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Artículo original

Tirzepatida versus semaglutida una vez por semana

en pacientes con diabetes tipo 2
Juan P. Frías, MD, Melanie J. Davies, MD, Julio Rosenstock, MD,
Federico C. Pérez Manghi, MD, Laura Fernández Landó, MD,
Brandon K. Bergman, Pharm.D., Bing Liu, Ph.D., Xuewei Cui, Ph.D.,
y Katelyn Brown, Pharm.D., por los investigadores de SURPASS-2*

ABSTRACTO

FONDO
La tirzepatida es un polipéptido insulinotrópico dual dependiente de la glucosa y un agonista del Del Instituto Nacional de Investigación, Los
Ángeles (JPF); el Centro de Investigación de la
receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) que está en desarrollo para el tratamiento de la
Diabetes de la Universidad de Leicester y el
diabetes tipo 2. Se desconoce la eficacia y seguridad de tirzepatida una vez por semana en Centro de Investigación Biomédica del
comparación con semaglutida, un agonista selectivo del receptor de GLP-1. Instituto Nacional de Investigación en Salud
de Leicester, ambos en Leicester, Reino Unido
MÉTODOS (MJD); el Centro de Investigación de Diabetes
de Dallas en Medical City, Dallas (JR); Centro
En un ensayo abierto de fase 3 de 40 semanas, asignamos al azar a 1879 pacientes, en una proporción
de Investigaciones Metabólicas, Buenos Aires
de 1:1:1:1, para recibir tirzepatida en dosis de 5 mg, 10 mg o 15 mg o semaglutida en dosis de 5 mg, (FCPM); y Eli Lilly, Indianápolis (LFL, BKB, BL,
10 mg o 15 mg. una dosis de 1 mg. Al inicio del estudio, el nivel medio de hemoglobina glicosilada era XC, KB). Dirija las solicitudes de reimpresión al
Dr. Frías en el Instituto Nacional de
del 8,28 %, la edad media de 56,6 años y el peso medio de 93,7 kg. El punto final primario fue el
Investigación, 2010 Wilshire Blvd., Ste. 302,
cambio en el nivel de hemoglobina glucosilada desde el inicio hasta las 40 semanas. Los Ángeles, CA 90057, o en
juan.frias@nritrials.com.
RESULTADOS
* Los investigadores de SURPASS-2 se
El cambio medio estimado desde el inicio en el nivel de hemoglobina glicosilada fue enumeran en el Apéndice complementario,
− 2,01 puntos porcentuales, −2,24 puntos porcentuales y −2,30 puntos porcentuales con 5 disponible en NEJM.org.

mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida, respectivamente, y −1,86 puntos porcentuales con Este artículo se publicó el 25 de junio de 2021
semaglutida; las diferencias estimadas entre los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg de y se actualizó el 15 de julio de 2021 en
NEJM.org.
tirzepatida y el grupo de semaglutida fueron -0,15 puntos porcentuales (intervalo de
confianza [IC] del 95 %, -0,28 a -0,03; P = 0,02), -0,39 puntos porcentuales (IC del 95 %, N Engl J Med 2021;385:503-15.

−0,51 a −0,26; P<0,001), y −0,45 puntos porcentuales (IC del 95 %, −0,57 a DOI: 10.1056/NEJMoa2107519
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts.
− 0,32; P<0,001), respectivamente. La tirzepatida en todas las dosis no fue
inferior y sí superior a la semaglutida. Las reducciones en el peso corporal CME
fueron mayores con tirzepatida que con semaglutida (diferencia de tratamiento en NEJM.org
estimada media de mínimos cuadrados, −1,9 kg, −3,6 kg y −5,5 kg,
respectivamente; P <0,001 para todas las comparaciones). Los eventos adversos
más comunes fueron gastrointestinales y fueron principalmente de gravedad
leve a moderada en los grupos de tirzepatida y semaglutida (náuseas, 17 a 22 %
y 18 %; diarrea, 13 a 16 % y 12 %; y vómitos, 6 a 10 % y 8%, respectivamente). De
los pacientes que recibieron tirzepatida, se notificó hipoglucemia (nivel de
glucosa en sangre, <54 mg por decilitro) en el 0,6 % (grupo de 5 mg), el 0,2 %
(grupo de 10 mg) y el 1,7 % (grupo de 15 mg); se notificó hipoglucemia en el 0,4
% de los que recibieron semaglutida.

CONCLUSIONES
En pacientes con diabetes tipo 2, la tirzepatida no fue inferior y sí superior a la
semaglutida con respecto al cambio medio en el nivel de hemoglobina glucosilada desde
el inicio hasta las 40 semanas. (Financiado por Eli Lilly; número SURPASS-2
ClinicalTrials.gov, NCT03987919).

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 Elnew engl and journaldemedicamento
péptido similar a lucagon-1 (GLP-1) Los agonistas
GRAMO
de los receptores son una opción de tratamiento
eficaz para los pacientes con diabetes tipo 2. Estos
agentes actúan estimulando la secreción de insulina en
estados hiperglucémicos, suprimiendo la secreción de
Una toma rápida
está disponible en glucagón en estados hiperglucémicos o euglucémicos,
NEJM.org retrasando el vaciado gástrico, disminuyendo el apetito y
reduciendo el peso corporal.1-3
El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, la
principal hormona incretina en personas sanas, es
insulinotrópico; sin embargo, a diferencia del GLP-1, es
glucagonotrópico de manera dependiente de la glucosa. En
condiciones hiperglucémicas, el polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa estimula la liberación de insulina, lo
que reduce los niveles de glucagón, y en condiciones
euglucémicas o hipoglucémicas, los niveles de glucagón
aumentan.4Los receptores de polipéptidos insulinotrópicos
dependientes de glucosa son abundantes en el tejido
adiposo.5y el polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa mejora tanto la capacidad de amortiguación de
lípidos posprandial del tejido adiposo blanco como la
sensibilidad del tejido adiposo a la insulina, lo que puede
prevenir la deposición de grasa ectópica.6
Se supone que el componente polipeptídico insulinotrópico
dependiente de glucosa del agonismo polipéptido
insulinotrópico dependiente de glucosa dual-GLP-1 actúa
centralmente para potenciar una reducción inducida por
GLP-1 en la ingesta de alimentos.6-8En pacientes con
diabetes tipo 2, una sola molécula que combina el receptor
del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y el
agonismo del receptor de GLP-1 puede tener un mayor
efecto sobre los niveles de glucosa y el control del peso que
los agonistas selectivos del receptor de GLP-1.
La tirzepatida es un polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa dual-agonista del receptor GLP-1.
Su estructura se basa principalmente en la secuencia de
aminoácidos del polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa e incluye un resto de diácido graso C20.7
Su vida media de aproximadamente 5 días permite la
administración subcutánea una vez por semana.7Un ensayo
de fase 2b que involucró a pacientes con diabetes tipo 2
mostró que aquellos que recibieron tirzepatida tuvieron
reducciones dependientes de la dosis en el nivel de
hemoglobina glicosilada y el peso a las 26 semanas.9
La semaglutida inyectable una vez por semana, un
agonista selectivo del receptor de GLP-1, está aprobada
para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en dosis de
hasta 1 mg. En ensayos en los que participaron
pacientes que recibieron semaglutida, se informó que
las reducciones medias en el nivel de hemoglobina
glucosilada eran de hasta 1,8 puntos porcentuales y las
reducciones medias en el peso corporal eran de hasta
6,5 kg.10-19
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Realizamos el ensayo SURPASS-2 (A Study of
Tirzepatide [LY3298176] versus Semaglutide
Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin
in Participants with Type 2 Diabetes) para
comparar la eficacia y seguridad de tirzepatida
en dosis de 5 mg, 10 mg, y 15 mg con los de
semaglutida a dosis de 1 mg en pacientes con
diabetes tipo 2 mal controlados con
monoterapia con metformina.
Métodos
Diseño y supervisión de ensayos
Este ensayo de fase 3, de 40 semanas, abierto, de
grupos paralelos, aleatorizado, con control activo, se
llevó a cabo en 128 sitios en los Estados Unidos,
Argentina, Australia, Brasil, Canadá, Israel, México y el
Reino Unido (Tabla S1 en el Apéndice complementario,
disponible con el texto completo de este artículo en
NEJM.org). El protocolo, que está disponible en
NEJM.org, fue aprobado por las juntas de revisión
institucionales locales y el ensayo se realizó de acuerdo
con los principios de la Declaración de Helsinki y de
acuerdo con las pautas de Buenas Prácticas Clínicas del
Consejo Internacional para la Armonización. Todos los
pacientes dieron su consentimiento informado por
escrito. El plan de análisis estadístico está disponible con
el protocolo en NEJM.org.
Tres autores empleados por el patrocinador
contribuyeron al diseño del ensayo y dos autores
empleados por el patrocinador fueron
responsables de los análisis estadísticos. Los
cuatro autores académicos y el último autor (que
fue empleado del patrocinador) brindaron
supervisión médica durante el ensayo. Todos los
autores participaron en la interpretación de los
datos y revisión crítica del manuscrito. Los
investigadores fueron responsables de la
recopilación de datos y el patrocinador se
encargó del monitoreo del sitio, la recopilación y
el análisis de datos. Los investigadores trabajaron
bajo acuerdos de confidencialidad con el
patrocinador, y todos los autores tuvieron pleno
acceso a los datos del ensayo, redactaron el
manuscrito (con la ayuda de un redactor médico
pagado por el patrocinador), aprobaron la
presentación del manuscrito para su publicación,
Pacientes
Los criterios de inclusión clave para este ensayo fueron una
edad de 18 años o más y diabetes tipo 2 que no se controló
adecuadamente con metformina en una dosis de al menos
1500 mg por día. Los pacientes elegibles tenían
 Tirzepatida versus semaglutida para la diabetes tipo 2

