Desorden de Insomnio.

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Artículos
Efectos comparativos de las intervenciones farmacológicas
para el tratamiento agudo y a largo plazo del trastorno de
insomnio en adultos: una revisión sistemática y un metanálisis en red
Franco De Crescenzo, Gian Loreto D'Alò*, Edoardo G Ostinelli*, Marco Ciabattini, Valeria Di Franco, Norio Watanabe, Ayse Kurtulmus,
Anneka Tomlinson, Zuzana Mitrova, Francesca Foti, Cinzia Del Giovane, Digby J Quested, Phil J Cowen, Corrado Barbui, Laura Amato,
Orestis Efthimiou, Andrea Cipriani
Resumen
lanceta 2022; 400: 170–84 Antecedentes Las intervenciones conductuales, cognitivas y farmacológicas pueden ser eficaces para el insomnio. Sin embargo, debido a la insuficiencia de
Ver comentario página 139 recursos, los medicamentos se utilizan con mayor frecuencia en todo el mundo. El objetivo fue estimar la efectividad comparativa de los tratamientos
*Primeros autores conjuntos farmacológicos para el tratamiento agudo y a largo plazo de adultos con trastorno de insomnio.
Departamento de Psiquiatría,
Universidad de Oxford, Oxford, Métodos En esta revisión sistemática y metanálisis en red, buscamos en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, MEDLINE, PubMed, Embase,
Reino Unido (F De Crescenzo MD,
PsycINFO, Plataforma de Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la OMS, ClinicalTrials. gov y sitios web de agencias reguladoras desde el inicio de la
EG Ostinelli MD,
base de datos hasta el 25 de noviembre de 2021, para identificar ensayos controlados aleatorios publicados y no publicados. Se incluyeron estudios que
Un doctorado de Tomlinson,
DJ buscado MD, compararon tratamientos farmacológicos o placebo como monoterapia para el tratamiento de adultos (≥18 años) con trastorno de insomnio. La certeza de la
Prof. PJ Cowen MD, evidencia se evaluó mediante el marco de confianza en el metanálisis en red (CINeMA). Los resultados primarios fueron la eficacia (es decir, la calidad del
Doctorado en Efthimiou,
sueño medida por cualquier escala autoevaluada), la interrupción del tratamiento por cualquier motivo y específicamente debido a los efectos secundarios, y
Prof. A Cipriani PhD); oxford
la seguridad (es decir, el número de pacientes con al menos un evento adverso) tanto para pacientes agudos como para adultos mayores. y tratamiento a largo
Fideicomiso de la Fundación del NHS de Salud,
hospital warneford, oxford, plazo. Se estimaron las diferencias de medias estandarizadas (DME) resumidas y los oddsratios (OR) mediante metanálisis por pares y en red con efectos
Reino Unido (F De Crescenzo, EG Ostinelli, aleatorios. Este estudio está registrado en Open Science Framework, https://doi.org/10.17605/OSF.IO/PU4Q J.
Un médico sobreviviente, un Tomlinson,
DJ Quested, profesor PJ Cowen,
O Efthimiou, Prof A Cipriani);
Distrito 6, Salud Local Hallazgos Se incluyeron 170 ensayos (36 intervenciones y 47 950 participantes) en la revisión sistemática y 154 ensayos controlados aleatorios doble ciego
Autoridad Roma 2, Roma, Italia (30 intervenciones y 44 089 participantes) fueron elegibles para el metanálisis en red. En términos de tratamiento agudo, las benzodiacepinas, la doxilamina,
(MD GL D'Alò); Departamento de
la eszopiclona, el lemborexant, el seltorexant, el zolpidem y la zopiclona fueron más eficaces que el placebo (rango SMD: 0,36–0,83 [estimaciones de certeza
Biomedicina y Prevención,
de CINeMA: alta a moderada]). Las benzodiacepinas, la eszopiclona, el zolpidem y la zopiclona fueron más eficaces que la melatonina, el ramelteón y el
Universidad de Roma Tor
Vergata, Roma, Italia (GL D'Alò, zaleplon (DME 0,27–0,71 [moderada a muy baja]). Las benzodiazepinas de acción intermedia, las benzodiazepinas de acción prolongada y la eszopiclona
M Ciabattini MD); Departamento de tuvieron menos abandonos por cualquier causa que ramelteon (OR 0,72 [IC 95 % 0,52–0,99; moderado], 0,70 [0,51–0 ·95; moderado] y 0,71 [0,52–0,98;
Anestesiología y
moderado], respectivamente). Zopiclona y zolpidem causaron más abandonos debido a eventos adversos que el placebo (zopiclona: OR 2,00 [IC 95 % 1,28–
medicina de cuidados intensivos,
hospital Universitario 3,13; muy bajo]; zolpidem: 1,79 [1,25–2,50; moderado]); y la zopiclona causó más abandonos que la eszopiclona (OR 1,82 [IC 95 % 1,01–3,33; bajo]),
Géminis, Roma, Italia daridorexant (3,45 [1,41–8,33; bajo) y suvorexant (3 ·13 [1·47–6·67; bajo]). Para el número de personas con efectos secundarios al final del estudio, las
(V. DiFranco MD); Departamento de benzodiazepinas, la eszopiclona, el zolpidem y la zopiclona fueron peores que el placebo, la doxepina, el seltorexant y el zaleplon (rango de OR 1·27–2·78
Psiquiatría, Organización General
[alto a muy bajo]). Para el tratamiento a largo plazo, la eszopiclona y el lemborexant fueron más efectivos que el placebo (eszopiclona: SMD 0,63 [IC 95 %
Hospital, Kioto, Japón
(N Watanabe PhD); Departamento de
0,36–0,90; muy baja]; lemborexant: 0,41 [0,04–0,78 ; muy bajo]) y la eszopiclona fue más eficaz que el ramelteón (0,63 [0·16–1·10; muy bajo]) y el zolpidem
Psiquiatría, Estambul (0·60 [0·00–1·20; muy bajo]). En comparación con ramelteon, la eszopiclona y el zolpidem tuvieron una tasa más baja de interrupciones por todas las causas
Universidad Medeniyet Goztepe (eszopiclona: OR 0,43 [IC 95 % 0,20–0,93; muy bajo]; zolpidem: 0,43 [0,19–0 ·95, muy bajo]); sin embargo, zolpidem se asoció con un mayor número de
Hospital de Investigación y Formación,
abandonos debido a efectos secundarios que el placebo (OR 2,00 [IC 95% 1,11–3,70; muy bajo]).
Estambul, Turquía (A Survived);
Departamento de Epidemiología,
Servicio Regional de Salud de Lazio,
Roma, Italia (Z Mitrova BA,
L Amato MD); Departamento de
Ciencias Médicas y Quirúrgicas,
Universidad Magna Grecia de
Catanzaro, Catanzaro, Italia Interpretación En general, la eszopiclona y el lemborexant tuvieron un perfil favorable, pero la eszopiclona podría causar eventos adversos sustanciales y los
(Profesor F Foti PhD); Instituto de
datos de seguridad del lemborexant no fueron concluyentes. La doxepina, el seltorexant y el zaleplon fueron bien tolerados, pero los datos sobre la eficacia y
Atención Primaria de Salud (BIHAM),
otros resultados importantes fueron escasos y no permiten establecer conclusiones firmes. Muchos medicamentos autorizados (incluidas las benzodiazepinas,
Universidad de Berna, Berna,
Suiza (C Del Giovane PhD, el daridorexant, el suvorexant y la trazodona) pueden ser eficaces en el tratamiento agudo del insomnio, pero se asocian con una tolerabilidad deficiente o no
Oh Efthimiou); OMS se dispone de información sobre los efectos a largo plazo.
Centro Colaborador de
La melatonina, el ramelteón y los medicamentos sin licencia no mostraron beneficios materiales generales. Estos resultados deberían servir para la práctica
Investigación y Formación en
Salud Mental y Servicio
clínica basada en la evidencia.
Evaluación, Departamento de
Neurociencia, Biomedicina y Financiamiento Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido Centro de Investigación Biomédica de Oxford Health.
Ciencias del Movimiento, Universidad de
Verona, Verona, Italia
Copyright © 2022 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY 4.0.
(Profesor C Barbui MD); oxford
170 www.thelancet.com Vol 400 16 de julio de 2022
Artículos
Psiquiatría de precisión
Investigación en contexto
Laboratorio, NIHR Oxford
Investigación Biomédica en Salud
Evidencia previa a este estudio tratamiento a largo plazo en los siguientes resultados primarios Centro, Oxford, Reino Unido
El insomnio es un trastorno de alta prevalencia en la población clínicamente relevantes: calidad del sueño (eficacia), interrupción debido (F De Crescenzo, EG Ostinelli,
general, con un curso crónico y una gran carga para los pacientes a cualquier causa (aceptabilidad), interrupción debido a cualquier evento Un Tomlinson, un sobreviviente,
O Efthimiou, Prof A Cipriani);
y el sistema de salud. Si bien existen intervenciones no adverso (tolerabilidad) y presencia de al menos un evento adverso
Instituto de Ciencias Sociales y
farmacológicas y farmacológicas disponibles, los medicamentos a (seguridad) . Teniendo en cuenta todos los resultados en diferentes Medicina Preventiva,
menudo se recetan debido a su mayor accesibilidad, a pesar de momentos (es decir, tratamiento agudo ya largo plazo), lemborexant y Universidad de Berna, Berna,
estar asociados con eventos adversos importantes (es decir, caídas eszopiclona tuvieron el mejor perfil en términos de eficacia, aceptabilidad Suiza (O Efthimiou)
[especialmente en adultos mayores]). Los tratamientos farmacológicos se y tolerabilidad; sin embargo, la eszopiclona podría causar eventos Correspondencia a:

