CES

(Centro de Estudios Superiores)

Carrera:
APM – Agente de Propaganda Médica

Asignatura:
FARMACOLOGIA GENERAL

Curso: 2do Año A y B

Profesora: Silvia Martinez

UNIDAD 5:
FARMACODINAMIA
Mecanismos de acción de los fármacos. Receptores. Concepto de segundo mensajero. Concepto de
agonista y antagonista. Afinidad. Eficacia. Curvas dosis-respuesta de tipo graduado y de tipo todo o nada.
Índice terapéutico. Sumación. Antagonismo competitivo y no competitivo. Agonismo parcial. Factores que
modifican la respuesta del paciente a los fármacos: edad, factores genéticos, enfermedad renal, enfermedad
hepática, obesidad, otras patologías, interacciones medicamentosas. Concepto de hiperreactividad,
hiporreactividad, hipersensibilidad, tolerancia, taquifilaxia, dependencia, iatrogenia medicamentosa.

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 FARMACODINAMIA
Estudia los mecanismos de acción de los fármacos y los efectos bioquímicos-fisiológicos que desarrollan los
fármacos
Son los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia de su interacción con componentes macromoleculares
del organismo
El mecanismo de acción de los fármacos se analiza a nivel molecular y la FARMACODINAMIA estudia como una
molécula de un fármaco o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acción
farmacológica).
El mecanismo de acción se refiere a la interacción molecular inicial de la droga que genera la acción y luego el
efecto.
Hoy se conocen casi todos los efectos de las drogas, pero no todas las acciones (estas se diferencian de los efectos
por ser más precisos) y muy pocos mecanismos de acción completos que definen detalladamente que eventos
producen las drogas sobre el organismo a nivel molecular.

LO QUE LA DROGA LE HACE AL CUERPO = Farmacodinamia.

FARMACODINAMIA
DROGA
DISTRIBUCION, INTERACCION

SITIO DE ACCION
MECANISMO DE ACCION
PROCESOS QUE LLEVAN A LA ACCION

ACCION FARMACOLOGICA
MODIFICACIONES DE LAS FUNCIONES PROPIAS
DE LAS CELULAS EN MAS O EN MENOS

EVENTOS FISIOLOGICOS O BIOQUIMICOS GENERADOS

POR LA ACCION DE LA DROGA

EFECTO FARMACOLOGICO
REGISTRO O EVALUACION DE LA ACCION POR EL OBSERVADOR

Estudia las acciones y efectos que los fármacos producen en el sistema biológico. Incluye los efectos bioquímicos y
fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción.

- Acción farmacológica: modificación que produce un fármaco en las funciones celulares

- Efecto farmacológico: manifestación, observable o medible, o consecuencia, de la acción del fármaco.

Mecanismo de acción: son el conjunto de procesos que se suceden desde la interacción fármaco-receptor
hasta la obtención de un efecto farmacológico.

Los medicamentos producen sus efectos porque ejercen una acción, es decir, actúan sobre las células del organismo. Por
lo tanto, los mecanismos de acción de los medicamentos es el conjunto de procesos que se producen en las células.

Estos procesos son cambios físicos y químicos y los fármacos son sustancias capaces de modificar la actividad celular.
Tambien sabemos que los medicamentos no originan mecanismos o reacciones desconocidas. Se limitan a estimular o
inhibir los procesos propios de las células. Tambien sabemos que los medicamentos están compuestos por moléculas.

Las células de nuestro organismo tambien están compuestas por moléculas, por lo tanto, la acción de los medicamentos
resulta de la interacción entre las moléculas del medicamento y las moléculas de las células de nuestro organismo.
Los mecanismos de acción de los medicamentos se deben considerar a nivel molecular.
La farmacología molecular estudia los mecanismos de acción de los medicamentos pero refiriéndose a las interacciones
entre las moléculas del fármaco y las moléculas de las células de nuestro organismo.

La membrana celular es la superficie de separación entre el interior de la célula y el líquido extracelular.

A nivel de la membrana celular es donde se van a realizar los intercambios entre célula y líquido extracelular, aquí
intervienen procesos de permeabilidad.

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En la membrana celular es donde se encuentran la mayoría de los receptores, es decir, donde se fijarán los fármacos para
ejercer su acción.

EJEMPLOS:

- El aciclovir se emplea en el tratamiento del herpes labial porque tiene efecto antiviral contra el Herpes simplex. Su acción es inhibir la
replicación del Herpes simplex y el mecanismo de acción es la inhibición de la ADN polimerasa de ese virus.
- El propranolol se emplea para tratar la cardiopatía isquémica porque tiene efecto antianginoso. Su acción es disminuir la estimulación
adrenérgica cardíaca y el mecanismo es antagonismo en los receptores beta adrenérgicos.

Efecto de un medicamento sobre el paciente.

Hay por lo menos dos componentes que dan como resultado el efecto de un medicamento sobre un paciente:

- La actividad “objetiva” de la droga, como resultado de haber alcanzado una cierta concentración en el órgano blanco.
- El efecto “placebo” y otros efectos no vinculados a sus propiedades farmacodinámicas sino a las expectativas del
paciente.

El efecto placebo es mayor cuanto mayor es el componente subjetivo de la dolencia en evaluación y cuanto mejor es el
centro asistencial donde se efectúa un estudio. No se puede considerar en dolencias netamente orgánicas como el
parkinson o como infecciones, etc.

Clasificación de las drogas según su acción

FÁRMACOS DE ACCIÓN ESPECÍFICA Y NO ESPECÍFICA. BIOFASE.

Todos los medicamentos son muy activos (actúan a pequeñas dosis). Si representáramos la dosis con respecto a la
respuesta obtendríamos unas curvas siempre iguales, las respuestas son respuestas graduales.

Curvas dosis respuesta

De tipo logarítmica De tipo aritmética

Relación dosis - efecto.

Cuando se administra un fármaco, se produce une efecto, el cual es proporcional a la dosis que se administra: a mayor la
dosis, más efecto. Entonces hay que hacer una relación gráfica entre dosis y efecto.
La curva dosis-respuesta puede ser
1) aritmética o hiperbólica
2) logarítmica o lineal

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1. Aritmética: significa que los valores se van colocando en un sistema de numeración 1 a 1. En este caso, la relación
dosis-respuesta genera este tipo de curva:

En cambio cuando la representación es logarítmica, cuya escala va potencias de 10, (1, 10 100 1000…), la representación
es prácticamente lineal entre alrededor del 20% y el 80% de la respuesta (fase 2). En este punto de la curva, el efecto es
totalmente correspondiente con la cantidad de fármaco que se administra. Pero Llega un momento en que la administración
de dosis mayores no genera un efecto porque se satura el sistema, y no hay más receptores que activar.

El efecto de un fármaco va de 0 a 100 %, y hay una dosis 50 que se puede calcular fácilmente. La dosis 50, es la dosis que
produce el 50% del efecto máximo. Si al efecto máximo le asignáramos el valor 1, la dosis efectiva 50 sería 0,5.

Que significa que la dosis efectiva 50 de una sustancia sea 0,5? Significa que con esa cantidad de fármaco se obtiene la
mitad del efecto máximo cuando se administra, o que se obtiene, en el caso de los pacientes, respuesta en el 50 % de los
individuos.

La acción farmacológica de los medicamentos se deben a la presencia de grupos químicos especiales que se van a
combinar con receptores celulares.

Biofase:
Tanto de fármacos de acción específica como para fármacos de acción no específica. Para que estos fármacos actúen
deben ponerse en contacto con la célula en el sitio de acción, en las inmediaciones de la célula. A estas inmediaciones se
les denomina biofase.

Los fármacos pueden actuar de dos maneras: NO ESPECÍFICA O INESPECÍFICA

 Drogas de Acción no específicas:

Las drogas interaccionan con otras macromoléculas que no tienen actividad específica. Es decir no utilizan receptores. No
tiene ninguna relación de tipo estructural pero si tienen acciones farmacológicas semejantes, se acepta que los
efectos de estos medicamentos no se deben a la presencia de grupos químicos ni receptores especiales, sino que se trata
de un mecanismo físico.

o Agentes quelantes (EDTA)

o Agentes osmóticos
o Incrementadores de masa
o Ácidos y bases. Ej. antiácidos
o Oxidantes o reductores
o Adsorbentes
o Agentes que crean barreras físicas
o El diurético-manitol
o Colestiramina
o drogas que son o se transforman en radicales libres como la vitamina E, detergentes, etc.
o anestésicos grales; tienen distinto grupo químico pero = acción farmacológica.

Si se hacen inhalar su acción farmacológica se alcanza rápidamente y esta acción dura mientras la concentración del
anestésico en contacto con el organismo permanezca constante. Pero la acción desaparece rápidamente cuando se
suspende a administración.

Principio de Ferguson:
Nos dice que siempre que fármacos no se relaciones químicamente entre si, ejerzan el mismo efecto a la igual saturación relativa es poco
probable que actúen sobre receptores específicos, es más probable que alcanzando cierto grado de saturación en una determinada fase
celular que denominamos biofase, los fármacos impidan alguna acción específica.

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 Drogas de Acción Específica:

La mayoría de los fármacos no siguen el principio de Ferguson. Son fármacos que actúan a pequeñas dosis, muy potentes.
Las drogas interaccionan con macromoléculas (receptores) que tienen una actividad específica modificándola (aumentando
o disminuyendo su actividad). La acción farmacológica está dada por sustancias con grupos químicos especiales que se
unen con receptores celulares. Ej. Hormonas, drogas agonistas (adrenalina), drogas antagonistas (atropina).

Acciones de fármacos mediadas por estructuras especializadas: receptores o dianas farmacológicas

Para que un fármaco de acción específica produzca su efecto deben de darse 3 etapas:
1- Asegurar la llegada del medicamento a la inmediata vecindad de los receptores, es decir, a la biofase.
Esto implica que el fármaco debe de sufrir una serie de procesos; absorción, distribución, metabolismo y excreción.(no
todos los fármacos)

2- Reacción entre fármaco – receptor específico. Esta reacción da lugar a la generación de un estímulo.

3- Producción de respuesta o efecto.

Actualmente existen 2 teorías que nos quieren explicar los mecanismos de acción de farmacología de acción específica.
Teoría de ocupación de los receptores: iniciada por Clark – Arieus.
Teoría de la velocidad de combinación con los receptores: iniciada por Paton.

EJEMPLOS: RECEPTORES DE SEROTONINA

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NATURALEZA DE LOS RECEPTORES.
No sabemos aún cual es la naturaleza de todos los receptores. Sabemos que son grupos químicos reactivos capaces de
unirse a receptores. Están situados la mayoría en la superficie de la célula pero tambien hay en el interior de la célula.

Existen 3 tipos de receptores para los fármacos:

Receptores tipo I:

Están en la superficie externa de la membrana plasmática de las células diana. Éstos se combinan con fármacos que imitan
o bloquean las acciones de algunos mediadores de SN autónomo. Ej: catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) tambien a
algunas proteínas, etc. (Este grupo es el más numeroso)

Receptores tipo II:

Están en el citoplasma de la célula diana. Se combinan con fármacos que imitan o bloquean las acciones de las células
esteroideas.

Receptores tipo III:

Están en el núcleo celular. Ej: hormona tiroidea.

Modelos de receptores
De membrana
- Superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (modelo: adrenérgicos y opioides).
- Canales iónicos (canal de sodio voltaje-dependiente y receptor GABAA).
- Receptores que son o reclutan tirosina kinasas (receptor de insulina)

Intracelulares
- Superfamilia de receptores de esteroides

Teoría de ocupación de receptores:

Postula que la respuesta a un fármaco depende del nº de receptores ocupado por este fármaco.
El efecto máximo se produce cuando todos los receptores están ocupados.
Todos los medicamentos capaces de unirse con los receptores y dar lugar a respuestas es lo que denominamos
Fármacos agonistas.

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El fármaco y su receptor
Fármaco: toda molécula química capaz de producir efectos en un sistema biológico.
Receptor: macromolécula del organismo con la que el fármaco interacciona para producir su efecto biológico característico.

