Clase 2. Farmacodinamia.

MSc. Miguel Rodríguez.

12-12-2014
Desgrabe realizado por: Noorelain De León

¿Qué era afinidad de un fármaco a un receptor? Es la capacidad de unión de un fármaco con su

receptor; recordando que son estructuras químicas que mediante enlaces débiles, cargas positivas y
negativas, entre otras, hacen interacciones al presentar afinidad y tienen la característica de cambiar de
conformación a dicho receptor para producir la actividad intrínseca o eficacia.

La droga per se tiene eficacia intrínseca y afinidad, y el Sistema (el organismo) tiene
actividad intrínseca, vamos a calcular la pendiente de la curva de los compuestos y vamos a evaluar
cuál es la potencia de los diferentes agonistas. Definiendo como mayor potencia aquellas dosis que
comparadas con la otra droga necesita menos concentración para producir el mismo efecto. Mientras
menos dosis se utilice de un fármaco obviamente es más potente, cuando se está hablando de agonistas.
Cuando se habla de antagonistas la droga más potente es aquella que se desplace más a la derecha la
curva de dosis respuesta al agonista.

Stephenson (1925-2004) definió el concepto de eficacia. Habló que un estímulo o señal que
llegaba al receptor estaba relacionado directamente proporcional con la eficacia del agonista y la
población de receptores que estaba en ese sistema. O sea el estímulo o señal unida con la población de
receptores y la eficacia del agonista eran las condiciones necesarias para que esa droga tuviera
respuesta.

En la figura 1 se puede
observar como muchos compuestos
derivados del trimetilamonio (butil,
hexil, etil, etc), dependiendo de su
estructura química se comportan de
una manera distinta. Siendo el butil
más potente que el etil. Veamos que
aparentemente el butil, el etil y el
hexil pueden ser considerados
agonistas completos, ya que en el FIG 1: Relación dosis-respuesta de derivados del trimetilamonio
amplio rango de concentración
tienden al efecto máximo. A diferencia del heptil, octil, nonil, decil, que obviamente no alcanzaron el
efecto máximo.

Él definió que la eficacia intrínseca estaba relacionada directamente con el número total de
receptores. A mayor unión de receptores mayor eficacia intrínseca y mayor eficacia total, y eso tiene
que ver por su puesto con la capacidad que tiene un medicamento, una vez que se une a su receptor, de
producir un efecto.
Desde el punto de vista teórico:

Eficacia es la que está relacionada con la capacidad intrínseca del agonista para generar el
estímulo y con el número total de receptores existentes en el sistema.
Eficacia intrínseca (ε) es una constante propia del fármaco, que indica su capacidad de estímulo por
unidad receptora.

El fármaco tiene una capacidad per se, sola,

para que una vez unido a su receptor, produzca un
efecto determinado. El fármaco puede ser agonista
completo, agonista parcial, antagonista, agonista
inverso, recordando que los antagonistas no tienen
eficacia y los agonistas parciales tienen eficacia
mayor a 0 y menor a 1.

En cuanto a la figura 3, tenemos droga y

Receptor, el completo Droga-Receptor, se produce el
estímulo, y luego se produce la respuesta.
FIG 3: Efecto vs. Dosis

Comparamos (FIG 3) el efecto máximo con respecto a dosis crecientes del agonista que produce
una respuesta tisular si evaluamos la respuesta en el tejido o podemos tener ocupación de receptores si
en el experimento cuantificamos la unión de ese agonista a ese receptor. No es lo mismo respuesta o
efecto que unión droga-receptor.

Recuerden la constante K de unión droga-receptor o efecto de la droga sobre el receptor para

producir el efecto.

¿Que era KD? K era el número de receptores totales y KD efecto de la droga una vez que se une al
receptor.

Teoría de Clark:
Es la teoría ocupacional. Vemos en la
figura 4 en el gráfico de la izquierda en el eje de
las ordenadas, se graficó Efecto (E) con respecto a
Efecto Máximo (Emax) y en el gráfico de la
derecha en las ordenadas se graficó B (de unión)
con respecto a Unión Máxima (Umax). Entonces
en la derecha cuantificamos unión de la droga al
receptor, y en la izquierda el efecto de la droga una
vez que se une a su receptor.
FIG 4: Modelo de la ocupación de receptores
(ocupacional)
 Veamos que en este ejemplo se ponen un poquito separadas por cuestiones didácticas, en
realidad están totalmente sobrepuestas. El KD es igual a la Dosis Efectiva 50 (DE50).