Prof. Andrea Cipriani,
han investigado principalmente en ensayos controlados con placebo, por adversos sustanciales y los datos de seguridad de lemborexant no
Departamento de Psiquiatría,
lo que hay poca información disponible sobre su fueron concluyentes. No hubo pruebas suficientes
Universidad de Oxford, Oxford
eficacia comparativa. En la literatura científica, encontramos cinco para apoyar la prescripción de benzodiazepinas y zolpidem en tratamientos OX3 7JX, Reino Unido
metanálisis en red, pero estos se centraron solo en poblaciones muy a largo plazo. andrea.cipriani@psych.ox.ac.uk
específicas (p. ej., adultos mayores o personas con enfermedades
Implicaciones de toda la evidencia disponible Los
autoinmunes diagnosticadas) o tenían importantes limitaciones
hallazgos de este metanálisis en red representan la mejor base de
metodológicas (p. ej., que incluían solo estudios controlados con placebo
evidencia disponible para guiar la elección del tratamiento farmacológico
o una pequeña subconjunto de tratamientos farmacológicos). Para llenar
para el trastorno de insomnio en adultos y también ayudarán en la toma
este vacío, realizamos una revisión sistemática y un metanálisis en red
de decisiones compartida entre pacientes, cuidadores y sus médicos.
que incluyeron medicamentos autorizados y no autorizados para el
como formuladores de políticas. Todas las afirmaciones que comparen los
tratamiento agudo y a largo plazo del trastorno de insomnio.
méritos de un fármaco con otro deben moderarse por las posibles
Valor agregado de este estudio limitaciones del análisis actual, la calidad de la evidencia disponible, las
Recuperamos 170 estudios que incluyeron adultos con trastorno características de las poblaciones de pacientes y las incertidumbres que
de insomnio asignados aleatoriamente a 36 tratamientos puedan resultar de la elección de la dosis o el entorno de tratamiento.
farmacológicos activos o placebo. Utilizando 154 ensayos aleatorios
doble ciego, investigamos los efectos de los medicamentos para el tratamiento agudo y
Introducción El ha mostrado algunos resultados prometedores, pero se necesita más
insomnio es una queja predominante de insatisfacción con la cantidad investigación porque este enfoque está asociado con altas tasas de
o calidad del sueño, asociada con al menos 3 meses de dificultad abandono temprano o desconexión.15 Históricamente, las agencias
para iniciar y mantener el sueño y caracterizada por despertares reguladoras han aprobado medicamentos para el tratamiento del
frecuentes o problemas para volver a dormirse después de despertar, insomnio sobre la base de la evidencia de estudios a corto plazo y
lo que lleva a consecuencias diurnas como somnolencia. e controlados con placebo. ensayos,16 y solo recientemente han pedido
hiperactividad.1 La prevalencia del insomnio en la población general a las compañías farmacéuticas que presenten datos a largo plazo
oscila entre el 12 % y el 20 %.2 El trastorno de insomnio tiene un con fines de autorización.17 Como resultado, el tratamiento
curso crónico, con síntomas persistentes en el 86 % de las personas farmacológico ahora se recomienda solo para el tratamiento agudo
después de 1 año y en el 59 % después de 5 años de un diagnóstico del trastorno de insomnio11–14 y hay poca evidencia disponible
formal. .3 Las consecuencias funcionales del insomnio incluyen una sobre la efectividad comparativa de tratamientos activos.18
productividad reducida, un mayor ausentismo, un mayor uso de la Por lo tanto, en este estudio, realizamos una revisión sistemática y
atención médica y un mayor riesgo de accidentes, con costos que un metanálisis en red para informar la práctica clínica mediante la
superan los 100 000 millones de dólares EE.UU. por año solo en los comparación de diferentes tratamientos farmacológicos para el
EE. depresión, ansiedad y dependencia del alcohol;5,6 síndrome tratamiento agudo y a largo plazo de adultos con insomnio.
metabólico;7 hipertensión y enfermedad coronaria;8 empeoramiento
de la calidad de vida;9 y aumento de la mortalidad.10 Las medidas Métodos
generales de manejo para el insomnio incluyen el tratamiento de Estrategia de búsqueda y criterios de
condiciones médicas y psiquiátricas comórbidas, la modificación de selección Los detalles completos sobre los métodos de esta revisión
medicamentos y sustancias que interfieren con el sueño y la sistemática y metanálisis en red se informan en el protocolo
optimización del entorno del sueño.11 Las pautas internacionales (apéndice, páginas 18–40), que está disponible en Open Science Ver en línea para el apéndice
recomiendan intervenciones cognitivas conductuales y medicamentos Framework. Para los detalles completos sobre el
como tratamientos específicos efectivos para el trastorno de Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de métodos ver https://osf.io/ pu4qj/
insomnio,11 –14 pero la falta de formación y disponibilidad de Ensayos Controlados, MEDLINE, PubMed, Embase y PsycINFO
personal clínico limita el uso de estrategias no farmacológicas en desde la fecha de inicio de la base de datos hasta el 25 de noviembre
todo el mundo. Terapia cognitiva conductual digital de 2021. También se realizaron búsquedas en la Plataforma de
Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la OMS, ClinicalTrials.gov
y sitios web de agencias reguladoras de inicio al 25 de noviembre de 2021. No
www.thelancet.com Vol 400 16 de julio de 2022 171
Artículos
Se aplicaron restricciones de idioma. Se estableció contacto con de una escala de calificación, utilizamos una jerarquía predefinida
investigadores y autores de ensayos relevantes para complementar basada en las propiedades psicométricas y la consistencia del uso
los informes incompletos u obtener información sobre ensayos no entre los ensayos incluidos (apéndice p 29).
publicados. La estrategia de búsqueda completa se informa en el Como resultados secundarios, analizamos medidas de eficacia
apéndice (págs. 9 a 14). objetivas y subjetivas adicionales (latencia de inicio del sueño,
En la revisión sistemática, se incluyeron ensayos controlados tiempo de vigilia después del inicio del sueño, tiempo total de sueño
aleatorios (ECA) que compararon tratamientos farmacológicos para y número de despertares, evaluados tanto por polisomnografía
el insomnio con placebo u otro agente activo como monoterapia como por cuestionario de sueño o diario de sueño), resaca (p.
oral para adultos con diagnóstico de trastorno de insomnio según sedación y estado de alerta reducido durante el día) o aumento del
criterios diagnósticos específicos, incluido el Manual diagnóstico y estado de alerta, fenómenos de rebote o abstinencia, el número
estadístico de los trastornos mentales ( DSM)3, DSM3R, DSM4, total de pacientes con un evento adverso específico y el número
DSM4 TR, DSM5, Clasificación Internacional de Enfermedades total de pacientes con eventos adversos graves según lo definido
(ICD)10, Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño por la FDA (anexo pp 2930) . Clasificamos los eventos adversos
(ICSD), ICSD2, ICSD3 , Clasificación China de Trastornos comunes utilizando el Diccionario médico para actividades
Mentales (CCMD)2R, CCMD3 u otros criterios estandarizados. regulatorias (MedDRA) y los eventos adversos graves se definieron
Para el metanálisis en red, solo se consideraron los ECA doble según lo descrito por la FDA.
ciego. Algunas clases de fármacos (p. ej., barbitúricos) y fármacos Evaluamos la eficacia, la aceptabilidad y la tolerabilidad en
individuales (p. ej., cloral, etlorvinol y triclofos) se excluyeron a priori términos de resultados agudos y a largo plazo. Para el análisis de
debido a sus efectos adversos tóxicos o riesgo de abuso y los resultados agudos, utilizamos datos de resultados después de
dependencia . Formulario Nacional, la Administración de Alimentos 4 semanas de tratamiento. Si la información a las 4 semanas no
y Medicamentos (FDA) de EE. UU., la Agencia Europea de estaba disponible, usamos datos que oscilaban entre 1 y 12
Medicamentos, la Agencia de Productos Farmacéuticos y semanas (dimos preferencia al punto de tiempo más cercano a las
Dispositivos Médicos de Japón o la Administración de Productos 4 semanas; si era equidistante, tomamos el resultado más largo).
Terapéuticos de Australia, solo se consideraron ECA con Para el análisis a largo plazo, se utilizó el punto de tiempo más
participantes que recibieron dosis dentro del rango terapéutico largo después de 3 meses de tratamiento. En lo que respecta a la
correspondiente (apéndice págs. 22–28). seguridad, los ensayos incluidos informaron datos solo al final del
estudio, por lo que para este análisis se consideró el número de
pacientes con al menos un evento adverso durante la duración del ensayo.
En el metanálisis se incluyeron regímenes de dosis tanto fijos Siempre que fue posible, comparamos los datos publicados con
como flexibles. Se excluyeron los ensayos aleatorios grupales o los no publicados y dimos preferencia a la información no publicada
cruzados y los ensayos que reclutaron pacientes con insomnio en caso de desacuerdo.20
secundario (es decir, insomnio debido a comorbilidad psiquiátrica
o física, o debido a un medicamento o sustancia como el alcohol). Análisis de los
Como se especifica previamente en el protocolo, agrupamos las datos Se estableció contacto con los autores de los estudios si
benzodiazepinas en tres categorías según su vida media de faltaban datos o no estaban claros. Si todavía faltaban datos de
eliminación: benzodiazepinas de acción corta (<6 h), resultados dicotómicos, se asumió que los pacientes que
benzodiazepinas de acción intermedia (6–24 h) y benzodiazepinas abandonaron después de ser asignados al azar tuvieron un
de acción prolongada (>24 h) .19 Los pares de investigadores (AK, resultado negativo. Para los datos de resultados continuos,
FF, GLD, MC, NW y VDF) seleccionaron los estudios de forma utilizamos el método utilizado en el estudio original para tener en
independiente, revisaron los informes principales y los materiales cuenta los datos faltantes, generalmente medidas repetidas de
complementarios, extrajeron la información relevante de los modelos mixtos o la última observación realizada. Si no se
ensayos incluidos y evaluaron el riesgo de sesgo. Cualquier informaron las medidas repetidas del modelo mixto ni los resultados
discrepancia se verificó dos veces y se resolvió mediante discusión de la última observación transferida, analizamos los datos de los pacientes que
con otros miembros del equipo de revisión (AC, FDC y EGO). Calculamos la SD faltante de los valores de p, los valores de t y el
SE o los imputamos con un método validado.21 Calculamos los
odds ratios (OR) resumidos para los resultados dicotómicos y las
Resultados diferencias de medias estandarizadas (DME, d de Cohen) para los
Los resultados primarios fueron la eficacia (medida como la calidad resultados continuos con su 95% IC usando metanálisis por pares
del sueño calificada por el paciente o la satisfacción con el índice y de red.22 Usamos el paquete netmeta en R (versión 4.0.5) y
de sueño), la interrupción por todas las causas (la proporción de Stata (versión 16.1). Evaluamos la heterogeneidad estadística en
pacientes que interrumpieron el tratamiento por cualquier motivo, cada comparación de metanálisis por pares y en red con
que se utiliza como medida para la aceptabilidad de los tratamientos estadísticas t² e I².23 Hicimos metanálisis en red utilizando un
porque abarca tanto eficacia como tolerabilidad), tolerabilidad modelo de efectos aleatorios dentro de un entorno frecuentista,
(interrupción del tratamiento medida por la proporción de pacientes asumiendo la misma heterogeneidad en todas las comparaciones
que se retiraron debido a cualquier evento adverso) y seguridad y teniendo en cuenta las correlaciones inducidas por estudios de
(número total de pacientes con al menos un evento adverso). múltiples brazos. . Para eventos raros (es decir, para estudios sin
Cuando la calidad del sueño se midió con más eventos en algunos de los tratamientos)
Artículos
1155 registros identificados a través de la 15125 registros identificados a través de la 39 registros no publicados identificados a través
búsqueda de registros de ensayos internacionales búsqueda en la base de datos de otras fuentes*†
1068 excluidos 1034 14509 excluidos 9762
título y resumen 34 estudio título y resumen 4747 estudio
duplicado duplicado
87 artículos de texto completo evaluados para 616 artículos de texto completo evaluados para
su elegibilidad elegibilidad
38 excluidos 426 excluidos 163 12 excluidos 1
7 diseño de estudio incorrecto diseño de estudio incorrecto 108 diseño de estudio incorrecto 9
10 población incorrecta población incorrecta 28 intervención población incorrecta 1
7 intervención incorrecta 4 incorrecta 14 comparador intervención incorrecta 1
comparador incorrecto 7 todavía incorrecto 73 estudios duplicados comparador incorrecto
en curso 3 incapaz de verificar 40 no se pudo verificar la
la elegibilidad elegibilidad
49 artículos seleccionados para su inclusión 190 artículos seleccionados para su inclusión 27 documentos seleccionados para su inclusión
266 documentos correspondientes a 170 ECA incluidos en la revisión sistemática y 154 ECA doble ciego elegibles
para el metanálisis en red
Figura 1: Proceso de selección de
estudios En general, 154 ensayos controlados aleatorios doble ciego corresponden a 30 intervenciones. Para el análisis del tratamiento agudo, se incluyeron 86 ensayos (27 intervenciones)
para la eficacia, 100 ensayos (28 intervenciones) para la aceptabilidad y 76 ensayos (25 intervenciones) para la tolerabilidad. Para el análisis a largo plazo, se incluyeron cinco ensayos (cinco
intervenciones) para la eficacia, ocho ensayos (siete intervenciones) para la aceptabilidad y ocho ensayos (siete intervenciones) para la tolerabilidad. Por seguridad, se incluyeron 86 ensayos
(27 intervenciones). ECA = ensayo controlado aleatorio. *Sitios web de la industria, sitios web de agencias reguladoras, contacto con autores y revisiones de búsqueda manual. †El número total
de registros no publicados es el número total de resultados para cada medicamento y en cada fuente de base de datos no publicada.
grupos), realizamos un metanálisis en red de ECA doble ciego utilizando patrocinio como covariables. Se realizaron análisis de sensibilidad que
un enfoque de MantelHaenszel de efectos fijos y comparamos los incluyeron solo ensayos con bajo riesgo general de sesgo, ensayos que
resultados con un modelo de varianza inversa de efectos fijos.24 Evaluamos emplearon criterios de diagnóstico estandarizados para el insomnio y
el supuesto de transitividad comparando la distribución de características ensayos con DE imputadas. Presentamos los hallazgos del metanálisis de
entre los estudios agrupados por comparación. Evaluamos la redes utilizando tablas de clasificación y diagramas de Vitruvio. Las gráficas
inconsistencia entre las fuentes de evidencia directas e indirectas utilizando de Vitruvio usan herramientas de visualización de barras radiales que
enfoques globales y locales. Evaluamos la inconsistencia global usando sintetizan los resultados de múltiples resultados (apéndice, págs. 173–
una prueba de diseño por tratamiento.25 Evaluamos la inconsistencia local 195).30
usando el cálculo retroactivo y separamos los métodos de evidencia de
diseño directo e indirecto, comparando la evidencia directa e indirecta para Papel de la fuente de financiación
cada comparación de tratamiento por pares.24,26 Una jerarquía de Los financiadores del estudio no tuvieron ningún papel en el diseño del
tratamientos se calculó para cada resultado, resultados agudos y a largo estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de
plazo, sobre la base de las puntuaciones p.27 Evaluamos la existencia de datos, la redacción del informe o en la decisión de enviarlo para su publicación.
efectos de estudios pequeños y el sesgo de publicación para cada par de
tratamientos utilizando un gráfico en embudo mejorado de contorno si al Resultados
menos diez estudios estudios que hicieron el análisis estaban disponibles.28 De 16319 registros recuperados inicialmente de los resultados de la
búsqueda, incluimos 170 ECA publicados entre el 1 de mayo de 1977 y el
25 de noviembre de 2021 y comparamos 36 tratamientos farmacológicos
entre sí o con placebo; 154 ECA doble ciego fueron elegibles para el
metanálisis en red (figura 1). En general, 12670 participantes fueron
Evaluamos los estudios individuales con la herramienta Cochrane de asignados aleatoriamente a placebo y 35280 a uno de los siguientes
riesgo de sesgo23 y la certeza de la evidencia mediante el marco medicamentos: benzodiazepinas (vida media corta: alprazolam, brotizolam,
Confidence in Network MetaAnalysis (CINeMA).29 Evaluamos la posible midazolam y triazolam; vida media intermedia: estazolam, loprazolam,
heterogeneidad de los efectos del tratamiento y la solidez de nuestros lorazepam, lormetazepam y temazepam; vida media larga: flunitraze pam,
hallazgos con metanálisis en red de subgrupos. utilizando la edad (>65 flurazepam, nitrazepam y quazepam),
años y 18–65 años), la gravedad de los síntomas al inicio y el estudio
Artículos
Una calidad de sueño* B Abandonos por todas las causas*
doxepina doxepina
Daridorexant doxilamina Daridorexant
doxilamina
Benzodiazepinas de acción corta Benzodiazepinas de acción corta
eszopiclona eszopiclona
Benzodiazepinas Benzodiazepinas
de acción prolongada de acción prolongada
lemborexante lemborexante
Benzodiazepinas de Benzodiazepinas de
melatonina acción intermedia melatonina acción intermedia
Zopiclona Zopiclona
Placebo Placebo
Zolpidem Zolpidem
quetiapina quetiapina
Zaleplón Zaleplón
Ramelteón Ramelteón
trimipramina trimipramina
Seltorexante Seltorexante
Suvorexant trazodona Suvorexant trazodona
C Abandonos debido a eventos adversos* D Pacientes con cualquier evento adverso*
doxepina Daridorexant doxepina Daridorexant