Receptor:

Definición:
Se designa así a estructuras moleculares situadas en la superficie o bien en el interior de la célula efectora con las cuales
se combina el fármaco para producir una determinada respuesta. (Proteínas reguladoras, transportadoras o estructurales).

Receptores o moléculas dianas: son elementos de detección del sistema de comunicaciones químicas que coordinan la
función de las distintas células del organismo y en el que actúan como mensajeros las diferentes hormonas, transmisores.
Constituyen los sitios donde se unen los fármacos en el organismo.
Los receptores o dianas farmacológicas son moléculas que se encargan de reconocer las señales químicas y de traducirlas
en respuestas celulares. Son de naturaleza proteica (asociados al núcleo proteico hay lípidos e hidratos de carbono. PM 34
kDa a 300 kDa.
Ejemplo: receptores (estructuras sin otra función asociada que activan cascadas de amplificación o desencadenan mecanismo de
señalización), canales iónicos, enzimas, moléculas transportadoras, bomba de transporte iónicos, proteínas estructurales, proteínas
citosólicas, componentes de la pared celular, DNA.

No son estructuras visibles, ni siquiera en microscopio electrónico. Son útiles para explicar el mecanismo de acción de los
medicamentos.

Enzimas Estructuras celulares Canales iónicos

• Acetilcolinesterasa • Pared celular • Nicotínicos

• Monoamino oxidasa • Membrana celular • GABA A
• Fosfodiesterasa • Núcleo • 5HT3
• Ribosomas

- Receptores: actúan como agonistas y antagonistas. Ejemplos: dopamina (D2), beta adrenérgico, 5HT2, Histamina (H1).

- Canales iónicos: controlados por ligandos o receptores ionotrópicos y los canales iónicos operados por voltaje. Ejemplos: Canales de
Calcio, canales de sodio, canales de cloruro operado por GABA. +

- Enzimas: la acción puede ser reversible, irreversible, falso sustrato. Ejemplos: acetilcolinesterasa, ADN polimerasa, MAO-A, MAO-B,
dopa descarboxilasa.
- Moléculas transportadoras: transporta iones y pequeñas moléculas orgánicas a través de las membranas celulares, poseen
especificidad por determinadas sustancias. Ejemplos: bomba de Na+/K+, bomba de protones, captador de noradrenalina 1,
transportador de colina, captador de NA vesicular.

- Receptores huérfanos: receptores bien caracterizados cuyos estímulos fisiológicos se desconocen.

- Aceptores: no reúne las características de un receptor. Son proteínas plasmáticas o elementos celulares donde el fármaco se une sin
producir ningún efecto o resultado fisiológico importante.
Ejemplo de aceptores: tejido muscular, tejido adiposo, proteínas plasmáticas.

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CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES

RECEPTORES TIPOS SUBTIPOS

Adrenérgicos Alfa () 1 (A,B,D)

2 (A,B,C)
Beta () 1,  2, 3
Colinérgicos Nicotínicos (N) Nm,Nn
Muscarínicos (M) M1,M2, M3
M1,m2,m3,m4,m5
Dopaminérgicos Dopaminérgicos (D) D1,D2,D3,D4,D5

De autacoides Histaminérgicos (H) H1,H2,H3

Triptaminergicos (5-HT) o 5HT1, (A,B,D,E,F)
Serotoninérgicos 5HT2, (A,B,C), 5HT3, 5HT4
5HT5 (A,B), 5HT6, 5HT7
Angiotensina II (AT) AT1, AT2
Cininas (bradicinina, calidina) B1, B2
Prostaglandina DP,FP,IP,TP,EP (1,2,3,4)
Leucotrienos (LT) LTB4,LTC4,LTD4,LTE4
Endotelinas (ET) ETA, ETB
Vasopresina (V) V1A, V1B,V2
De opioides Mu () 1, 2
Kappa () 1, 2, 3
Delta () 1, 2
Purinérgicos Adenosina (A o P1) A1, A2, A3, A4
ATP (P2) P2 (X,Y,Z)
UTP (P2) P2 (U)
ADT (P2) P2 (T)
De neurotransmisores Glutamato y aspartato Inotrópicos (NMDA, AMPA, cainato)
centrales aminoacídicos Metabotrópicos
Acido gammaaminobutírico GABAA, GABAB
Glicina ------
De hormonas Hipotalámicas
Hipofisarias
Insulina
Glucagón
Glucocorticoides
Mineralocorticoides
Andrógenos
Estrógenos
Progesterona

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El fármaco y su receptor
La acción de los fármacos no se debe a efectos “tónicos” ni a poderes “mágicos” para combatir la enfermedad.
Los fármacos actúan mediante interacciones química con elementos concretos de las células y los tejidos (receptores
farmacológicos)

- La 1ª vez fue propuesto en 1878 por Langley.

- Posteriormente, en Farmacología, el concepto de receptor se desarrolló a comienzos del siglo XX, a partir del estudio
de sustancias microbicidas por P. Ehrlich.
- Paul Ehrlich (1854-1915): Premio Nobel 1908 “corpora non agunt nisi fixata” (los fármacos no actúan si no están
unidos)
- Descubrió que algunas sustancias podían matar las bacterias que producían una infección sin matar el huésped
infectado por ellas.
- Las denominó QUIMIOTERÁPICOS y postuló que las bacterias tenían RECEPTORES para los quimioterápicos y el
huésped no.
- Cualquier macromolécula del organismo (principalmente proteínas como enzimas o estructurales) puede funcionar
como receptor, que al interaccionar con las drogas producen cambios que concluyen en un efecto terapéutico.
- Teoría de ocupación de receptores de Clark (1933): la ocupación de un receptor por un fármaco genera una respuesta
fisiológica. Consiste en la aplicación de la Ley de Acción de Masas, el efecto es proporcional a la fracción ocupada.

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Características de la unión fármaco-receptor

- La interacción fármaco-receptor se basa en los siguientes conceptos:

especificidad: selectividad con la que un fármaco se une a un receptor determinado y no a otro

 Afinidad.

Afinidad: capacidad de unirse a un receptor.

Capacidad que posee un fármaco para unirse a un receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor.
- uniones reversibles (puentes de hidrógeno, enlaces iónicos fuerzas de Van der Waals)
- uniones irreversibles (enlaces covalentes)

Tendencia del fármaco a combinarse con el receptor.

Esta afinidad se cuantifica estudiando la relación dosis – respuesta. Para estudiar la relación dosis – respuesta existen
varios métodos:

- Representar gráficamente el logaritmo de la dosis frente a la respuesta que vamos a obtener.

- En estas gráficas la dosis de fármaco que produce una respuesta equivalente al 50% de la máxima es lo que se
conoce como dosis efectiva 50 (DE50)

 Actividad intrínseca o eficacia.

Capacidad del fármaco, una vez unido a su receptor, de activarlo y producir un efecto biológico.
Propiedad de inducir estímulos al unirse con los receptores que a su vez nos van a dar origen a las respuestas.
Existen fármacos que denominamos agonistas parciales y actúan sobre el mismo receptor que un agonista total pero sin
embargo, son incapaces de causar el mismo efecto máximo, independientemente de la cantidad de dosis utilizada.
Además tambien hay que tener en cuenta que un fármaco puede obtener mayor afinidad que otro fármaco sino tambien que
puede producir un efecto máximo, mayor, es decir, tener mayor eficacia. Por lo tanto, la respuesta a un fármaco no sólo va
a ser función de la concentración del complejo fármaco – receptor, si no que va a depender de lo que denominamos
actividad intrínseca o eficacia.
Acontecimientos bioquímicos en el interior de la célula luego de la unión de una droga a su receptor, y que conduce a un
efecto o respuesta farmacológica.

Clasificación de fármacos en relación con la actividad intrínseca:

Los fármacos pueden ser: agonistas, antagonistas, agonistas parciales o fármacos con acción dual

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Función de los receptores
Desde el punto de vista de interacción con el receptor los fármacos se pueden clasificar en :

MECANISMOS DE DROGAS
CON ACCION ESPECIFICA

EJERCEN SU ACCION A TRAVES DE RECEPTORES

CONDICIONES DE UNA DROGA DE ACCION ESPECIFICA

AFINIDAD
CAPACIDAD DE UNION ACTIVIDAD INTRINSECA
DISCRIMINACION ACTIVACION DEL RECEPTOR
RECONOCIMIENTO

EFECTO

Agonista:
Es un fármaco dotado de afinidad por el receptor y de actividad intrínseca.
Son aquellos que se ligan a los receptores fisiológicos y remedan o imitan los efectos reguladores de los compuestos
endógenos que envían señales.
En bioquímica, un agonista es aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor y provocar una respuesta en la
célula.
Un agonista es aquello que se ha opuesto a un antagonista en el sentido que mientras un antagonista también se une a un
receptor, no sólo no la activa sino en realidad bloquea su activación por los agonistas.

Acción agonista de una droga.

Antagonista:
Se denomina también Agonista Competitivo.
se unen al receptor pero carecen de actividad intrínseca.
Tienen la capacidad de unirse al receptor, evita el efecto del agonista. No desencadena el efecto. No presenta eficacia.
Aquel dotado de afinidad x el receptor, pero carece de actividad intrínseca.  Esta teoría supone que la respuesta al
fármaco es proporcional a la concentración del complejo fármaco – receptor.
Son aquellos que se unen a un receptor sin efecto regulador, pero su unión bloquea la unión del agonista endogeno
Un antagonista es aquella sustancia o droga que bloquea al receptor agonista y por lo tanto anula, antagoniza, bloquea el
efecto del neurotransmisor, por lo tanto se producirá el efecto contrario al efecto que se despertaría por el agonismo del
receptor.

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 Acción antagonista de una droga

Agonista parcial:
Agonistas parciales: se unen al receptor y posen actividad intrínseca inferior a la presentada por los agonistas puros.
Se unen al receptor y posen actividad intrínseca inferior a la presentada por los agonistas puros.
Agonista parcial: Se une al receptor, desencadena un mecanismo de señalización (eficacia), y a pesar de unirse a todos los
receptores, el efecto producido es menor que el agonista completo.

Acción agonista parcial de una droga.

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RELACION “DOSIS – RESPUESTA” o “DOSIS – EFECTO”
La relación dosis-respuesta está basada en datos observados de estudios tanto clínicos (seres humanos), experimentales
(en animales) o estudios celulares.
Trataremos los aspectos cuantitativos de la relación que existe entre la respuesta y la dosis suministrada. La
correspondencia entre la cantidad de droga y la magnitud del efecto es lo que se conoce como la relación dosis-efecto o
dosis-respuesta que es uno de los conceptos centrales de la farmacología. La mayoría de los estudios de la relación
dosis/respuesta se ha hecho para determinar los efectos terapéuticos de drogas en experimentos de tipo farmacológico.
Lo que se denomina efecto o respuesta farmacológica es un cambio orgánico permanente que debe de poder ser
medido en el componente bajo estudio y tener un valor de cero cuando la dosis es cero. La medición puede hacerse
a diferentes niveles; molecular, celular, órgano, organismo, pero independientemente del nivel, el efecto debe ser medible.
La magnitud y tipo de los efectos producidos dependen de la duración de la exposición. Por ejemplo; en farmacología las
exposiciones se denominan de la forma siguiente:
- las exposiciones agudas se refieren a exposiciones de menos de 24 horas y usualmente a una sola dosis
- las exposición subagudas corresponden a exposiciones de uno a tres meses
- las exposiciones crónicas corresponden a exposiciones por más de tres meses o una determinada fracción del tiempo
de vida normal del organismo en estudio

La frecuencia de administración es también muy importante y la respuesta tóxica se incrementa cuando:

• la velocidad de absorción es más grande que la velocidad de eliminación
• cuando el intervalo de dosificación es menor que el tiempo requerido para una eliminación completa cuando la velocidad
de reparación del daño es menor que la velocidad de producción del daño.

DOSIS
Dosis es la cantidad de sustancia administrada de una sola vez y que se debe administrar para producir un efecto
determinante. Nos estamos refiriendo a la dosis en cada administración, en una sola administración. Dosis cada 24 horas,
dosis por día, dosis por semana.