En este otro grafico (figura 5), manteniéndose las mismas escalas, el K D es mucho mayor que la
DE50. Y cuando el KD es diferente al KA sugiere que en ese tejido que se está evaluando existen
receptores de reserva.

Se define como receptores de reserva aquellos receptores que están localizados en la

membrana de ese tejido pero se cree que están presentes como una respuesta de supervivencia por si
hay cambio de alguno de los receptores para suplirlo. Y sugiere que no hace falta producir un estímulo
de TODOS los receptores para que se haga el efecto máximo, están ahí de reserva.

Repitiendo el concepto:
Eficacia intrínseca es la habilidad de una droga de activar una respuesta celular o producir un
efecto luego de unirse a su receptor.

Cada droga tiene una eficacia intrínseca particular, por eso son agonistas, agonistas inversos,
agonistas parciales, agonistas bias, antagonistas.

¿Cómo podemos clasificar a los fármacos según su eficacia intrínseca? (resumido en figuras 6 y 7)
 Agonistas completos: tienen una alta eficacia intrínseca y una respuesta máxima, por eso es
agonista completo. La actividad intrínseca es de 1.
 Agonistas inversos: tienen una alta eficacia intrínseca y una respuesta máxima. La actividad
intrínseca es de -1.
 Agonistas parciales: tienen una eficacia intrínseca baja, mayor que 0 y menor que 1 (si fuese
0, fuese antagonista, si fuese 1, sería agonista completo), y la respuesta es sub-máxima cuando
la comparamos con la eficacia de un agonista completo. Porque si se usa un agonista completo
en un tejido que tiene población de receptores disminuida con respecto al tejido donde se une
ese agonista normal, en ese tejido se puede comportar como agonista parcial, pero la droga es
agonista completo. La epinefrina por ejemplo en musculo cardiaco la clasificación es agonista
alfa adrenérgico, quizás si lo comparamos con adrenalina el efecto va a ser menor pero porque
alli hay menos población de receptores alfa que en músculo liso, por eso sería en ese caso
agonista parcial.
 Antagonistas: carecen de eficacia (carece de K3), de actividad intrínseca, recordemos que el
antagonista lo que hace es bloquear al receptor para impedir que el agonista se una y para
lograr que el agonista haga efecto en ese receptor tiene que aumentar las dosis del agonista para
desplazar el antagonista que está bloqueando ese receptor. Y carece de respuesta en ausencia de
agonista; es decir, cuando no hay agonista en el medio, como los antagonistas no tienen
eficacia, no pueden producir el efecto. Entonces no tienen actividad intrínseca (importante).
 Agonistas Bias: Tienen afinidad y algo que se ha descubierto en los últimos años y que en los
últimos 2 meses ha habido un repunte en la literatura en cuanto a este concepto (tratado mejor en
las siguientes clases) que es la Eficacia Colateral: Es lograr que el fármaco se una al receptor y
 active solamente la vía que se desea, para cumplir el efecto clínico deseado, omitiéndose la vía
de los efectos colaterales; se está tratando de afinar un poco lo que hace el agonista sobre el
receptor evitando la cascada de eventos celulares que tienen que ver con los efectos adversos de
los fármacos.

FIG 6 y 7: Clasificación de los fármacos según su eficacia intrínseca, afinidad y eficacia

Receptores de reserva:

Un fármaco con una eficacia muy alta podría alcanzar el efecto máximo sin necesidad de
ocupar todos los receptores. Esto se observa mucho en receptores acoplados a proteína G: receptores de
adrenalina, noradrenalina, acetilcolina, histamina, serotonina, entre otros. La fracción no ocupada se
conoce como receptores de reserva. Su existencia se puede demostrar experimentalmente bloqueando
ese receptor de una manera irreversible, utilizando antagonistas irreversibles. En el caso de receptores
alfa adrenérgicos se bloquean con una droga que se llama fenoxibenzamina, que es un antagonista alfa
adrenérgico irreversible, que se utilizó hace más de 50 años para tratamiento hipertensivo, pero si se
une de manera covalente al receptor, claramente no es muy útil hoy en día, normalmente se usa como
herramienta de laboratorio.

