FPAH 2.17 0.012
Demographics and co-morbidities
Renal insufficiency 1.90 < 0.001
Males aged > 60 years 2.18 < 0.001
NYHA/WHO functional class
I* 0.42 0.039
III* 1.41 0.008
IV* 3.13 < 0.001
Vitals
Heart rate > 92 bpm 1.39 0.005
Systolic BP < 110 mmHg 1.67 < 0.001

1/8 1/4 1/2 1 2 4 8

(Reduced risk) (Increased risk)
Hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals

Benza RL. et al. Circulation. 2010;122:164-172.

REVEAL: predictores independientes de
sobrevida
HR p
6MWD
≥ 440 m 0.58 0.006
< 165 m 1.68 < 0.001
BNP
< 50† pg/mL 0.50 0.003
> 180† pg/mL 1.97 < 0.001
ECHO
Pericardial effusion: Any 1.35 0.014
DLco
% Predicted DLco ≥ 80 0.59 0.031
% Predicted DLco ≤ 32 1.46 0.018
RHC
mRAP‡ > 20 mmHg 1.79 0.043
PVR > 32 Wood units 4.08 < 0.001

1/8 1/4 1/2 1 2 4 8

(Reduced risk) (Increased risk)
Hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals

Benza RL. et al. Circulation. 2010;122:164-172.

Dado que la etiología presenta gran
impacto en la sobrevida
Etiología

Benza RL. et al. Chest 2012; 142(2):448–456.

La etiología de la HAP debe ser claramente
definida al final del algoritmo diagnóstico
Etiología

Galiè N. Humbert M. et al. Eur Heart J. & Eur Respir J. 2015.

la clase funcional al inicio implica valor pronóstico…

Clase funcional

NYHA FC I/II

NYHA FC III

NYHA FC IV

Humbert M. et al, Circulation 2010; 122: 156–163.

biomarcadores al diagnóstico…
BNP
p < 0.05
BNP, NT-proBNP, Acido Urico

NT-proBNP

Acido Urico
p < 0.01

Andreassen AK. et al. Am J Cardiol. 2006;98:528–529.

Nagaya N. et al. Circulation. 2000;102(8): 865–870.
Nagaya M. et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:487-492.
… En base a estos parámetros las
recomendaciones ESC/ERS 2015 proponen
estratificación de riesgo (muerte a 1 año)
Determinants of prognosis

%
10

0
5–
%

>1
<5

io

o
sg
ed
o
sg

e
rm

Ri
e
Ri

te

to
In
jo

Al
Ba

go
es
Ri
(mortalidad estimada a 1 año)

La mortalidad indicada corresponde a estimativos crudos y las variables analizadas fueron

estudiadas mayormente en pacientes con IPAH. El riesgo individual se encuentra modificado por
otros factores de riesgo, como la progression de enfermedad, la presencia de signos de falla
ventricular derecho, o syncope, o presencia de comorbilidades, edad, sexo, tratamiento de base y el
subtipo de HAP, entre otros.
Adapted from Galiè N. Humbert M. et al. Eur Heart J. & Eur Respir J. 2015.
Para todos los marcadores pronósticos de HAP,
los valores de corte fueron establecidos según
esta categorización

La mayoría de los valores de corte propuestos se basan en opinion de expertos.

Galiè
Galiè N.
N. Humbert M. et al.
et al. European Eur Heart
Heart J. &
Journal Eur 30:2493-2537.
2009; Respir J. 2015.
 Independientemente de la estrategia:
Objetivos Las metas terapeuticas deben ser ambiciosas…
terapéuticos

Objetivo terapeutico: llevar al paciente a la categoría de bajo riesgo.

Galiè N. Humbert M. et al. Eur Heart J. & Eur Respir J. 2015.

Galiè N. et al. European Heart Journal 2009; 30:2493-2537.
…y mantener un protocol estricto de seguimiento
para valorar el impacto del tratamiento y
eventualmente modificar el esquema terapeutico

Valoración hemodinámica a 3-6 de inicio / modificación del tratamiento

o en caso de empeoramiento clínico (confirmación).

Galiè N. Humbert M. et al. Eur Heart J. & Eur Respir J. 2015.

Clase functional a 1 año, relacionada con
resultados a largo plazo (REVEAL)
100
88 ± 2%
80
76 ± 2%
Survival (%) 60

40
34 ± 6%
Improved to FC I/II (n = 281)
20 Unchanged: still FC III (n = 718)
p < 0.001 for all
Worsened to FC IV (n = 83) pairwise comparisons
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Time from first follow-up assessment (months)
No. at risk: 281 277 271 257 247 234 226 210 202
718 679 640 596 561 537 515 487 447
83 64 49 43 36 31 27 24 20

Barst RJ. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:A5941.

 Lograr los objetivos terapeuticos
ESC/ERS 2015 mejora el pronóstico

Lograr de 3-4 criterios de

bajo riesgo a 6 meses

• NYHA FC I-II,
• TC6M > 440 m,
• PAD < 8 mmHg
• IC ≥ 2.5 L/min/m2

Se asocia con muy buenos

resultados a largo plazo en
pacientes con HAP

Estos resultados avalan el valor de la estratificación de riesgo

ESC/ERS 2015 para definir las metas terapeuticas.
Galiè N, Humbert M, et al. Eur Heart J & Eur Respir J 2015.
Boucly A. et al. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:A1042.
Mientras más criterios en bajo
riesgo, mayor sobrevida
Registro Francés (2006-2016)
N= 1017, IPAH, 75% CF III-IV
Criterios de bajo riesgo al año

• NYHA FC I-II,
• TC6M > 440 m,
• PAD < 8 mmHg
• IC ≥ 2.5 L/min/m2

Boucly A. et al. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:A1042.

Estratificación de riesgo simplificada
Estratificación de riesgo simplificada
Registro de Bologna
En conclusion, la evaluación inicial y
seguimiento de los pacientes debe incluir
1- Valoración inicial 2- Definir e implementar estrategias
de tratamiento:
Caracterización de pacientes PAH Esquema terapéutico, establecer
objetivos, monitoreo

Initial patient’s Risk stratification

Galiè N. Humbert M. et al. Eur Heart J. & Eur Respir J. 2015.

 Conclusiones
• Las recomendaciones ESC/ERS 2015 incorporaron las variables pronósticas más
importantes. DEMOSTRARON EFECTIVIDAD CLÍNICA

• Cada evaluación periódica debería incluir:

• Valoración hemodinámica (basal, empeoramiento clínico y odificaciones
terapéuticas)
• En cada visita: evaluar CF y capacidad de ejercicio (TC6M), asi como función
VD (BNP/NT-proBNP o Eco).

• La mayoría de los puntos de corte se basan en opinion de expertos. Si bien

pueden aportar información pronóstica, deben ser utilizadas para guiar las
decisiones terapéuticas.

LAS METAS AMBICIOSAS MEJORAN LA SOBREVIDAD DE LOS PACIENTES CON HAP