Sin embargo se necesitan otros elementos para categorizar apropiadamente e este parámetro.los mas importantes son el
número de veces en que se administra la sustancia (por ejemplo, 500 mg de aspirina en dosis única), frecuencia (500 mg
de aspirina cada 6 horas) y el tiempo total de administración (100 mg de aspirina diarios por 90 días).
Se entiende por “dosis total” la suma de todas las dosis individuales así en los ejemplos anteriores, 500 mg de aspirina
cada 6 horas hacen una dosis total en 24 horas de 2 gramos.

El fraccionamiento de la dosis total generalmente reduce la probabilidad de que se cause intoxicación, debido a que el organismo tendrá
eventualmente la capacidad de contrarrestar los efectos de cada dosis subtóxica antes de recibir la siguiente dosis. En tal caso, una dosis
total que sería nociva si se recibiese de una sola vez, podrá resultar inocua al recibirse fraccionada durante cierto lapso. Así, por ej. 30 mg
de estricnina ingeridas de una sola vez pueden ser fatales para un ser humano, pero no lo serán 3 mg ingeridos durante 10 días.

La dosis también suele definirse como la cantidad de un xenobiótico que entra en un organismo (en unidades como mg/kg
de peso corporal). La dosis determina el tipo y magnitud de la respuesta biológica y éste es un concepto central de la
toxicología. Nos referiremos de la Dosis en especial en relación a la relación dosis-tiempo de exposición y a la relación
dosis-respuesta

Cualquier sustancia química puede ser nociva si se introduce en cantidad suficiente

“No hay sustancias tóxicas, solamente hay dosis tóxicas” (Paracelso)

La toxicidad depende de
 La DOSIS (ej: mg/kg de peso del organismo)
 De las condiciones de exposición (vía de ingreso, duración y frecuencia de las exposiciones, contacto con el medio,
etc.).

Hay dosis que no producen efectos tóxicos, pero si la dosis aumenta los efectos crecen hasta que se vuelven adversos y
hasta letales. Algunos ejemplos que ilustran este concepto

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TIPOS DE DOSIS
Existe una variación individual en la respuesta a los medicamentos y debido a esto es imposible establecer la dosis exacta
para cualquier medicamento, porque una misma dosis puede producir en algunos individuos el efecto terapéutico, ser
ineficaz o provocar efectos adversos.

DOSIS UMBRAL
 Dosis mínima que produce el efecto estudiado.
 Representa un nivel de la dosis por debajo del cual no hay ningún efecto observable.
- Se cree que existen umbrales en el caso de determinados efectos, como los efectos tóxicos agudos, pero no en el de otros, como los
efectos carcinógenos (por iniciadores de la formación de aductos de ADN).

DOSIS USUAL:
 Aquella dosis de la que pueda esperarse que produzca el efecto terapéutico.
 Esta dosis puede variar según las personas. Cuando se manejan fármacos tóxicos la recomendación es empezar con dosis más
bajas e ir aumentando. Esta dosis usual se refiere normalmente a la dosis de un medicamento por vía oral a un paciente adulto de 65
kilos. Lo más correcto cuando administramos un medicamento es administrarlo atendiendo a la superficie corporal.

DOSIS TERAPEUTICA:
 es la que produce el efecto farmacológico deseado o sea dosis efectiva cuando el efecto logrado es el terapéutico.

DOSIS MÍNIMA:
 es la menor dosis que produce efecto.

DOSIS MÁXIMA:
 es la mayor dosis que puede ser tolerada sin aparición de efectos adversos o tóxicos.
 Los límites de dosis terapéutica vienen dados por la dosis mínima y máxima. Nos indican el margen de utilización del medicamento.

DOSIS TÓXICA:
 es la que provoca efectos indeseables, peligrosos y/o tóxicos.

DOSIS MORTAL O LETAL:

 es la dosis que provoca la muerte.
 La DL50 (dosis letal 50) es la que produce una mortalidad del 50 % en una población estudiada. La DL50 solía considerarse en la
bibliografía más antigua como una medida de la toxicidad aguda de las sustancias químicas. A mayor DL50, menor toxicidad aguda.
De una sustancia química muy tóxica (con una DL50 baja) se dice que es potente. No hay una correlación necesaria entre la
toxicidad aguda y la toxicidad crónica. La DE50 (dosis efectiva) es la dosis que produce en el 50 % de los animales un efecto
específico no letal.

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Cuantificación de la DOSIS
 La unidad standard es el gramo (g) pero el mg es típico de la mayoría de las exposiciones en farmacología (mg/kg).
 Las exposiciones ambientales se cuantifican en relación al medio (cantidad de xenobiótico por unidad de medio)
o mg/l en agua
o mg/kg en sólidos (suelo).
o mg/m3 en aire.

Unidades en relación a la concentración

ng/kg, pg/g ng/l, pg/ml ppt

µg/kg, ng/g µg/l, ng/ml ppb
Mg/kg, µg/g mg/ml, µg/ml ppm

REPRESENTACIÓN DE LA RELACIÓN DOSIS-EFECTO DE UNA SUSTANCIA

- Parabólica
- Sigmoidea
- Logarítmica
- Curva de Gauss (frecuencia de individuos)
- Respuesta acumulada (el término respuesta se aplica al % de población en que se manifiesta un efecto).

FACTORES A CONSIDERAR:
Cuando se quiere determinar la relación “dosis- respuesta” de un determinado xenobiótico sobre un organismo
definido se debe tener en cuenta:

a) Selección del tipo de respuesta para ser monitoreada en términos cuantitativos.

b) Definición del organismo de prueba (sistema biológico).
c) Período de experimentación o duración del ensayo.
d) Serie de dosis a probar:
- dosis simple (lo que generalmente implica un estudio de toxicidad aguda);
- dosis repetitiva a corto plazo (toxicidad subaguda)
- dosis repetitiva a largo plazo (toxicidad crónica).
e) Vía de administración.

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TIPOS DE CURVAS DOSIS-RESPUESTA O DOSIS-EFECTO
Se construyen graficando en las ordenadas los Efectos (E) o % de respuesta causados en el organismo o los individuos
expuestos a una sustancia química y en las abcisas las Dosis (D) a las que fue o fueron expuesto.
Representación cuantitativa que expresa el efecto biológico en función de la concentración de un fármaco. Nos brindan
información para poder tomar decisiones terapéuticas adecuadas. Ofrecen datos sobre la potencia y selectividad de los
medicamentos.

a. Curva Dosis Respuesta Gradual

- Ofrece información sobre la eficacia máxima. Sinónimo: Graduada

- Se realizan sobre un solo individuo.

- Es la expresión de la intensidad de un efecto.
- Presentación de efectos beneficiosos a dosis bajas y adversos a dosis altas.

- La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos en intensidad creciente, a medida que
aumenta la dosis, (E) y causados en el organismo expuesto a una sustancia química y en las abscisas las Dosis, en
forma creciente, (D) a las que fue expuesto.

- la respuesta observada normalmente es una función hiperbólica de la dosis de una forma similar a la ecuación de
Michaelis-Menten para expresar la velocidad inicial de una reacción enzimática.

- La curva pasa por el origen del sistema de coordenadas cartesianas y la pendiente máxima se presenta en el origen.
La pendiente permanece aproximadamente constante durante un rango amplio de la dosis (cinética de primer orden),
después la pendiente disminuye con la dosis hasta que se vuelve cero (cinética de orden cero) y la respuesta adquiere
su valor máximo. A este valor máximo se le denomina efecto máximo (Emax) y es una medida de la eficacia del tóxico.

- Cuando se obtiene una respuesta de una magnitud definida para cada dosis, dentro de un rango de dosis, se dice que
la respuesta es “gradual”. Es decir que a diferentes dosis, D1, D2,...Di, se observan los efectos, E1, E2,...Ei , que
varían en forma continua y tienen un valor único para cada dosis (dentro de la variabilidad normal que siempre se
observa cuando se hacen bioensayos).

- Aumenta de forma progresiva con el incremento de la dosis hasta llegar a una dosis (Dmax) en la que se obtiene un
efecto máximo (Emax)

- Lo importante es que el efecto sea medible con el fármaco bajo estudio y tener un valor “0” cuando la dosis es 0.
- La representación gráfica ideal es una función hiperbólica de la dosis o
- La representación gráfica real es una forma sigmoidea cuando se transforma con el logaritmo de la dosis. (una recta en
escala semilogarítmica)

16
 Curvas Dosis-Efecto: efectos definidos.
Ej : tejidos o células expuestas

Efecto Máximo (Emax): representa el grado de toxicidad

Efecto

Dosis (mg/ Kg) )

La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los
Efectos (E) causados en el organismo expuesto a un tóxico y en las
abcisas las Dosis (D) o Concentraciones (C) a las que fue expuesto.

ELEMENTOS DE LAS CURVAS DOSIS-RESPUESTA GRADUALES:

Se hace necesario determinar que dosis se requiere de un fármaco para que al ser suministrado a un grupo de pacientes, la
mayor cantidad responda con igual magnitud. Tiene cuatro variables características:

- PENDIENTE: Caracteriza la unión del medicamento al receptor.

- POTENCIA: Es la dosis requerida de un fármaco o medicamento para producir un efecto determinado y es importante
para determinar la dosis que se debe emplear.

- EFICACIA: Es la capacidad del compuesto de producir el efecto máximo (meseta de la curva dosis-respuesta).Un
medicamento es más eficaz cuanto mayor sea la magnitud del efecto que produce, independientemente de la dosis que
necesite para lograrlo.

- VARIABILIDAD BIOLÓGICA: Diferencias en la magnitud de una respuesta farmacológica al aplicar iguales dosis de un
medicamento en individuos. interindividualidad: en individuos diferentes de una misma población. intraindividualidad:
en un mismo individuo en momentos diferentes.

17
 El incremento de la dosis produce aumento paralelo en la
intensidad de la respuesta, hasta un determinado límite que es el
efecto máximo. Mabel Vlasecia- Farmacologia

¿ Cómo medir el efecto farmacológico ?

a. Potencia vs. Eficacia

Potencia:
- Actividad de un fármaco por unidad de peso o por unidad de dosis.
- Se expresa como Cantidad de un fármaco necesaria para producir la mitad de respuesta máxima (DE50).
- Un fármaco con una DE50 menor es MAS POTENTE
- La potencia de un medicamento con respecto a otro es la relación entre las dosis que deben administrarse para obtener un resultado
determinado.
- La Potencia hace referencia al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce respuestas crecientes.
- Refleja la cantidad relativa de un fármaco para producir un efecto particular de una determinada intensidad.
- Se obtiene mediante la relación inversamente proporcional del valor de la DE50 (dosis efectiva media).
- Comparando los valores de DE50 de dos agonistas completos se puede evaluar la potencia relativa.
- El fármaco con el menor valor de DE50 es el más potente.
- La curva del tóxico (o droga) más potente aparece más cercana al origen.
- Está influenciada por factores tales como la absorción, el metabolismo, etc.
Ej: diurético (clorotiazida  es 10 veces + potente que la hidroclorotiazida) para eliminar la misma cantidad de Na y agua, 1g en cloro y
0,1g en la hidro para producir el mismo efecto, se necesita una dosis 10 veces superior de cloratiazida que de hidroclorotiazida. La eficacia
es la misma.

18
EFICACIA
- Máxima respuesta producida por un fármaco (DEMax o DE100)
- Depende del número de complejos Fármaco – Receptor formados. De la eficiencia del receptor.
- Es una medida de la capacidad intrínseca de la droga para producir un efecto.
- Es la capacidad de un fármaco de alcanzar el efecto máximo. Implica la capacidad de un fármaco de producir un efecto
terapéutico deseado.
- Se estima midiendo la altura máxima de la curva dosis-respuesta (Emax)
- La eficacia es el efecto máximo que produce con respecto a otro, que presenta reacción farmacológica análoga.
o Ej: diurético furosemida (+ potente que la cloro y + eficaz).