Un fármaco con baja eficacia, como los agonistas parciales, no es capaz de alcanzar nunca el
efecto máximo así esa droga sea capaz de ocupar el 100% de los receptores, nunca va a tener alta
eficacia (importante).

En la figura 9 se observa esquematizado. Tenemos el estímulo biológico y un umbral, una

respuesta, y aprox. en el 60% de la barra conseguimos el efecto máximo. La diferencia en el otro 40%
implica que ese tejido tenía receptores de reserva. Si se compara esto con el porcentaje de ocupación de
receptores, aprox. un 60% se ocupa para producir el 100% del efecto. ¿Cómo se sabe que llegamos al
efecto máximo? Utilizamos 2 concentraciones finales sucesivas y nos dio un mismo efecto máximo, es
decir que a la primera dosis alcanzamos la totalidad del efecto máximo para ese agonista.
 En la figura 10, tenemos un ejemplo
gráfico que explica la utilidad de conocer el efecto
máximo. Se evalúa en el eje de las ordenadas el
efecto vs. porcentaje de ocupación de receptores
en una población con receptores de reserva y en
una población sin receptores de reserva. Vean en
una simple matemática cómo el 50% de
ocupación de receptores en la gráfica control
produce el 100% del efecto mientras que a la recta
azul (que se correlaciona con Insuficiencia
Cardiaca, por ejemplo), el 50% de ocupación de
receptores es capaz de producir 50% del efecto
máximo. FIG 10: Comparación entre población con receptores de
Recordando que esta patología, al reserva y población sin ellos.
comienzo de la misma, el paciente mantiene el
gasto cardiaco aumentando la adrenalina. Al comienzo se mantiene el gasto pero a la larga ese exceso
de agonista produce internalización del receptor por down regulation, y a la larga produce apoptosis.
Entonces en estos pacientes de grupo 4 se produce apoptosis del receptor beta 1, y por supuesto por
más adrenalina que haya en el medio, van a tener menos efecto. Cuando cuantificamos el porcentaje de
ocupación de receptores, se observa que el 60% del efecto produce un 50% de respuesta máxima. Se
correlacionan los receptores de reserva con la eficacia de los diferentes agonistas que se unen a los
receptores beta 1 adrenérgicos y lo relacionan con esta patología cardiovascular.

Veamos este ejercicio (figura 12).

Tenemos 2 figuras: A y B. La figura B dice
varias letras y se correlacionada con las de
la figura A. “Se evaluaron 4 fármacos A, B,
C y D en músculo longitudinal de íleo de
cobayo. Comente lo observado entre la
figura A y la figura B, con respecto al
concepto de receptores de reserva”. Si
utilizamos músculo longitudinal de íleo de
cobayo, estamos evaluando músculo liso de
intestino, por lo tanto se evalúan receptores FIG 12: Ejercicio
muscarínicos (nicotínicos es en placa
motora, beta en corazón, alfa en músculo liso vascular, beta 2 en músculo liso bronquial).

¿En cuál de las drogas tenemos presentes receptores de reserva? Veamos la droga D,
alcanzamos aprox. el 95% del efecto, pero al menos se ocuparon un poquito de receptores. Es decir que
si se ocupa uno más tenemos el 100%. En la C por ejemplo, se unieron todos los receptores, pero se
alcanzó una eficacia submáxima, esta droga sería un agonista parcial. Vean la droga B, alcanzaron el
100% y no se utilizaron todos los receptores, entonces en ese tejido SI hay receptores de reserva.
Igualmente que en el D. Quizás en la droga D el tejido tiene más receptores de reserva que en el de la
droga A, porque se ocuparon muchísimos menos receptores para observar casi el 100% del efecto.

Si fuesen A, B y C, ¿Cuál sería más potente? La A, utilizando como parámetro de comparación

el DE50 siempre. No se usa nunca dosis cercanas a 0 ni dosis máxima. ¿Por qué se utiliza esa mitad?
Porque entre el 20 y el 80% de una curva sigmoidea tenemos una línea recta y matemáticamente
hablando es más exacto cuantificar todos los parámetros utilizando una línea recta. Entonces entre el 20
y el 80 obtenemos una línea recta y el 50 se utiliza para cuantificar dosis efectiva 50, dosis tóxica 50,
dosis letal 50.

Agonista parcial:

Definiendo el concepto de agonista parcial, es una droga que tiene muy buena afinidad por el
receptor, tiene una eficacia mayor que 0 y menor que 1.