Benzodiazepinas de acción corta
eszopiclona Benzodiazepinas de acción corta
doxilamina
Benzodiazepinas
Benzodiazepinas
de acción prolongada lemborexante
eszopiclona de acción prolongada
Benzodiazepinas de melatonina Benzodiazepinas de

lemborexante
acción intermedia acción intermedia
Placebo Zopiclona
melatonina Zopiclona
Propiomazine Zolpidem
Zolpidem
Placebo Ramelteón Zaleplón

Zaleplón
Seltorexante
Ramelteón trimipramina
trazodona Suvorexant trazodona
Seltorexante Suvorexant
E Polisomnografía: latencia de inicio del sueño† F Polisomnografía: hora de despertarse después del inicio del sueño†
daridorexant
doxepina Daridorexant Benzodiazepinas de acción corta
doxepina
eszopiclona Benzodiazepinas
Benzodiazepinas
de acción prolongada
de acción prolongada eszopiclona
lemborexante
Benzodiazepinas de
Benzodiazepinas de
acción intermedia
acción intermedia
lemborexante
melatonina
Zopiclona Zopiclona
melatonina
Placebo
Zolpidem
Zolpidem
Placebo
Ramelteón Zaleplón
Zaleplón
Seltorexante Ramelteón
trimipramina
Suvorexant Seltorexante Suvorexant
G Polisomnografía: tiempo total de sueño† H Polisomnografía: número de despertares†
Daridorexant Benzodiazepinas
Benzodiazepinas de acción corta Benzodiazepinas de acción corta
doxepina
Benzodiazepinas
Benzodiazepinas de
eszopiclona de acción prolongada Daridorexant
acción intermedia
Benzodiazepinas de
lemborexante
acción intermedia
doxepina Zolpidem
Zopiclona
melatonina
Zolpidem eszopiclona trimipramina