19
Parámetros
KD
 Mide la afinidad del fármaco por el receptor.
 Es la constante de disociación de equilibrio del complejo fármaco-receptor.
 Define la cantidad (concentración) de fármaco necesaria para ocupar el 50% de los receptores.

Efecto máximo
 Es la máxima intensidad de respuesta que puede alcanzar un determinado fármaco en el sistema en estudio.

Pendiente:
 Se mide en la porción recta de la gráfica sigmoidea. Varía con diferentes fármacos e indica el mecanismo de acción. Pendientes
iguales de fármacos que ejercen el mismo efecto sugieren que utilizan el mismo mecanismo acción (se unen al mismo tipo de
receptor).

Variabilidad
 Refleja las diferencias entre las respuestas individuales a un determinado fármaco. Un individuo puede presentar
la misma intensidad de respuesta a diferentes dosis.
 También puede observarse que un individuo presente diferentes intensidades de respuestas cuando se
administra una misma dosis.

20
b. Curva Dosis Respuesta Cuantal
 Sinónimo: Cuántica, Todo o Nada

 Produce respuestas de “todo o nada” que se representan en la ordenada función del % de individuos de la población
total (frecuencia) que manifiesta en la abcisa, el efecto para una dosis dada.

 Se grafica % de individuos vs Log de la dosis (curva sigmoidea)

 Señala la variabilidad potencial entre individuos.
 Es la expresión de la frecuencia de la población con la cual una dosis de una agente químico produce una respuesta.
 Son tambien denominadas curvas dosis respuesta de frecuencia acumulada (poblacionales o cuantales)
 En este caso el efecto que se mide no es la magnitud, se mide el porcentaje de la población en estudio que presenta
una determinada respuesta para cada dosis suministrada.
 Información que proporciona: seguridad del fármaco, dosis umbral, efectos terapéuticos, efectos adversos, efectos
tóxicos, mide letalidad, compara potencias, DE50 cuantal, variabilidad poblacional, efectividad, selectividad de acción.
 DE50 cuantal: dosis efectiva 50, dosis efectiva en el 50% de la población

21
- Curva normal de distribución de frecuencias, observamos que la mayor parte de los individuos responden a una
determinada dosis, y vemos que hay otros individuos que con dosis < se mueren  los denominamos, sensibles o
susceptibles o hiperreactivos.

- Pero un pequeño número de individuos, que tardan más en morirse y requieren dosis muy altas  resistentes,
hiporreactivos.

- Esto se llama variación individual en la respuesta o variación farmacológica a dosis variables. Clínicamente pueden
presentar fenómenos tóxicos con dosis pequeñas y en individuos requieren dosis más elevadas.

- En algunas ocasiones, la relación dosis-efecto no es tan definida y dentro de una población se observa una distribución
de respuestas para cada dosis.

- En este caso el efecto que se mide no es la magnitud, se mide el porcentaje de la población en estudio que presenta
una determinada respuesta para cada dosis suministrada.

- Este tipo de efecto se le denomina cuantal.

- En estos casos se acostumbra graficar, en la ordenada, el por ciento de la población que presenta un determinado
valor de la respuesta y en la abscisa, el logaritmo de la dosis suministrada.

- Esta curva tiene forma sigmoidal

- La curva pasa por el origen (cuando la dosis es cero, la respuesta es cero) y a valores muy bajos de la dosis, la curva
es horizontal con un valor del efecto igual a cero (la curva va sobre el eje de las dosis).

- La respuesta empieza a tener un valor mayor que cero cuando la dosis llega al nivel límite.

- De allí en adelante la pendiente de la curva crece con la dosis, hasta que se llega a una pendiente máxima.

- Esta pendiente se mantiene por un amplio rango de dosis en el que la respuesta es directamente proporcional a la
dosis (línea recta).

- A dosis mayores la pendiente empieza a decrecer hasta que la curva se vuelve asintótica a un valor máximo de la
respuesta (Emax).

- La curva pasa por el origen (cuando la dosis es cero, la respuesta es cero) y a valores muy bajos de la dosis, la curva
es horizontal con un valor del efecto igual a cero (la curva va sobre el eje de las dosis). La respuesta empieza a tener
un valor mayor que cero cuando la dosis llega al nivel límite. De allí en adelante la pendiente de la curva crece con la
dosis, hasta que se llega a una pendiente máxima. Esta pendiente se mantiene por un amplio rango de dosis en el que
la respuesta es directamente proporcional a la dosis (línea recta). A dosis mayores la pendiente empieza a decrecer
hasta que la curva se vuelve asintótica a un valor máximo de la respuesta (Emax).

- Para representar las curvas dosis-efecto por un número se acostumbra utilizar la dosis que produce una respuesta igual
a la mitad de Emax.

22
Parámetros fármaco-toxicológicos de curvas de tipo cuantales

Si administramos dosis crecientes de una droga (ej. hipnótico) a una población de 100 personas y medimos y
graficamos las respuestas que se producirán, obtendremos las siguientes curvas:

En estos casos se acostumbra graficar, en la ordenada, el porciento de la población que presenta un determinado valor de
la respuesta y en la abscisa, el logaritmo de la dosis suministrada. Esta curva tiene forma sigmoidal.

A medida que se va aumentando la dosis va aumentando el % de población con un efecto. Estos efectos pueden estar
dados por efectos terapéuticos, efectos tóxicos y efectos letales. Estos efectos están relacionados con sus respectivas
dosis terapéuticas, dosis toxicas y dosis letales en las abscisas. La Dosis terapéutica es la Dosis efectiva cuando el efecto
logrado es el terapéutico. La dosis toxica es la suficiente para producir toxicidad y la dosis letal es la correspondiente a la
que produce la muerte.

Una forma de medición de la eficacia, toxicidad y letalidad de los fármacos estaría dado por los valores que se denominan
DE50, DT50, DL50 respectivamente.

Estos efectos se grafican por medio de curvas sigmoidales que incluso pueden ser paralelas.

23
DE50 (o CE50) (Dosis Efectiva 50, nivel 50%).
- Si se trata de la curva dosis-efectos terapéuticos se le llama DE50 (Dosis Efectiva, nivel 50%).
- produce el efecto o la respuesta deseable en cuestión en la mitad de la población estudiada o sea en el 50% de la
población.
- Este parámetro se obtiene trazando una línea horizontal del punto del 50% de respuesta en la región lineal de la curva
de dosis-efectos deseables; en el punto de intersección con la curva se traza una línea vertical. El punto en el cual la
línea intercepta la abscisa, es la DE50.

DT50 (o CT50) (Dosis Tóxica 50, nivel 50%).

- Si se trata de la curva dosis-efectos tóxicos se le llama DT50 (Dosis Tóxica, nivel 50%).
- produce el efecto o la respuesta indeseable o tóxica en la mitad de la población estudiada o sea en el 50% de la
población.
- Este parámetro se obtiene trazando una línea horizontal del punto del 50% de respuesta en la región lineal de la curva
de dosis-efectos tóxicos; en el punto de intersección con la curva se traza una línea vertical. El punto en el cual la línea
intercepta la abscisa, es la DE50.

DL50 (o CL50)(Dosis Letal, nivel 50%).

- El efecto predeterminado es la muerte.
- Dosis letal media (DL50): Mata a la mitad de la población estudiada.
- Es la dosis a la cual el 50% de la población que recibe esa dosis muere.
- La forma de calcular este parámetro es idéntico al utilizado para obtener la DE50, pero en este caso se usa
a curva de efectos letales.
- La DL50 no es una constante biológica porque hay muchos factores que influyen en la toxicidad.

A la dosis de 100 mg el 50 % de la población (en este caso 50 personas) o sea la mitad de la población presenta el efecto
deseado o sea la hipnosis, es decir la producción de sueño (considerando el sueño como el efecto deseado o buscado o
terapéutico). Este efecto es conseguido farmacologicamento con los medicamentos denominados hipnóticos como por
ejemplo: lorazepan (Trapax). El paciente toma le medicamento para conciliar el sueño.

La mayoría de las dosis no expresan la Dosis efectiva 1 (es decir la que “cura” a un individuo) ni tampoco la necesaria para “curar” al 99%
(DE99), la necesaria para tratar al ultimo de ellos.

La mayoría de las dosis de los medicamentos representan las cantidades de drogas necesarias para “curar” o tratar al 50 % de una
población (DE50). Es decir, son aquellas a las cuales responderá el conjunto medio de la población.
Los primeros es responder se denominan hiperreactivos y los ultimos hiporreactivos.

24
Si se sigue aumentando la dosis posiblemente el 100% de las personas llegara a la hipnosis en una dosis de 200 mg. Los
últimos que se dormirán son los denominados hiporreactivos. De todas formas a esas dosis los individuos hiperrreactivos,
que pueden ser el 5% ya empezará a presentar otro efecto que es posiblemente la muerte.

Si seguimos aumentando la dosis alguno comienza a intoxicarse. El 50% de los intoxicados se representa como dosis toxica 50 (DT50).
Si seguimos aumentando la dosis, alguno puede morir, Dosis Letal 1 (DL1), mientras que el último hiporreactivo necesitará una dosis
mucho mayor para hacerlo, Dosis letal 99 (DL99).

La dosis que mata al 50% de una población se denomina Dosis Letal 50, DL50. por consiguiente, es importante que los individuos no
responden igual a la administración de un medicamento, existe una variabilidad de dosis tanto para los efectos efectivos como para los que
provocan efectos tóxicos o incluso la muerte.

A la dosis de 400 mg (según el gráfico) el 50 % de la población (en este caso 50 personas) o sea la mitad de la población
presenta el efecto letal o sea la muerte. En este caso para saber a que dosis se produce la muerte en el 50% de la
población se extrapola el valor del 50 % de población sobre la curva de letalidad y esta cae en la dosis de 400 mg (como se
observa en el grafico).

Indice terapéutico, IT y Margen de seguridad, MS.

Son números útiles en estudios farmacológicos.
El primero es el cociente que resulta de dividir la dosis requerida para producir un efecto letal por la requerida
para producir un efecto deseado, usualmente, se hace la comparación de las dosis medias

IT = DL50/DE50

Desde el punto de vista terapéutico, y para una mayor seguridad en relación al fármaco se establece una
relación entre la Dosis Letal 99 y Dosis Efectiva 1 denominado Margen de Seguridad (MS):

MS = DL1 / DE99

Luego de varias dosis se duerme una persona (Dosis Umbral o Dosis efectiva o DE1). Si seguimos
aumentando las dosis aumenta el número de individuos que duermen. Pero existen algunos que solo lo hacen
a las dosis máximas o dosis efectiva 99 (DE99).

25
Dosis umbral: Dosis mínima que produce el efecto estudiado.

Se aprecia en la figura superior que la curva de dosis-respuesta presenta una forma sigmoidea. El punto en el cual aparece
toxicidad por primera vez es el nivel de "dosis umbral".
Desde ese punto, la curva se eleva con mayores niveles de dosis. En la curva hipotética mostrada arriba aún no hay
toxicidad con dosis menores a 10 mg, en tanto que la DL 50 se obtiene con 25 mg; se aprecia, por otra parte, que con dosis
de 35 mg el 100% de los individuos sufre efectos tóxicos.

El umbral para un efecto tóxico ocurre en el punto en que se sobrepasa la capacidad orgánica para destoxicar a un
xenobiótico o para reparar la injuria causada por el tóxico.
La mayoría de los órganos poseen reserva funcional, de manera que la pérdida de alguna función del órgano no reduce la
eficiencia funcional de éste. Por ejemplo, el desarrollo de cirrosis hepática puede no causar efectos clínicos hasta que al
menos el 50% del órgano haya sido reemplazado por tejido fibroso.

Dosis máxima: Mayor dosis que puede ser tolerada sin aparición de efectos tóxicos.
La llamada "relación dosis-respuesta" resulta un concepto central en Toxicología.
El concepto asume que hay una relación causa-efecto entre el nivel de exposición a un tóxico y la magnitud de la respuesta
a éste, siendo la toxicidad directamente proporcional a la dosis en la mayoría de los casos.