un nivel de hemoglobina glicosilada de 7,0 a 10,5% y un
índice de masa corporal (IMC; el peso en kilogramos dividido
por el cuadrado de la altura en metros) de al menos 25, y
habían tenido un peso estable (±5%) durante el 3 meses
anteriores. Los criterios de exclusión clave fueron diabetes
tipo 1; una tasa de filtración glomerular estimada por debajo
de 45 ml por minuto por 1,73 m2; antecedentes de
pancreatitis; y antecedentes de cualquiera de los siguientes:
retinopatía diabética no proliferativa que ameritó
tratamiento urgente, retinopatía diabética proliferativa o
maculopatía diabética. En el Apéndice complementario se
proporciona una lista completa de los criterios de
elegibilidad.
Procedimientos
Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción
de 1:1:1:1 para recibir una inyección subcutánea una vez a la
semana de tirzepatida (a una dosis de 5 mg, 10 mg o 15 mg;
las dosis fueron doble ciego) o semaglutida (1 mg) durante
un período de tratamiento de 40 semanas, seguido de un
período de seguimiento de seguridad de 4 semanas (Fig.
S1). Los pacientes se estratificaron en el momento de la
aleatorización según el país y el nivel de hemoglobina
glucosilada inicial (≤8,5 % o >8,5 % [≤69 o >69 mmol por
mol]).
Se inició tirzepatida a una dosis de 2,5 mg una vez
por semana, y se aumentaron las dosis en 2,5 mg
cada 4 semanas hasta alcanzar la dosis asignada
aleatoriamente. Luego se mantuvo la dosis final
durante la duración del ensayo. Se inició
semaglutida a una dosis de 0,25 mg una vez por
semana, y se duplicó la dosis cada 4 semanas hasta
alcanzar 1 mg. Luego se mantuvo la dosis final
durante la duración del ensayo.20No se permitió la
desescalada de dosis. Se permitió el inicio de nuevos
medicamentos antihiperglucemiantes de acuerdo
con criterios específicos que se describen en el
Apéndice complementario.
Puntos finales
El punto final primario fue el cambio en el nivel de
hemoglobina glucosilada desde el inicio hasta la semana primer lugar, la estimación del régimen de tratamiento fue el
40. Los puntos finales secundarios clave (en un esquema
de prueba gráfico, descrito en la sección Métodos de
análisis estadístico en el Apéndice complementario, Figs.
S2 a S6, y Tabla S2) fueron el cambio en el peso corporal
desde el inicio hasta la semana 40 y el logro de objetivos
de nivel de hemoglobina glucosilada de menos del 7,0 %
y menos del 5,7 %. Otros puntos finales fueron el logro
de un nivel de hemoglobina glicosilada de 6,5 % o
menos y una pérdida de peso de al menos 5 %, 10 % o
15 %; el cambio medio desde el inicio en el suero en
ayunas
nivel de glucosa y en los perfiles diarios de glucosa en
sangre de siete puntos medidos por el paciente (es decir, la
media de siete mediciones); IMC y perímetro de cintura;
niveles de lípidos; los resultados de una evaluación del
modelo de homeostasis actualizado: resistencia a la insulina
(HOMA2-IR); y el nivel de glucagón en ayunas ajustado para
el nivel de glucosa sérica en ayunas. También se consideró
un criterio de valoración compuesto de un nivel de
hemoglobina glucosilada del 6,5 % o menos con al menos
un 10 % de pérdida de peso y sin hipoglucemia clínicamente
significativa (nivel de glucosa en sangre, <54 mg por
decilitro [<3,0 mmol por litro]) o eventos de hipoglucemia
grave. juzgado.
Los puntos finales de seguridad fueron los eventos
adversos y la suspensión de tirzepatida o semaglutida
debido a eventos adversos. Otros puntos finales de
seguridad fueron los eventos adversos pancreáticos
adjudicados; el nivel de calcitonina sérica; la incidencia
de reacciones de hipersensibilidad; los cambios medios
desde el inicio en la frecuencia del pulso y la presión
arterial sistólica y diastólica; la ocurrencia de eventos de
hipoglucemia; y la incidencia del inicio de la terapia
antihiperglucémica de rescate.
Análisis estadístico
El ensayo se diseñó para proporcionar al menos un 90 % de
potencia para demostrar la no inferioridad de la tirzepatida
en una dosis de 10 mg o 15 mg en comparación con la
semaglutida en una dosis de 1 mg con respecto al cambio
desde el inicio en el nivel de hemoglobina glucosilada a las
40 semanas. , con un margen de 0,3 %, una desviación
estándar de 1,1 % y un valor alfa bilateral de 0,025,
suponiendo que no hay diferencia entre los tratamientos.
Estimamos que un tamaño de muestra de 1872 pacientes le
daría al ensayo este poder para mostrar la no inferioridad,
suponiendo una tasa de abandono del 28 %.
Dos "estimaciones" (es decir, medidas estimadas definidas
con precisión del efecto del tratamiento), que se utilizaron para
evaluar la eficacia del tratamiento desde diferentes perspectivas,
explicaron los eventos intercurrentes de manera diferente. En
efecto del tratamiento entre tirzepatida y semaglutida, incluido el
efecto de cualquier medicamento antihiperglucemiante adicional
para todos los pacientes que se sometieron a aleatorización,
independientemente de la interrupción prematura de tirzepatida
o semaglutida y el uso de medicación de rescate. En segundo
lugar, la estimación de la eficacia fue el efecto del tratamiento
entre todos los pacientes que se sometieron a la aleatorización,
si todos los pacientes continuaron recibiendo tirzepatida o
semaglutida sin medicación de rescate. Todos los pacientes que
fueron aleatorizados y re-

