Nefropatía

Diabética
Dr. José A. Escalona V.
Nefrólogo Clínico
Prof. Asociado
 Introducción
La Diabetes Mellitus (DM) es una de las enfermedades
endocrino-metabólicas más común de la niñez y
adolescencia

Tipos
• 11 tipos, la mayoría son raros
• 2 mas comunes:
Tipo 1 (Insulinodependiente)
Tipo 2 (No insulinodependiente)
 Diabetes: Características de importancia 7

epidemiológicas.
Tipo 1 Tipo 2
Edad y sexo Niño/ adulto joven ↑>40a/niño, ambos
Ambos sexos sexos > femenino
Comienzo Brusco Insidioso

Evolución Inestable Estable

Insulina endógena Poca o ninguna Hiperinsulinemia
Resistencia Insulina
Tratamiento Insulina Dieta, ejercicio,
píldoras, insulina
Obesidad NO SI
Componente genético Si Si
Indicador Incidencia Prevalencia
Coloquio Internacional 2005: Nutrición y obesidad
(Texas Children’s Hospital, Houston)
Estimated prevalence of diabetes in the
Americas, 2000-2025*

PREVALENCE (%)

3.1– 4.0
4.1- 5.0
5.1- 6.0
6.1- 8.2
8.3-12.2

2000: 35 million 2025: 64 Million

* Reference: King H, Aubert RE, Herman
WH. Global Burden of Diabetes, 1995-2025.
Diabetes Care 1998;21:1414-1431
 Prevalencia de la Diabetes
tipo 2 en E.E.U.U
•Es el tipo de diabetes mas común entre
todos los grupos étnicos

•17 millones de pacientes conocidos con

diabetes

• 45% de niños y adolescentes con un

diagnostico reciente
 NEFROPATÍA DIABÉTICA

GENERALIDADES

Existen CUATRO complicaciones clásicas de la Diabetes

mellitus:

1.-Retinopatía diabética

2.-Neuropatía diabética

3.-Nefropatía diabética

4.-Cardiopatía
 NEFROPATÍA DIABÉTICA

Predisposición
genética

DIABETES

Ambiente, Virus,
Obesidad
Predisposición
Hiperglicemia
genética

NEFROPATIA
 Patogénesis de la
Nefropatía Diabética
 HIPERGLICEMIA

Genes protectores
Genes suceptibles

Dicarbonil Stress Poliol Oxido Factores de

Glicosilacion stress Oxidativo (Via del Protein nitrico Crecimiento
sorbitol) kinasa C sintetasa (VEGF, IGF,
TFG-B)

Productos
avanzados de la
glicosilacion

Retinopatía, Nefropatía, Neuropatía,

Enfermedad Cardiovascular
 VIAS METABÓLICAS EN LAS QUE
ACTÚA LA HIPERGLICEMIA
HIPERGLICEMIA

Aumento del Aceleración de la

Aumento de la
diacilglicerol y de la glicosilacion no
Actividad de la
actividad de la B2 enzimática de
aldosa reductasa
Protein kinasa C proteínas

RETINOPATIA
NEFROPATIA
NEUROPATIA
 COMPLICACIONES CRÓNICAS

Hiperglicemia

Disfunción vascular
 Célula Radicales
Albumina Glucosa Angiotensina II libres
mesangial
Glicosilada oxidantes

Stress
TGFβ Mecanico Angiotensina II
Podocito
VEGF
Matriz
Integrinas glicoproteica
(Heparan
Nefrina Sulfato)
Apoptosis o
Desprendimiento

Engrosamiento de Estrechamiento
la membrana basal de los Pedicelos
Proteinuria

Fibrosis
Glomeruloesclerosis
tubulointresticial

Insuficiencia renal progresiva

Efectos sobre el podocito de la agresión de la angiotensina II
O
t
r Célula epitelial
parietal
o
s

Vías de
señalización
Angiotensina II Receptor
TGF-b AT
Receptor (fibrosis)
Reducción ZO-1
AT Calcio y
(proteinuria)
AMPc
Apoptosis
Rearreglo de Actina Hipertrofia
(effacement) (función
alterada)

Membrana basal
del glomérulo
Célula endoteliales

Shankland SJ, Kidney Int 2006;69:2131-47

 Podocito en la orina

Nakamura T., Ushiyama C., Suzuki S., et1 al Urinary excretion of podocytes in patients with
diabetic nephropathy
Nephrol. Dial. Transplant., Sep 2000; 15: 1379 - 1383.
 Urinary Podocyte Loss Is a More Specific Marker
of Ongoing Glomerular Damage than Proteinuria
Donghai Yu*, , Arndt Petermann*, Uta Kunter*,
Song Rong*, , Stuart J. Shankland and Juergen
Floege.