Esta relación se basa fundamentalmente en los datos obtenidos al experimentar sobre animales y en los obtenidos
empíricamente de los casos clínicos.

26
El conocimiento de la relación dosis-respuesta permite establecer que, al experimentar con una sustancia, ésta ha
efectivamente causado los efectos observados; también permite definir la menor dosis que causa un determinado efecto
("dosis umbral") y, al determinarse la curva dosis-respuesta, la velocidad con que aparecerán los síntomas de la
intoxicación al comparar diversos tóxicos.

La relación dosis-respuesta es la relación que existe entre la dosis y la incidencia de efectos adversos en una población.
Así:

Dentro de una población, la mayoría de las respuestas a un tóxico son similares; sin embargo, puede encontrarse alta
variabilidad de respuestas, siendo algunos individuos resistentes y otros sensibles al tóxico; ello se observa en la figura
anterior, en donde la respuesta a una misma dosis puede ser mínima (en individuos resistentes al tóxico) o máximas (en
individuos muy sensibles), aunque la mayoría de los miembros de la población presentan una respuesta promedio.

Como se aprecia en la figura precedente, las respuestas a una dosis en una población se expresan generalmente como la
media ± 1 desviación estándar, lo cual comprende al 68% de las respuestas individuales.

La variación puede también presentarse como la media ± 2 desviaciones estándar, lo que incorpora al 95% de las
respuestas. A mayor desviación estándar, mayor la variabilidad de las respuestas. Por ejempo, una respuesta de 15 ± 8 mg
indica una variabilidad de respuestas considerablemente mayor que 15 ± 2 mg.

27
 RELACIÓN ENTRE LA FARMACOCINÉTICA Y LA FARMACODINAMIA
LATENCIA:

 Período de tiempo que transcurre desde la administración del fármaco hasta la aparición del primer efecto visible.
También se conoce como Inicio de acción.
 Se requiere que el fármaco alcance la concentración mínima efectiva (CME) correspondiente en la sangre.
 En esta etapa de la curva concentración plasmática -vs- tiempo predomina el proceso de absorción sobre los
otros procesos farmacocinéticos.

DURACIÓN DE LA ACCIÓN:
 Periodo de tiempo durante el cual el fármaco permanece ejerciendo el efecto.
 Se requiere que los niveles sanguíneos del fármaco se mantengan por encima de la CME, es decir, dentro del
rango terapéutico.
 La concentración máxima (Cmáx) se alcanza en el momento en el que se establece un equilibrio entre los
procesos de entrada (absorción) y salida (eliminación) del fármaco.

TERMINACIÓN DE LA ACCIÓN:
 Momento en que desaparece el efecto del fármaco.
 Coincide con el instante en el que el nivel sanguíneo del fármaco desciende por debajo de la CME.
 Esta etapa de la curva concentración plasmática -vs- tiempo se explica por el predominio de los procesos de
eliminación del fármaco (redistribución, biotransformación y excreción).

Administración oral de dosis única

La diferencia con la administración endovenosa rápida de una dosis única, es que las concentraciones plasmáticas se
incrementan lentamente debido a la lentitud del proceso de absorción.

En la gráfica se observa que a tiempo cero, no hay concentración plasmática, ya que en este momento aún el fármaco no
ha abandonado el sitio de administración. El valor máximo de concentración plasmática se alcanza cuando la absorción
está apunto de finalizar, posteriormente las concentraciones declinan por el predominio del fenómeno de eliminación.

28
El perfil plasmático que se obtiene tras la administración extravascular, también se caracteriza porque en general los
niveles plasmáticos que se alcanzan son menores a los obtenidos tras la administración intravenosa rápida. Esto es debido
a que de manera simultánea al proceso de absorción se produce también el proceso de eliminación.
Administración oral de varias dosis a intervalos regulares
Cuando un fármaco se administra a una misma dosis a intervalos regulares de tiempo, también se llega a una meseta de
concentraciones plasmáticas que se caracteriza por la presencia de picos (Cmax) y valles (Cmin) de concentración
plasmática.
Curva de niveles plasmáticos: describe las variaciones sufridas por la concentración de un fármaco en el plasma, desde su
administración hasta su desaparición del organismo.
Tras la administración oral, su concentración en el plasma aumenta inicialmente, alcanza un máximo y luego desciende: al
principio predomina la velocidad de absorción sobre la distribución y la eliminación y, por ello, la curva de niveles
plasmáticos asciende; cuando la intensidad de la eliminación supera a la de absorción, la curva desciende.
En esta curva de niveles plasmáticos se aprecian varios parámetros importantes:
 Concentración mínima eficaz o terapéutica (CME): aquella a partir de la cual se inicia el efecto farmacológico.
 Concentración mínima tóxica (CMT): aquella a partir de la cual se inicia un efecto tóxico.
 Período de latencia (PL): tiempo que transcurre desde el momento de administración hasta que se inicia el efecto
farmacológico.
 Intensidad del efecto (IE): suele guardar relación con la concentración alcanzada por el fármaco en el plasma.
Depende, por tanto, de la altura de la curva; a mayor altura, mayor efecto.
 Duración de la acción o efecto (TE): tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en
que desciende por debajo de dicha concentración.

RANGO O VENTANA TERAPÉUTICA

Rango terapéutico es un concepto empleado en farmacología que incluye las dosis comprendidas entre el nivel mínimo
eficaz y el nivel máximo admisible (concentración mínima tóxica).

Curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco y relación con sus efectos.

29
FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

 Dosis
 Factores individuales:
o variación biológica, tolerancia, taquifilaxia, intolerancia e indiosincrasia, alergia.

Variabilidad biológica
 EDAD
 PESO CORPORAL
 SEXO
 PRESENCIA DE ENFERMEDAD
 FACTORES GENETICOS: Idiosincrasia
 TOLERANCIA
 TAQUIFILAXIS
 HIPERSENSIBILIDAD
 PRESENCIA DE OTRAS DROGAS Interacciones farmacológicas

EDAD
ABSORCION
 NIÑO
– pH aumentado
– vaciamiento gástrico prolongado
– inmadurez de las mucosas
– ABSORCIÓN CUTÁNEA: más intensa debido al delgado estrato córneo y mayor
hidratación Ej: alcohol, corticoides
 ANCIANO
– pH aumentado
– vaciamiento gástrico prolongado

TRANSPORTE
 NIÑO
– menor unión a P.P.
– menor concentración albúmina
 ANCIANO
– menor concentración P.P.
– menor concentración albúmina: → (t ½ Diacepam y digoxina)

METABOLISMO
– NIÑO
 inmadurez enzimática → metabolismo +lento
 aumento de Vida ½ plasmática → Ej: diazepam, cloramfenicol, teofilina etc
– ANCIANO
 aumento Vida ½ plasmática → Fenómeno de acumulación

EXCRECION
– NIÑO
 50% disminuida
 Disminución filtración glomerular y secreción tubular (ajustar las dosis)
– ANCIANO
 Disminución funciones renales

PESO CORPORAL
 Las drogas son administradas de acuerdo al peso corporal y la distribución es proporcional a la masa corporal
 En general las drogas deben dosificarse en µg, mg o gr/ kg de peso corporal
 Hay algunas fórmulas que permiten ajustar la dosis de acuerdo al peso sobre todo en niños, sin embargo estas reglas no
son absolutas y solo pueden considerarse como guías y no como un dato preciso para obtener la dosis correcta.
 En el individuo obeso, drogas muy liposolubles pueden depositarse en el tejido adiposo modificando la acción de las
mismas.
 Otras drogas sin embargo en cierta forma son independientes del peso corporal, por ej.
– los diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida) o un bloqueador neuromuscular (d-tubocurarina) que se excretan
por riñón prácticamente en forma casi inalterada, por lo cual su acción no se ve muy afectada por el peso
corporal.

30
 SEXO
 Algunas drogas ejercen diferentes efectos según el sexo. Por ej. cuando se utilizan hormonas sexuales como fármacos,
desencadenarán sus efectos de acuerdo al sexo.

ESTROGENOS
 EFECTOS DIFERENTES SEGUN EL SEXO
– En el hombre
 feminización con el uso de estrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico.
– Mujer:
 virilización

ANDROGENOS ANABOLICOS:
 utilizados para crecimiento de músculo esquelético (efecto anabólico) desarrollo de características
sexuales masculinas (efectos androgénicos)
 En el hombre inhiben secreción de gonadotropinas
 En la mujer efectos masculinizantes, hepatoxicidad, retención hidrosalina, carcinoma hepático, etc.
En la mujer:
- Mayor vulnerabilidad de la mujer a los efectos agudos y crónicos del alcohol.
– Enzimas:
 existe disminución de la alcohol deshidrogenasa que metaboliza el alcohol etílico lo que ocasiona que se
produzca un cuadro >severo de intoxicación alcoholico y < tolerancia a éste.
– Grasa corporal:
 las mujeres presentan < contenido de agua y > de grasa corporal:
– existen algunos tóxicos y fármacos que se depositan en la grasa ej. barbitúricos, etc.

RAZA
 Europeos: algunas razas de Europa presentan > % de acetiladores lentos.
o Ej. son más propensos a los efectos tóxicos de fármacos como Isoniacida (antiTBC), sulfas, etc.
 Negra:
o en una 10% presentan un déficit de G6PD que favorece la aparición de amenia hemolítica
(sulfas), metahemoglobinemia (nitratos y nitritos, etc.)
 japoneses:
o déficit de la enzima alcohol-deshidrogenasa por lo tanto son más propensos a efecto tipo Disulfiram

PRESENCIA DE ENFERMEDAD
Algunas enfermedades pueden alterar los mecanismos de detoxificación del organismo y de este modo alterar las
respuestas farmacológicas.

 hepatopatías: > toxicidad de sustancias con metabolismo hepático por reducción de la capacidad metabolizante general.
 nefropatías: > toxicidad de sustancias con excreción renal
 Insuf Renal + Insuf Hepática 
– aumenta la Vida Media del tóxico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo.
– pueden llegar a niveles plasmáticos elevados y aún tóxicos.
– En estos casos se debe tener especial cuidado con la elección del preparado, en la dosificación y en los intervalos de
administración del mismo
 cardiopatías: HTA, Ins Card.: sal
 respiratorios: EPOC

ESTADOS NUTRICIONALES Y FACTORES DIETÉTICOS

ciertos alimentos pueden incrementar o disminuir la absorción de drogas. ej. el Ca puede unirse a la tetraciclina y
reducir la absorción. El alimento rico en grasa aumenta la absorción de la griseofulvina y de ciertos plaguicidas.
Hipoalbuminemia:
o dieta disminuida en proteinas puede producir (desnutrición):
o Perdida de albumina por IR
o cuando hay existe hipoproteinemia ( de la albumina)
aumenta el efecto tóxico de sustancias con afinidad por proteínas plasmáticas (ej
.warfarina) y se aumenta el nivel de droga libre en sangre.
disminución del nivel de enz microsomales hepaticas y una consigte alteración en el metabolismo de los toxicos.

IDIOSINCRACIA
Respuesta anormal o inusual de una droga independiente de la intensidad y dosis.
También tiene un origen genético. Por ej. :
- aproximadamente el 10% de los hombres de raza negra desarrollan una anemia hemolítica grave cuando son tratados con
el antipalúdico primaquina, o con sulfas o analgésicos antipiréticos debido a un déficit genético de la enzima glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos.
- metahemoglobinemia por deficit de metahemoglobino reductasa por presencia de sustancias oxidantes (nitratos y nitritos)
- colinesterasa sérica:
 el deficit predispone a efectos tóxicos de COFA, bloqueador neuromuscular (succinilcolina), cocaína, etc.

