Cátedra de bioquímica – Facultad de medicina UNNE

ÍNDICE

Introducción ................................................................................................................................................... 3

¿Qué son los lípidos? ................................................................................................................................. 3

Funciones de los lípidos ............................................................................................................................ 4

Fuentes de ácidos grasos ......................................................................................................................... 5

¿De qué manera se transportan?............................................................................................................ 5

Digestión de los lípidos ................................................................................................................................. 6

Enzimas del metabolismo lipídico ............................................................................................................... 7

Lipoproteínlipasa 1: lpl 1............................................................................................................................ 7

Lipasa hepática: lh ..................................................................................................................................... 8

Lecitina colesterol acil transferesa: lcat ............................................................................................. 9

Acil coa colesterol acil transferasa: acat ............................................................................................ 9

Lipasa pancreática ................................................................................................................................... 10

Biosíntesis de ácidos grasos ..................................................................................................................... 10

Regulación de la acetil coa carboxilasa (acc)..................................................................................... 12

Resumen: .................................................................................................................................................... 13

Oxidación de ácidos grasos ....................................................................................................................... 13

Balance energético de la oxidación de un ácido graso..................................................................... 14

Cuerpos cetónicos ........................................................................................................................................ 15

Cetogénesis ............................................................................................................................................... 15

Cetolisis ...................................................................................................................................................... 16

Bibliografía .................................................................................................................................................... 17

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INTRODUCCIÓN

Los lípidos representan a un grupo extremadamente heterogéneo de moléculas orgánicas que

presentan como una de sus principales características en común, su insolubilidad en compuestos
polares como el agua.
Los principales lípidos del organismo son los triglicéridos (TAG), el colesterol libre (CL), el
colesterol esterificado (CE) y los fosfolípidos (FL).
Los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo constituyen la fuente y la reserva energética más importante, y
sólo una pequeña parte de los ácidos grasos plasmáticos se encuentra en forma libre o no esterificada. El colesterol
(figura 3) forma parte de las membranas celulares, es el precursor de las hormonas esteroideas y de los ácidos biliares.
El araquidonato es un precursor de las prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos, mediadores
intercelulares muy potentes que controlan una gran variedad de procesos.
Los glucolípidos complejos y fosfolípidos son los componentes mayoritarios de las membranas.
Los fosfolípidos componen las membranas celulares y las lipoproteínas, haciéndolas más solubles a estas estructuras.
Los lípidos son solubles en grasa y para circular en la sangre que es un medio acuoso forman
complejos lipoproteicos denominados lipoproteínas. Estas están constituidas por un núcleo
central de triglicéridos y ésteres de colesterol (lípidos no polares), recubiertos por una capa
de proteínas, fosfolípidos y colesterol libre, ordenados de tal manera que la parte no polar
queda hacia el interior de la partícula donde están los lípidos no polares y la parte polar hacia
el exterior, dirigida al medio acuoso

A continuación presentamos una breve descripción de la clasificación más actualizada de este grupo de compuestos,
como se ve en la figura 1.

Fig. 1. Clasificación de los lípidos

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Fig. 2. Resumen de uno de los lípidos más importantes; el colesterol.

 Componentes estructurales y funcionales de las membranas biológicas.

 Fluidez de la membrana.
 Señalización.
 Regulación de las proteínas de membrana.
 Reconocimiento celular.
 Segundos mensajeros.
 Moléculas con actividad biológica.
 Modificación covalente de proteínas.
 Funciones energéticas.

Fig. 3. Funciones de los lípidos.

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Los lípidos son, también, un grupo de compuestos ampliamente estigmatizados sea por su papel en la acumulación de
peso corporal como en el desarrollo de dislipidemias. Sin embargo, ni todos los lípidos participan en la acumulación de
grasa, ni están asociados con el desarrollo de dislipidemias.
Por el contrario, lípidos como la esfingomielinas, los gangliósidos, la fosfatidilserina, la fosfatidilcolina y otros,
participan en funciones claves y esenciales para el funcionamiento en órganos y sistemas vitales como el cerebro, el
sistema inmunológico o el tracto gastrointestinal.