Placebo
Zaleplón
Seltorexante
Ramelteón
Seltorexante trimipramina Placebo
(La figura 2 continúa en la página siguiente)
Artículos
I Latencia subjetiva de inicio del sueño† J Tiempo de despertar subjetivo después del inicio del sueño†
Daridorexant
doxepina
doxepina
Benzodiazepinas de acción corta eszopiclona Daridorexant
eszopiclona
Benzodiazepinas
lemborexante lemborexante Benzodiazepinas de
Benzodiazepinas de acción intermedia
acción intermedia
melatonina
Placebo
Zopiclona Zopiclona
Placebo
Zolpidem
Ramelteón
Zolpidem
quetiapina
Zaleplón
Ramelteón
trazodona Seltorexante trazodona
Seltorexante Suvorexant Suvorexant
K Tiempo de sueño total subjetivo† L Número subjetivo de despertares†
Daridorexant Benzodiazepinas de acción corta
Daridorexant
doxepina
Benzodiazepinas
eszopiclona Benzodiazepinas de acción prolongada
eszopiclona
Benzodiazepinas de
Benzodiazepinas de
lemborexante acción intermedia
acción intermedia
Placebo
Placebo Zopiclona Zopiclona
Ramelteón
quetiapina Zolpidem
Zolpidem
Ramelteón Seltorexante
Zaleplón
Seltorexante Zaleplón
trazodona Suvorexant
Suvorexant trazodona
M Resaca o disminución del estado de alerta† N Síntomas de rebote o abstinencia†
Benzodiazepinas
eszopiclona Figura 2: Red de comparaciones
elegibles para eficacia,
Benzodiazepinas de
aceptabilidad y tolerabilidad a las 4
acción intermedia
semanas, y seguridad (resultados
eszopiclona primarios y secundarios) al final del
estudio Gráficas de red de
comparaciones directas elegibles.
Zopiclona
Zolpidem
La eficacia (calidad del sueño:
calidad subjetiva del sueño, latencia
melatonina
de inicio del sueño, hora de
despertarse después del inicio del
Zolpidem
sueño, tiempo total de sueño y
número de despertares), tasa de
Ramelteón
Placebo Placebo abandono por todas las causas y
abandonos debido a eventos
adversos se analizó en 4 (rango 1
O Pacientes con eventos adversos graves†
12 semanas. Los pacientes que
lemborexante experimentaron eventos adversos,
resultados de daños y eventos
melatonina eszopiclona adversos específicos se analizaron
al final del estudio. Los diagramas
de red de los resultados a largo
plazo se informan en el apéndice
(págs. 146–152). El ancho de las
Placebo Zolpidem líneas es proporcional al número de
ensayos que comparan cada par de
tratamientos. El tamaño de los
nodos es proporcional al número de
participantes aleatorizados.
Suvorexant
Ramelteón
Seltorexante *Resultados primarios.
†Resultados secundarios.
Artículos
1·25 ‡ 1·28 ‡ 1·07 § 1·15 § 1·70 § 1·25 ‡ 1·21 § 1·03 § 1·04 ‡ 2·42 § 0·89 ‡ 1·95 § 1·15 § 0·89 § 1·32 § 0·95 § 0·98 § 1·02 §
(0·93 a 1·67) (1·00 a 1·64) (0·70 a 1·64) (0·70 a 1·89) (0·69 a 4·20) (0·91 a 1·74) (0·79 a 1·85) (0·70 a 1·52) (0·84 a 1·29) (0·17 a 34·14) (0·67 a 1·19) (0·73 a 5·21) (0·76 a 1·72) (0·38 a 2·07) (0·41 a 4·24) (0·67 a 1·35) (0·75 a 1·28) (0·78 a 1·31)
BDZS
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·16 § 1·03 § 0·86 ‡ 0·93 § 1·36 ‡ 1·01 § 0·97 ‡ 0·83 § 0·83 ‡ 1·95 § 0·72 † 1·57 ‡ 0·92 § 0·71 ‡ 1·06 § 0·76 ‡ 0·79 ‡ 0·82 ‡
(–0·07 a 0·39) (0·74 a 1·43) (0·55 a 1·35) (0·55 a 1·56) (0·54 a 3·42) (0·70 a 1·46) (0·61 a 1·53) (0·55 a 1·26) (0·64 a 1·09) (0·14 a 27·56) (0·52 a 0·99) (0·58 a 4·23) (0·60 a 1·42) (0·30 a 1·68) (0·34 a 3·35) (0·52 a 1·12) (0·58 a 1·07) (0·59 a 1·14)
BDZ–I
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·25 § 0·09 § 0·83 § 0·90 § 1·33 ‡ 0·98 § 0·94 § 0·81 § 0·81 ‡ 1·89 § 0·70 † 1·53 § 0·89 § 0·69 ‡ 1·03 § 0·74 ‡ 0·77 ‡ 0·79 ‡
(0·04 a 0·46) (–0·09 a 0·27) BDZL (0·54 a 1·30) (0·54 a 1·50) (0·53 a 3·31) (0·69 a 1·39) (0·60 a 1·47) (0·54 a 1·21) (0·63 a 1·04) (0·13 a 26·73) (0·51 a 0·95) (0·57 a 4·10) (0·58 a 1·37) (0·29 a 1·63) (0·32 a 3·33) (0·51 a 1·08) (0·57 a 1·03) (0·60 a 1·05)
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·60 * 0·44 † 0·35 † 1·08 ‡ 1·59 ‡ 1·17 ‡ 1·13 ‡ 0·97 § 0·97 ‡ 2·27 § 0·84 § 1·83 ‡ 1·07 § 0·83 ‡ 1·24 § 0·89 ‡ 0·92 ‡ 0·95 ‡
(0·27 a 0·92) (0·15 a 0·72) (0·06 a 0·64) (0·61 a 1·92) (0·61 a 4·13) (0·75 a 1·84) (0·67 a 1·90) (0·59 a 1·57) (0·67 a 1·40) (0·16 a 32·45) (0·56 a 1·26) (0·66 a 5·09) (0·65 a 1·77) (0·34 a 2·04) (0·37 a 4·13) (0·56 a 1·41) (0·61 a 1·38) (0·61 a 1·47)
DE
0·94 § 0·49 § 0·77 § 0·64 § 0·41 § 0·95 §
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
(0·42 a 2·13) (0·20 a 1·22) (0·30 a 1·97) (0·32 a 1·30) (0·16 a 1·06) (0·41 a 2·23)
0·53 ‡ 0·37 ‡ 0·28 § –0·07 § 1·47 ‡ 1·09 ‡ 1·05 ‡ 0·90 § 0·90 ‡ 2·10 § 0·78 ‡ 1·69 ‡ 0·99 § 0·77 ‡ 1·15 § 0·82 ‡ 0·85 ‡ 0·88 ‡
(0·13 a 0·93) (–0·01 a 0·75) (–0·10 a 0·66) (–0·49 a 0·36) (0·55 a 3·95) (0·65 a 1·82) (0·59 a 1·86) (0·52 a 1·55) (0·58 a 1·40) (0·14 a 30·45) (0·49 a 1·24) (0·59 a 4·87) (0·57 a 1·74) (0·30 a 1·96) (0·33 a 3·93) (0·49 a 1·39) (0·53 a 1·38) (0·53 a 1·45)
DOXE
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·36 ‡ 0·20 ‡ 0·11 ‡ –0·24 ‡ –0·17 § 0·74 ‡ 0·71 ‡ 0·61 § 0·61 ‡ 1·43 § 0·53 § 1·15 ‡ 0·67 § 0·52 ‡ 0·78 § 0·56 ‡ 0·58 ‡ 0·60 ‡
(–0·11 a 0·82) (–0·25 a 0·64) (–0·34 a 0·55) (–0·72 a 0·24) (–0·72 a 0·37) (0·29 a 1·85) (0·27 a 1·84) (0·24 a 1·56) (0·25 a 1·48) (0·09 a 23·02) (0·21 a 1·30) (0·31 a 4·21) (0·26 a 1·74) (0·16 a 1·73) (0·18 a 3·32) (0·22 a 1·40) (0·24 a 1·40) (0·24 a 1·48)
CREENCIA
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·32 ‡ 0·15 § 0·07 § –0·28 ‡ –0·22 § –0·04 ‡ 0·96 ‡ 0·82 § 0·83 ‡ 1·93 § 0·71 † 1·56 ‡ 0·91 § 0·71 ‡ 1·05 § 0·76 † 0·78 ‡ 0·81 ‡
(0·06 a 0·57) (–0·06 a 0·37) (–0·15 a 0·28) (–0·58 a 0·01) (–0·60 a 0·17) (–0·49 a 0·41) (0·61 a 1·51) (0·54 a 1·25) (0·64 a 1·08) (0·14 a 27·33) (0·52 a 0·98) (0·58 a 4·20) (0·59 a 1·41) (0·30 a 1·67) (0·32 a 3·43) (0·52 a 1·11) (0·57 a 1·07) (0·60 a 1·09)
ESO
·· ·· ·· ·· ·· ·· 0·52 § § 0·81 § 0·68 0·43 § 1·01 §
·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
(0·26 a 1·05) (0·39 a 1·71) § (0·45 a 1·02) § (0·20 a 0·93) (0·54 a 1·88)
0·47 † 0·31 ‡ 0·22 ‡ –0·12 ‡ –0·06 § 0·12 ‡ 0·16 ‡ 0·86 (0·52 a 0,86 (0,59 a 2·01 ‡ 0·74 ‡ (0·49 1·62 ‡ 0·95 § 0·74 ‡ 1·10 § 0·79 ‡ 0·81 ‡ 0·84 ‡
(0·13 a 0·82) (0·00 a 0·63) (–0·09 a 0·54) (–0·49 a 0·25) (–0·50 a 0·39) (–0·38 a 0·62) (–0·16 a 0·48) 1·40) 1,25) (0·14 a 28·81) a 1·12) (0·58 a 4·52) (0·57 a 1·58) (0·30 a 1·81) (0·33 a 3·67) (0·50 a 1·25) (0·55 a 1·21) (0·54 a 1·30)
LENTO
0·22 § 1·57 § 1·31 § ·· 0·83 § ·· 1·95 §
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
(–0·24 a 0·68) (0·67 a 3·67) (0·73 a 2·34) (0·35 a 1·98) (0,92 a 4·11)
0·70 ‡ 0·53 ‡ 0·45 § 0·10 § 0·17 § 0·34 § 0·38 § 0·22 § 1·00 § 2·34 § 0·86 § 1·89 § 1·11 § 0·86 § 1·28 § 0·92 § 0·95 § 0·98 §
(0·37 a 1·02) (0·24 a 0·83) (0·15 a 0·74) (–0·25 a 0·45) (–0·26 a 0·59) (–0·15 a 0·83) (0·08 a 0·68) (–0·15 a 0·60) (0·73 a 1·38) (0·16 a 33·37) (0·60 a 1·25) (0·69 a 5·19) (0·69 a 1·77) (0·36 a 2·07) (0·39 a 4·22) (0·60 a 1·41) (0·65 a 1·37) (0·66 a 1·46)
MELA
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· 0·84 § 0·53 § 1·24 §
·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
(0·45 a 1·56) (0·22 a 1·31) (0·57 a 2·72)
0·83 † 0·67 † 0·58 † 0·23 ‡ 0·30 § 0·47 † 0·51 † 0·36 † 0·13 § 2·33 § 0·86 ‡ 1·88 ‡ 1·10 § 0·86 ‡ 1·27 § 0·91 † 0·94 ‡ 0·98 ‡
(0·62 a 1·04) (0·52 a 0·82) (0·43 a 0·73) (–0·01 a 0·48) (–0·05 a 0·64) (0·06 a 0·89) (0·35 a 0·68) (0·08 a 0·63) (–0·11 a 0·38) (0·17 a 32·58) (0·72 a 1·03) (0·72 a 4·90) (0·78 a 1·56) (0·38 a 1·94) (0·40 a 4·02) (0·69 a 1·21) (0·78 a 1·14) (0·77 a 1·24)
Placebo
0·63 § 0·41 § 0·64 § – 1·49 §
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
(0·36 a 0·90) (0·04 a 0·78) (0·34 a 1·21) (0·93 a 2·38)
0·78 § 0·62 § 0·53 § 0·18 § 0·25 § 0·42 § 0·46 § 0·30 § 0·08 § –0·05 § 0·37 § 0·81 § 0·47 § 0·37 § 0·55 § 0·39 § 0·40 § 0·42 §
(–0·40 a 1·96) (–0·55 a 1·79) (–0·64 a 1·70) (–1·01 a 1·37) (–0·96 a 1·46) (–0·81 a 1·66) (–0·71 a 1·64) (–0·89 a 1·50) (–1·10 a 1·27) (–1·21 a 1·11) (0·03 a 5·19) (0·05 a 13·33) (0·03 a 6·75) (0·02 a 5·80) (0·03 a 9·68) (0·03 a 5·56) (0·03 a 5·69) (0·03 a 5·91)
QUET
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·71 ‡ 0·55 ‡ 0·46 § 0·11 § 0·18 § 0·36 § 0·40 § 0·24 § 0·02 § –0·12 § –0·07 § 2·19 ‡ 1·28 § 0·99 § 1·48 § 1·06 § 1·10 ‡ 1·13 ‡
(0·38 a 1·04) (0·25 a 0·85) (0·17 a 0·76) (–0·24 a 0·47) (–0·25 a 0·61) (–0·13 a 0·84) (0·09 a 0·70) (–0·14 a 0·62) (–0·34 a 0·37) (–0·37 a 0·14) (–1·26 a 1·12) (0·82 a 5·79) (0·87 a 1·89) (0·43 a 2·30) (0·46 a 4·74) (0·76 a 1·49) (0·85 a 1·42) (0·84 a 1·53)
COBRE
0·63 § 0·41 § –0·00 § 2·33 §
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
(0·16 a 1·10) (–0·12 a 0·94) (–0·38 a 0·38) (1·05 a 5·17)
0·39 ‡ 0·23 ‡ 0·14 ‡ –0·20 ‡ –0·14 § 0·04 ‡ 0·08 ‡ –0·08 ‡ –0·30 § –0·44 † –0·39 § –0·32 § 0·59 § 0·45 ‡ 0·68 § 0·49 ‡ 0·50 ‡ 0·52 ‡
(–0·07 a 0·85) (–0·21 a 0·67) (–0·29 a 0·58) (–0·68 a 0·27) (–0·67 a 0·40) (–0·55 a 0·62) (–0·36 a 0·52) (–0·58 a 0·41) (–0·78 a 0·18) (–0·85 a –0·03) (–1·62 a 0·84) (–0·80 a 0·16) (0·21 a 1·62) (0·13 a 1·59) (0·15 a 3·02) (0·18 a 1·31) (0·19 a 1·31) (0·19 a 1·39)
VENDIDO
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·51 ‡ 0·35 ‡ 0·27 § –0·08 § –0·02 § 0·16 § 0·20 § 0·04 § –0·18 § –0·31 ‡ –0·26 § (–0·62 a – –0·20 § 0·12 § 0·78 § 1·15 § 0·83 § 0·86 § 0·89 §
(0·14 a 0·89) (0·01 a 0·70) (–0·08 a 0·61) (–0·47 a 0·31) (–0·48 a 0·44) (–0·36 a 0·68) (–0·15 a 0·55) (–0·37 a 0·46) (–0·58 a 0·21) 0·01) (–1·46 a 0·94) (–0·59 a 0·20) (–0·39 a 0·64) (0·32 a 1·89) (0·35 a 3·84) (0·53 a 1·29) (0·58 a 1·27) (0·58 a 1·35)
SECO
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·31 § 0·15 § 0·06 § –0·29 ‡ –0·22 § –0·05 ‡ –0·01 § –0·17 ‡ –0·39 § –0·52 ‡ –0·47 § –0·41 § –0·09 ‡ –0·21 § 1·49 § 1·07 ‡ 1·10 ‡ 1·14 ‡
(–0·11 a 0·72) (–0·25 a 0·54) (–0·33 a 0·45) (–0·73 a 0·15) (–0·72 a 0·27) (–0·60 a 0·50) (–0·41 a 0·39) (–0·62 a 0·29) (–0·83 a 0·05) (–0·89 a –0·16) (–1·69 a 0·74) (–0·85 a 0·04) (–0·63 a 0·46) (–0·68 a 0·27) (0·36 a 6·11) (0·45 a 2·52) (0·49 a 2·50) (0·49 a 2·67)
TRAE
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·27 § 0·11 § 0·03 § –0·32 § –0·26 § –0·08 ‡ –0·04 § –0·20 § –0·42 § –0·55 § –0·50 § –0·44 § –0·12 ‡ –0·24 § –0·03 § 0·72 § 0·74 § 0·77 §
(–0·41 a 0·96) (–0·55 a 0·77) (–0·65 a 0·70) (–1·03 a 0·38) (–1·00 a 0·49) (–0·86 a 0·70) (–0·72 a 0·64) (–0·92 a 0·52) (–1·13 a 0·28) (–1·21 a 0·11) (–1·84 a 0·83) (–1·14 a 0·27) (–0·89 a 0·66) (–0·97 a 0·49) (–0·78 a 0·72) (0·22 a 2·35) (0·23 a 2·37) (0·24 a 2·48)
RECORTAR
·· ·· ·· ·· ·· ··
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·64 † 0·48 † 0·39 ‡ 0·05 ‡ 0·11 § 0·29 ‡ 0·33 † 0·17 ‡ –0·05 § –0·19 ‡ –0·13 § –0·07 § 0·25 ‡ 0·13 § 0·34 ‡ 0·37 § 1·03 ‡ 1·07 ‡
(0·37 a 0·92) (0·24 a 0·72) (0·15 a 0·64) (–0·26 a 0·35) (–0·28 a 0·51) (–0·16 a 0·74) (0·08 a 0·58) (–0·16 a 0·50) (–0·36 a 0·26) (–0·37 a 0·00) (–1·31 a 1·04) (–0·38 a 0·25) (–0·19 a 0·70) (–0·23 a 0·49) (–0·07 a 0·74) (–0·32 a 1·05) (0·77 a 1·38) (0·75 a 1·53)