31
TOLERANCIA
Disminución del efecto de una droga luego de adm crónica teniendo que aumentarse la dosis para obtener el efecto inicial.
 Los mecanismos que participan en el desarrollo de la tolerancia no son del todo conocidos, en alg casos se produce
 tolerancia farmacocinética metabólica
– por aumento de la síntesis de enzimas microsomales hepáticas (inducción enzimática) esto puede ocurrir
con la administración crónica de fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, etc.
 tolerancia farmacodinámica
– o también conocida como mecanismo de adaptación celular
– intervienen múltiples factores como por ej. modificaciones a nivel del receptor farmacológico o alteraciones de la
membrana celular o en el citoplasma, que producen disminución de los efectos iniciales.
– Este tipo de tolerancia se observa con
 la morfina y otros derivados opiáceos, etanol y por este mecanismo explicarían en parte la dependencia
que estos agentes producen, también algunos nitratos orgánicos producen tolerancia farmacodinámica.
 Tolerancia cruzada :
– Es el desarrollo de tolerancia no solamente para la droga que se está administrando, sino también para otras.
– Esto puede ocurrir en los alcoholicos cuando deben recibir anestésicos generales, en muchos casos hay necesidad de
aumentar la dosis para obtener los efectos anestésicos debido al desarrollo de tolerancia cruzada.
 Tolerancia de especie: hay especies insensibles a determinados fármacos. Ej: conejo resistente a la atropina.
 Tolerancia congénita: es la tolerancia natural del ser vivo a ciertos fármacos.
 Tolerancia adquirida: es la más importante, es la que se produce en un individuo por el empleo confirmado de un medicamento.
– Se caracteriza por la necesidad de  progresivamente la dosis para producir un efecto determinado.
 Ej: morfina  dosis normal 1ml  10mg. Ocurre que utilizamos habitualmente la morfina, llega a necesitar
dosis cada vez mayores, para remitir el dolor  tolerante a la morfina.
– Por su uso continuado produce tolerancia y dependencia (farmacodependencia) se caracteriza por la necesidad
imperiosa de recibir el fármaco.

TAQUIFILAXIA
 Es la disminución de la resp a una droga luego de la administración repetida en cortos períodos de tiempo, es decir
– es una forma de tolerancia aguda.
 Por ej. algunas aminas simpaticomiméticas de acción indirecta como la tiramina o la efedrina, que producen sus
efectos a través de la liberación de noradrenalina.
 Cuando se adm repetidamente en cortos intervalos producen sus efectos con una eficacia decreciente, es decir
– se desarrolla una tolerancia aguda o taquifilaxia, probablemente por agotamiento del pool de NA que es
desplazado por estos agentes para producir sus efectos hipertensores.
 Este fenómeno (taquifilaxia) se observa por una hormona  vasopresina, horm antidiurética de la neurohipófisis.
 La 1ª inyección de vasopresina produce un aumento de la TA, pero las dosis siguientes que se efectúan con pequeños
intervalos de tiempo, provocan una respuesta cada vez menor, incluso puede llegar un momento donde no se produzca
variación en la TA.
 Después de pasado un tiempo sin vasopresina puede este fenómeno desaparecer y producirse otra vez un aumento de la
TA con una inyección de la vasopresina

HIPERSENSIBILIDAD O ALERGIA MEDICAMENTOSA

 La reacción alérgica a drogas o sustancias químicas es una reacción adversa debida a una sensibilidad previa a una
sustancia determinada o a otra con estructura química similar.
 Son reacciones mediadas por el sistema inmune.
 Las drogas son sustancias químicas de bajo PM y para producir efectos de hipersensibilidad actúan como haptenos
uniéndose a una proteína endógena para formar un antígeno o complejo antigénico que son capaces de estimular la
síntesis de anticuerpos;
 la exposición siguiente a la droga desencadenará la reacción alérgica.
 De acuerdo al mecanismo inmunológico implicado, las respuestas alérgicas se pueden dividir en 4 grupos

32
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
 La respuesta a la acción de una droga puede verse alterada por la presencia de otra droga.
 Muchas veces se consigue un mejor efecto terapéutico cuando la combinación es racional y necesaria, otras
veces los efectos adversos son marcados como consecuencia de la interacción.
 Cuando se administran 2 o más drogas puede ocurrir antagonismo o sinergismo de los efectos farmacológicos.

DE CARACTER FARMACEUTICO:
Incompatibilidades, generalmente debidas a reacciones químicas entre fármacos, previo a su administración (fuera del
paciente). Generalmente ocurren cuando se combinan soluciones de fármacos por vía EV en una jeringa o botella. Ejemplo:
- penicilina + Aminoglucósido: se forma un precipitado insoluble (Penicilinas tienen cargas (+) y AG cargas (-)
- Ciprofloxacina: incompatibilidad con furosemida, teicoplanina y heparina

DE CARACTER FARMACOCINETICO:
- Es un modelo de Interacción que en general se refiere a incompatibilidades físico-químicas que impiden mezclar dos o
más fármacos en una solución.
- Se da cuando se mezclan dos o más especialidades farmacéuticas para su administración.
- Las más frecuentes resultan de la mezcla de fármacos en infusión endovenosa, fundamentalmente sueros fisiológicos,
en este caso se originan precipitados, microcristales causantes de trombosis o infartos en regiones vitales.
- Como consecuencia se puede producir aumento o disminución del fármaco en la biofase en su lugar de acción.
A nivel de:

Absorción:
Estas interacciones tienen lugar cuando dos fármacos se encuentran en el tubo digestivo. Los mecanismos de producción
son. Por ejemplo:

1. Modificaciones de motilidad intestinal:

se produce al administrar un medicamento que aumenta o disminuye la motilidad intestinal y el contenido gástrico, si un
fármaco se administra en el estomago y este se vacía rápidamente, la absorción intestinal aumenta. Si se altera el
peristaltismo aumentando el tránsito intestinal, algunos fármacos se absorben en menor medida.

2. Formación de quelatos:
dos sustancias se unen y forman un complejo insoluble, los niveles en sangre bajan drásticamente. Ej:
- tetraciclínas + preparados de calcio, hierro, magnesio, aluminio, bismuto y leche y antiácidos
o reduciendo su absorción y sus efectos antimicrobianos.
- carbón activado forma quelatos con la aspirina
- Antiácidos + ciprofloxacina o IECAS
- Colestiramina + sulfametoxazol o tiroxina o warfarina o digoxina
- un fármaco con amplia superficie molecular, se adhiere a la superficie de otro fármaco y deja de absorber una
gran parte del fármaco.

DISTRIBUCIÓN:
Tiene lugar cuando dos fármacos se unen a proteínas en el mismo sitio. Como consecuencia se produce una competencia
entre ellos, aumenta la fracción libre del fármaco desplazado, aumentan los efectos del fármaco desplazado. Desde el
punto de vista clínico la importancia de esto se refiere a fármacos que se unen a proteínas de forma importante en 95%.
Ejemplos:
o Anticoagulantes orales + salicilatos.
 Los anticoagulantes son desplazados por los salicilatos y se incrementa el riesgo de producir hemorragia.
o Ibuprofeno (AINES) + metotrexato (antineoplásico).
 El metotrexato es desplazado y se incrementa su toxicidad sistémica si se administran a la vez.

BIOTRANSFORMACIÓN Y/O METABOLISMO:

Se produce por los sistemas enzimáticos encargados de metabolizar los medicamentos, mediante:

a. Disminución o inhibición del metabolismo.

b. Incremento o inducción del metabolismo.

33
 a. Inhibición enzimática:

Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos los fármacos:

a. Inhibición no competitiva:
El agente inhibidor forma un complejo con la enzima mediante el cual hace imposible (parcial o totalmente) la
interacción de la enzima con el sustrato. Este tipo de inhibición puede ser reversible o irreversible, pero en todo caso, no
es vencible, aun cuando aumente la concentración del sustrato. Como consecuencia clínica provoca un incremento en
la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido: en la mayoría de los casos comportará un aumento de la
actividad farmacológica.

b. Inhibición competitiva:
El agente inhibidor reduce la velocidad de metabolización del sustrato porque:
o Es un compuesto que se comporta también como otro sustrato de la enzima por ej.: metacolina y colinesterasa
o Es un compuesto que ocupa los centros activos de la enzima aunque no llega a ser metabolizado por esta por ej.: la
anfetamina no es metabolizada por la MAO pero inhibe la acción metabolizante de esta sobre la tiramina. Este tipo de
inhibición puede ser superada aumentando la concentración del sustrato.

un fármaco inhibidor bloquea el metabolismo de otro fármaco, los niveles del último fármaco aumentan en sangre. Ejemplo:
 teofilina (broncodilatador),
- el antibiótico eritromicina disminuye el metabolismo hepático de teofilina, aumenta el nivel plasmático, por lo
cual se debe ajustar su dosis (administrar menos dosis de teofilina). Inhibición competitiva:
 astemizol y terfenadina (antihistamínicos).
La terfenadina y astemizol se metabolizan intensamente a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, por lo que
cualquier fármaco que inhiba dicho isoenzima, producen disminución del metabolismo de astemizol y terfenadina y pueden
aumentar sus niveles plasmaticos con el consiguiente riesgo de aparición de prolongación del intervalo QT del ECG y arritmias
cardiacas ventriculares. Torsa des pointes. Por lo tanto se recomienda evitar la asociación y el uso simultaneo.
Los inhibidores de la isoenzima CYP 3A4:

- Antifúngicos azólicos: miconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol (incluidas las presentaciones tópicas).
- Antibiót. macrólidos eritromicina, claritromicina, telitromicina, troleandomicina (incl. las presentaciones tópicas).
- Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,
paroxetina, citalopram, nefazodona.
- Antiretrovirales: zaquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, efavirenz
Además se pueden mencionar entre otros:
- Cimetidina (antiulceroso)
- Dalfopristina, quinupristina ( antibióticos)
- Mibefradil (antianginoso, antihipertensivo)
- Mifepristona (antiprogestágeno)
- Quinidina (antiarrítmico)
- Quinina (antimalárico)
- Zileutona (antiinflamatorio respiratorio)
- jugo de pomelo

Macrólidos: Claritromicina, Eritromicina: inhiben el metabolismo hepático con riesgo de toxicidad del fármaco asociado.

b. Incremento o inducción del metabolismo.

El aumento de la sintesis de enzimas que es consecuencia de la presencia de un producto quimico exogeno recibe la
denominacion de inducción, por el contrario cuando dos formas compitan para llevar a cabo su metabolismo por la misma
enzima (como resultado de la tasa metabolica reducida para uno o ambos farmacos) dicho proceso recibe le nombre de
inhibición:

Inducción del metabolismo: agente inductor + agente inducido. Ciertos agentes o fármacos presentan la propiedad de
promover el metabolismo o biotransformar de manera exagerada en forma y rapidez a otro fármaco. Ejemplo:

- alcohol
- omeprazol
- fenobarbital
- rifampicina
- tabaco

34
El agente inducido se metaboliza más rápidamente y de manera drástica. En general el inicio es rápido pero es de
instauración definitiva en forma lenta y los efectos aparecen al cabo de 10-15 días. Ejemplos:

 Carbamazepina, difenilhidantoína (fenitoína), fenobarbital y primidona

inducen varias enzimas del citocromo P450 y también a la enzima glucoronil transferasa, pudiendo reducir
drásticamente la concentración sérica de las drogas que son sustrato de dichas enzimas. Ejemplos de fármacos cuyos
niveles séricos se ven marcadamente disminuidos por las drogas antiepilépticas inductoras enzimáticas son:
- lamotrigina, tiagabina, esteroides, ciclosporina A, anticoagulantes orales
- drogas cardiovasculares ( bloq adrenergicos), antineoplásicas y antipsicóticas.
 ácido valproico
no es un inductor enzimático, sin embargo puede producir interacciones importantes inhibiendo el metabolismo de
sustratos específicos, principalmente el de fenobarbital y lamotrigina.
 oxcarbamazepina, lamotrigina, felbamato y topiramato (este último a altas dosis) pueden estimular el metabolismo de
los anticonceptivos orales.
 Rifampicina (antituberculoso) + anovulatorios (anticonceptivos) disminuye su efecto ya que el antibiótico tiene su
metabolismo inducido.
 Alcohol, los alcohólicos necesitan mayor dosis de anestésicos.