Fig. 4. Pirámide nutricional, donde se ven algunos de los alimentos que poseen lípidos.

El valor calórico que aportan los lípidos es muy elevado; alrededor de 9 kcal/g y duplica prácticamente al valor calórico
de los hidratos de carbono.
Los TAG constituyen el 90% de los lípidos que se toma en la dieta (60-150 g/día) y la forma de almacenamiento de
energía en los animales. El otro 10% corresponde a fosfolípidos, colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos libres.
Además, por la bilis se segrega colesterol y lecitina. Los TAG son oxidados a CO2 y H2O.

Las fuentes de ácidos grasos en el hombre son las siguientes:

 Grasas de la dieta.

 Grasa almacenada en el tejido adiposo, son los triacilglicéridos.

 Grasa sintetizada en el hígado producto del exceso de carbohidratos de la dieta y exportados a otros tejidos.

Existen tres tipos de vehículos para transportar energía basada en lípidos, los cuales se utilizan por el organismo en
diferentes proporciones dependiendo del grado metabólico y fisiológico del individuo:

 Quilomicrones (directamente del intestino) y lipoproteínas plasmáticas (originadas en el hígado y en otros tejidos).

 Ácidos grasos unidos a la albúmina del suero (originados en el tejido adiposo).

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 Cuerpos cetónicos (originados principalmente en el hígado).

Digestión de los lípidos

Los lípidos de la dieta, principalmente los triglicéridos y, en menor proporción, el colesterol, son digeridos inicialmente
y de forma parcial en el tracto gastrointestinal por la acción de las enzimas lipasas, bucal y gástrica.
La lipasa lingual, secretada por las glándulas linguales en la boca y deglutida con la saliva, digiere una pequeña cantidad
de triglicéridos en el estómago. Sin embargo, la cantidad digerida es inferior al 10% y, en general, poco importante.
De hecho, la digestión de todas las grasas tiene lugar esencialmente en el intestino delgado.
Después, la emulsión tiene lugar sobre todo en el duodeno gracias a la acción de la bilis, que es una secreción hepática
que no contiene ninguna enzima digestiva.
Sin embargo, la bilis alberga grandes cantidades de sales biliares y del fosfolípido lecitina, productos
extraordinariamente útiles para la emulsión de las grasas. De esta manera, las sales biliares emulsionan los lípidos
facilitando la acción de la lipasa pancreática y su posterior absorción en forma de micelas mixtas en el intestino
delgado.
El intestino absorbe el 100% de los triglicéridos mientras que el colesterol proveniente de la dieta se absorbe en un
40% aproximadamente.

Fig. 5. Digestión de lípidos.

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Fig. 6. Fosfolipasas encargadas de la digestión de los fosfolípidos.

La mayor parte del colesterol de los alimentos se encuentra en forma de ésteres, que son combinaciones de colesterol
libre con una molécula de ácido graso. Los fosfolípidos también contienen cadenas de ácidos grasos en sus moléculas.
Tanto los ésteres de colesterol como los fosfolípidos se hidrolizan por otras dos lipasas de la secreción pancreática que
liberan los ácidos grasos: la hidrolasa de los ésteres de colesterol, que hidroliza el éster de colesterol, y la fosfolipasa
A2, que hidroliza los fosfolípidos.

Las micelas de las sales biliares desempeñan el mismo papel en el transporte del colesterol libre y de los fosfolípidos.
En la mucosa intestinal del duodeno, los triglicéridos y el colesterol de la dieta, se ensamblan con las apoproteínas
apo-A y apo-B48 constituyendo los quilomicrones que pasan a la circulación linfática y son las lipoproteínas
responsables de transportar en sangre los triglicéridos de origen exógeno.