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recibido al menos una dosis de tirzepatida o semaglutida (la
población por intención de tratar modificada) se incluyeron
en los análisis para evaluar ambas estimaciones. Los
pacientes que suspendieron la tirzepatida o la semaglutida
debido a un enrolamiento involuntario fueron excluidos de
los análisis de eficacia. Los detalles sobre las estimaciones y
los métodos de análisis se proporcionan en el Apéndice
complementario. Todos los resultados informados son para
la estimación del régimen de tratamiento, a menos que se
indique lo contrario.
La tasa de error de tipo I se controló fuertemente
dentro de cada estimación de forma independiente para
la evaluación de los puntos finales primarios y
secundarios clave con un enfoque gráfico. Los análisis
de seguridad se realizaron en la población por intención
de tratar modificada con todos los datos desde el inicio
del tratamiento hasta el final del seguimiento de
seguridad. Para otros resultados que no se cubrieron en
la estrategia de prueba, los resultados se informan
como estimaciones puntuales e intervalos de confianza
del 95 % cuando corresponde; los anchos de los
intervalos de confianza no se han ajustado por
multiplicidad, por lo que los intervalos no deben usarse
para inferir efectos de tratamiento definitivos.
Resultados
Pacientes de prueba
El ensayo se llevó a cabo entre el 30 de julio de 2019
y el 15 de febrero de 2021. En total, se evaluó la
elegibilidad para el ensayo a 2526 pacientes; 1879
pacientes fueron aleatorizados y 1878 pacientes
recibieron al menos una dosis de tirzepatida o
semaglutida (Fig. S7).
Las características demográficas y clínicas fueron
similares entre los grupos (Tabla 1 y Tabla S4). La
duración media global de la diabetes fue de 8,6
años, el nivel medio de hemoglobina glucosilada fue
8,28%, y el peso corporal medio fue de 93,7 kg. En todos los
grupos de tratamiento, las razones más comunes para la
semaglutida, con diferencias de tratamiento estimadas
de -0,15 puntos porcentuales (intervalo de confianza [IC]
del 95 %, -0,28 a -0,03; P = 0,02) con 5 mg de tirzepatida,
-0,39 puntos porcentuales (IC del 95 %,
− 0,51 a −0,26; P<0,001) con tirzepatida 10 mg y
−0,45 puntos porcentuales (IC 95%, −0,57 a
− 0,32; P<0,001) con tirzepatida 15 mg. El nivel de
hemoglobina glicosilada a lo largo del tiempo se
muestra en la (Fig. 1B). Un total del 82 al 86 % de los
pacientes que recibieron tirzepatida y el 79 % de los que
recibieron semaglutida tuvieron una disminución en el
nivel de hemoglobina glucosilada a menos del 7,0 %. Un
total de 69 a 80 % de los pacientes que recibieron
tirzepatida y 64 % de los que recibieron semaglutida
tuvieron una disminución en el nivel de hemoglobina
glucosilada a 6.5 % o menos, y 27 a 46 % y 19 %,
respectivamente, tuvieron una disminución en el nivel
de hemoglobina glicosilada a menos del 5,7% (Fig. 1C).
Un análisis de subgrupos que involucró a pacientes con
un nivel de hemoglobina glucosilada superior al 8,5%
mostró reducciones medias en el nivel de hemoglobina
glucosilada de -3,22 puntos porcentuales con tirzepatida
a una dosis de 15 mg en comparación con -2,68 puntos
porcentuales con semaglutida (Fig. S8).
Con el uso del estimado de eficacia a las 40 semanas,
se observaron mayores reducciones en el nivel de
glucosa sérica en ayunas con todas las dosis de
tirzepatida que con semaglutida (Fig. 1D y Fig. S9).
Además, todas las dosis de tirzepatida dieron como
resultado mayores reducciones que aquellas con
semaglutida en los niveles medios de glucosa en sangre
medidos por el paciente en los siete puntos temporales
(Fig. S10A). Las reducciones desde el inicio en el nivel de
glucosa postprandial diario promedio de 2 horas del
perfil de glucosa en sangre de siete puntos variaron de
−71,6 a −81,9 mg por decilitro (−4,0 a −4,5 mmol por
litro) con tirzepatida a −67,2 mg por decilitro ( −3,7
mmol por litro) con semaglutida (Fig. S10B).
Puntos finales de peso corporal

interrupción prematura de tirzepatida o semaglutida fueron Las reducciones en el peso corporal con tirzepatida
los eventos adversos (principalmente eventos fueron dependientes de la dosis (Fig. 2A y 2B). A las 40
gastrointestinales) (Tabla 2 y Tabla S3). semanas, las reducciones medias del peso corporal con
tirzepatida en dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg fueron
Puntos finales glucémicos −7,6 kg, −9,3 kg y −11,2 kg, respectivamente, en
A las 40 semanas, las reducciones en el nivel medio de comparación con −5,7 kg con semaglutida. En todas
hemoglobina glicosilada con tirzepatida en dosis de 5 mg, las dosis, la tirzepatida fue superior a la semaglutida,
10 mg y 15 mg fueron de −2,01 puntos porcentuales, con diferencias de tratamiento estimadas de -1,9 kg
− 2,24 puntos porcentuales y −2,30 puntos (IC del 95 %, -2,8 a -1,0) con tirzepatida a una dosis
porcentuales, respectivamente, frente a −1,86 de 5 mg, -3,6 kg (IC del 95 %, -4,5 a - 2,7) con
puntos porcentuales con semaglutida (fig. 1A). Todas tirzepatida a una dosis de 10 mg, y −5,5 kg (IC 95 %,
las dosis de tirzepatida resultaron ser superiores a −6,4 a −4,6) con tirzepatida a una dosis

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 Tirzepatida versus semaglutida para la diabetes tipo 2

Tabla 1.Características demográficas y clínicas de los pacientes al inicio de la población por intención de tratar modificada.*

Total
Característica tirzepatida semaglutida (N= 1878)

5 miligramos 10 miligramos 15 miligramos 1 mg

(N= 470) (N= 469) (N= 470) (N= 469)

Edad — año 56,3±10,0 57,2±10,5 55,9±10,4 56,9±10,8 56,6±10,4

Sexo femenino — no. (%) 265 (56,4) 231 (49,3) 256 (54,5) 244 (52,0) 996 (53,0)
Raza o grupo étnico — no. (%)†
Indio americano o nativo de Alaska 53 (11,3) 53 (11,3) 57 (12,1) 45 (9,6) 208 (11.1)
asiático 6 (1.3) 11 (2.3) 5 (1.1) 3 (0,6) 25 (1,3)
Negro 28 (6,0) 21 (4,5) 15 (3,2) 15 (3,2) 79 (4.2)
Blanco 382 (81,3) 376 (80,2) 392 (83,4) 401 (85,5) 1551 (82,6)
Hispano 325 (69,1) 322 (68,7) 334 (71,1) 336 (71,6) 1317 (70.1)
no hispano 145 (30,9) 147 (31,3) 136 (28,9) 133 (28,4) 561 (29,9)
Nivel de hemoglobina glicosilada