aficionados
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
*
0·38 § 0·22 § 0·13 § –0·22 ‡ 0·15 § 0·02 ‡ 0·06 ‡ –0·10 ‡ –0·32 § –0·45 –0·40 § –0·33 ‡ –0·01 ‡ –0·14 § 0·07 ‡ 0·10 § –0·27 † 1·04 §
(0·15 a 0·60) (0·04 a 0·39) (–0·05 a 0·31) (–0·48 a 0·04) (–0·51 a 0·21) (–0·40 a 0·44) (–0·13 a 0·25) (–0·38 a 0·19) (–0·59 a –0·05) (–0·56 a –0·35) (–1·57 a 0·77) (–0·61 a –0·06) (–0·43 a 0·40) (–0·46 a 0·19) (–0·30 a 0·44) (–0·57 a 0·77) (–0·45 a –0·08) (0·79 a 1·36)
ZOLP
0·60 § 0·38 § –0·03 § –0·03 §
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
(0·00 a 1·20) (–0·27 a 1·03) (–0·56 a 0·50) (–0·69 a 0·62)
0·32 ‡ 0·16 § 0·07 § –0·27 § –0·21 § –0·03 § 0·01 § –0·15 § –0·37 § –0·51 † –0·46 § –0·39 § –0·07 § –0·19 § 0·02 § 0·05 § –0·32 ‡ –0·05 §
(0·07 a 0·58) (–0·07 a 0·39) (–0·13 a 0·28) (–0·58 a 0·04) (–0·60 a 0·19) (–0·49 a 0·42) (–0·21 a 0·23) (–0·49 a 0·19) (–0·69 a –0·06) (–0·70 a –0·31) (–1·63 a 0·72) (–0·71 a –0·07) (–0·52 a 0·38) (–0·55 a 0·17) (–0·39 a 0·42) (–0·64 a 0·73) (–0·58 a –0·06) (–0·26 a 0·15)
ZOPI
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
··
Eficacia a las 4 semanas Eficacia a los 3 meses Aceptabilidad a las 4 semanas Aceptabilidad a los 3 meses
Figura 3: Metanálisis en red para eficacia y aceptabilidad a las 4 semanas y después de 3 meses. Las
comparaciones deben leerse de izquierda a derecha. Las estimaciones de eficacia y aceptabilidad se encuentran en la intersección entre el tratamiento definidor de columnas y el tratamiento definidor de filas. Para la eficacia, los
datos están en la diferencia de medias estandarizada (IC del 95 %) y los datos por encima de 0 favorecen el tratamiento definidor de columnas. Para la aceptabilidad, los datos son razón de probabilidades (IC del 95 %) y los datos
superiores a 1 favorecen el tratamiento de definición de columnas. Los tratamientos farmacológicos se informan en orden alfabético. La certeza de la evidencia (según confianza en metanálisis en red [CINeMA]) se incorporó en
esta figura como notas al pie. BZDI = benzodiazepina de acción intermedia. BZDL = benzodiazepina de acción prolongada. BZDS = benzodiazepina de acción corta. DARI=daridorexante. DOXE = doxepina. DOXY=doxilamina.
ESZO=eszopiclona. LEMB=lemborexante. MELA = melatonina. QUET=queitina. RAME = ramelteón. SELT=seltorexant. SUVO = suvorexante. TRAZ=trazodona. TRIM = trimipramina. ZALE = zaleplón.
ZOLP=zolpidem. ZOPI=zopiclona. *Alta certeza de la evidencia, †Moderada certeza de la evidencia. ‡Baja certeza de la evidencia. §Muy baja certeza de la evidencia.
Artículos
daridorexant, difenhidramina, doxepina, doxilamina, eszopiclona, resultados (también se informa información adicional en el
lemborexant, melatonina, mirtazapina, ramelteon, propiomazina, apéndice (págs. 154–72). Las benzodiazepinas (de acción corta,
quetiapina, seltorexant, suvorexant, trazodona, trimipramina, intermedia y prolongada), doxilamina, eszopiclona, lemborexant,
zaleplon, zolpidem o zopiclona. La descripción completa de las zolpidem y zopiclona fueron más eficaces que el placebo en el
características del estudio se encuentra en el apéndice (págs. 38 tratamiento agudo del trastorno de insomnio, con SMD que van
a 134). desde 0·36 y 0·83 (certeza de evidencia moderada a alta). Para
Para el análisis del tratamiento agudo, se incluyeron 86 el tratamiento a largo plazo, eszopiclona y lemborexant fueron
ensayos (27 intervenciones; 21213 participantes) para la eficacia, más eficaces que el placebo (eszopiclona: SMD 0·63 [IC 95%
100 ensayos (28 intervenciones; 27991 participantes) para la 0,36–0,90; muy bajo]; lemborexant: 0,41 [0,04–0,78; muy bajo]) y
aceptabilidad y 76 ensayos (25 intervenciones; 22811 no hubo datos disponibles para benzodiazepinas, daridorexant,
participantes) para la tolerabilidad. Para el análisis a largo plazo, doxepina, doxilamina, melatonina, propiomazina, seltorexant,
se incluyeron cinco ensayos (cinco intervenciones; 2560 suvorexant , quetiapina, trazodona, trimipramina, zaleplón y
participantes) para la eficacia y ocho ensayos (siete intervenciones; zopiclona En términos de comparaciones directas, después de 4
5152 participantes) para la aceptabilidad y la tolerabilidad. Por semanas de tratamiento, las benzodiazepinas de acción corta
seguridad, se incluyeron 86 ensayos (27 intervenciones; 26 543 fueron más efectivas que daridorexant, lemborexant y zaleplon
participantes). (DME 0·47–0·64 [ alta a moderada]), la eszopiclona y el zolpidem
El tamaño medio de la muestra del estudio fue de 265 (DE fueron más efectivos que el zalepl on (eszopiclona: 0·33 [0·08–
311) participantes, la edad media fue de 51,7 (12,2) años y 30 0·58; moderado]; zolpidem: 0·27 [0·08–0·45; moderado]; figura 3).
113 (62,8%) de los pacientes eran mujeres. De 160 estudios que
informaron la información, 84 (52,5 %) incluyeron adultos de 18 a
65 años, 15 (9,4 %) incluyeron solo adultos mayores (>65 años)
y 61 (38,1 %) incluyeron adultos sin un límite de edad. La mediana Las benzodiazepinas de acción intermedia, las benzodiazepinas
de duración del tratamiento agudo fue de 2 (IQR 24) semanas y de acción prolongada y la eszopiclona tuvieron menos
para los estudios a largo plazo fue de 25 (1926) semanas. De interrupciones por cualquier causa que ramelteon (benzodiazepinas
170 ensayos incluidos en la revisión sistemática, 151 (88,8 %) de acción intermedia: OR 0,72 [IC 95 % 0,52–0,99; moderada];
reclutaron pacientes ambulatorios solamente, 121 (71,2 %) fueron benzodiazepinas: 0,70 [0,510,95; moderada] y eszopiclona: 0,71
controlados con placebo, 71 (41,8 %) reclutaron pacientes solo [0,520,98; moderada]) en tratamiento agudo (figura 3). A largo
de América del Norte y 65 (38,8 %) 2%) tenían tres o más grupos plazo, eszopiclona y zolpidem causaron menos abandonos que
de tratamiento. ramelteón (eszopiclona: OR 0,43 [IC 95% 0,20–0,93; muy baja];
Para el diagnóstico de insomnio, 81 (47,6%) de los estudios zolpidem: 0,43 [0,19,0,95; muy baja]; figura 3).
utilizaron los criterios estandarizados del DSM; 90 (52,4%) de los
170 ensayos fueron financiados por compañías farmacéuticas, Zopiclona y zolpidem causaron más abandonos debido a eventos
43 (25,3%) fueron financiados por entidades sin fines de lucro y adversos que el placebo después de 4 semanas de tratamiento
el patrocinio no estaba claro para 37 (21,8%). Se recuperó (zopiclona: 2,00 [1,28–3,13; muy baja]; zolpidem: 1,79 [1,25–
información no publicada de 37 (24,0%) de 154 ensayos incluidos. 2,50 ; moderado]). La zopiclona también provocó más abandonos
En cuanto al riesgo de sesgo, 82 (48,3 %) ensayos se clasificaron debido a eventos adversos que la eszopiclona (1·82 [1·01–3·33];
como de bajo riesgo, 33 (19,4 %) de riesgo incierto y 55 (32,4 %) bajo), daridorexant (3·45 [1·41–8·33; bajo]) y suvorexant (3 ·13
de alto riesgo (apéndice, págs. 135–40). No se encontraron [1·47–6·67; bajo]); Figura 4). En cuanto al número de pacientes
pruebas claras de violaciones del supuesto de transitividad al que informaron un efecto secundario al final del estudio, las
comparar las características de los estudios entre comparaciones; benzodiazepinas, la eszopiclona, el zolpidem y la zopiclona
sin embargo, en la mayoría de los resultados, el número de informaron más efectos secundarios que el placebo, la doxepina,
estudios por comparación fue pequeño (apéndice p 252). el seltorexant y el zaleplón (rango de OR 1·27–2·78 [alta a muy
La Figura 2 muestra la red de comparaciones elegibles para baja]), y la zopiclona también tiene más que lemborexant,
los resultados primarios y secundarios a las 4 semanas (para los melatonina, ramelteon y suvorexant (figura 4). La figura 5 muestra
resultados a largo plazo, consulte el apéndice en las páginas un resumen visual de los gráficos de Vitruvio que comparan todos
146–52). Todos los tratamientos farmacéuticos tuvieron al menos los fármacos incluidos en el metanálisis en red con placebo en
un ensayo controlado con placebo en uno o más resultados, todos los resultados primarios, tanto agudos como a largo plazo
excepto mirtazapina (figura 2). En cuanto a la geometría de las (consulte también el apéndice, págs. 173–195).
redes, solo los resultados del tratamiento agudo tuvieron ensayos
directos entre fármacos y los gráficos de red correspondientes Los resultados secundarios de eficacia coincidieron con los
estaban bien conectados, mientras que los datos a largo plazo resultados de los resultados primarios (https://github.com/
se basaron exclusivamente en estudios controlados con placebo andcipriani/ NMAoninsomnia/tree/main/3.%20Secondary%20
y los gráficos de red tenían forma de estrella ( apéndice, págs. 147–51).
Outcomes). En términos de eventos adversos específicos, la
El apéndice (pág. 144) proporciona resultados detallados de eszopiclona y el zolpidem se asociaron con una mayor incidencia
todos los metanálisis por pares. de mareos y náuseas, y el ramelteon causó más fatiga, el
La figura 3 y la figura 4 muestran los resultados del metanálisis lemborexant causó más dolor de cabeza y un gran grupo de
en red para el tratamiento agudo y a largo plazo fármacos (incluidas las benzodiazepinas, la doxilamina, la
Artículos
1·19 § 0·86 ‡ (0·89–1·59) 1·34 § 1·74 § ·· 1·07 § 1·54 § 1·62 § 1·61 † 0·92 § 1·48 § 2·40 ‡ 1·62 § 1·16 § 0·58 § 1·89 * 1·27 † 1·01 ‡
BDZS
(0·64–1·16) (0·69–2·61) (1·16–2·62) (0·77–1·47) (1·06–2·24) (1·05–2·51) (1·26–2·06) (0·40–2·11) (1·11–1·97) (1·34–4·31) (1·06–2·47) (0·59–2·29) (0·18–1·87) (1·38–2·60) (0·97–1·65) (0·75–1·34)
1·21 §
(0·69–2·13) 0·73 ‡ 1·13 § 1·47 § ·· 0·90 § 1·30 § 1·37 § 1·36 ‡ 0·78 § 1·24 § 2·02 § 1·36 § 0·98 § 0·49 § 1·60 § 1·07 § 0·85 §
BDZ–I
(0·54–0·98) (0·58–2·20) (0·97–2·21) (0·65–1·25) (0·89–1·90) (0·88–2·12) (1·06–1·74) (0·34–1·80) (0·93–1·67) (1·12–3·65) (0·89–2·08) (0·50–1·93) (0·15–1·55) (1·15–2·22) (0·81–1·41) (0·62–1·16)
··
1·14 § 0·94 §
(0·68–1·89) (0·52–1·68) 1·56 § 2·02 ‡ ·· 1·23 § 1·79 ‡ 1·88 § 1·87 † (1·22–2·61) (1·21– 1·07 § 1·71 § 2·78 ‡ 1·88 § 1·35 § 0·67 § 2·20 ‡ 1·47 † 1·17 §
BDZL
(0·80–3·04) (1·33–3·05) (0·89–1·72) 2·93) (1·45–2·40) (0·47–2·45) (1·27–2·30) (1·54–5·03) (1·23–2·87) (0·68–2·66) (0·21–2·17) (1·58–3·06) (1·11–1·94) (0·87–1·56)
·· ··
2·49 ‡ 2·06 § 2·19 § (0·84–5·04)
1·29 § ·· 0·79 § 1·15 § 1·21 § (0·58– 1·20 ‡ 0·69 § 1·10 § 1·79 § 1·20 § 0·87 § 0·43 § 1·41 § 0·94 ‡ 0·75 §
(1·05–5·94) (0·89–5·37)
DE
(0·64–2·61) (0·41–1·53) 2·26) (0·59–2·48)
2·23)
(0·64– (0·25–1·90) (0·58–2·08) (0·79–4·03) (0·59–2·45) (0·36–2·09) (0·12–1·60) (0·73–2·71) (0·51–1·75) (0·39–1·44)
·· ·· ··
1·08 § 0·90 § 0·95 § 0·44 §