Observando la figura 12, si hubiéramos utilizado un antagonista solo, la respuesta hubiera sido
como ninguna de las graficadas, se sobrepone en el eje de las X, porque carece de eficacia, y por más
que se incremente la dosis de antagonista nunca va a tener efecto, a menos que lo realice en presencia
de un agonista.

Lo más importante de agonista parcial

es que dependiendo de la dosis, este fármaco
se comporta como agonista o como
antagonista. A dosis bajas el agonista parcial
se comporta como agonista, y a dosis mayores
un agonista parcial se comporta como
antagonista. Observando la gráfica (figura
13), tenemos el porcentaje de efecto con
respecto a dosis crecientes de agonista parcial
(escala logarítmica). Veamos que este
experimento hay que realizarlo con una sola FIG 13: Agonistas parciales
dosis de agonista completo en presencia de
dosis creciente de agonista parcial. Y se evalúa cómo se modifica la respuesta del agonista completo
cuando se incrementan las concentraciones de agonista parcial.

A dosis muy bajas de agonista parcial, el agonista completo (viendo la gráfica negra) mantiene
su respuesta total, prácticamente el 100% del efecto, porque tiene 100% de la dosis máxima del
agonista completo y una dosis submaxima del agonista parcial. A medida que se incrementa la dosis de
agonista parcial, se observa cómo se va disminuyendo la respuesta del agonista completo. Porque el
agonista parcial, a medida que se incrementa su dosis, se comporta como antagonista y lo que hace es
bloquear al receptor, hasta que llega un momento que la curva del agonista completo con respecto a la
curva del agonista parcial se unen y en este valor de unión es que se cuantifica el valor de eficacia
intrínseca o alfa. Se lleva al eje de las Y y se observa que este agonista parcial tiene un valor alfa de 0,4
(valor mayor que 0 y menos que 1).

Siempre se cuantifica cuando se va a demostrar que un fármaco tiene actividad de agonista

parcial en presencia de un agonista completo para saber si ese agonista parcial es capaz de disminuir a
dosis mayores la eficacia máxima de ese agonista completo.

En la figura 11, volvemos a poner el ejemplo

anterior. Tenemos porcentaje de respuesta
máxima en rosado y porcentaje de ocupación
de receptores en verde. Para esta droga (rosado)
significa que aunque se una al 100% de
receptores solamente tiene una eficacia
intrínseca de 10% (0,1). Se unió al 100% de los
receptores pero la eficacia intrínseca es igual a
0,1. Vemos cómo se correlaciona con el
concepto de agonista parcial.

Cuando veamos el tema de adrenérgico, van a

FIG 14: Agonistas parciales
darse cuenta cuando realicen las tablas de beta
bloqueantes que son antagonistas pero muchos de ellos
son agonistas parciales.

¿Cómo identificar en los beta bloqueantes, los que son agonistas parciales?

Tabla 1: Beta bloqueantes

¿Cuáles creen que son agonistas parciales y por qué? En la tabla 1 se identifican los
diferentes beta bloqueantes, selectividad hacia el receptor beta 1, actividad simpático-mimética
intrínseca (ASI), liposolubilidad, dosis diaria en mg y duración de la acción en horas.
 En estudiante menciona que el acebutolol es agonista parcial, porque tiene la mayor dosis
(erróneo). Hay que recordar que a dosis máxima se comporta como antagonista.

Las drogas que tienen positiva la actividad simpático-mimética se mimetizan, se comportan

como agonistas parciales. Entonces de esta lista, las drogas que tienen actividad simpático-mimética
(mimetizan la acción de la adrenalina) son agonistas parciales: Acebutolol, Bucindolol, Carteolol,
Penbutolol, Pindolol, que clásicamente es la que tiene más.

¿Cuál es la utilidad de esto desde el punto de vista clínico-farmacológico? ¿En qué tipo de
pacientes específicos harían acebutolol? Que requiera por supuesto beta bloqueantes: un paciente que
curse con frecuencia baja de naturaleza, ¿ustedes mandarían un beta bloqueante a un paciente que tiene
una frecuencia muy baja basal? por ejemplo los atletas, si requiere tratamiento con beta bloqueante, se
debe dar un beta bloqueante con ASI (o ISA) porque la frecuencia se mantiene en los mismos niveles.
Si se le da otro que no tenga ASI baja mucho la frecuencia y va a ser contraproducente para este
paciente. Pacientes que per ser tengan frecuencia baja y requieran beta bloqueantes, se utilizan
cualquiera que tenga actividad simpático-mimética intrínseca. El pindolol queda como objeto porque es
una de las drogas que tienen mayor capacidad de agonista parcial.