Enzimas del metabolismo lipídico

Para que los TAG sean utilizados como fuente de energía tienen que ser hidrolizados. Este proceso lo llevan a cabo
enzimas denominadas lipasas que hidrolizan los TAG hasta ácidos grasos y glicerol.

La LPL 1 es una acilglicerol éster hidrolasa sintetizada por múltiples tejidos (excepto el hígado) y de acción extracelular.
Funcionalmente, se encuentra anclada al endotelio vascular y ahí hidroliza los triglicéridos de las lipoproteínas
circulantes, quilomicrones y VLDL principalmente.
Los ácidos grasos resultantes cruzan la barrera endotelial y son captados por las células de los tejidos subyacentes.

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La forma activa de la LPL 1 es dimérica y para su acción debe fijarse a la lipoproteína, para lo cual parece interaccionar
específicamente con la Apo B y con los fosfolípidos de la superficie; además, requiere la presencia de Apo C-II en la
lipoproteína, que es su activador fisiológico, además de la heparina que actúa sobre la LPL para liberarla del endotelio
por tener mayor afinidad que los heparán-sulfato que la retienen. O sea, la heparina” corta” a la enzima de su lugar de
anclaje. Otro activador es la insulina, hormona segregada por el páncreas, constituyendo estos tres la “triada de
activación”.

Cumplida su misión, se desprende del endotelio y circula en sangre asociada a las lipoproteínas para ser eliminada por
el hígado; precisamente, la presencia de LPL 1 sobre las lipoproteínas parece estimular su interacción con ciertos
receptores de membrana, facilitando su captación por las células.
La expresión de la LPL 1 está regulada hormonalmente de manera característica y diferente en cada tejido.

Triada de activación

 Insulina
 Heparina
 Apo C-II

Fig. 7. Ubicación de la LPL1 y la triada de activación.

La LH se sintetiza en hígado y actúa fisiológicamente anclada a los endotelios de los vasos que irrigan este órgano.
Presenta actividad de fosfolipasa A1, aunque in vitro también hidroliza triglicéridos y monoglicéridos.

Sus efectos sobre el metabolismo de las lipoproteínas son variados:

 Actúa sobre las lipoproteínas remanentes facilitando su captación por las células hepáticas

 Sobre las IDL en su conversión a LDL

 Modula la transformación de las HDL2 en HDL3

 Trasfiere ésteres de colesterol a las células hepáticas.

En concordancia con ello, la deficiencia de LH produce un acúmulo de lipoproteínas remanentes y HDL ricas en Apo E
y triglicéridos.
También se ha detectado LH en el ovario y en las cápsulas suprarrenales, donde parece facilitar la utilización del
colesterol de las HDL por esas glándulas. No se conoce que requiera ningún cofactor, a diferencia de la LPL 1, aunque

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su acción es más eficaz sobre las lipoproteínas que contienen Apo E. Respecto a su regulación, los estrógenos
disminuyen su expresión y, efectivamente, la mujer presenta menor actividad que el varón, lo cual contribuye a la
mayor proporción de HDL2 en la mujer.

Fig. 8. Características de la lipasa hepática.

La LCAT es una enzima secretada por el hígado que cataliza la esterificación del colesterol libre del plasma y circula
principalmente unida a las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Su acción resulta determinante para la conversión de
partículas de HDL inmaduras y de bajo peso molecular en partículas maduras y de mayor tamaño. Se une a las HDL en
presencia de Apo AI y Apo C II.

La esterificación del colesterol de las HDL permite que se mantenga un gradiente de colesterol libre entre los tejidos
periféricos y las partículas aceptoras. De esta manera, la LCAT constituye en la fuerza impulsora de la vía metabólica
denominada transporte reverso de colesterol, la cual consiste en el transporte del exceso del colesterol de las
membranas plasmáticas hacia el hígado para su posterior eliminación.