(0·40–2·94) (0·32–2·49) (0·34–2·65) (0·13–1·41) ·· 0·61 § 0·89 § 0·93 § 0·93 ‡ 0·53 § 0·85 ‡ 1·38 § 0·93 § 0·67 § 0·33 § 1·09 § 0·73 § 0·58 ‡
DOXE
(0·41–0·91) (0·57–1·37) (0·57–1·52) (0·67–1·29) (0·22–1·27) (0·60–1·21) (0·74–2·59) (0·58–1·50) (0·33–1·37) (0·10–1·11) (0·73–1·62) (0·51–1·05) (0·39–0·86)
·· ·· ·· ··
2·14 § 1·77 ‡ 1·88 § 0·86 § 1·97 ‡

(0·42–10·98) (0·34–9·24) (0·36–9·82) (0·15–4·99) (0·32–12·27) ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
CREENCIA
·· ·· ·· ·· ··
1·34 § 1·10 § 1·17 § 0·54 § 1·23 § 0·62 ‡

(0·69–2·59) (0·54–2·24) (0·59–2·35) (0·21–1·36) (0·43–3·52) (0·12–3·32) 1·45 §
ESO 1·52 § 1·51 ‡ 0·87 § 1·39 § 2·25 ‡ 1·52 § 1·09 § 0·54 § 1·78 § 1·19 § 0·94 §
·· ·· ·· 0·71 § ·· ·· (1·00–2·09)
(0·99–2·34) (1·21–1·89) (0·38–1·98) (1·05–1·82) (1·26–4·03) (1·01–2·29) (0·56–2·14) (0·17–1·76) (1·29–2·44) (0·91–1·55) (0·71–1·26)
(0·20–2·48)
2·17 § 1·79 ‡ 1·90 § 0·87 § 2·00 ‡ 1·01 ‡ 1·62 ‡

(0·65–7·17) (0·53–6·08) (0·56–6·45) (0·22–3·39) (0·47–8·50) (0·15–6·87) (0·47–5·64) 1·05 § 1·05 ‡ (0·66– 0·60 § 0·96 § 1·56 § 1·05 § 0·76 § 0·37 § 1·23 § 0·82 ‡ 0·65 §
LENTO
1·68) (0·78–1·40) (0·25–1·41) (0·69–1·33) (0·85–2·86) (0·67–1·65) (0·38–1·51) (0·11–1·24) (0·86–1·76) (0·61–1·12) (0·45–0·94)
·· ·· ·· 0·63 § ·· ·· 0·89 §
(0·15–2·68) (0·35–2·27)
2·05 § 1·69 § 1·80 § (0·49–5·89) 0·82 § 1·89 § 0·96 § 1·53 § 0·95§

(0·60–7·00) (0·52–6·28) (0·21–3·25) (0·44–8·15) (0·13–6·81) (0·43–5·47) (0·19–4·76)
MELA 0·99 § 0·57 § 0·91 § 1·48 § 1·00 § 0·72 § 0·36 § 1·17 § 0·78 § 0·62 §
1·18 § 1·66 § 1·87 § (0·69–1·43) (0·23–1·38) (0·61–1·35) (0·77–2·83) (0·61–1·64) (0·35–1·49) (0·11–1·20) (0·76–1·79) (0·53–1·16) (0·40–0·95)
·· ·· ·· ·· ··
(0·29–4·85) (0·68–4·03) (0·60–5·85)
1·47 ‡ 1·21 § 1·29 § 0·59 § 1·35 ‡ 0·69 ‡ 1·10 § (0·14– 0·68 ‡ 0·72 § (0·22–2·11)

(0·95–2·26) (0·75–1·96) (0·79–2·10) (0·28–1·25) (0·55–3·34) 3·36) (0·64–1·89) (0·23–2·27) 0·57 § 0·92 § 1·49 ‡ 1·00 § 0·72 ‡ 0·36 § 1·18 ‡ 0·79 † 0·62 ‡
Placebo
(0·25–1·29) (0·78–1·07) (0·87–2·55) (0·71–1·42) (0·38–1·36) (0·11–1·14) (0·94–1·47)) (0·68–0·91) (0·50–0·78)
·· ·· ·· 1·01 § ·· ·· 1·42 § 1·60 § 0·85 §
(0·31–3·28) (0·93–2·17) (0·69–3·68) (0·39–1·86)
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
1·60 § 2·60 § 1·76 § 1·26 § 0·62 § 2·05 § 1·37 § 1·09 §
APUNTALAR
(0·70–3·64) (0·99–6·86) (0·73–4·23) (0·45–3·52) (0·15–2·56) (0·89–4·74) (0·61–3·11) (0·50–2·37)

·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
1·23 § 1·02 § 1·08 § 0·49 ‡ 1·14 ‡ 0·58 ‡ 0·92 § 0·57 ‡ 0·60 § 0·84 § ··
(0·66–2·30) (0·52–1·98) (0·56–2.10) (0·20–1·20) (0·43–2·98) (0·11–3·01) (0·46–1·87) (0·17–1·93) (0·17–2·08) (0·53–1·33) 1·63 § 1·10 § 0·79 § 0·39 § 1·28 § 0·86 § 0·68 ‡
COBRE
1·29 § 1·82 § 2·04 § 1·09 § 1·28 § (0·31– (0·93–2·85) (0·75–1·60) (0·41–1·51) (0·12–1·26) (0·97–1·69) (0·69–1·06) (0·52–0·89)
·· ·· ·· ·· ·· ··
(0·28–5·94) (0·63–5·25) (0·57–7·35) 3·80) (0·48–3·38)
1·30 § 1·07 ‡ 1·14 § (0·26–4·45) 0·52 § 1·20 ‡ 0·61 ‡ 0·97 ‡ (0·08– 0·60 ‡ 0·64 § 0·89 ‡ 1·05 ‡