Estados conformacionales de los receptores:

Existen varias teorías de los estados conformacionales:

teoría terciaria, cuaternaria, tridimensional, en la cual la droga
puede unirse a un receptor en estado activo o inactivo
(esquematizado en figura 15, donde Ri es receptor inactivo y Ra es
receptor activo). Dicho de otra manera, puede estabilizar al
receptor en estado activo o inactivo, para producirse la unión
droga-receptor inactivo o unión droga-receptor activo.
FIG 15: Teoría de los estados
El agonista completo tiene mayor afinidad o estabiliza conformacionales
más el estado conformacional del receptor hacia el estado activo;
el agonista parcial tiene mayor afinidad al receptor hacia el estado
activo pero también tiene afinidad hacia el estado inactivo, en una relación de 60:40 o 50:50; el
antagonista tiene igual afinidad por ambos estados; y el agonista inverso estabiliza más al receptor
hacia el estado inactivo.

¿Qué se entiende por lo que hace un agonista inverso? Disminuye la actividad del receptor
pero no lo bloquea (fuese antagonista). Tiene afinidad y eficacia, por eso es agonista. En ciertos
receptores que tienen mutaciones, más que todo se observa en receptores de histamina y beta 2
adrenérgicos se ha determinado que en reposo el receptor debe estar basal, sin producir ninguna entrada
de iones. Estos receptores que son mutados y tienen actividad basal, se reporta que tienen actividad
constitutiva, es decir que en reposo ellos tienen actividad, y si tienen actividad están activos. El
agonista inverso se une a ese receptor en estado activo y lo estabiliza hacia el receptor en estado
inactivo. En condiciones de reposo, el debería estar en reposo. El agonista inverso se une a ese receptor
y disminuye la actividad que debería ser 0 pero la tiene. Mientras que el agonista completo estabiliza
receptores en estado activo, se une al estado inactivo y desde el punto de vista conformacional cambia
posición espacial y lo configura hacia el estado activo.

En la figura 16, se esquematiza mejor. Tenemos

el antagonista en el medio, hacia el lado izquierdo de la
representación del equilibrio, está el estado inactivo del
receptor y ante el agonista inverso parcial estabiliza más
hacia el estado inactivo que activo, el agonista completo
estabiliza más hacia el estado activo y agonista parcial
tiende algo al estado activo y algo al estado inactivo.

Desde el punto de vista de una curva de dosis

FIG 16: Estado activo e inactivo del receptor
respuesta (parte inferior de figura 16), el agonista
completo tiene la clásica curva, el agonista parcial con
la eficacia menor a 1 y mayor a 0, antagonista la
eficacia es 0, agonista parcial inverso entre 0 y -1, y
agonista inverso -1.

Actividad constitutiva del receptor:

Agonista (Ej. Droga, hormona, neurotransmisor) al unirse, induce un cambio conformacional

preferentemente hacia el estado activo. Este cambio puede producirse espontáneamente en ausencia de
medicamento. Como ese receptor está mutado, en ausencia de agonista puede tener algún tipo de
actividad. Usando entonces el agonista inverso, se puede disminuir, sin bloquear, la actividad que tiene
ese receptor en reposo.

¿Conocen algún agonista inverso? ¿Qué es la atropina? Un antagonista colinérgico por

excelencia. ¿Conocen la yohimbina? El uso clínico hoy en día es más para veterinaria, para aumentar el
celo de las yeguas, y aumentar la capacidad de montar del caballo. ¿Conocen el losartán? Es el
antagonista del receptor de angiotensina. Si se comenta que la atropina, el losartán y la yohimbina son
agonistas inversos ¿lo creen? Si lo son (esto se trata en la clase de agonistas inversos) . Son antagonistas
competitivos reversibles pero en algunas condiciones pueden comportarse como agonistas inversos
(pregunta de examen del año pasado).