Cataliza la formación de ésteres de colesterol a partir de colesterol libre y acil-CoA, procedentes de ácidos grasos de
larga cadena. La actividad de la ACAT está implicada en diversos procesos fisiológicos:

A- Es necesaria para el almacenamiento de ésteres de colesterol en el citoplasma celular. Aunque la

esterificación es un proceso destinado a evitar un exceso de colesterol libre, que resultaría tóxico para la célula,

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la acumulación de ésteres de colesterol en macrófagos y células musculares lisas conduce a la formación de

células espumosas, un proceso clave en el desarrollo de estrías grasas y de la placa aterosclerótica.
B- La formación de ésteres de colesterol por acción de la ACAT está implicada en el ensamblaje y la secreción de
lipoproteínas que contienen Apo B. La síntesis de VLDL implica la asociación de ésteres de colesterol,
triglicéridos y fosfolípidos con Apo B, gracias a la acción facilitadora de la proteína microsomal transferidora
de triglicéridos (MTP).
C- En el intestino delgado, la ACAT desempeña un papel importante en la absorción de colesterol de la dieta.
Aunque el colesterol se absorbe en forma no esterificada, una vez en el interior de las células de la mucosa
intestinal, se produce la reesterificación de la molécula, lo que permite la incorporación de los ésteres de
colesterol en los quilomicrones.

La lipasa pancreática (TAG lipasa) cataliza la hidrólisis de los TAG en sus posiciones 1 y 3 para formar 1,2-diacilglicerol
(DAG) y 2-monoacilglicerol (MAG), al mismo tiempo que se liberan las sales de Na+ y K+ de los ácidos grasos. Estas sales,
al ser anfipáticas, ayudan también en la acción emulsificadora.

La mezcla de ácidos grasos, MAG y DAG producidos por la digestión de los lípidos se absorbe por las células que están
localizadas en el intestino en un proceso facilitado por los ácidos biliares. Las micelas toman los productos no polares
de degradación de los lípidos y les facilitan el transporte hacia la capa que rodea a estas células.

Las sales biliares son moléculas anfipáticas que funcionan como detergentes biológicos. La parte de la molécula más
polar se encuentra hacia la solución y la apolar hacia adentro, en contacto con las moléculas de TAG. Esto dispone
adecuadamente al sustrato para que pueda interactuar la lipasa en la superficie de la micela.

El glicerol que se libera durante la lipolisis es metabolizado en el hígado donde la enzima glicerol quinasa cataliza la
fosforilación del glicerol y formación del glicerol-P. El glicerol-P se oxida, por acción de la glicerol fosfato
deshidrogenasa a fosfato de dihidroxiacetona, un intermediario del metabolismo de la glucosa.

Biosíntesis de ácidos grasos

La síntesis se produce en el citosol, a diferencia de la degradación, que tiene lugar en la matriz mitocondrial.

En los organismos superiores la enzima encargada de la síntesis de los ácidos grasos se denomina ácido graso sintasa.
La cadena del ácido graso en crecimiento se alarga por la adición secuencial de dos carbonos derivados de la molécula
de acetil-CoA.

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Para la síntesis de ácidos grasos se requiere de la presencia de NADPH, acetil CoA y malonil CoA en el citosol. También
se necesita de ATP/ADP ↑.

El producto final de la ácido graso sintasa es el ácido palmítico (C16).

 El acetil CoA se forma en la matriz mitocondrial como producto de la oxidación del piruvato, ácidos grasos y
algunos aminoácidos. Cuando la carga energética es baja, el acetil CoA puede ser oxidado en el Ciclo de Krebs hasta
CO2 y H2O.

Sin embargo, cuando la carga energética es elevada, la velocidad del ciclo de Krebs resulta reducida. El ATP es un
inhibidor alostérico de la enzima isocitrato deshidrogenasa, enzima que marca la velocidad del ciclo. Al disminuir la
actividad catalítica de la isocitrato deshidrogenasa, se acumula isocitrato. Esto trae como consecuencia que la reacción
citrato-isocitrato esté desplazada hacia la formación de citrato que es transportado hacia el citosol a través de la
membrana mitocondrial interna por el transportador de citrato. En el citosol, por acción de la enzima citrato liasa,
este metabolito se degrada a acetil CoA y oxaloacetato.