··
(0·32–5·28) (0·28–4·73) (0·11–2·43) (0·24–6·04) 4·76) (0·23–4·12) (0·11–3·39) (0·11–3·73) (0·23–3·39) (0·26–4·36) 0·67 § 0·48 § 0·24 ‡ 0·79 § 0·53 † 0·42 ‡
VENDIDO
(0·36–1·28) (0·21–1·11) (0·07–0·86) (0·44–1·40) (0·31–0·90) (0·23–0·75)
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
2·27 ‡ 1·87 § 1·99 § 0·91 § 2·09 § 1·06 § 1·70 § 1·05 § 1·11 § 1·54 ‡ (0·30– 1·84 ‡ 1·74 §
··
(1·09–4·72) (0·87–4·02) (0·93–4·29) (0·35–2·38) (0·71–6·16) (0·19–5·78) (0·76–3·79) (0·29–3·77) 4·05) (0·85–2·80) (0·87–3·90) (0·40–7·57) 0·72 § 0·36 § 1·17 § 0·78 § 0·62 §
SECO
(0·35–1·48) (0·11–1·19) (0·78–1·77) (0·54–1·14) (0·41–0·94)
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·72 § 0·60 ‡ 0·64 § 0·29 ‡ 0·67 ‡ 0·34 ‡ 0·54 ‡ (0·05–2·40) 0·33 ‡ 0·35 § 0·49 ‡ (0·07–1·67) (0·07– ·· 0·59 ‡ 0·56 ‡ 0·32 §
(0·20–2·56) (0·17–2·16) (0·18–2·30) (0·07–1·20) (0·15–3·00) (0·15–2·00) 1·87) (0·15–1·64) (0·16–2·12) (0·09–3·29) (0·08–1·22) 0·49 § 1·63 § 1·09 ‡ 0·86 §
TRAE
(0·13–1·85) (0·84–3·17) (0·58–2·05) (0·44–1·69)
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
3·29 § 2·20 § 1·74 § (1·01–10·70) (0·68–
RECORTAR
7·07) (0·54–5·67)
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
1·23 § 1·01 § 1·08 § 0·49 ‡ 1·13 ‡ 0·57 ‡ 0·92 § 0·57 ‡ 0·60 § 0·83 ‡ 0·99 § 0·94 ‡ 0·54 ‡ 1·69 ‡
·· ··
(0·68–2·21) (0·54–1·91) (0·57–2·03) (0·21–1·17) (0·42–3·07) (0·11–2·90) (0·46–1·81) (0·17–1·84) (0·18–2·05) (0·54–1·28) (0·53–1·86) (0·23–3·79) (0·26–1·13) (0·49–5·90) aficionados
0·67 † 0·53 §
(0·53–0·84) (0·39–0·72)
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
0·83 § 0·68 ‡ 0·73 § 0·33 † 0·76 ‡ 0·39 ‡ 0·62 ‡ (0·08–1·86) 0·38 † 0·41 § 0,56 § (0·12– 0·67 ‡ 0·64 ‡ 0·37 † 1·15 ‡ 0·68 †
·· ··
(0·50–1·38) (0·39–1·21) (0·42–1·28) (0·14–0·76) (0·29–2·01) (0·33–1·15) (0·13–1·16) 1·35) (0,40–0,80) (0·38–1·19) (0·17–2·44) (0·18–0·73) (0·35–3·73) (0·43–1·07) 0·79 †
ZOLP
0·50 § 0·70 § 0·79 § 0·42 § 0·50 ‡ 0·39 § (0·62–1·02)
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
(0·13–1·87) (0·34–1·46) (0·28–2·21) (0·16–1·13) (0,270,90) (0·12–1·21)
0·73 § 0·60 ‡ 0·64 ‡ 0·29 ‡ 0·67 § 0·34 ‡ 0·55 ‡ (0·07–1·74) 0·34 † 0·36 § 0·50 † 0·59 ‡ 0·56 ‡ 0·32 ‡ 1·01 ‡ 0·60 ‡ 0·88 §
·· ··
(0·43–1·23) (0·33–1·11) (0·37–1·12) (0·12–0·71) (0·25–1·84) (0·30–0·99) (0·10–1·11) (0·10–1·23) (0·32–0·78) (0·32–1·10) (0·14–2·28) (0·15–0·68) (0·29–3·54) (0·33–1·08) (0·55–1·42)
ZOPI
·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
Tolerabilidad a las 4 semanas Tolerabilidad a los 3 meses Seguridad en el punto final
Figura 4: Metanálisis en red para tolerabilidad a las 4 semanas y después de 3 meses, y seguridad al final. Las
comparaciones deben leerse de izquierda a derecha. Las estimaciones de tolerabilidad y seguridad se encuentran en la intersección entre el tratamiento que define la columna y el tratamiento que define la fila. Los datos
están en OR (IC del 95 %). Para la tolerabilidad, los OR por debajo de 1 favorecen el tratamiento definidor de columnas. Por seguridad, los OR superiores a 1 favorecen el tratamiento de definición de columnas. Los
tratamientos farmacológicos se informan en orden alfabético. La certeza de la evidencia (según confianza en metanálisis en red [CINeMA]) se incorporó en esta figura como notas al pie. BZDI = benzodiazepina de acción
intermedia. BZDL = benzodiazepina de acción prolongada. BZDS = benzodiazepina de acción corta. DARI=daridorexante. DOXE = doxepina. DOXY=doxilamina. ESZO=eszopiclona. LEMB=lemborexante.
MELA=melatonina. OR=razón de posibilidades. PROP=propiomazina. RAME = ramelteón. SELT=seltorexant. SUVO=suvorexante. TRAZ=trazodona. TRIM = trimipramina. ZALE=zaleplón. ZOLP=zolpidem.
ZOPI=zopiclona. *Alta certeza de la evidencia, †Moderada certeza de la evidencia. ‡Baja certeza de la evidencia. §Muy baja certeza de la evidencia.
Artículos
Placebo Benzodiazepinas de acción corta Benzodiazepinas de acción intermedia
rOenEs
PAG
art iCipag rOenEs
PAG
art iCipag rOenEs art iCipag
PAG
p<0·01
a ts a ts a ts
d d d
si si si
metropag metropag metropag
at at at
norte norte norte
norte
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(La figura 5 continúa en la página siguiente)
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Figura 5: Resumen de los gráficos de Vitruvio para el perfil general de cada tratamiento activo y placebo en los siete resultados primarios La eficacia
(mejoría de los participantes), la aceptabilidad (abandonos por todas las causas) y la tolerabilidad (abandonos debido a eventos adversos) se informan como agudos tratamiento (izquierda) y tratamiento a largo plazo
(derecha). La seguridad (participantes con eventos adversos) se informa en la cuña inferior y se refiere al resultado al final del tratamiento. El color indica el rendimiento relativo de la intervención de interés y la precisión
de la estimación en comparación con el placebo, del verde (la intervención es mejor que el placebo), al amarillo (no está claro si el fármaco funciona mejor o peor que el placebo) y al rojo (la intervención es peor que el
placebo). Las tasas de eventos estimadas se expresan como porcentajes absolutos para tratamientos activos (rectángulos grises) y placebo (círculos azul claro). Los títulos de las cuñas de colores indican la disponibilidad
de datos para los análisis (consulte la sección Resultados y el apéndice [págs. 173–195] para obtener más detalles). EA=eventos adversos.
eszopiclona, lemborexant, ramelteon, suvorexant, trazodona, eventos adversos graves, por lo que nuestros análisis no
zolpidem y zopiclona) tenían un mayor riesgo de sedación y produjeron ningún resultado significativo (https://github.com/
somnolencia que el placebo u otros activos (https://github.com/ andcipriani/NMA oninsomnia/tree/main/3.%20Secondary%20Outcomes).
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%20pacientes)). Solo se encontraron pocos datos sobre la (5 %) de 21 para tolerabilidad (a corto plazo) y tres (9 %) de 34
resaca, los síntomas de abstinencia y para seguridad (apéndice p 170). ). Verificamos los datos en
busca de errores, posibles violaciones de transitividad u otros
Artículos
fuentes de inconsistencia, pero se encontró que la extracción y dosis efectiva durante el tratamiento de menor duración posible,
el ingreso de datos eran correctos y no se identificaron variables y la reducción gradual de las benzodiazepinas en los pacientes,
importantes que difirieran entre las comparaciones. Informamos con un seguimiento regular y frecuente.32 Para el tratamiento a
la evaluación de la inconsistencia local para cada resultado corto plazo del insomnio, nuestros hallazgos sugieren que las
primario en el apéndice (pág. 171) e informamos las evaluaciones benzodiazepinas con vidas medias intermedias, como tienen
de la inconsistencia para los análisis de subgrupos y de mejor aceptabilidad que los compuestos de acción corta o de
sensibilidad en el apéndice (págs. 206–11). El apéndice (pág. acción prolongada.
172) muestra la clasificación de los tratamientos según las Aunque estructuralmente diferentes a las benzodiazepinas,
puntuaciones P para cada resultado. los fármacos Z (es decir, zopiclona, eszopiclona, zaleplón y
Hicimos análisis de subgrupos para estudiar el efecto de la zolpidem) producen sus efectos hipnóticos a través de los
edad (análisis planificado previamente), la gravedad al inicio y receptores de benzodiazepinas, lo que aumenta la acción del
el patrocinio (análisis posthoc). Estos hallazgos no difirieron neurotransmisor inhibitorio ácido γaminobutírico (GABA).
sustancialmente de los de los análisis primarios para la mayoría Entre los fármacos Z incluidos en nuestros análisis, la
de las comparaciones (apéndice, págs. 196202). De acuerdo eszopiclona parece tener el mejor perfil en términos de eficacia
con el protocolo de revisión, también realizamos análisis de y aceptabilidad a corto y largo plazo. La eszopiclona es el
sensibilidad que incluyeron solo ensayos con bajo riesgo general isómero activo de la zopiclona, pero se une preferentemente al
de sesgo, solo ensayos que utilizaron criterios de diagnóstico subtipo de receptor GABA de benzodiazepinas α3, lo que
estandarizados para el insomnio y solo ensayos no imputados podría respaldar su perfil terapéutico particular . tradición de
para resultados continuos, y los resultados no cambiaron usar antagonistas del receptor de histamina1 (receptor H1)
significativamente (apéndice pp 203–05). de acción central, como la difenhidramina y la doxilamina, para
La certeza de la evidencia para los resultados primarios facilitar el sueño.
medidos con CINeMA varió de alta a muy baja (en general, 39
comparaciones calificaron como alta o moderada). La mayoría
de las comparaciones que involucraron benzodiazepinas, Dichos compuestos suelen estar presentes en los tratamientos
doxepina, eszopiclona, lemborexant, ramelteon, zaleplon, de venta libre para el insomnio, y el antagonismo del receptor
zolpidem y zopiclona se calificaron como moderadas o bajas, y H1 también es la base de la acción hipnótica de los antidepresivos
las comparaciones que involucraron melatonina y suvorexant se tricíclicos doxepina y trimipramina, así como de la mirtazapina y
calificaron como muy bajas. La información completa sobre la quetiapina.34 El fármaco antidepresivo trazodona se usa
CINeMA se describe en el apéndice (págs. 212–268). ampliamente. como hipnótico, y sus efectos sedantes son
probablemente atribuibles a una combinación de antihistamínicos
Discusión y bloqueadores de los receptores noradrenérgicos α1.35 Con la
Hasta donde sabemos, esta revisión sistemática y metanálisis excepción de la quetiapina, todos los demás antagonistas de los
en red es la síntesis de datos más completa sobre tratamientos receptores H1 mencionados mostraron cierta eficacia en términos
farmacológicos para adultos con diagnóstico de trastorno de de calidad del sueño a largo plazo, pero, entre ellos, solo la
insomnio. Teniendo en cuenta todos los resultados en diferentes doxepina tenía evidencia que sugería sus beneficios en cuanto
momentos (es decir, tratamiento agudo ya largo plazo), al número de abandonos y eventos adversos.
lemborexant y eszopiclona tuvieron el mejor perfil en términos Los hipnóticos desarrollados más recientemente se han
de eficacia, aceptabilidad y tolerabilidad; sin embargo, la dirigido a nuevos mecanismos farmacológicos, con melatonina
eszopiclona podría causar eventos adversos sustanciales y los y ramelteon facilitando la actividad de la hormona pineal
datos de seguridad de lemborexant no fueron concluyentes. (melatonina), mientras que daridorexant, lemborexant,
Las benzodiazepinas (de acción corta, intermedia y prolongada) seltorexant y suvorexant antagonizan los receptores de orexina
fueron muy eficaces en el tratamiento agudo pero sus perfiles en el SNC.34 Las intervenciones melatonérgicas tuvieron poca
de tolerabilidad y seguridad no fueron favorables; lo que es más eficacia, sin datos a largo plazo. En nuestro análisis, lemborexant
importante, no había datos disponibles de ensayos a largo plazo, fue el antagonista de orexina más eficaz para mejorar el sueño
por lo que no fue posible realizar una evaluación adecuada de tanto a corto como a largo plazo, mientras que seltorexant y
los efectos clínicos de estos medicamentos. La responsabilidad suvorexant tuvieron un mejor perfil de tolerabilidad. Daridorexant,
de las benzodiazepinas de producir tolerancia, dependencia y aprobado por la FDA en enero de 2022,36 no mostró un
efectos de abstinencia es bien conocida. La FDA ha llamado beneficio material general en el tratamiento del trastorno de
especialmente la atención sobre los riesgos de toxicidad del insomnio.
SNC cuando las benzodiazepinas se administran junto con Las pautas de tratamiento actuales tienen recomendaciones
opiáceos.31 Las benzodiazepinas a menudo se recetan no solo contradictorias,11–14 y los hallazgos de nuestro estudio difieren
para el insomnio, sino también para múltiples indicaciones, de los de una revisión sistemática y un metanálisis en red sobre
incluido el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de hipnóticos para el insomnio en adultos mayores,37 que
pánico, la fobia social y las convulsiones.29 Antes de iniciar incluyeron 24 estudios (5917 pacientes) y enumeraron doxepina,
pacientes con benzodiazepinas, los médicos siempre deben zaleplón , y suvorexant entre las mejores opciones. La edad
evaluar el beneficio y los riesgos potenciales para el paciente puede ser un moderador del efecto del tratamiento, pero no está
individual, tener cuidado al prescribir medicamentos adicionales, apuntar
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Artículos
medicamentos específicos que toda la población de adultos.38 El los puntos de tiempo agudos están bien conectados, pero la geometría
análisis de los resultados separados para el tratamiento agudo y a de las redes para los puntos de tiempo a largo plazo mostró nodos
largo plazo, el mayor número de estudios, la muestra total más de pie únicos, casi siempre conectados solo al placebo.
grande y la inclusión de datos no publicados en nuestra revisión Las comparaciones entre muchos tratamientos activos se basaron
podrían explicar por qué encontramos diferentes resultados . en evidencia indirecta y se basaron en la suposición de consistencia
La calidad del sueño se evaluó mediante varias escalas y no comprobable, lo que podría haber limitado la confiabilidad de los
cuestionarios subjetivos. Los estudios más antiguos, en particular los resultados.25
que investigan las benzodiazepinas, utilizaron principalmente escalas Se excluyeron pacientes con comorbilidades físicas e insomnio
de Likert, mientras que los estudios más recientes utilizaron escalas resistente al tratamiento, lo que podría limitar la aplicabilidad de los
más específicas y estandarizadas. Los ensayos más recientes resultados a estos subgrupos clínicos, pero se pretendía como una
tendieron también a informar medidas objetivas para evaluar el sueño fortaleza metodológica para asegurar la transitividad en la red.
de manera más consistente. Sin embargo, la mayoría de los estudios Algunos de los ensayos combinaron educación sobre higiene del
incluidos eran antiguos (la mediana del año de publicación de las sueño con tratamientos farmacológicos, un posible factor de confusión
benzodiazepinas fue 1990) y no informaron dichos datos. Al evaluar que podría afectar la transitividad; sin embargo, no encontramos
la eficacia como resultado primario, consideramos la calidad subjetiva pruebas sólidas de incoherencia en toda la red. Analizamos solo los
del sueño porque se considera la medida más informativa desde el efectos promedio del tratamiento y no pudimos investigar
punto de vista clínico.12 Vale la pena señalar que también analizamos modificadores clínicos y demográficos potencialmente importantes
los datos de polisomnografía o actigrafía cuando estaban disponibles, de la respuesta al tratamiento a nivel de paciente individual (p. ej.,
y los resultados coincidieron con los hallazgos primarios. sexo, gravedad de los síntomas y duración de la enfermedad). No se
realizó un análisis formal de costoefectividad y los datos sobre
El trastorno de insomnio a menudo es persistente y es esencial eventos adversos específicos se informaron de manera inconsistente
considerar los efectos a largo plazo.2 Solo encontramos muy pocos entre los estudios individuales. Esta ausencia es una limitación
estudios que evaluaran el tratamiento a largo plazo para el insomnio. importante porque los pacientes y los médicos emiten su propio
Los médicos y los pacientes deben ser conscientes de que la mayoría juicio, no solo considerando la eficacia y la aceptabilidad del
de los agentes farmacológicos utilizados a largo plazo para el tratamiento, sino también la incidencia y la gravedad de los efectos
insomnio solo tienen indicaciones para el tratamiento agudo de las secundarios.43 Muchos, pero no todos, los medicamentos incluidos
agencias reguladoras. Los estudios observacionales que evaluaron en nuestro análisis están fuera de lugar. patente y disponible en
los hipnóticos a largo plazo encontraron asociaciones con varios forma genérica, lo que podría tener implicaciones importantes en
problemas de seguridad, incluida la demencia,39 las fracturas40 y términos de política de salud pública y recomendaciones de los
las infecciones.16 Sin embargo, la evidencia de los estudios organismos de evaluación de tecnologías sanitarias. De los 30
observacionales debe interpretarse con cautela, ya que estos medicamentos incluidos en nuestra red, solo el lorazepam está
estudios pueden estar sesgados por factores de confusión residuales.13 incluido en la lista de medicamentos esenciales de la OMS,44 lo que
Nuestra búsqueda bibliográfica fue lo más exhaustiva posible. lo hace disponible en todo el mundo y también listo para usar en
Se estableció contacto con los autores de los estudios para obtener países de bajos y medianos ingresos.
material complementario y los gráficos en embudo no sugirieron En conclusión, los hallazgos de este metanálisis en red
efectos de estudios pequeños o sesgo de publicación. Sin embargo, representan la mejor base de evidencia disponible actualmente para
no podemos descartar la posibilidad de que falten algunos estudios guiar la elección del tratamiento farmacológico para el insomnio en
no publicados y que los informes publicados sobreestimen la eficacia adultos. Todas las afirmaciones que comparen los méritos de un
de los tratamientos.41 Hay archivos en línea donde se registran los fármaco con otro deben moderarse por las posibles limitaciones de
ensayos de forma prospectiva; sin embargo, estos archivos recopilan la evidencia disponible, las características de las poblaciones de
información confiable solo sobre los estudios más recientes.20 Al pacientes y las incertidumbres que puedan resultar de la elección de
hacer que el conjunto de datos esté disponible de forma completa y la dosis o el entorno de tratamiento. Desde un punto de vista clínico,
gratuita, agradecemos cualquier información que pueda ayudar a es importante considerar también los tratamientos no farmacológicos
aclarar cualquier error u omisión en nuestro conjunto de datos. para el trastorno de insomnio, ya que están respaldados por evidencia
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Según CINeMA, de alta calidad y recomendados como tratamiento de primera línea
calificamos muchas comparaciones como de calidad baja o muy por las guías.12 Esperamos que estos resultados informen la decisión
baja, especialmente para los puntos temporales a largo plazo, y compartida . para pacientes, cuidadores, médicos, desarrolladores
muchos ensayos no informaron información adecuada sobre la de guías y formuladores de políticas. Los estudios futuros deben
asignación al azar y el ocultamiento de la asignación, lo que restringe centrarse en las características específicas de los pacientes para
la interpretación de estos resultados.42 Para aumentar la metodología proporcionar estimaciones personalizadas de efectividad comparativa
rigor de la evidencia contribuyente, se incluyeron solo ensayos doble y predicciones individualizadas con respecto a la probabilidad de
ciego, que fueron muy similares en diseño y realización. La respuesta al tratamiento y de efectos secundarios.45
información deficiente en cuanto a la evaluación del riesgo de sesgo
podría ser una cuestión de notificación; sin embargo, presentamos Los
detalles completos sobre el riesgo de sesgo de todos los estudios colaboradores FDC y AC concibieron y diseñaron el estudio. CDG, EGO,
incluidos y CINeMA en el apéndice (págs. 135–40, 252–316). En la CB y LA contribuyeron a los métodos del estudio. AK, FF, GLD, MC, NW
y VDF seleccionaron los artículos y extrajeron los datos. FDC, EGO, CDG, OE,
inspección visual, la red para
Artículos
y AC analizó los datos. AC, FDC, EGO, GLD y OE accedieron y verificaron los datos. FDC 9 Leger D, Morin CM, Uchiyama M, Hakimi Z, Cure S, Walsh JK.
y AC escribieron el primer borrador del manuscrito. Puntuaciones de insomnio crónico, calidad de vida y utilidad: comparación con
GLD, MC, EGO, VDF, NW, AK, AT, ZM, FF, CDG, DJQ, PC, CB y LA interpretaron los datos buenos durmientes en una encuesta internacional transversal.
y contribuyeron a la redacción de la versión final del manuscrito. Todos los autores estuvieron Sueño Med 2012; 13: 43–51 10
de acuerdo con los resultados y conclusiones de este artículo. AC, EGO, OE y FDC tenían Vgontzas AN, Liao D, Pejovic S, et al. Insomnio con corta duración del sueño y
pleno acceso a todos los datos, y AC era responsable de la decisión de enviarlos para su mortalidad: la cohorte de Penn State. Sueño 2010; 33: 1159–64.
publicación.
11 Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL.
Declaración de intereses
Guía de práctica clínica para el tratamiento farmacológico del insomnio crónico
FDC cuenta con el apoyo de la cátedra del Instituto Nacional de Investigación en Salud en adultos: una guía de práctica clínica de la Academia Estadounidense de
(NIHR) del Reino Unido para AC (subvención RP2017–08ST2–006) y del NIHR Oxford Medicina del Sueño. J Clin Sleep Med 2017; 13: 307–49.
Health Biomedical Research Center (BRC121520005), y es candidato a DPhil en la 12 Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, et al. Guía europea para el diagnóstico y tratamiento
Universidad de Oxford y empleado de Boehringer Ingelheim International. EGO cuenta con del insomnio. J Sueño Res 2017; 26: 675–700.
el apoyo de NIHR Applied Research Collaboration Oxford and Thames Valley en Oxford 13 Wilt TJ, MacDonald R, Brasure M, et al. Tratamiento farmacológico del trastorno de
Health National Health Service Foundation Trust, del NIHR Oxford Cognitive Health Clinical insomnio: un informe de evidencia para una guía de práctica clínica del Colegio
Research Facility y del NIHR Oxford Health Biomedical Research Center (BRC121520005), Americano de Médicos. Ann Intern Med 2016; 165: 103–12.
y ha también recibió honorarios por investigación y consultoría de Angelini Pharma.
14 Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C, et al. Asociación Británica de
Declaración de consenso de psicofarmacología sobre el tratamiento basado en
AT ha recibido honorarios por investigación y consultoría de INCiPiT (Red Italiana de la evidencia del insomnio, las parasomnias y los trastornos del ritmo circadiano.
J Psychopharmacol 2010; 24: 1577–601.
Ensayos Pediátricos) y Angelini Pharma. DJQ ha recibido financiación para un ensayo
controlado aleatorio de melatonina en la manía aguda (MIAMIUK), financiado por el Instituto 15 Vedaa Ø, Kallestad H, Scott J, et al. Efectos de la terapia cognitiva conductual
digital para el insomnio sobre la gravedad del insomnio: un ensayo controlado
Nacional de Salud del Reino Unido (RCPG 040710155RISC); Lundbeck suministró el
aleatorio a gran escala. Lancet Digit Salud 2020; 2: e397–406.
medicamento activo de liberación modificada y el placebo, pero por lo demás fueron
independientes del estudio. DJQ también recibió una tarifa de consultoría de Guidepoint
16 Morin CM, Benca R. Insomnio crónico. Lanceta 2012; 379: 1129–41.
(Boston, MA, EE. UU.). AC cuenta con el respaldo del NIHR Oxford Cognitive Health Clinical
17 Muehlan C, Vaillant C, Zenklusen I, Kraehenbuehl S,
Research Facility, de una cátedra de NIHR Research (RP201708ST2–006), del NIHR
Dingemanse J. Farmacología clínica, eficacia y seguridad de los antagonistas de los
Oxford and Thames Valley Applied Research Collaboration y del NIHR Oxford Health
receptores de orexina para el tratamiento de los trastornos del insomnio.
Biomedical Research Center (BRC1215–20005). AC también ha recibido honorarios por
Expert Opin Drug Metab Toxicol 2020; 16: 1063–78.
investigación y consultoría de INCiPiT (Red Italiana de Ensayos Pediátricos), la Fundación
18 Zheng X, He Y, Xu L, et al. Análisis cuantitativo de la respuesta placebo en
CARIPLO y Angelini Pharma, y es el investigador principal y principal de dos ensayos sobre
farmacoterapia del insomnio y su aplicación en ensayos clínicos. Sueño 2020; 43:
seltorexant en la depresión, patrocinado por Janssen. OE fue apoyado por la Fundación
zsz286.
Nacional de Ciencias de Suiza (80083). Todos los demás autores declaran no tener intereses
19 Mihic SJ, Mayfield J, Harris RA. Hipnóticos y sedantes. En:
en competencia. Brunton LL, HilalDandan R, Knollmann BC, eds. La base farmacológica de la
terapéutica de Goodman y Gilman, 13ª ed.
Nueva York: McGrawHill Medical, 2018: 339–54.
20 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Eficacia comparativa y aceptabilidad de 21
fármacos antidepresivos para el tratamiento agudo de adultos con trastorno depresivo
Intercambio de
mayor: una revisión sistemática y un metanálisis en red. Lanceta 2018; 391: 1357–66.
datos El conjunto de datos completo y la información de las parcelas de Vitruvio
están disponibles gratuitamente en línea en GitHub (https://github.com/andcipriani/
21 Furukawa TA, Barbui C, Cipriani A, Brambilla P, Watanabe N.
NMAon insomnia).
La imputación de las desviaciones estándar que faltan en los metanálisis puede
Agradecimientos Este proporcionar resultados precisos. J Clin Epidemiol 2006; 59: 7–10.
estudio fue financiado por el Centro de Investigación Biomédica de Salud de Oxford del 22 Efthimiou O, Debray TP, van Valkenhoef G, et al. Metanálisis de GetReal en red:
Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR) del Reino Unido (BRC121520005). Las una revisión de la metodología.
opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente las del Servicio Nacional Res Synth Methods 2016; 7: 236–63.
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Desorden de Insomnio.