En la figura 17, se observa porcentaje de efecto y dosis

crecientes de agonista. Tenemos 3 curvas: la roja es el agonista
completo, la azul es el agonista parcial y la verde es el
agonista inverso.
 ¿Qué significa que un fármaco sea selectivo hacia un determinado grupo de receptores?
Que nada mas hace un efecto en una forma específica del receptor, cosa que en la vida real es casi
imposible. La especificidad farmacológica es relativa porque a dosis mayores de un fármaco se pierde
la especificidad, nada mejor que la yohimbina para comprobarlo. Este fármaco dependiendo de la
concentración (figura 18), por ejemplo entre 1x10 -8 y 1x10-7 M, es un bloqueante alfa 2 selectivo, que
es para lo que se usa desde el punto de vista veterinario. Si se incrementa la dosis hasta 1x10 -7 hasta
dosis cercanas a 1x10-1 M bloquea el receptor de serotonina, FIG 17: Tipos de agonistas
dosis mayores también bloquean el receptor alfa 1
adrenérgico, al igual que el basocin, terazosin, doxazocina, entre otros. Dosis mayores de 1x10 -4 M
pueden tener propiedades de anestésico local, dosis todavía mucho mayores bloquean la Monoamino
oxidasa y pueden disminuir los niveles de acetilcolinesterasa. Entonces dependiendo de la dosis, esta
droga puede tener diferente selectividad, o sea se pierde la selectividad. Dosis bajas son altamente
selectivas y dosis muy altas tienen pérdida de selectividad.

FIG 18: Selectividad de una droga hacia su receptor

Hay pacientes
susceptibles a los medicamentos. ¿Un paciente asmático puede tomar adenolol, que requiera beta
bloqueantes? Sí, pero a veces tomamos precaución. Porque si el paciente es sensible a los
medicamentos, esas dosis mayores de adenolol pueden producir algún tipo de efecto a nivel pulmonar.
Recordemos que se desea bloquear el receptor beta 1, pero dosis mucho mayores pueden bloquear el
receptor beta 2, y en paciente asmático puede producir broncoconstricción.

Antagonistas:
Volviendo con los antagonistas, tienen alta afinidad, carece de actividad intrínseca (K3 es igual
a 0).

En cuanto a la cinética de equilibrio

(figura 19), tenemos un equilibrio para los
agonistas que es la básica ley de acción de
masas, con unión droga-receptor, A+R es el
agonista más el receptor, KA es la constante
de asociación y se forma el complejo droga-
receptor (AR). Pero tenemos una nueva

FIG 19: Cinética de equilibrio

variable que es el antagonista (B), B+R es el antagonista más el receptor se forma la unión antagonista-
receptor (BR) con una constante KB.

Clasificación de los Antagonistas: (figura 20)

Los que se unen a receptores y los que no se unen a receptores. Los que no se unen a
receptores pueden ser antagonistas químicos, útiles en la toxicología, y antagonistas fisiológicos
como la acetilcolina vs. epinefrina. Los que se unen a receptores dependen de si el sitio de unión es
activo o si la droga presenta una unión alostérica. Los que tienen un sitio de unión activo pueden tener
una unión reversible que son los antagonistas competitivos reversibles como la atropina, propanolol,
entre otros, o una unión irreversible que son los antagonistas adrenérgicos irreversibles, como la
alfa fenoxibenzamina. Y la unión alostérica puede ser reversible o irreversible, pero para este curso
nos interesa evaluar el antagonista alostérica no competitivo.

FIG 20: Clasificación de los antagonistas

Vamos a diferenciar ahora la

interacción ortostérica con respecto a la
interacción alostérica (figura 21). la
interacción ortostérica que es donde se
unen los antagonistas competitivos
reversibles, el antagonista se une al mismo
sitio donde se une el agonista, mientras
que en la unión alostérica el antagonista se
une a un sitio diferente al que se une el
agonista, porque es capaz de modificar la
cascada de segundos mensajeros para
modificar entonces la eficacia máxima; no
FIG 21: Diferencia entre interacción ortostatica y alostérica
por bloqueo del receptor al cual se une al
agonista, sino porque están interfiriendo en
esa maquinaria celular que produce la eficacia del agonista, y estaríamos hablando de un antagonista no
competitivo.

