Para que un fármaco ejerza un efecto

farmacológico es necesario que el

agonista se una e interactúe con el
receptor. Una de las propiedades
fundamentales del agonista es la
afinidad, o sea que debe ser reconocido por el receptor a concentraciones muy bajas y que, a partir
Uniones posibles entre de la interacción, se produzca un mecanismo de activación de señales que
fármaco/agonista y receptor: lleven a la respuesta farmacológica. Una vez formado el complejo agonista-
 Electrostática receptor se activa un mecanismo de transducción de señales, de manera
 Puente de hidrógeno
que el complejo agonista-receptor-sistema transductor da origen a una
respuesta farmacológica.
 Van der Waals
 Hidrofóbica
La capacidad del agonista de interactuar con su receptor y desencadenar
una respuesta farmacológica se denomina eficacia o actividad intrínseca.
Corresponde a la activación del sistema receptor-efector para originar una respuesta farmacológica.
Generalmente, la unión fármaco-receptor es reversible. Una vez activado el sistema transductor de
señales el fármaco se disocia, quedando libre el receptor para iniciar un nuevo ciclo.

La intensidad de la respuesta producida por un fármaco se da en función de la dosis administrada. Esto

puede interpretarse de dos formas: como relación dosis/respuesta gradual o como relación
dosis/respuesta cuantal. Ambas se detallan a continuación.
relación dosis/respuesta gradual: a medida que se incrementa la dosis, la magnitud
o intensidad de la respuesta también aumenta. Por ejemplo, esta relación permite medir la
respuesta producida por la contractibilidad de un órgano o tejido o el volumen de secreción de
una glándula, que va incrementando en unidades aritméticas.
La intensidad aumenta paulatinamente en la medida que se incrementa el nivel de concentración de
fármaco en el tejido. Posteriormente, mediante relaciones matemáticas, se pueden establecer distintas
relaciones entre la cantidad de fármaco administrado y la intensidad del efecto obtenido.

Paulette Sepúlveda 17/08

Para comprender mejor, se ilustra una preparación de tejido aislado
(intestino de cobayo o rata) fijo a un asa de vidrio por la cual llega
aire. Por otro lado, el tejido también está unido a una plumilla
inscriptora adherida a un quimógrafo que registra las variaciones en
la deflexión de la plumilla cuando se administra el fármaco al baño
de tejido, el cual contiene una solución fisiológica necesaria para
aportar nutrientes y electrolitos al tejido. Hay una zona de desagüe
y también un reservorio de solución. Se administran 5 ng/ml al baño
de tejido y se observa una deflexión de la plumilla, llegando a su efecto máximo. Luego de un lavado y
un reposo se administra una segunda dosis de 7 ng/ml y se observa un efecto de mayor intensidad que
el anterior. El incremento en el efecto también se observa al adicionar 10 ng/ml y después 20 ng/ml.
Con esto se concluye que estamos en presencia de una relación dosis/respuesta gradual, dado que a
medida que aumenta la concentración de fármaco en el tejido aislado, la respuesta es gradualmente
mayor y es proporcional a la cantidad de fármaco administrada.

Gráfico de la relación dosis/respuesta gradual (Concentración

de fármaco en el eje X - Intensidad del efecto en el eje Y). En
el gráfico A la hipérbola obtenida permite conocer la
concentración capaz de producir el 50% del efecto máximo,
pero para diferenciar mejor los distintos tramos de dosis que
producen los distintos efectos de intensidad determinada se prefiere transformar la concentración de
fármaco en escala logarítmica, y así se obtiene una curva sigmoide como vemos en el gráfico B, de
manera que es mucho más fácil establecer la dosis efectiva 50. Entre el 10 y el 90% del efecto máximo
la curva sigmoidea es una recta a la cual se le puede aplicar análisis de regresión lineal para establecer
las distintas relaciones matemáticas que existen entre la dosis y la respuesta a un fármaco determinado.

Una de las características del sistema receptor-efector es la

especificidad, pues es capaza de manifestar una misma respuesta
pero puede ser activado de forma diferente por diferentes
fármacos. En la imagen se muestra que el fármaco H (histamina)
produce cierta cantidad de efecto y el fármaco A (adrenalina)
produce la misma intensidad de efecto. En un momento determinado se administra el antagonista
Atropina, que no afecta la eficacia de H, pero sí la de A, que disminuye su actividad intrínseca cada vez
más. Por otra parte, en presencia del antagonista Mepiramina, el fármaco A no se ve afectado, pero la
eficacia del fármaco H disminuye con el tiempo. A pesar de que los tejidos tienen un mismo mecanismo
de respuesta a la acción de los fármacos su activación depende en forma selectiva del tipo de receptor
que se esté activando.