Nivel de hemoglobina glicosilada — % 8,32±1,08 8,30±1,02 8,26±1,00 8,25±1,01 8,28±1,03

≤8,5 % — n. (%) 293 (62,3) 294 (62,7) 303 (64,5) 302 (64,4) 1192 (63,5)
> 8,5 % — n. (%) 177 (37,7) 175 (37,3) 167 (35,5) 167 (35,6) 686 (36,5)
Nivel de hemoglobina glicosilada: mmol/mol 67,46±11,84 67,20±11,20 66,78±10,97 66,69±10,99 67,03±11,25
Nivel de glucosa sérica en ayunas

en mg/dl 173,8±51,87 174,2±49,79 172,4±54,37 171,4±49,77 172,9±51,46

en mmol/litro 9,65±2,88 9,67±2,76 9,57±3,02 9,51±2,76 9,60±2,86
Duración de la diabetes — año 9,1±7,16 8,4±5,90 8,7±6,85 8,3±5,80 8,6±6,46
IMC‡ 33,8±6,85 34,3±6,60 34,5±7,11 34,2±7,15 34,2±6,93
Peso — kg 92,5±21,76 94,8±22,71 93,8±21,83 93,7±21,12 93,7±21,86
Circunferencia de la cintura — cm 108,06±14,81 110,55±16,05 109,55±15,60 109,04±14,90 109,30±15,36

FG estimado§
Valor medio: ml/min/1,73 m2 96,6±17,51 95,5±16,62 96,3±16,92 95,6±17,25 96,0±17,07
Valor <60 ml/min/1,73 m2- No. (%) 19 (4,0) 15 (3,2) 11 (2.3) 19 (4.1) 64 (3,4)
Valor ≥60 ml/min/1,73 m2- No. (%) 451 (96,0) 454 (96,8) 459 (97,7) 450 (95,9) 1814 (96,6)
Proporción urinaria de albúmina a creatinina — no. (%)¶

<30 340 (72,3) 353 (75,3) 357 (76,0) 364 (77,6) 1414 (75,3)
30 a ≤300 111 (23,6) 87 (18,6) 85 (18,1) 90 (19,2) 373 (19,9)
> 300 18 (3,8) 29 (6.2) 27 (5,7) 15 (3,2) 89 (4,7)
Uso de metformina — no. (%) 470 (100,0) 469 (100,0) 470 (100,0) 469 (100,0) 1878 (100,0)
Presión arterial: mmHg
sistólica 130,53±14,11 131,47±13,77 130,45±14,32 129,96±12,99 130,60±13,81
diastólica 78,61±8,89 80,03±9,59 78,97±8,97 79,33±8,61 79,23±9,03
Frecuencia del pulso: lpm 74,88±9,37 74,55±10,75 74,46±9,86 75,10±10,25 74,75±10,07

* Los valores más-menos son medias ±SD. Pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada inicial de menos de 45 ml por minuto por
1,73 metros2fueron excluidos del juicio.
† Los pacientes informaron sobre la raza o el grupo étnico.
‡ El índice de masa corporal (IMC) es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.
§ El valor medio de la TFG estimada se calculó según la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). ¶Para el
cálculo de la relación albúmina-creatinina en orina, la cantidad de albúmina medida en miligramos por decilitro se dividió por la
cantidad de creatinina medida en gramos por decilitro.

n engl j med 385;6 nejm.org5 de agosto de 2021 507

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 508
Tabla 2.Eventos adversos y seguridad.*

Total
Evento tirzepatida semaglutida (N= 1878)

5 miligramos 10 miligramos 15 miligramos 1 mg

(N= 470) (N= 469) (N= 470) (N= 469)

Nº de Nº de Nº de Nº de Nº de
Elnew

pacientes Nº de pacientes Nº de pacientes Nº de pacientes Nº de pacientes Nº de

(%) eventos (%) eventos (%) eventos (%) eventos (%) eventos

Pacientes con ≥1 evento adverso 299 (63,6) — 322 (68,7) — 324 (68,9) — 301 (64,2) — 1246 (66,3) —
Pacientes con ≥1 evento adverso grave 33 (7,0) — 25 (5,3) — 27 (5,7) — 13 (2,8) — 98 (5.2) —
Muerte† 4 (0,9) — 4 (0,9) — 4 (0,9) — 1 (0,2) — 13 (0,7) —
Eventos adversos que conducen a la discontinuación 28 (6,0) — 40 (8,5) — 40 (8,5) — 19 (4.1) — 127 (6,8) —
de tirzepatida o semaglutida

Eventos adversos que ocurren en ≥0.2% del total

población (es decir, 3 pacientes) y que

El diario Nueva Inglaterra de medicina

lleva a la suspensión de tirzepatida o
semaglutida
engl and journaldemedicamento

Náuseas 6 (1.3) — 7 (1,5) — 4 (0,9) — 4 (0,9) — 21 (1.1) —

n engl j med 385;6 nejm.org5 de agosto de 2021

vómitos 1 (0,2) — 4 (0,9) — 4 (0,9) — 3 (0,6) — 12 (0,6) —
Diarrea 1 (0,2) — 3 (0,6) — 6 (1.3) — 1 (0,2) — 11 (0,6) —

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Dolor abdominal 2 (0,4) — 1 (0,2) — 2 (0,4) — 4 (0,9) — 9 (0,5) —
Dispepsia 2 (0,4) — 1 (0,2) — 2 (0,4) — 0 — 5 (0,3) —

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Disminucion del apetito 1 (0,2) — 2 (0,4) — 2 (0,4) — 0 — 5 (0,3) —
Fatiga 1 (0,2) — 1 (0,2) — 1 (0,2) — 1 (0,2) — 4 (0,2) —
Nivel elevado de calcitonina en sangre 1 (0,2) — 1 (0,2) — 1 (0,2) — 0 — 3 (0,2) —
Constipación 0 — 2 (0,4) — 0 — 1 (0,2) — 3 (0,2) —
Neumonía relacionada con Covid-19 1 (0,2) — 1 (0,2) — 0 — 1 (0,2) — 3 (0,2) —
Reacción en el lugar de la inyección 0 — 2 (0,4) — 1 (0,2) — 0 — 3 (0,2) —

Total
Evento tirzepatida semaglutida (N= 1878)
 5 miligramos 10 miligramos 15 miligramos 1 mg
(N= 470) (N= 469) (N= 470) (N= 469)

Nº de Nº de Nº de Nº de Nº de
pacientes Nº de pacientes Nº de pacientes Nº de pacientes Nº de pacientes Nº de
(%) eventos (%) eventos (%) eventos (%) eventos (%) eventos