Ej. El propanolol es un bloqueante beta no selectivo, se une al receptor beta 1 en el músculo

cardiaco y produce disminución de la fuerza y de la frecuencia. La nifedipina, que es un bloqueante de
calcio, se une a un sitio diferente a donde se une la noradrenalina en el músculo liso vascular y baja la
presión arterial no porque bloquea al receptor alfa 1, sino porque bloquea el calcio, entonces disminuye
el calcio y como tiene que ver con la vasoconstricción, al haber menos calcio hay vasodilatación, pero
su unión fue a un sitio diferente. Como es diferente, es no competitivo, no compite con el agonista,
pero es capaz de bajar el efecto máximo y mantener la DE 50. ¿Por qué el antagonista no competitivo
mantiene la DE50? Porque no nos importa aumentar la dosis del antagonista, su bloqueo no tiene nada
que ver con el receptor pero si baja la eficacia porque si no tiene calcio en el sistema no tiene
contracción o tienen mucho menos.

Si nos vamos a una

curva de dosis-respuesta
(figura 22), tenemos
antagonista competitivo en una
gráfica de porcentaje del efecto
máximo vs. dosis crecientes de
agonista. Control quiere decir
agonista solo, y luego en
presencia de 3 dosis crecientes
de un antagonista competitivo
reversible. Vemos que a
medida que se incrementa la
FIG 22: Agonista competitivo reversible
única dosis de antagonista competitivo
reversible esta curva control se desplaza más a
la derecha. Por ejemplo si esto fuese adrenalina, y utilizaron propanolol seria: L’ 10 veces, L’’ 100
veces y L’’’ mil veces. Entonces se evalúa como esa única concentración de antagonista modifica la
curva de dosis-respuesta de agonista (se tiene una control y 3 experimentales).

Antagonista no competitivo: (figura

23)

A medida que se incrementa la

dosis del antagonista competitivo baja la
eficacia pero cuando cuantifican la
DE50, ese antagonista no competitivo
debería mantenerlo porque por más que
se modifique la respuesta del agonista,

FIG 23: Antagonistas no competitivos

como ese antagonista se une a un sitio diferente del receptor, no necesita modificar su acción
aumentando la dosis.

En la figura 24 tenemos
porcentaje del efecto vs. Dosis
crecientes del agonista, 2
curvas azules: una de control,
es decir el agonista solo, y en
presencia de antagonista
competitivo reversible, en
presencia del cual se mantiene
la eficacia máxima pero se
aumenta la DE50. Si no se
mantiene la eficacia máxima no
sería antagonista competitivo
reversible.

Mientras que con el

antagonista no competitivo
(curva roja) se disminuye la
eficacia máxima pero se mantiene la DE50. Vemos en este ejemplo, cercano a 1x10-8 M el antagonista
no competitivo, donde su 100% FIG 24: Agonista solo y en presencia de antagonista
es cercano a 30 y 15 (asumo que
con respecto al DE50) con cercano a 1x10-8 M. Entonces el DE50 en antagonista no competitivo se mantiene
y se disminuye la eficacia.

Antagonista alostérico: (figura 25)

Se une a un sitio diferente a donde se une

el agonista pero es capaz de interferir con la
eficacia de ese agonista. Veamos qué pueden
producir los tipos de antagonistas: pueden ser
irreversibles o producir potenciación. Potenciación
significa que en presencia de esa droga necesitan
menos agonista para alcanzar la mitad del efecto
máximo.

Tenemos como clásico ejemplo a la FIG 25: Antagonista alostérico

cocaína ¿Cuál es su mecanismo de acción? Inhibe
la receptación de norepinefrina. Si esta curva de dosis-respuesta fuera de norepinefrina en un vaso
sanguíneo (efecto vs. dosis creciente de norepinefrina), el control estaría representado en negro y el
rojo representaría la presencia de una concentración de cocaína. Como la cocaína inhibe la receptación
de norepinefrina, cuando hagan esto ya vamos a tener norepinefrina en el medio porque la cocaína lo
mantiene allí. Y cuando empiecen a incrementar las dosis del agonista, en este caso norepinefrina,
vamos a alcanzar el efecto más temprano porque ya tenemos norepinefrina en medio. En aquellos
irreversibles como la fenoxibenzamina, a medida que se incrementen las concentraciones, se
disminuye la eficacia.