Paulette Sepúlveda 17/08

 Relación dosis/respuesta cuantal: a medida que se incrementa la dosis la proporción
de animales que exceden una respuesta particular también se incrementa.
Este tipo de respuestas son “del todo o nada”, o sea que se observa
la presencia o la ausencia de un efecto farmacológico.
Un ejemplo de esto es el estudio del efecto anestésico, analgésico,
tóxico o letal de algún principio activo de un fármaco, que no puede
medirse con unidades del sistema métrico, sino que se determina
cuántos animales responden con el efecto esperado de acuerdo a
la dosis administrada. Generalmente se usan grupos de 10 ratones
a los que se les administra dosis crecientes de fármaco; una dosis
baja al primer grupo, una segunda dosis mayor al siguiente y así
sucesivamente con cada grupo, de manera que cada vez responden
más animales. En el eje X se grafica la dosis [mg/k] y en el Y los
animales que responden al efecto. Los efectos se distribuyen en
una campana de Gauss, donde observamos que, en un extremo, un
2,5% de los individuos son hiperreactores —o sea que responden a dosis muy bajas—, luego hay un 95%
de los individuos que responden a dosis altas, y en otro extremo se observan aquellos que responden a
dosis muy altas, es decir, los hiporreactores. Luego se suman los efectos o respuestas y se unen los
puntos medios.
De lo anterior se tiene una distribución de frecuencia acumulada y es posible establecer la dosis efectiva
50 (ED50), o sea, la dosis que produce el efecto deseado en el 50% de los individuos. Además de
estudiar el efecto hipnótico del fármaco, puede estudiarse la letalidad, es decir; el número de animales
que van muriendo de acuerdo a la aplicación de la dosis del fármaco en estudio. De esto también se
puede estudiar la dosis letal 50 (LD50), que se utiliza para establecer el índice terapéutico, que
corresponde la dosis letal 50 dividida en la dosis efectiva 50.

índice terapéutico = LD50 Si la LD50 es de 400mg y la ED50 es de Índice terapéutico = 400 = 4

ED50 100mg ¿cuál es el índice terapéutico? 100

¿Qué quiere decir este valor? que si se multiplica

4 veces la ED50 habrá probabilidad de muerte.

El índice terapéutico es un valor que ayuda a alertar y permite establecer el margen de seguridad de
los medicamentos. Así podemos hallar fármacos con índice terapéutico estrecho (el rango ED50 y LD50
es muy cercana) en cambio otros fármacos tienen un índice terapéutico amplio (el rango ED50 y LD50
es muy amplio)

Paulette Sepúlveda 17/08

En relación a los efectos terapéuticos y la frecuencia de efectos
adversos se hace una curva de eficacia para establecer la ED50 en
una relación cuantal y se hace un estudio de relación de efectos
adversos que permite definir el intervalo terapéutico, que
corresponde al rango entre la ED50 y la ED95 o dosis tóxica 5. Esta
última es aquella dosis que produce efectos tóxicos en un 5% de
los animales.

Para que se produzca un efecto farmacológico al administrar una dosis de fármaco este debe
experimentar procesos de absorción, distribución, metabolismo y expresión, que regulan la concentración
en la biofase, donde se produce la interacción fármaco-receptor. Aquí se produce el estímulo que
desencadena el efecto de una intensidad determinada, que está relacionada al número de receptores
ocupados por el fármaco.
Para establecer la relación entre el fármaco y el número de receptores A. J. Clarke postula la Teoría de
ocupación de receptores, que permite aplicar la ley de acción de masas describiendo la cinética de las
enzimas en la interacción fármaco-receptor. Así, se establece que “La respuesta a un fármaco depende
del número de receptores ocupados por el fármaco”, o sea que la magnitud de una respuesta
farmacológica es directamente proporcional al número de receptores ocupados por las moléculas de
fármaco, con una máxima que corresponde a la ocupación de todos los receptores.
solo una pequeña fraccion de farmaco es capaz de actuar con el sistema receptor efector.
El término agonista describe a los fármacos que son capaces de unirse con los receptores y dar lugar
a una respuesta farmacológica. Se caracterizan por:
Afinidad: capacidad de combinarse con los receptores
Actividad intrínseca o eficacia: propiedad de inducir estímulos al unirse con los
receptores y dar origen a una respuesta farmacológica
Para aplicar la ley de acción de masas al fenómeno dosis-respuesta deben hacerse dos aseveraciones:
La respuesta al fármaco es directamente proporcional al porcentaje del total de receptores
ocupados por este.
Una fracción muy pequeña del total de fármaco está combinado con receptores.