Eventos adversos que ocurren en ≥5% de los pacientes en

cualquier grupo de tratamiento, según el
término preferido

Náuseas 82 (17,4) 111 90 (19,2) 124 104 (22,1) 136 84 (17,9) 126 360 (19,2) 497
Diarrea 62 (13,2) 120 77 (16,4) 99 65 (13,8) 102 54 (11,5) 68 258 (13,7) 389
vómitos 27 (5,7) 35 40 (8,5) 56 46 (9,8) 61 39 (8,3) 53 152 (8.1) 205
Dispepsia 34 (7,2) — 29 (6.2) — 43 (9,1) — 31 (6,6) — 137 (7.3) —
Disminucion del apetito 35 (7,4) — 34 (7,2) — 42 (8,9) — 25 (5,3) — 136 (7.2) —
Constipación 32 (6,8) — 21 (4,5) — 21 (4,5) — 27 (5,8) — 101 (5.4) —
Dolor abdominal 14 (3,0) — 21 (4,5) — 24 (5.1) — 24 (5.1) — 83 (4,4) —
Todos los eventos adversos gastrointestinales 188 (40,0) — 216 (46,1) — 211 (44,9) — 193 (41,2) — 808 (43,0) —
Otros eventos adversos

Hipoglucemia, nivel de glucosa en sangre 3 (0,6) 3 1 (0,2) 2 8 (1,7) 10 2 (0,4) 2 14 (0,7) 17

<54mg/dl
Hipoglucemia severa 1 (0,2) 1 0 0 1 (0,2)‡ 1‡ 0 0 2 (0,1) 2
Reacción en el lugar de la inyección 9 (1,9) — 13 (2,8) — 21 (4,5) — 1 (0,2) — 44 (2,3) —
Pancreatitis adjudicada 0 — 2 (0,4) — 2 (0,4) — 3 (0,6) — 7 (0,4) —
colelitiasis 4 (0,9) — 4 (0,9) — 4 (0,9) — 2 (0,4) — 14 (0,7) —
Hipersensibilidad§ 9 (1,9) — 13 (2,8) — 8 (1,7) — 11 (2.3) — 41 (2.2) —
Retinopatía diabética¶ 0 — 2 (0,4) — 0 — 0 — 2 (0,1) —

n engl j med 385;6 nejm.org5 de agosto de 2021

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* Los pacientes pueden contarse en más de una categoría. El número de eventos se informó si estaba disponible. Para convertir los valores de glucosa en sangre a milimoles por litro, multiplique por 0,05551.
† Las muertes también se incluyen como eventos adversos graves y las interrupciones debido a eventos adversos. Los investigadores consideraron que ninguna muerte estaba relacionada con la tirzepatida o la semaglucemia.
Tirzepatida versus semaglutida para la diabetes tipo 2

marea. Todas las muertes fueron adjudicadas por un comité externo de médicos con experiencia en cardiología.
‡ Este paciente tuvo un evento de hipoglucemia que el investigador no consideró grave, pero se notificó como un evento adverso grave.
§ Esta categoría incluye eventos de hipersensibilidad inmediatos (<24 horas después de la administración del fármaco de prueba) y no inmediatos (>24 horas después de la administración del fármaco de prueba). Un evento inmediato
se informó en el grupo de 15 mg de tirzepatida.

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¶La retinopatía diabética se confirmó mediante examen de fondo de ojo.

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509
 Elnew engl and journaldemedicamento

Tirzepatida, 5 mg Tirzepatida, 10 mg Tirzepatida, 15 mg Semaglutida, 1 mg

ACambio en los niveles de hemoglobina glicosilada desde el inicio BNivel de hemoglobina glicosilada
ETD -0,15 (-0,28 a -0,03), P = 0,02 Línea de base media general
hemoglobina glicosilada,
ETD −0,39 (−0,51 a −0,26), P <0,001 8,28%
8.5 69.4

Nivel de hemoglobina glicosilada (mmol/mol)

ETD −0,45 (−0,57 a −0,32), P <0,001
0.0 0.0
8.0 63,9

Nivel de hemoglobina glicosilada (%)

7.5 58.5
Cambio (puntos porcentuales)

− 0,5 − 5,5

Cambio (mmol/mol)
7.0 53.0
− 1,0 − 10,9
6.5 6,42% 47.5
6,19%
− 1,5 − 16,4 6.0 5,91% 42.1
5,82%
5.5 36.6
− 2,0 − 1,86 − 21,9
− 2.01
0.0 0.0
− 2,5
− 2,24 − 2.30
− 27,3
0 4 8 12 dieciséis 20 24 40
g

g
g

Semanas desde la aleatorización

m

m
m

m
5

1
10

5
,1
a,

,
da
a,
id

a
id

id

ti
at

lu
at

at
ep

ag
ep

ep
rz

m
rz

rz
Ti

Se
Ti

Ti

CPacientes que alcanzaron los objetivos de hemoglobina glicosilada DNiveles de glucosa sérica en ayunas
p<0,05 Línea de base media general
glucosa sérica en ayunas,
p<0,05 173 mg/dl
100 200 11.1

Nivel de glucosa sérica en ayunas (mmol/litro)

Nivel de glucosa sérica en ayunas (mg/dl)

86 86
82 180 10.0
80 79 77 80
p<0,001
69 160 8.9
64
p<0,001
Pacientes (%)

60 140 7.8
46 124,4 mg/dl
40 120 117,0 mg/dl 6.7
40
111,3 mg/dl
27 100 109,6 mg/dl 5.6
20 19
80 4.4

0 0 0.0
<7.0 ≤6.5 <5.7 0 4 8 12 dieciséis 20 24 40
Nivel de hemoglobina glicosilada (%)
Semanas desde la aleatorización

Figura 1.Efecto de la tirzepatida administrada una vez por semana, en comparación con la semaglutida, sobre el nivel de hemoglobina glicosilada, el porcentaje de pacientes que

alcanzaron los objetivos de nivel de hemoglobina glicosilada y los niveles de glucosa sérica en ayunas.

Se presentan las medias de mínimos cuadrados (±SE), a menos que se indique lo contrario. Las barras de error indican el error estándar. Las diferencias de tratamiento estimadas (ETD) son medias de mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 95 %) a las 40 semanas en la población por intención de tratar modificada. El

panel A muestra el cambio desde el inicio en el nivel de hemoglobina glucosilada a las 40 semanas, evaluado con el uso del análisis de covarianza con imputación múltiple según el tratamiento para el nivel de hemoglobina glucosilada faltante a las 40 semanas (estimación del régimen de tratamiento). El panel B muestra los

valores de los niveles de hemoglobina glicosilada a lo largo del tiempo, derivados de un análisis de medidas repetidas de modelo mixto (estimación de eficacia). Las flechas indican los momentos en los que se alcanzaron las dosis de mantenimiento de tirzepatida (5 mg, 10 mg o 15 mg) y 1 mg de semaglutida. El panel C muestra

el porcentaje de pacientes que alcanzaron los objetivos de nivel de hemoglobina glucosilada de menos del 7,0 %, 6,5 % o menos y menos del 5,7 % a las 40 semanas (estimación del régimen de tratamiento). El porcentaje se calculó con el uso de las reglas de Rubin mediante la combinación de los porcentajes de pacientes que

cumplieron el objetivo en los conjuntos de datos imputados. Los niveles de hemoglobina glucosilada de 6,5 % o menos y menos de 5,7 % (solo en el grupo de 5 mg de tirzepatida) no se controlaron para los errores de tipo 1; por lo tanto, no se presentan los valores de P. El panel D muestra los valores de glucosa sérica en ayunas

a lo largo del tiempo, derivados del análisis de medidas repetidas de modelo mixto (estimación de eficacia). Las flechas indican los momentos en los que se alcanzaron las dosis de mantenimiento de tirzepatida (5 mg, 10 mg o 15 mg) y 1 mg de semaglutida. El porcentaje se calculó con el uso de las reglas de Rubin mediante la

combinación de los porcentajes de pacientes que cumplieron el objetivo en los conjuntos de datos imputados. Los niveles de hemoglobina glucosilada de 6,5 % o menos y menos de 5,7 % (solo en el grupo de 5 mg de tirzepatida) no se controlaron para los errores de tipo 1; por lo tanto, no se presentan los valores de P. El panel