El citrato resulta así el medio de transporte de la molécula de acetilCoA a través de la membrana mitocondrial interna.

 Formación de Malonil CoA: la síntesis de los ácidos grasos comienza con la carboxilación de acetil-CoA hasta
malonil-CoA. Esta reacción irreversible es la etapa limitante en la síntesis de los ácidos grasos.

La síntesis de malonil-CoA está catalizada por la enzima acetil-CoA carboxilasa y tiene lugar en dos etapas.
1. Se forma un intermediario de carboxibiotina a expensas de un ATP (Enzima-biotina-CO2).
2. El grupo CO2 activado entonces se transfiere a la molécula de acetil CoA para formar malonil- CoA.
Es un proceso de carboxilación dependiente de biotina. Todas las carboxilaciones biológicas dependen de la biotina,
es una regularidad metabólica.

Fig. 9. Breve resumen de los pasos previos a la biosíntesis de ácidos grasos.

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La enzima acetil CoA carboxilasa es la enzima que regula la síntesis de los ácidos grasos. Esta enzima es regulada de
diferentes formas:
 La enzima ACC es inhibida por las hormonas glucagón y epinefrina (adrenalina), de manera que se inhibe la
formación de malonil CoA y, por lo tanto, la síntesis de ácidos grasos. En cambio, la insulina aumenta su actividad.
 Cuando el citrato se transporta de las mitocondrias al citosol, la acción de la enzima citrato liasa lo transforma en
acetil CoA y oxaloacetato. Por lo tanto, el citrato asegura la presencia de grupos acetilos en el citosol y también
activa la enzima ACC.
 Regulación por modificación covalente de la enzima ACC en respuesta a la carga energética.

La enzima ACC existe en dos formas:

o Fosforilada: forma inactiva del enzima.
o Desfosforilada: forma activa del enzima.

Cuando disminuye la carga energética en la célula, disminuyen las concentraciones de ATP y se incrementan las de
AMP. Existe una quinasa, clave en el metabolismo energético, que es sensible a las concentraciones de AMP, de
manera que la enzima AMP-quinasa (AMPK) se activa cuando la carga energética es baja.
La enzima AMP-quinasa (AMPK) fofoforila a la enzima ACC y la transforma en su forma inactiva.

En resumen: al disminuir la carga energética, se activa AMPK, se fosforila ACC y se inhibe la formación de malonil CoA
y, por lo tanto, la síntesis de ácidos grasos.
 El malonil CoA es un inhibidor de la enzima carnitina acil transferasa I que participa en el transporte de los ácidos
grasos al interior de las mitocondrias.

Fig. 10. Regulación de la ACC.

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 La ACC es regulada por modificación covalente a

través de una proteína quinasa dependiente de
AMP (AMPK). Al ser fosforilada la ACC, pasa a su
forma inactiva.
 La ACC sufre control hormonal por glucagón e
insulina. El glucagón inhibe la ACC y la insulina
aumenta la actividad de la ACC.

Fig. 11. Regulación de la biosíntesis de ácidos grasos.

Oxidación de ácidos grasos

La β-oxidación es un proceso mitocondrial de oxidación de los ácidos grasos que se favorece cuando la carga
energética es baja. Los productos finales del proceso de β-oxidación son: acetil CoA y coenzimas reducidas (NADH y
FADH2).

El proceso de β oxidación implica la activación de los ácidos grasos (AcilCoA), a través del transporte de los AcilCoA a
través de la membrana mitocondrial interna

A- Antes de que los ácidos grasos se puedan oxidar, tienen que ser activados en una reacción de acilación
dependiente del ATP para formar un acil-CoA. Este proceso de activación es catalizado por una familia de tres

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acilCoA-sintetasas o tioquinasas, que difieren en la longitud de las cadenas. Este proceso ocurre en el citosol,
retículo endoplasmático y mitocondrias.