J Am Soc Nephrol 16: 1733-1741, 2005

La podocituria es un fenómeno difundido en la
enfermedad glomerular y no simplemente un reflejo de
la proteinuria … Los datos sugieren que la podocituria
puede volverse un medio más sensible que la
proteinuria para medir la actividad del daño glomerular
 La lesión podocitaria es precoz en ND y mediada por A II
(1,2)

La producción de ANG II en los podocitos puede ser

activada por la proteinuria (3), glucosa, y el estiramiento
mecánico como se ve en la hipertensión intraglomerular (4).

1 Ding G, Reddy K, Kapasi AA, Franki N, Gibbons N, Kasinath BS, Singhal PC:. Am
J Physiol Renal Physiol 283: F173–F180, 2002
2 Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, Hara M, Shimada N, Ebihara I, Koide H:.
Nephrol Dial Transplant 15: 1379–1383, 2000
3 Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, Zanchi C,
Longaretti L, Donadelli R, Remuzzi G:. Am J Pathol 161: 2179–2193, 2003
4 Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, Blonski M, Pippin J, Mundel P, Pichler
R, Griffin S, Couser WG, Shankland SJ Kidney Int 65: 30–39, 2004
 Risk factors for developing
Diabetic Nephropathy

• Poor control of blood glucose,

• Long duration of Diabetes,
• Presence of other diabetic
complication,
• Ethnicity (Asian, Pima Indians),
• Pre-existing High BP,
• Family h/o of Diabetic Nephropathy,
• Family h/o Hypertension.
 NEFROPATIA DIABETICA
• Cambios funcionales al inicio de la Diabetes:
Aumento de la TFG
Albuminuria reversible
Aumento del tamaño del riñón

• Cambios estructurales a medida que progresa la

diabetes : Estrechamiento de la membrana
glomerular y expansión mesangial

• Nefropatía incipiente asociada con hiperfiltración ,

hipertensión, microalbuminuria y pobre control de la
glicemia
 ESTADIO V
ERCT

ESTADIO IV
Proteinuria, Hipertensión arterial
Deterioro de la función renal

ESTADIO III
Microalbuminuria
Función Renal Normal

ESTADIO II
Normóalbuminuria
Lesiones especificas
ESTADIO I

HF, NM

3 6 9 12 15 18 21 25 28 30
Inicio de la
Diabetes
Años de evolución de la Diabetes
 DM Nephropathy

Microalbuminuria: 30-300 mg/d (20-200 ug/min)

Macroalbuminuria: > 300 mg/d (> 200 ug/min)
 TASAS DE ELIMINACIÓN
URINARIA DE ALBÚMINA

• Un índice A/C mayor de 30 mg/g y menor de 300mg/g

sitúa al paciente en riesgo de desarrollar ND, y dos
resultados positivos son indicativos de ND insipiente

• Con un cociente menor de 30mg/g debe repetirse la

prueba anualmente

• Si es mayor de 300 mg/g indica ND establecida

Recomendaciones de la National Kidney Foundation

 VALORES DE REFERENCIA DE
MICROALBUMINURIA

12 horas Muestra aislada

mg/24 hs Nocturnas alb/creat*
( mg / min) (mg/g)
Normoalbuminuria < 30 < 20 < 30
Microalbuminuria 30 - 299 20 – 199 30 – 299
Macroalbuminuria = > 300 = > 200 = > 300

•alb/creat = albuminuria/creatininuria

Se requieren 2 de 3 muestras positivas en un lapso de 3 meses para el

diagnóstico de Nefropatía Incipiente, debido a la variabilidad en la
albuminuria.
Ejercicio físico intenso dentro de las 24 hs, infecciones, fiebre,
insuficiencia cardíaca congestiva, hiperglicemia o hipertensión marcada,
piuria y hematuria, pueden invalidar el examen. (falsos positivos)
TASAS DE ELIMINACIÓN
URINARIA DE ALBÚMINA
 Riesgo Individual de Progresión a
Microalbuminuria. DM Tipo 1
10 años de seguimiento
70
60
50
40
30
20
10
0 HbA1c >8.6%
HbA1c < 8.6%
>10 <10
Tasa de Excreción Urinaria de Albúmina (mg/24 hr)

Factores de riesgo adicionales: ninguno, retinopatia y/o fumador, o ambos:

0 1 2
Rossing P. Diabetes Care, 2002
 Microalbuminuria y mortalidad

100
90 normoalbuminuria
80
Survival (%)

70
60
microalbuminuria
50
40
30
20 proteinuria
10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Follow up (months)
Arun CS. Diabetes Care 26:2144,2003
Rápida aparición de albuminuria y
mortalidad cardiovascular
1.0 non/slow progressors
< 4 mg/mmol x año
.8
P=0.008
Overall survivall

.6

rapid progresser
.4
> 4 mg/mmol x año

.2

0.0
20 40 60 80 100 120
Follow up (months)
Spoelstra-DeMan. Diabetes Care 24:2079,2001
NEFROPATÍA DIABÉTICA

Disfuncion endot.

Alterac.Memb.Basal

Prolif.mesang.

Aumento matriz extracel.