D muestra los valores de glucosa sérica en ayunas a lo largo del tiempo, derivados del análisis de medidas repetidas de modelo mixto (estimación de eficacia). Las flechas indican los momentos en los que se alcanzaron las dosis de mantenimiento de tirzepatida (5 mg, 10 mg o 15 mg) y 1 mg de semaglutida. El porcentaje se

calculó con el uso de las reglas de Rubin mediante la combinación de los porcentajes de pacientes que cumplieron el objetivo en los conjuntos de datos imputados. Los niveles de hemoglobina glucosilada de 6,5 % o menos y menos de 5,7 % (solo en el grupo de 5 mg de tirzepatida) no se controlaron para los errores de tipo 1;

por lo tanto, no se presentan los valores de P. El panel D muestra los valores de glucosa sérica en ayunas a lo largo del tiempo, derivados del análisis de medidas repetidas de modelo mixto (estimación de eficacia). Las flechas indican los momentos en los que se alcanzaron las dosis de mantenimiento de tirzepatida (5 mg, 10 mg

o 15 mg) y 1 mg de semaglutida. Los valores de p no se presentan. El panel D muestra los valores de glucosa sérica en ayunas a lo largo del tiempo, derivados del análisis de medidas repetidas de modelo mixto (estimación de eficacia). Las flechas indican los momentos en los que se alcanzaron las dosis de mantenimiento de

tirzepatida (5 mg, 10 mg o 15 mg) y 1 mg de semaglutida. Los valores de p no se presentan. El panel D muestra los valores de glucosa sérica en ayunas a lo largo del tiempo, derivados del análisis de medidas repetidas de modelo mixto (estimación de eficacia). Las flechas indican los momentos en los que se alcanzaron las dosis de mantenimiento de tirzepatida (5 mg, 10 mg o

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 Tirzepatida versus semaglutida para la diabetes tipo 2

Tirzepatida, 5 mg Tirzepatida, 10 mg Tirzepatida, 15 mg Semaglutida, 1 mg

ACambio en el peso corporal BCambio en el peso corporal de la semana 0 a la semana 40

ETD −1,9 kg (−2,8 a −1,0), P <0,001 tirzepatida, tirzepatida, tirzepatida, semaglutida,

5 miligramos 10 miligramos 15 miligramos 1 mg
ETD −3,6 kg (−4,5 a −2,7), P <0,001
Línea de base media general
ETD -5,5 kg (-6,4 a -4,6), P <0,001
peso corporal, 93,8 kg
0 2

0
−3
Cambio desde la línea de base (kg)

Cambio desde la línea de base (kg)

−2

−6 −4
− 5,7
−6 − 6,2 kg (−6,7 %)
−9 − 7,6
−8 − 7,8 kg (−8,5 %)
− 9.3
− 10 − 10,3 kg (−11,0 %)
− 12 − 11,2
− 12 − 12,4 kg (−13,1 %)

− 15 − 14
0 4 8 12 20 24 32 40
g

g
g

dieciséis
m

m
m

m
,5

,1
10

15
a

da
,

a,
id

da

id

ti
t

ti
pa

lu
at

Semanas desde la aleatorización

pa

ag
ep
ze

m
r

rz

rz
Ti

Se
Ti

Ti

CPacientes que alcanzaron el objetivo de pérdida de peso DCambio en los niveles de lípidos

100 15
10 6,8 7,9 7,1
80 4.4
80 76 5
Cambio desde la línea de base (%)

sesenta y cinco
0
Pacientes (%)

60 54
57
−5
47 − 4,8
− 5,5 −6,0 − 6.3 − 5,6 −5,2
− 10 − 6,4
40 34 36 − 7,7

− 15 − 11,5 − 11,1
24 24
20 − 20 − 17,5
15 − 19,0
8 − 25
− 23,1−23,7
− 24,1−24,8
0 − 30
≥5 ≥10 ≥15
triglicéridos Total HDL LDL VLDL
Porcentaje de pérdida de peso Colesterol Colesterol Colesterol Colesterol

Figura 2.Efecto de la tirzepatida administrada una vez por semana, en comparación con la semaglutida, sobre el peso corporal, el porcentaje de pacientes que alcanzaron los

objetivos de pérdida de peso y el perfil lipídico.

Se presentan las medias de mínimos cuadrados (±SE), a menos que se indique lo contrario. Las barras de error indican el error estándar. El panel A muestra el cambio desde el valor inicial en el peso corporal a las 40

semanas, evaluado con análisis de covarianza con imputación múltiple para el tratamiento por falta de peso a las 40 semanas (estimación del régimen de tratamiento). Las ETD son medias de mínimos cuadrados

(intervalo de confianza del 95 %) a las 40 semanas en la población por intención de tratar modificada. El panel B muestra el cambio desde el inicio en el peso corporal a lo largo del tiempo, derivado de un análisis de

medidas repetidas de modelo mixto (estimación de eficacia). Los cambios porcentuales con respecto a los valores iniciales a las 40 semanas se muestran entre paréntesis. Las flechas indican los momentos en los que se

alcanzaron las dosis de mantenimiento de tirzepatida (5 mg, 10 mg o 15 mg) y 1 mg de semaglutida. El panel C muestra el porcentaje de pacientes que tuvieron reducciones de peso corporal de al menos 5 %, 10 % o 15

% desde el inicio hasta la semana 40 (estimación del régimen de tratamiento). El porcentaje se calculó con el uso de las reglas de Rubin mediante la combinación de los porcentajes de pacientes que cumplieron el

objetivo en los conjuntos de datos imputados. El panel D muestra el cambio porcentual (±SE) desde el inicio en los niveles de lípidos a las 40 semanas, según lo estimado con el uso de la transformación logarítmica. HDL

denota lipoproteína de alta densidad, LDL lipoproteína de baja densidad y VLDL lipoproteína de muy baja densidad. según lo estimado con el uso de la transformación logarítmica. HDL denota lipoproteína de alta

densidad, LDL lipoproteína de baja densidad y VLDL lipoproteína de muy baja densidad. según lo estimado con el uso de la transformación logarítmica. HDL denota lipoproteína de alta densidad, LDL lipoproteína de baja

densidad y VLDL lipoproteína de muy baja densidad.

de 15 mg (P<0,001 para todas las comparaciones). Un tide tuvo reducciones en el peso corporal de al menos 5%;
total del 65 al 80% de los pacientes que recibieron 34 a 57% y 24%, respectivamente, tuvieron reducciones de al
tirzepatida y el 54% de los que recibieron semaglu- menos 10%; y 15 a 36% y 8%, respectivamente