Consecuencias clínicas de la induccion enzimática:

a. Si el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática provoca una reducción en la intensidad y/o la duración del efecto
del fármaco cuyo metabolismo es inducido. Pero, si la inducción es sobre su propia enzima biotransformante, aparece la tolerancia
farmacocinética (por ej. barbitúricos). Además, si se dan conjuntamente dos fármacos A y B, y A es el inductor del metabolismo de B,
cuando se suspenda la administración de A aparecerá un aumento de la actividad de B

b. Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco, su inducción enzimática provocará una elevación de dicha actividad y si el
metabolito produce efecto toxico, la inducción aumentará su toxicidad.

c. Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endógena (por ejemplo la glucuronidación de la bilirrubina
que facilita su eliminación en el recién nacido) asi como también inducir la producción de una enzima sintetizante.

A continuacion se citan los principales inductores e inhibidores enzimáticos:

35
A NIVEL DE LA ELIMINACIÓN:

La eliminación renal de los fármacos se realiza por filtración glomerular. Puede ocurrir secreciones en los túbulos renales.
La reabsorción tiene lugar por difusión, el grado de ionización depende del pKa y del pH del medio en el que esté el
fármaco.
Hay fármacos que modifican la reabsorción liposoluble porque modifican el pH del filtrado. Si aumenta el pH disminuye la
reabsorción del ácido débil y incrementa su excreción. Si disminuye el pH aumenta la excreción de bases débiles.
La importancia radica al modificar el pH del filtrado, se puede variar la cantidad eliminada del fármaco. Este tipo se usa en
el tratamiento de algunas intoxicaciones. Alcaliniza la orina y aumenta la excreción de fármacos de carácter ácido débil.

Ejemplo: la aspirina aumenta su excreción 4 veces por cada unidad de pH aumentada.

Si hay interacción a nivel de mecanismos de secreción tubular, son mecanismos saturables, se presentan fenómenos de
inhibición competitiva ( cuando dos o más fármacos son transportados por un mismo mecanismo). Se usa en terapéutica
para disminuir la secreción tubular de un fármaco, para prolongar su vida media.

Ejemplo: probenecid + penicilina, la primera compite e inhibe la secreción de penicilina, ya que la probenecid es de carácter
ácido y se excreta por el mismo mecanismo de secreción que la penicilina. Como consecuencia disminuye el aclaramiento
renal de la penicilina, aumenta su concentración plasmática y por lo tanto la duración de acción de penicilina también
aumenta.

DE CARACTER FARMADINAMICO:
La respuesta a la acción de una droga puede verse alterada por la presencia de otra droga. Muchas veces se consigue un
mejor efecto terapéutico cuando la combinación es racional y necesaria, otras veces los efectos adversos son marcados
como consecuencia de la interacción.

Características:

Que las interacciones sean farmacodinámicas significa que modificarán la relación del fármaco con la enzima que forma el
complejo, con su receptor, con el medio (cascada de reacciones que se produce para tener un efecto farmacológico).

36
Dos fármacos pueden ser:

Fármacos homoérgicos;
son los fármacos que pueden desarrollar el mismo efecto farmacológico. Presentan dos puntos de acción diferentes.

Fármacos heteroérgicos:
son fármacos que producen efectos diferentes. Si se administran juntos, puede haber una interacción farmacodinámica.
Ej: fármacos broncodilatadores y fármacos broncoconstrictores.

Fármacos homodinámicos:
son fármacos que tienen la capacidad de unirse y actuar en el mismo receptor o enzima. Tienen afinidad por la misma
estructura.

Fármacos heterodinámicos:
son fármacos que se unen a lugares diferentes y tienen receptores diferentes. Ejemplos:
- Isoprenalina se une a receptores  adrenérgico y produce una relajación uterina.
- El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de prostaglandinas y relaja el útero.

o Son fármacos homoérgicos y heterodinámicos.

Ej: Adrenalina (actúan sobre receptores  y ) y Isoprenalina son fármacos homodinámicos y pueden dar efectos
homoérgicos.

Dos fármacos que actúen en el mismo receptor (agonista y antagonista) son homodinámicos y heteroérgicos.
Estas situaciones son las debidas a modificaciones en la respuesta del órgano efector, dando lugar a fenómenos de:

Cuando se administran 2 o más drogas puede ocurrir antagonismo o sinergismo de los efectos farmacológicos

 astemizol o terfenadina
Pueden esperarse interacciones farmacodinámicas con fármacos potencialmente arritmogénicos, tales como:

- Antiarrítmicos, en especial los de clase I y III (quinidina, procainamida, disopiramida) y (amiodarona, dofetilida, sotalol)
- Antidepresivos (amitriptilina, imipramina, doxepina, clomipramina, amoxapina, maprotilina)
- Fluoroquinolonas de 3º generación (gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina)
- Antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina)
- Neurolépticos (haloperidol, pimozida, tioridazina, droperidol, ziprasidona)

Además se pueden mencionar entre otros:

- Bepridil (antianginoso)
- Cisaprida (procinético gastrointestinal)
- Halofantrina (antimalárico)
- Mesoridazina (antisicótico)
- Pentamidina (antiparasitario)
- Probucol (hipolipemiante)
- Pseudoefedrina (descongestivo)
- Trióxido Arsénico (antineoplásico)
- Los diuréticos, laxantes y dosis suprafisiológicas de hormonas esteroideas con potencial mineralocorticoide,
pueden provocar una prolongación del intervalo QT por desequilibrio electrolítico y, en consecuencia, presentar una
interacción con astemizol o terfenadina.

SINERGISMO
o Se produce cuando la presencia conjunta de dos o más fármacos en el organismo permite observar un incremento de los efectos.
o Es el aumento de la acción farmacológica de una droga por el empleo de otra.
o Suele ocurrir cuando estamos administrando fármacos de acción farmacológica similar.
o Existe el sinergismo de suma o adición y de potenciación:

de suma o adición o aditivo

o Ocurre cuando el efecto resultante de la presencia de dos fármacos es la suma de los efectos parciales.
o Los fármacos tienen la misma indicación terapéutica y poseen mecanismo de acción semejante o diferentes.
o La respuesta farmacológica obtenida por la acción combinada de dos drogas es igual a la suma de sus efectos individuales.

Fármaco A: efecto 30.

Fármaco B: efecto 50.
Fármaco A + B: efecto 80. Por ejemplo:
o aspirina + paracetamol.
o acetaminofen + codeína.

37
de potenciación
o consiste en que el efecto observable es más grande que la suma de los efectos parciales.
o Se produce cuando la respuesta farmacológica es mayor a la suma de las acciones individuales de dos drogas.
o Los fármacos tienen la misma indicación terapéutica, mecanismo de acción semejante o diferente y el efecto resultante es
mucho mayor.
Fármaco A: efecto 30
Fármaco B: efecto 50
Fármaco A + B: efecto 100
Ejemplos: (asociación de alcohol y BDZ) (sulfametoxazol + trimetoprima) (anticolinesterasas + ésteres de la colina (en este último
caso la potenciación puede ser peligrosa).

De facilitación:
o una de las sustancias no tiene actividad farmacológica, la otra si en la función farmacológica evaluada el resultado sería
mayor 1+ 0 = 2. Ejemplo: neostigmina + ACH (endógena)
Cocaína + NA (endógena)

ANTAGONISMO
Se trata de la disminución de la respuesta de una droga por la presencia de otra.
Se produce cuando la acción de un fármaco es disminuida o abolida como consecuencia de otro que actúa sobre el mismo
receptor.
Puede suceder que en presencia de la sustancia antagonista:
o se pueda conseguir el efecto deseado, aumentando la dosis del fármaco, o
o no aumente la intensidad de su respuesta a pesar que se aumente la dosis del fármaco y por lo tanto no se alcance el efecto
máximo deseado.

Puede ser de 3 tipos:

a) Antagonismo fisiológico (no competitivo):

– dos drogas producen respuestas farmacológicas totalmente opuestas

– dos agonistas se unen a receptores diferentes en el mismo órgano y se produce efectos opuestos. Por ejemplo
 la adrenalina incrementa la presión arterial y la acetilcolina la disminuye, los efectos son mediados por
mecanismos diferentes (adrenalina actúa sobre receptores  y  adrenérgicos; acetilcolina: receptores
colinérgicos),
 si estos agentes se administran juntos se producen cambios en la presión arterial por antagonismo de tipo fisiológico.

b) Antagonismo químico (no competitivo):

– Se produce cuando una droga es alterada químicamente o se combina químicamente con otra, pudiendo
anular o disminuir sus efectos. Se unen dos moléculas y forman un producto farmacológicamente inerte.
Ejemplo.
 antiácido + HCL.
 EDTA + Plomo
 metales pesados + BAL o dimercaprol
o se combina químicamente formando quelatos con el mercurio o arsénico uniéndose a los grupos sulfhidrilos de
estos agentes, transformandolos así en compuestos no tóxicos y fácilmente excretables.
c) Antagonismo farmacológico

1. COMPETITIVO:
– Cuando un fármaco posee afinidad y carece de eficacia sobre el receptor se dice que es antagonista.
– El fármaco es capaz de desplazar competitivamente al agonista del receptor, unirse al mismo y bloquearlo
– Es por ello que se denomina antagonismo competitivo o farmacológico y a los fármacos que actúan de este
modo se los denomina bloqueadores de los receptores.
– En farmacología existen numerosos agentes que producen antagonismo competitivo, ejemplo:
– Atropina y acetilcolina
– histamina ocupa los receptores H1 y H2,
– cimetidina es antagonista competitivo o bloqueador del receptor H2
– difenhidramina es antagonista o bloqueador del receptor H1.
– morfina es agonista de todos los receptores opiáceos,
– naloxona es bloqueador o antagonista de los mismos.

La curva dosis respuesta del agonista se desplaza hacia la derecha a medida que aumenta la concentración del fármaco
antagonista. No varía ni la pendiente ni el efecto máximo, solo varía la potencia. Es decir la medida que aumenta la
concentración del antagonista es necesaria mayor dosis de agonista para producir el mismo efecto.

38
 2. NO COMPETITIVO:
– No se une al mismo sitio del agonista sinó en una zona relacionada con él y necesaria para que el agonista ejerza su acción.
– No se puede revertir el efecto antagónico aumentando la dosis del agonista.
– En el curva dosis respuesta se produce una disminución de la pendiente y del efecto máximo es decir se produce una disminución
en la efectividad del fármaco.
– A medida que aumenta la concentración del antagonista disminuye la magnitud de la respuesta máxima del fármaco.

La administración simultánea de varias drogas puede alterar su actividad biológica por interacciones con sustancias
endógenas (proteínas, etc.) o exógenas (alimentos, fármacos, etc) que influyen en la absorción, distribución,
biotransformación y la excreción.
La administración de varias sustancias juntas es uno de los factores mas importantes en la interacción de drogas.

Se pueden observar 2 fenómenos cuando se administran sustancias y/o drogas asociadas:

ANTAGONISMO SINERGISMO
DROGA
NEUTRALIZACION 
Químico
ABSORCION
Bioquímico (-) INTERCEPCION  DISTRIBUCION
 POTENCIACION (+)
BIOTRANSFORMACION
EXCRESION

Farmacológico COMPETENCIA   SUMA

RECEPTOR

39
FARMACOLOGIA CLINICA
El objetivo de la farmacocinética clínica es el estudio de los procesos de disposición de los fármacos en el hombre, su modificación
en determinadas situaciones fisiopatológicas y clínicas, así como sus implicaciones posológicas y terapéuticas. La monitorización
de fármacos con escaso margen de seguridad que conduce, entre otros objetivos, a la individualización de la posología permite la
aplicación de los principios farmacocinéticos a la práctica rutinaria de la terapéutica. Métodos específicos como la cinética de
poblaciones y la estadística bayesiana contribuyen poderosamente a incrementar la precisión en la estimación individualizada de la
farmacocinética y la posología.

Parámetros farmacocinéticos

1. Volumen Aparente de Distribución

2. Vida Media Plasmática
3. Vida Media de Eliminación.
4. Clearance Sistémico o Total.
5. Clearance Hepático.
6. Clearance Renal.
7. Concentración Estable o “Steady State”.
8. Biodisponibilidad.
9. Bioequivalencia.