Deposición de proteínas y formación de
nódulos
Deposición de proteínas y formación de
nódulos
Esclerosis glomerular
Obsolencia glomerular
Nefritis interstical
Otros cambios Histopatologicos
Extraglomerulares

Engrosamientos de las membrana basales

tubulares, agrietamiento y paso de
macromoleculas

Activacion de la fibrosis insterticial

Hialinosis arteriolar en especial la aferente

 EVENTOS Finales
Enfermedad Evento
Renal Crónica Vascular Insuficiencia Infarto
Terminal Cerebral Cardíaca Agudo al
Congestiva Miocardio

Macroangiopatía Obesidad Microangiopatía

Visceral
Hipertensión Dislipidemia
Arterial DM 1 y 2 Mixta

Horizonte clínico
LDL pequeñas y densas
Remodelación Vascular Hiperglicemia Postpandrial

HDL
Resistencia Vascular Sistémica Producción de Glucosa

VLDL Triglicerios Apo-B

Gasto Cardíaco Transporte de Glucosa

Acidos Grasos Libres

S. N. Simpático SRA-A Secresión de Insulina

Lipólisis
Na y H2O Disfunción de Células 

Microalbuminuria
Inflamación y Estrés Oxidativo
Disfunción Endotelial
Hiperglicemia
Alteración Genética
. Historia Natural de la Nefropatía Diabética
MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN
PACIENTES CON NEFROPATÍA
ESTABLECIDA
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Se deben evaluar cuatro aspectos fundamentales

1.-Velocidad de progresión de la nefropatía

2.- Diferencia entre IRA, enfermedad renal crónica, e

IRA sobre una enfermedad renal crónica

3.- Descartar otras nefropatías distintas a la diabética

4.- Estudio de las complicaciones micro y

macrovasculares
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

1.- La progresión de la nefropatía en el diabético puede ser

infravalorada por lo que el cálculo del FG por medios
isotópicos o aplicando formulas adecuadas ayuda a estimarla
con mayor aproximación a la realidad

2.- En el paciente diabético son mayores los factores de IRA .

La cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca o las arritmias
son factores de riesgo de IR.
 TRATAMIENTO

3.-PROTEINURIA. SÍNDROME NEFRÓTICO

-Se presenta en un 35% de los pacientes con nefropatía

diabética por DM tipo 2 y en el 19% con DM tipo 1

4.-HIPERTENSIÓN ARTERIAL

-Debido a su efecto beneficioso sobre las complicaciones

cardiovasculares y la progresión a ND los IECA , los ARA o
ambos juntos, son de uso obligatorio a menos que existan
contraindicaciones
TRATAMIENTO
 SEVERIDAD

HTA

RIESGO RENAL Y

CARDIOVASCULAR

RESTAURACION DEL
PREVENCION REGRESION
DAÑO CV Y RENAL

ESTADIOS ESTADIO 3
ESTADIO 1 ESTADIO 2 ESTADIO 4
DETERIORO ESTADIO 5
ENFERMEDAD HIPERFILTRACION o DETERIORO LEVE DETERIORO SEVERO
MODERADO ESRD
FG PRESERVADO FUNCION RENAL FUNCION RENAL
RENAL CRONICA FUNCION RENAL

FG ESTIMADO
Ml / min / 1,73 m2

HIPERFILTRACION

CREATININA SERICA

MICROALBUMINURIA

MACROALBUMINURIA
EL ÉXITO DEL TRATAMIENTO DE LA DM

Depende de:
• La motivación del médico
• La motivación del paciente
• La educación del paciente y familiares
• El acceso a la automonitorización,
insulina, antidiabéticos orales, etc.
AVANCES TERAPEUTICOS
 The endocannabinoid system (ECS) is a modulatory
system
• Endocannabinoides:
– Sintetizados en demanda de
precursores lipídicos en las
células postsinápticas.
– Los receptores CB1 activados
presinapticamente son
degradados rapidamente
– Actúan como mensajeros
retrógados
– Inhiben la liberación de
neurotransmisores.
• Receptores CB1:
– Cumplen un papel importante
en el balance energético y en
el metabolismo lipídico y de la
glucosa

Di Marzo V et al, 2005; Di Marzo V et al, 1998;

Wilson R et al, 2002
Papel del Riñón en la homeostasis normal de la Glucosa

Wilding,J. Medscape.com.March 31.2008

Mecanismos de la reabsorción renal de glucosa

Wilding,J. Medscape.com.March 31.2008

Modo de acción de los SGLT1 y SGLT2

Wilding,J. Medscape.com.March 31.2008

INHIBIDORES DEL SGLT2
 Conclusión:

La ND es un problema de salud pública

Debe ser reconocida precozmente a través de la
determinación de Microalbuminuria y la estimación del
filtrado glomerular
El control estricto de la glucemia, la lipidemia y la HTA, y la
eliminación del hábito de fumar son fundamentales
En la ND existe una hiperactividad intrarenal del sistema RAS
El uso de BEC y/o BRA debe hacerse de manera precoz y
continua