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respectivamente, tuvieron reducciones de al menos el 15% la sospecha de Covid-19 fue adjudicada por
(Fig. 2C). Con el uso de la estimación de la eficacia, más causas cardiovasculares. Estas 6 muertes
pacientes que recibieron tirzepatida que aquellos que ocurrieron en 1 paciente que recibió tirzepatida
recibieron semaglutida alcanzaron un criterio de valoración en dosis de 5 mg, 2 pacientes que recibieron
compuesto de un nivel de hemoglobina glucosilada de 6,5 % tirzepatida en dosis de 10 mg, 2 pacientes
o menos con al menos un 10 % de pérdida de peso y sin (incluido el paciente con presunto Covid-19) que
hipoglucemia clínicamente significativa (nivel de glucosa en recibieron tirzepatida en dosis de 15 mg , y 1
sangre, <54 mg por decilitro) o hipoglucemia severa (32 a paciente que recibió semaglutida. Otras cuatro
60% vs. 22%, respectivamente) (Tabla S5). El IMC medio y la muertes fueron adjudicadas como muertes
circunferencia de la cintura a lo largo del tiempo se relacionadas con enfermedades cardiovasculares
muestran en la figura S11. (1 en el grupo de 5 mg de tirzepatida, 1 en el
grupo de 10 mg de tirzepatida, 2 en el grupo de
Otros puntos finales y seguridad 15 mg de tirzepatida y ninguna en el grupo de
A las 40 semanas, los niveles séricos de triglicéridos y semaglutida), y 2 muertes fueron considerado
lipoproteínas de muy baja densidad fueron más bajos y los como indeterminado (1 en cada uno de los
niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad grupos de 5 mg y 10 mg de tirzepatida) (Tabla
fueron más altos en los pacientes que recibieron tirzepatida S10). De estos 2 pacientes con muertes que se
que en los que recibieron semaglutida (Fig. 2D, Fig. S12 y consideraron indeterminadas, 1 tenía
Tabla S6). Los niveles de colesterol total y colesterol de enfermedad arterial coronaria.
lipoproteínas de baja densidad no difirieron Se notificó hipoglucemia clínicamente significativa
significativamente entre los grupos de tratamiento. (nivel de glucosa en sangre, <54 mg por decilitro) en 3
Los porcentajes de pacientes que reportaron algún pacientes (0,6 %), 1 paciente (0,2 %) y 8 pacientes (1,7 %)
evento adverso fueron similares en los cuatro grupos de que recibieron tirzepatida en dosis de 5 mg, 10 mg , y 15
tratamiento (Tabla 2). Hubo un mayor número de mg, respectivamente, en comparación con 2 pacientes
eventos adversos graves entre los pacientes que (0,4%) que recibieron semaglutida (tabla 2). Se
recibieron tirzepatida que entre los que recibieron informaron dos eventos de hipoglucemia severa (1 en
semaglutida (Tabla 2 y Tabla S7); el evento adverso cada uno de los grupos de 5 mg y 15 mg de tirzepatida).
grave más frecuente fue la neumonía relacionada con la Ambos pacientes se recuperaron y completaron el
enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) en todos ensayo mientras recibían el fármaco de ensayo
los grupos. asignado. La terapia de rescate para la hiperglucemia
Los eventos adversos informados con mayor frecuencia persistente estuvo justificada para 1,3 a 1,5 % de los
fueron eventos relacionados con el tracto gastrointestinal pacientes que recibieron tirzepatida y 2,8 % de los que
(Tabla 2). Se informaron náuseas en el 17 al 22 % de los recibieron semaglutida.
pacientes que recibieron tirzepatida y en el 18 % de los que Se informaron casos de pancreatitis confirmados por
recibieron semaglutida, se informó diarrea en el 13 al 16 % y adjudicación en pacientes que recibieron tirzepatida (2
el 12 %, respectivamente, vómitos en el 6 al 10 % y el 8 %, casos en cada uno de los grupos de 10 mg y 15 mg) y en
respectivamente, y disminución del apetito. en 7 a 9% y 5%. 3 pacientes que recibieron semaglutida (Tabla 2).
La mayoría de los casos de náuseas, vómitos y diarrea Ningún caso fue grave. Los cambios en los niveles
fueron de gravedad leve a moderada y transitorios y séricos de alanina aminotransferasa oscilaron entre
ocurrieron durante el período de escalada de dosis en todos − 22 a −30% con tirzepatida en comparación con
los grupos (Fig. S13 y Tablas S8 y S9). − 22% con semaglutida; y los cambios en la aspartato
aminotransferasa oscilaron entre -9 y -14 % con
Se produjeron un total de 13 muertes (0,7 %) en la tirzepatida en comparación con -9 % con
población total durante el ensayo (4 pacientes en cada semaglutida (Tabla S11). Cuatro pacientes de cada
uno de los tres grupos de tirzepatida y 1 paciente en el grupo de tirzepatida y 2 pacientes del grupo de
grupo de semaglutida) (Tabla 2). Los investigadores semaglutida informaron colelitiasis (Tabla 2). No se
consideraron que ninguna de las muertes estaba observaron cambios clínicamente relevantes en los
relacionada con la tirzepatida o la semaglutida. Todas niveles medios de calcitonina y no se informaron
las muertes fueron adjudicadas por un comité externo casos de cáncer medular de tiroides. Se reportaron
de médicos. Cinco muertes estuvieron relacionadas con dos casos de retinopatía diabética (ambos con
el Covid-19, y la muerte de un sexto paciente con tirzepatida a dosis de 10 mg) (Tabla 2 y Tabla S12).