B- Aunque la activación de los ácidos grasos se realiza en el citoplasma, estos son oxidados en la mitocondria.
Como un acil-CoA de cadena larga (C12-C18) no puede atravesar la membrana interna mitocondrial, la parte
acílica se une a la carnitina.
Las carninitina acil transferasas I (CPTI) y II (CPTII), que transfieren grupos acilo, están localizadas en la membrana
externa e interna de la mitocondria, respectivamente. La translocación está mediada por una proteína específica que
transporta la acil-carnitina hacia la mitocondria mientras transporta la carnitina libre en la dirección inversa.

Por lo tanto, el transporte del acil-CoA tiene 4 pasos:

1. Transferencia del grupo acilo del acil-CoA citosólico a la carnitina, liberando CoA en el citoplasma.

2. Transporte de la acil-carnitina a la matriz mitocondrial.

3. El grupo acilo es transferido a un CoA mitocondrial.

4. Transporte de la carnitina al citosol.

La célula mantiene entonces diferentes CoA en el citosol y en la mitocondria. El CoA mitocondrial se utiliza en la
degradación oxidativa del piruvato y algunos aminoácidos, mientras que el CoA citosólico se utiliza en la biosíntesis de
ácidos grasos. La célula mantiene también diferentes grupos de ATP y NAD+, citosólico y mitocondrial.

Durante la oxidación del ácido palmítico de 16 átomos de carbono es necesario que se realicen 7 secuencias del
proceso de β-oxidación. En cada vuelta de β-oxidación se produce:

 1 acetil CoA.

 1 molécula de FADH2.

 1 molécula de NADH.

Por lo tanto, durante la oxidación se producen 7 moléculas de FDH2, 7 de NADH y 8 moléculas de acetilCoa.

Las moléculas de coenzimas reducidas se reoxidan en la cadena de transporte electrónico y se producen las moléculas

de ATP. Las moléculas de acetilCoA se oxidan a CO2 y H2O en el Ciclo de Krebs dentro de las mitocondrias. Por cada

molécula de acetilCoA oxidada en el Ciclo de Krebs se producen 12 moléculas de ATP. Durante el proceso de oxidación

de los ácidos grasos se produce una gran cantidad de moléculas de ATP y también de H2O.

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Fig. 12. Balance energético.

¿Qué ocurre cuando hay un desbalance entre el metabolismo de los carbohidratos y el de los lípidos?
La entrada del acetilCoA a la enzima carnitin-acil-transferasa (CAT) depende de la disponibilidad de oxalacetato (OAA).
En condiciones de baja disponibilidad de OAA, el acetil-CoA se desvía para formar cuerpos cetónicos. El acetoacetato,
el β-hidroxibutirato y la acetona constituyen los cuerpos cetónicos.

Cuerpos cetónicos

El proceso tiene lugar en las mitocondrias del hígado, donde el acetil-CoA se convierte en acetoacetato o β-
hidroxibutirato. Estos compuestos, junto con la acetona que se forma espontáneamente del acetoacetato, sirven de
compuestos energéticos para muchos tejidos periféricos, particularmente el músculo y el cerebro. En condiciones
normales, el cerebro utiliza glucosa como fuente de energía ya que los ácidos grasos no pasan la barrera
hematoencefálica.
Los cuerpos cetónicos se transportan por la sangre a tejidos extrahepáticos donde son utilizados como fuente de
energía durante el ayuno prolongado y la diabetes no controlada. Son una forma de transporte de grupos acetilos y,
además, durante el ayuno constituyen la fuente de energía más importante para el cerebro.

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Fig. 13. Cetogénesis.

La cetolisis es el proceso de utilización de los cuerpos cetónicos. Ocurre en tejidos extrahepáticos ya que no existe en
el higado la enzima β-cetoacilCoA tranferasa, es por eso que no puede utilizar los cuerpos cetónicos como metabolitos
energéticos.

Fig. 14. Cetolisis.

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Bibliografía

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