Paulette Sepúlveda 17/08

 Aquí se observan las diversas relaciones
que resultan de la relación fármaco-
receptor a la cual se le puede aplicar la
ley de acción de masas. La unión entre
el fármaco (F) y el receptor (R) está
regulada por la constante de afinidad (K1), queda origen al complejo fármaco-receptor. Gracias a esto
desencadenar el estimulo
seK2obtiene el estímulo
constante de disociación
(K3) para producir el efecto farmacológico. Una vez ocurrido esto, se disocia el
complejo fármaco-receptor, lo que también está regulado por una constante de disociación. Las
constantes regulan la velocidad de las reacciones.
no se pregunta ni se aplica, solo para ver que hay una relacion y que esta formula es una adaptacion
de la formula de michael s para las enzimas
A su vez, a[Rt] corresponde
al efecto máximo y se
Se debe tener en cuenta que reemplaza en la ecuación
K3 corresponde a la actividad como Em, de manera que
EF = efecto farmacológico intrínseca o eficacia, obtenemos:
K3 = estímulo representada por a, de forma
que la ecuación queda así:
[RF] = concentración de complejo fármaco-receptor
[Rt] = concentración total de receptores
Donde KF es la reciproca de
KF = constante de afinidad
la constante afinidad = [F50]
[F] = concentración de fármaco = concentración de droga del
50% del máximo.

[farmaco en el tiempo]

%
Gráfico de las curvas dosis-respuesta de distintos fármacos para
comparar su afinidad y actividad intrínseca. El eje X muestra la
la linea continua en
DE 50 = 10 elev a 0
concentración de fármaco y el eje Y la intensidad de la
0,5
respuesta farmacológica. Las curvas indicadas con la flecha
verde tienen igual actividad intrínseca pero distinta afinidad. En
cambio, las curvas indicadas con la flecha rosa tienen igual
afinidad pero distinta actividad intrínseca.
100% efecto maximo
Agonista completo  a=1
Agonista parcial  a<1
Las lineas punteadas : aqui todas tienen la misma actividad intrinseca pero distinta afinidad.
Lineas continuas tienen la misma afinidad pero distinta actividad intrinseca.
Antagonista competitivo  a = 0
a= actividad intrinseca
se llama competitivo porque ocupa el receptor y depende ed la
concentracion de agonista, si subo la concentracion de agonista
desplaza la de antagonista y se recupera la actividad intrinseca

PauletteesSepúlveda
la buprenorfina un analogo de la morfina q es un agonista completo que a = 1 o 100% 17/08
de la buprenorfina su actividad maxima es de 60. en principio actua como agonista, pero al actuar en conjunto
la intensidad del efecto llega solo al 60% qesto se llama agonista antagonista. La naloxona es una morfina modificada q se cambian los grupos
hidroxilos, tiene afinidad pero no tiene actividad intrinseca, actua como antagonista competitivo de la morfina (IMAGEN AGREGAR)
 mientras mas a la izquierda este la curva, mas potente es el
farmaco. la eficacia se mide en la altura, de 0 a 100 (act
intrinseca)
Comparación de la potencia relativa entre 2 fármacos utilizando
la ED50. En el eje X se grafica la concentración de fármaco. Se
observa que el fármaco X tiene una ED50 situada más a la
izquierda que la del fármaco Y, o sea que para lograr el mismo
efecto el fármaco X requiere dosis mucho más bajas que el
fármaco Y, por lo tanto el fármaco X es más potente.
potencia: dosis requerida para que un fármaco produzca
el efecto particular de una intensidad determinada
Por ejemplo, se ha demostrado que 1,5 ml de hidromorfina o 120
mg de codeína tiene actividad analgésica similar a la de 10 mg
de morfina, por lo que se dice que la morfina es 7 veces menos
potente que la hidro morfina pero 12 veces más potente que la
codeína.
Como sabemos, la eficacia relativa se relaciona con la actividad intrínseca y se mide como intensidad
del efecto que produce el fármaco en un sistema de comparación mediante gráficas de curvas dosis-
respuesta. En el gráfico de abajo se observa que el fármaco X tiene una actividad intrínseca mucho
mayor que la del fármaco Y, o sea que si el efecto del fármaco X es del 100% significa que es un
agonista completo y el fármaco Y es un agonista parcial.

para comparar dos farmacos se usa la dosis efectiva 50

Paulette Sepúlveda 17/08