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Aumentos transitorios en la frecuencia media del pulso de
Se observaron de 1,1 a 4,6 latidos por minuto
durante la prueba. A las 40 semanas, el pulso medio
había aumentado 2,3 latidos por minuto con
tirzepatida a la dosis de 5 mg, 2,2 latidos por minuto
con la dosis de 10 mg y 2,6 latidos por minuto con la
dosis de 15 mg, como en comparación con un
aumento de 2,5 latidos por minuto con semaglutida;
la frecuencia media del pulso no difirió
significativamente entre los grupos de tratamiento
(Fig. S14A). La presión arterial sistólica y diastólica
disminuyó con tirzepatida a una dosis de 5 mg (−4,8
mm Hg y −1,9 mm Hg, respectivamente), a una dosis
de 10 mg (−5,3 mm Hg y −2,5 mm Hg,
respectivamente) y a una dosis de 15 mg (−6,5 mm
Hg y −2,9 mm Hg, respectivamente) en comparación
con semaglutida (−3,6 mm Hg y −1,0 mm Hg,
respectivamente) (Fig. S14B y C).
Las reacciones de hipersensibilidad ocurrieron en 1.7 a
2,8% de los pacientes que recibieron tirzepatida y en
2,3% de los que recibieron semaglutida. Se produjeron
reacciones en el lugar de la inyección en 1,9 a 4,5 % de
los pacientes que recibieron tirzepatida y en 0,2 % de los
que recibieron semaglutida; estas reacciones fueron de
gravedad leve a moderada (Tabla 2). No se informaron
casos graves de hipersensibilidad o reacciones en el
lugar de la inyección. Se informaron resultados similares
para el nivel de hemoglobina glucosilada, el peso
corporal y el porcentaje de pacientes que alcanzaron los
objetivos de nivel de hemoglobina glucosilada y pérdida
de peso con la estimación de eficacia (Fig. 1B y 2B, y Fig.
S15 y Tabla S13).
Discusión
En el ensayo actual, la tirzepatida en dosis de 5 mg, 10
mg o 15 mg no fue inferior y sí superior a la semaglutida tirzepatida y semaglutida fueron consistentes con los
en dosis de 1 mg, con respecto a la reducción del nivel
de hemoglobina glucosilada en pacientes con diabetes
tipo 2 que estaban recibiendo metformina. La
tirzepatida también fue superior a la semaglutida con
respecto a la reducción del peso corporal. Un total del
82 al 86 % de los pacientes que recibieron tirzepatida y
el 79 % de los que recibieron semaglutida alcanzaron el
objetivo de nivel de hemoglobina glucosilada de menos
del 7,0 % recomendado por la Asociación
Estadounidense de Diabetes y la Asociación Europea
para el Estudio de la Diabetes.21El objetivo de nivel de
hemoglobina glucosilada de menos del 5,7 %
(normoglucemia) se alcanzó en el 27 al 46 % de los
pacientes que recibieron tirzepa-
marea y en el 19% de los que recibieron semaglutida.
Los pacientes que recibieron tirzepatida a la dosis de 15
mg tuvieron casi el doble de pérdida de peso que los
que recibieron semaglutida a la dosis de 1 mg. La
reducción de peso no se estabilizó en ninguno de los
cuatro grupos de tratamiento a las 40 semanas.
No se ha considerado alcanzable con las opciones de
tratamiento actuales un nivel de hemoglobina
glucosilada inferior al 5,7 % sin un mayor riesgo de
hipoglucemia. En nuestro ensayo, este objetivo se
cumplió con un perfil de efectos secundarios
gastrointestinales similar al informado con los agonistas
del receptor GLP-1.22Además, se observó que muchos
pacientes que recibieron tirzepatida tenían un perfil de
lípidos mejorado, así como una mejor presión arterial,
biomarcadores de sensibilidad a la insulina y niveles de
enzimas hepáticas. Especulamos que el agonismo dual
(receptor de polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa y receptor de GLP-1) puede permitir que
algunos pacientes alcancen una glucemia casi normal
con beneficios potenciales a largo plazo. El ensayo
SURPASS-4 (Número de ClinicalTrials.gov,
NCT03730662), que comparó tirzepatida con insulina
glargina, inscribió a pacientes con mayor riesgo
cardiovascular, y el ensayo SURPASS-CVOT
(NCT04255433) está en curso para comparar tirzepatida
con dulaglutida y brindar una evaluación más integral.
Evaluación de la seguridad cardiovascular.
El esquema de escalada de dosis en el ensayo
actual del programa clínico de fase 3 SURPASS, que
incluía una dosis inicial más baja y una escalada de
dosis más lenta en incrementos más pequeños,23se
asoció con un mejor perfil de efectos secundarios
gastrointestinales que el esquema del ensayo de
fase 2, que implicó una escalada más rápida.9
Los eventos adversos gastrointestinales informados con
que se esperarían con la clase de agonistas del receptor
GLP-1 y fueron en su mayoría de leves a moderados y
ocurrieron durante el período de escalada con ambos
fármacos del ensayo. La razón más común para la
suspensión prematura de tirzepatida o semaglutida
fueron los eventos adversos, que fueron más frecuentes
con tirzepatida a dosis de 10 mg y 15 mg que con
tirzepatida a dosis de 5 mg y con semaglutida. Aunque
hubo numéricamente más muertes con tirzepatida, el
covid-19 fue un factor de confusión en cinco de las
muertes y presuntamente estuvo involucrado en una
sexta muerte. Se adjudicaron cinco muertes
relacionadas con causas cardiovasculares, todas en los
grupos de tirzepatida; en

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Además de diabetes tipo 2, tres de esos pacientes
tenían factores de riesgo previos y enfermedad
cardiovascular establecida, y un cuarto era
fumador y tenía sobrepeso.
Las limitaciones de nuestro ensayo fueron que los
tratamientos no pudieron ser cegados debido a las
diferencias en los dispositivos y los esquemas de escalada
de dosis (las dosis de tirzepatida fueron cegadas) y la
duración relativamente corta de 40 semanas, que permitió
solo 16 semanas en estado estacionario para la evaluación
de la dosis más alta de tirzepatida. Además, el número de
pacientes negros era bajo. Dosis más altas de semaglutida
no estaban disponibles como comparadores en el momento
de este ensayo.
Nuestro ensayo tiene varios puntos fuertes. Las reducciones
en el nivel de hemoglobina glucosilada y el peso corporal
observados con semaglutida fueron consistentes con los
resultados ya informados en el programa de ensayo clínico
SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of
Type 2 Diabetes).10-17,19
Además, en el ensayo STEP 2 (Semaglutide Treatment
Effect in People with Obesity) de 68 semanas de
duración, que evaluó semaglutida en dosis de 1 mg y 2,4
mg además de la intervención en el estilo de vida para el
control del peso a largo plazo en pacientes con diabetes
tipo 2, el La diferencia entre tratamientos en la pérdida
de peso fue de −2,7 puntos porcentuales con
glutida a la dosis de 2,4 mg frente a semaglutida a la
dosis de 1 mg (−9,6% vs −7,0%) y −6,2 puntos
porcentuales con semaglutida a la dosis de 2,4 mg
frente a placebo (−9,6% vs. −3,4%).24Estos resultados son
consistentes con los informados en nuestro ensayo con
semaglutida a una dosis de 1 mg para la reducción de
peso. Otras fortalezas de nuestro ensayo incluyen un
comparador activo (semaglutida a una dosis de 1 mg) y
un gran tamaño de muestra con una gran cantidad de
pacientes que completaron el ensayo.
En pacientes con diabetes tipo 2 que estaban recibiendo
metformina, el novedoso polipéptido insulinotrópico dual
dependiente de la glucosa: tirzepatida, agonista del receptor
de GLP-1, que se administra una vez por semana, no fue
inferior y sí superior al agonista selectivo del receptor de
GLP-1, semaglutida (a una dosis de 1 mg) con respecto al
cambio medio en el nivel de hemoglobina glicosilada desde
el inicio hasta las 40 semanas.
Presentado en parte en las 81. a sesiones científicas virtuales de la Asociación
Estadounidense de Diabetes (del 25 al 29 de junio de 2021).
Con el apoyo de Eli Lilly.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a Weiguo Zhu y Xiaonan Guo (Eli Lilly) por sus
contribuciones a la preparación y el análisis de los datos, y a
Chrisanthi A. Karanikas (Eli Lilly) por la redacción médica y la asistencia
en la edición de un borrador anterior del manuscrito.

Referencias
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12Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, et al. Eficacia
y seguridad de la monoterapia con semaglutida
una vez a la semana frente a placebo en pacientes
con diabetes tipo 2 (SUSTAIN 1): un ensayo de
fase 3a doble ciego, aleatorizado, controlado con
placebo, de grupos paralelos, multinacional y
multicéntrico. Lancet Diabetes Endocrinol
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13Zinman B, Bhosekar V, Busch R, et al.
Semaglutida una vez por semana como
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sulfonilureas) en pacientes con diabetes tipo 2 sin
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23Frías JP, Nauck MA, Van J, et al. Eficacia y
tolerabilidad de la tirzepatida, un péptido
insulinotrópico dual dependiente de la glucosa y
un agonista del receptor del péptido 1 similar al
glucagón en pacientes con diabetes tipo 2: un
estudio de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo para evaluar diferentes
niveles de dosis regímenes. Diabetes Obes Metab
2020;22:938-46.
24Davies M, Færch L, Jeppesen OK, et al.
Semaglutida 2·4 mg una vez a la semana en
adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes
tipo 2 (PASO 2): ensayo de fase 3 aleatorizado,
doble ciego, doble simulación, controlado con
placebo. Lancet 2021;397:971-84.
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