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El insomnio es un trastorno de alta prevalencia en la población clínicamente relevantes: calidad del sueño (eficacia), interrupción debido (F De Crescenzo, EG Ostinelli,

general, con un curso crónico y una gran carga para los pacientes a cualquier causa (aceptabilidad), interrupción debido a cualquier evento Un Tomlinson, un sobreviviente,

estar asociados con eventos adversos importantes (es decir, caídas eszopiclona tuvieron el mejor perfil en términos de eficacia, aceptabilidad Suiza (O Efthimiou)

[especialmente en adultos mayores]). Los tratamientos farmacológicos se y tolerabilidad; sin embargo, la eszopiclona podría causar eventos Correspondencia a:

metanálisis en red, pero estos se centraron solo en poblaciones muy a largo plazo. andrea.cipriani@psych.ox.ac.uk

recomiendan intervenciones cognitivas conductuales y medicamentos Framework. Para los detalles completos sobre el

como tratamientos específicos efectivos para el trastorno de Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de métodos ver https://osf.io/ pu4qj/

1155 registros identificados a través de la 15125 registros identificados a través de la 39 registros no publicados identificados a través

búsqueda de registros de ensayos internacionales búsqueda en la base de datos de otras fuentes*†

38 excluidos 426 excluidos 163 12 excluidos 1

7 diseño de estudio incorrecto diseño de estudio incorrecto 108 diseño de estudio incorrecto 9

10 población incorrecta población incorrecta 28 intervención población incorrecta 1

7 intervención incorrecta 4 incorrecta 14 comparador intervención incorrecta 1

comparador incorrecto 7 todavía incorrecto 73 estudios duplicados comparador incorrecto

49 artículos seleccionados para su inclusión 190 artículos seleccionados para su inclusión 27 documentos seleccionados para su inclusión

melatonina acción intermedia melatonina acción intermedia

doxepina Daridorexant doxepina Daridorexant

Benzodiazepinas de melatonina Benzodiazepinas de

Placebo Ramelteón Zaleplón

Zolpidem eszopiclona trimipramina

Placebo Zopiclona Zopiclona

Eficacia a las 4 semanas Eficacia a los 3 meses Aceptabilidad a las 4 semanas Aceptabilidad a los 3 meses

1·08 § 0·90 § 0·95 § 0·44 §

2·14 § 1·77 ‡ 1·88 § 0·86 § 1·97 ‡

1·34 § 1·10 § 1·17 § 0·54 § 1·23 § 0·62 ‡

2·17 § 1·79 ‡ 1·90 § 0·87 § 2·00 ‡ 1·01 ‡ 1·62 ‡

2·05 § 1·69 § 1·80 § (0·49–5·89) 0·82 § 1·89 § 0·96 § 1·53 § 0·95§

1·47 ‡ 1·21 § 1·29 § 0·59 § 1·35 ‡ 0·69 ‡ 1·10 § (0·14– 0·68 ‡ 0·72 § (0·22–2·11)

(0·70–3·64) (0·99–6·86) (0·73–4·23) (0·45–3·52) (0·15–2·56) (0·89–4·74) (0·61–3·11) (0·50–2·37)

1·30 § 1·07 ‡ 1·14 § (0·26–4·45) 0·52 § 1·20 ‡ 0·61 ‡ 0·97 ‡ (0·08– 0·60 ‡ 0·64 § 0·89 ‡ 1·05 ‡

Tolerabilidad a las 4 semanas Tolerabilidad a los 3 meses Seguridad en el punto final

Placebo Benzodiazepinas de acción corta Benzodiazepinas de acción intermedia

AYs 42% pag

Benzodiazepinas de acción prolongada Daridorexant doxepina

melatonina eszopiclona lemborexante

rOenEs art iCipag r OenEsd

rOen ti C i pag rOen

doxilamina Propiomazine quetiapina

Enit AYs PAG

Ramelteón Seltorexante Suvorexant

trazodona trimipramina Zaleplón

rOenEsd art iCipag

art iCi a t Enit AYs

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