¿Cómo se podría diferenciar desde el punto de vista experimental una droga que es antagonista
no competitivo vs. una droga que es antagonista irreversible? Porque con el grafico se mantienen
exactamente las características: mayor dosis del antagonista, menos eficacia, más o menos se mantiene
la DE50. ¿Cuál es la diferencia? El antagonista irreversible forma enlaces covalentes. Como
obviamente ese experimento se realizaría in vitro, se lava ese tejido y la droga que es irreversible, al
lavar no se despega. Si se hace una dosis media, para no decir máxima, de ese antagonista irreversible y
repite la curva control, va a dar nuevamente una curva de efecto máximo. Como el antagonista no se
despegó, un antagonista cualquiera al lavar se despega, pero el irreversible como se mantiene y repite la
curva control, este va a dar una eficacia inferior a la que tenían como control primario. De esa manera
se puede inferir que ese medicamento tiene características de antagonista competitivo irreversible.

En la figura 26 está graficado

(efecto vs. Dosis creciente de agonista)
cómo a medida que se aumenta la dosis de
antagonista irreversible puede disminuir la
eficacia.

FIG 26: Antagonista irrreversible

Ejercicios:
 1. En rojo a la izquierda
tenemos porcentaje de efecto, en
verde a la derecha porcentaje de
efecto y en el eje de las X dosis
creciente de agonista.

¿Cuál es agonista
completo? La curva verde. ¿Cuál
es agonista parcial? La curva roja.
¿Eficacia del agonista parcial?
0,64.

¿Cuántas veces es más

potente el agonista parcial? Si
extrapolamos, el DE50 dio entre 10
y 100, si es el medio corresponde a
30 nM en escala semilogarítmica, que es lo mismo que 30x10-9 M. y el 100% del agonista parcial es
64%, la mitad es más o menos donde está la rayita negra en el eje rojo de las Y, y extrapolándolo al de
las X da más o menos en la mitad entre 0,1 y 1,0 que es 0,3 nM (en una escala aritmética entre 0 y 1 la
mitad seria 0,5, la mitad de una unidad de escala logarítmica es 3). Y entre 0,3 nM y 30 nM ¿Cuántas
veces hay? ¿Cuántas veces es más potente la droga A que la B? 100 veces. Aunque tiene eficacia
menor que el agonista completo, es más potente.

2. En esta gráfica, la
curva control es
norepinefrina sola (A),
estamos evaluando
entonces músculo liso
vascular.

Tenemos
porcentaje de efecto con
respecto a dosis
creciente del agonista.
La curva B representa el
agonista en presencia de
prazosin, que es un
antagonista alfa 1 adrenérgico, C en presencia de cocaína, bloqueante de la receptación de
norepinefrina, D en presencia de yohimbina, que es un antagonista alfa 2, E en presencia de
fentolamina, un antagonista alfa no selectivo, y F en presencia de famotidina, antagonista
histaminérgico tipo 2. ¿Cuál de ellos se va a desplazar más a la derecha? La que tenga mayor
bloqueo sobre el receptor presente en mayor densidad en el músculo liso vascular donde estamos
trabajando. ¿Cuál es ese receptor? el alfa 1 adrenérgico. Entonces norepinefrina en presencia del
antagonista bloqueante alfa 1 es una droga más antagonista que las anteriores porque la desplaza más a
la derecha (A+B). El antagonista bloqueante alfa 2 (D) como se están utilizando dosis crecientes,
recordando que la yohimbina a dosis bajas bloquea el recepto alfa 2 y a dosis mayores bloquea el
receptor alfa 1, utilizaron una dosis intermedia y vieron que desplaza a la derecha pero en menor
magnitud que el antagonista competitivo reversible del receptor alfa 1 adrenérgico. En presencia de la
fentolamina (A+E) queda entre uno y otro porque ella es bloqueante del receptor alfa 1 y del receptor
alfa 2 adrenérgico. La cocaína (C) desplaza a la izquierda porque potencia el efecto. Y la famotidina,
como bloquea el receptor H2, que no tiene nada que ver con la arteria, la curva se sobrepone sobre la
curva control.

Antagonismo químico:

Es lo clásico en clínica. Usan heparina que es un anticoagulante. Si el paciente sufre una

hemorragia se revierte el efecto con sulfato de protamina, una sustancia química que es capaz de
bloquear el efecto.

Antagonista fisiológico:

Vemos como diferentes agonistas, por ejemplo epinefrina, produce broncodilatación por unirse
al receptor beta 2 del músculo liso bronquial y la histamina produce broncoespasmo por unirse a un
receptor histaminérgico tipo 1. Así vemos como 2 sustancias agonistas pueden producir efectos
contrarios.