1. Volumen Aparente de Distribución (Vd)

Se define como el volumen en el cual la cantidad administrada de medicamento necesitaría estar uniformemente
distribuida para que en todos los órganos o compartimentos haya una concentración de éste igual a la que hay en el
plasma sanguíneo.
Parámetro farmacocinético que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante.

Al volumen de líquido en que al parecer se diluye el fármaco en el organismo se denomina Vd.

Vd: volumen corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en el
plasma. Se mide en L/kg
Se podría calcular el volumen de este compartimento si conociéramos la concentración a la cual se encuentra el
fármaco y la cantidad administrada.

40
 El Vd no es un volumen real sino un volumen aparente, como mencionamos anteriormente, que relaciona la cantidad
total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática.

El Vd en realidad es un volumen aparente dado que si el organismo estuviera organizado como compartimiento único
en cuya agua se distribuye el fármaco en forma uniforme, se podría calcular dicho volumen dividiendo la cantidad
administrada entre la concentración plasmática alcanzada, que sería la misma que en el resto del organismo.

Pero, no es tan así, ya que el fármaco que hay en el organismo no solo se encuentra disuelto en el líquido corporal sino
que puede estar unido a las proteínas del plasma a los tejidos.

Ejemplos
- Warfarina 8 L/kg
- Digoxina 420 L/kg
- Teofilina 35 L/kg
- Imipramina 2100 L/kg
- Qunidina 150 L/kg

2. Vida Media Plasmática

Vida media
Se define como vida media, el tiempo necesario para que la concentración sanguínea de un fármaco caiga a la mitad de la
máxima concentración alcanzable (pico máximo).
La importancia de la vida media radica en que es un indicador de la metabolización y eliminación de la droga, y es uno de
los parámetros a considerar en el momento de determinar la posología. Una sustancia con una vida media muy corta, es
decir que su concentración en sangre cae rápidamente, exigirá más tomas al día, que otra sustancia con una vida media
más larga.

 Uno de los parámetros más importantes es la semivida de eliminación.

 La mayoría de los fármacos son eliminados por un proceso de primer orden.
 Esto significa que se elimina un porcentaje fijo de fármaco por unidad de tiempo, por ejemplo un 6% cada hora.
 La semivida de eliminación de un fármaco es el tiempo que tarda en disminuir la concentración plasmática a la mitad
de su valor inicial.

41
 T ½ permite estimar el tiempo requerido para eliminar el fármaco del organismo:
 1- T½ - Queda el 50 % de la concentración plasmática inicial
 2- T½ - Queda el 25 % de la concentración plasmática inicial
 3- T½ - Queda el 12,5 % de la concentración plasmática inicial
 4- T½ - Queda el 6,2 % de la concentración plasmática inicial
 5- T½ - Queda el 3,125 % de la concentración plasmática inicial
 6- T½ - Queda el 1,5625 % de la concentración plasmática inicial

Por ejemplo una drogas cuya Vida Media es de 3 horas, se supone que dejará de estar en el organismo después de 4 a 6
vidas medias o sea después de 12 a 18 horas posteriores a la ingestión.

Detención del tratamiento

Si no se administran más dosis, para los fármacos con una cinética de eliminación de primer orden la concentración
plasmática disminuirá un 50% en cada período de tiempo equivalente a una semivida de eliminación (véase la figura 18). El
efecto del fármaco cesa cuando la concentración se sitúa por debajo del umbral terapéutico. Así por ejemplo, si la
concentración plasmática inicial es de 300 μg/ml, el umbral terapéutico de 75 μg/ml y la semivida de eliminación de 8 horas,
el efecto farmacológico durará todavía 16 horas (dos semividas de eliminación). Este principio se aplica igualmente en caso
de intoxicación por sobredosis.

42
VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN
Vida media o semivida: t ½. Es el tiempo necesario para que la concentración de una sustancia en un compartimiento se
reduzca a la mitad.

 Tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede definirse como el
tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

 O Tiempo necesario para que la concentración de fármaco en sangre pase a la mitad, una vez finalizada la
absorción y distribución.

 Puede calcularse gráficamente a través de la representación semilogarítmica de los niveles del fármaco o tóxico,
frente al tiempo.

 El aclaramiento es el parámetro farmacocinético más importante para evaluar la capacidad de eliminación de una
sustancia en el paciente intoxicado.

 Cl total = Cl renal + Cl hepático + Cl intervenciones terapéuticas

4. Clearance Sistémico o Total.

5. Clearance Hepático.
6. Clearance Renal

CLEARENCE
Clearance (Cl) o depuración o aclaramiento:
Es la depuración o aclaramiento del plasma sanguíneo que se mide en el volumen de este (en ml) que queda libre de una
droga en la unidad de tiempo. Generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas.

Cl = velocidad de eliminación
C

Clearance renal:
cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del fármaco. Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la
reabsorción. Para es útil la medición del Clearence de Creatinina.

43
Cl = dosis
AUC

Cl = Vm__
(Km + C)

Clearance de Creatinina (ml/min): Es una prueba muy útil y aceptada como medida del filtrado glomerular. En condiciones normales, su
valor es de 100-120 mL/min.
Los valores normales de creatinina se sitúa en: hombres adultos: 0,7 y 1,3 mg/dl y mujeres adultas: 0,5 y 1,2 mg/dl.

Cálculo Clearance de Creatinina (ml/min)

La creatinina se elimina en su mayor parte por filtración, razón por la que se utiliza como medida clínica del filtrado
glomerular. Sin embargo, la creatinina es también secretada por los túbulos renales, secreción que tiende a aumentar a
medida que se elevan las concentraciones de creatinina sérica. Por esta razón, cuando existe insuficiencia renal avanzada,
el aclaramiento de la creatinina es algo superior al filtrado glomerular verdadero. No debe ser utilizado en pacientes con
insuficiencia renal aguda.

Ajuste Insuficiencia Renal:

Clearence de creatinina:
– Cl cr : 10 -50 ml/min exige corrección de dosis

 Hombres:
(140-edad (años) x peso (kg) = Cl Cr
72 x Cr (mg / dl)

 Mujeres: x 0,85

Los estadíos de la enfermedad renal crónica de acuerdo a la velocidad de filtración glomerular son (para 1.73m2.):

ESTADIO GRADO DE LESION velocidad de filtración glomerular

Estadío 1 normal > o igual a 90 mL/min

Estadío 2 daño renal leve 60-89 mL/min
Estadío 3 daño moderado 30-59 mL/min
Estadío 4 daño severo 15-29 mL/min
Estadío 5 falla renal < 15 mL/min

44
Dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal según el clearance de creatinina (Cl Cr) como
ejemplo:

Clearence de Creatinina

Normal >50 10-50 <10

GENTAMICINA 1,7 mg/kg/8h 60-90%/8-12h 30-70%/12h 20-30%/24-48h
TOBRAMICINA 1,7 mg/kg/8h 60-90%/8-12h 30-70%/12h 20-30%/24-48h
AMIKACINA 7,5mg/Kg/12h 60-90%/12h 30-80%/12-18h 20-30%/24-48h

Clearance hepático:

Es la eliminación por biotransformación metabólica y/o eliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático
como: Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el flujo sanguíneo hepático, toda
modificación del mismo modifica el clearance.

Clearance sistémico o total:

 Es el índice o depuración de una droga por unidad de tiempo, por todas la vías.
 El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de
la droga por minuto.

Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.

45
46
7. Concentración Estable o “Steady State”.
Los parámetros farmacocinéticos (t ½, Vd, Cl) determinan la frecuencia de administración de los fármacos y las dosis para
alcanzar el estado de concentración estable o steady state del fármaco.
Es importante considerar que el efecto farmacológico o la acción terapeutica depende que el fármaco alcance y mantenga
una concentración adecuada en el sitio de acción y ello depende del estado de concentración estable.

ESTADO DE EQUILIBRIO ESTACIONARIO

 Se produce cuando la cantidad de medicamento que se administra durante un intervalo de tiempo es igual a la que
se elimina, manteniéndose constantes los niveles plasmáticos del medicamento.

 Durante un régimen de dosificación continuado se requieren unas 4 a 6 semividas de eliminación para llegar al
estado de equilibrio.

 Concentración estable o “steady state”:

la frecuencia de administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado de concentración estable “steady state”
del fármaco. El efecto farmacológico depende si el fármaco alcanza y mantiene una concentración adecuada en el sitio de
acción y ello depende del estado de concentración estable.

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Eliminación de fármacos. Farmacocinética cuantitativa
• Tipos de cinética de eliminación
– Eliminación lineal (de primer orden o de orden 1)
– Eliminación de orden 0.

• Parámetros farmacocinéticos de eliminación

– Ke- Constante de eliminación.
– aclaramiento.
– aclaramiento renal.
– vida media de eliminación.

TIPOS de CINETICA DE ELIMINACION

CINÉTICA LINEAL
(Cinética de primer orden o de orden 1)

o La cantidad de fármaco o tóxico eliminado es proporcional a la concentración plasmática. (Cp)

o La velocidad de eliminación es proporcional en cada instante a la cantidad o concentración de fármaco o tóxico
disponible para ser eliminado.
o Los mecanismos de biotransformación o eliminación no son saturables
o Si graficamos velocidades de eliminación en función de la concentración de droga y se obtiene como resultado una línea
recta, dicha droga posee cinética lineal o de orden 1; ya que se mantiene la línea recta cualquiera sea la dosis que se
administre también se la denomina cinética dosis independiente.
o Si hacemos una representación logarítmica, logaritmo de la concentración frente a tiempo, obtenemos una línea recta.

o La mayoría de los fármacos presentan una relación lineal entre las dosis administradas y los niveles plasmáticos
obtenidos (cinética lineal), por lo tanto la mayoría de los fármacos presentan una caída de las concentraciones
plasmáticas siguiendo una cinética de primer orden.

o La teofilina, digoxina, fenobarbital, carbamacepina y ácido valproico son fármacos que presentan una cinética lineal,
Sin embargo, en el caso de la teofilina, si las concentraciones alcanzadas son muy altas, como ocurre en la intoxicación
o sobredosificación se puede alcanzar una saturación de las enzimas hepáticas encargadas de la biotransformación del
fármaco (cinética NO LINEAL de Orden 0)

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CINÉTICA NO LINEAL
(Cinética de Michaelis-Menten, o de orden 0)

o dependiente de la dosis del fármaco o tóxico

o la cantidad de fármaco eliminado es fija y constante en la unidad de tiempo
o por lo tanto, no es proporcional a la concentración en plasma.(Cp)
o y por tanto saturable → pequeños incrementos en la dosis pueden producir incrementos muy marcados de los niveles
plasmáticos, como consecuencia de la saturación en el metabolismo hepático. Ej AAS, alcohol, teofilina, dicumarol y
fenitoína o se satura la secreción activa renal (p. ej., cefalosporinas) y se pasan de una Cinética Lineal, orden 1 a →
Cinética No lineal, orden 0.
o En este tipo de cinética mixta, se denomina de Michaelis-Menten, o cinética dosis-dependiente micaelina.

o Esta cinética se observa cuando el mecanismo de eliminación, sea por metabolismo o por excreción renal, es saturable y las
concentraciones plasmáticas alcanzan valores que saturan estos mecanismos. Ocurre cuando se saturan las enzimas encargadas de
metabolizar una determinada sustancia. Lo más habitual es que haya una saturación metabólica de las enzimas.

Representación gráfica de la curva de saturación de una enzima donde se puede observar como evoluciona la relación entre la
concentración de sustrato y la velocidad de la reacción. La constante de Michaelis (Km) se define como la concentración a la que la
velocidad de la reacción enzimática es la mitad de la Vmax.

Cinética de Eliminación del Etanol in vivo

La cinética de eliminación del etanol es un proceso de orden cero, lo que significa que el etanol se elimina del organismo a velocidad
constante, independiente de la concentración del etanol. El Km de la aldehído-deshidrogenasa (ADH) es bajo en el etanol y la ADH se
satura a concentraciones relativamente bajas de etanol.

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