CURVA DOSIS-RESPUESTA

Las curvas dosis respuesta es la forma que se tiene para cuantificar la respuesta de un fármaco.
¿Por qué cuantificar la respuesta de un fármaco?
Un mismo fármaco
Una misma dosis Un mismo fármaco
Sujetos diferentes Incrementos en la dosis

Diferente intensidad/ tipo de efecto Diferente intensidad de efecto

Variabilidad Biológica Eficacia/ Potencia

Se requiere realizar CDR en las poblaciones

para conocer cuánto se afecta la eficacia de
un fármaco cuando se va ensayando
diferentes dosis en diferentes sujetos.

Con eso se me van a generar 2 curvas para definir esos cambios de las eficacias, la potencia y la
variabilidad de este fármaco.

Tipos de CDR
GRADUAL CUANTAL
Cuantifica cambios en la intensidad del Cuantifica el número (en %) de sujetos que
efecto provocados por incrementos de la responden a cada dosis (concentración)
dosis (concentración). evaluada.

Ejemplo de CDR Cuantal;

Un ensayo que se hace con larvas de camarón, donde se colocan 100 larvas de camarón en cada recipiente y
se cambia la concentración de la sustancia que se está evaluando. Se quiere observar la letalidad del compuesto
frente a esas larvas.
Se espera que a medida que aumenta la dosis debería incrementar la letalidad, o la cantidad de larvas de
camarón muertas en ese caso. Se trata de evaluar la variabilidad de letalidad de acuerdo a la concentración de
la dosis administrada considerándose una CURVA DOSIS-RESPUESTA.

Ejemplo de CDR Gradual;

En la disfunción eréctil voy a ensayar sobre los cuerpos cavernosos en el baño de órganos yo voy a añadir
una concentración, se observará la contracción del cuerpo cavernoso si se desea ver vasodilatación
Al añadir 0.1 no hay efecto, en 0.3 en el baño veo el efecto disminuye ligeramente y se ve la vasodilatación.
Se genera la curva dosis respuesta, la intensidad va variar dependiendo de la dosis suministrada pero el
efecto es el mismo tanto el sujeto.
El efecto máximo por lo tanto equivale a mi 100% de eficacia.

Curva dosis respuesta cuantal

Evalúa defectos de todo o nada. Ej: Al emplear el Pentobarbital dependiendo de la dosis el ratón va pasa de
sedación, hipnosis, anestesia y la muerte, al momento de obtener los valores no puede haber medios o esta
anestesiado o muerto a X concentración de dosis
 Permite tener datos de seguridad
 Cuantifica la letalidad según la concentración de la dosis
 Permite valorar la potencia
 Proporciona la variabilidad biológica
Al construir la curva se observa que al principio ayudaba a aliviar los efectos terapéuticos, pero aparecía el
efecto adverso. Yo empecé evaluando mi producto útil en la difusión eréctil, vamos a suponer que yo lo
comencé a evaluar los efectos cardiacos principalmente y lo administré en Paciente con infarto agudo de
miocardio para aumentaba la fuerza de contracción, pero resultaba que en los pacientes
Había pacientes en los que aumentaba la contractilidad miocárdica, en este estudio no me interesa cuanto
aumentaba, lo que me interesa era que el efecto se viera, pero llegaba un momento en el que no solamente
aumentaba la contractilidad del miocardio, sino que también aumentaban otras cosas (viagara). Entonces
empezaron a presentar como efecto adverso erección, pero de repente también se re- infartaban, empezaba a
haber letalidad: muerte por infarto por usar el fármaco que era para el infarto. Entonces pasaban de un efecto
terapéutico a un efecto adverso hacia la letalidad, pero era el mismo fármaco, lo que variaba era la
concentración y los sujetos, porque tú tenías sujetos que a una misma dosis no tenían el efecto adverso y
había otros que si lo presentaban, eso era variabilidad biológica.

Curva Cuantal
Que dato me ofrece una curva dosis-respuesta cuantal:

 El primer dato y el más importante es la concentración eficaz 50: se define como la cantidad de fármaco
que se requiere para generar el efecto en el 50% de la población.
  Si tenemos graficado el efecto adverso como se definirá la concentración tóxica 50 (T50):
concentración que se requiere para generar el efecto tóxico en el 50% de los individuos.
 Si me voy a la curva de letalidad lo que obtengo es la concentración letal 50: es la concentración con
la que alcanzo la letalidad en el 50% de los individuos.

Cuando yo tengo ese valor yo puedo obtener el índice terapéutico, una medida de seguridad o de la
seguridad con la que se puede emplear determinado fármaco y ¿cómo se obtiene el índice terapéutico? Es
la relación de la concentración tóxica vs la concentración eficaz 50 o de la concentración letal vs la
concentración eficaz 50.

Ejemplo: imaginemos que es el caso de un fármaco que empieza a administrase a un grupo de pacientes y
esta es mi curva de eficacia, a medida que yo aumentaba las dosis aumentaba el porcentaje de sujetos que
respondían (que presentaban el efecto), ¿qué pasó en la construcción de esa curva? Resultó que a esta
concentración que está aquí había pacientes que empezaron a morir (usualmente estas curvas no se hacen
en pacientes, se hacen en ratones) entonces lo esperado que a partir de allí todas las dosis provocarán
también letalidad, Entonces esta es mi curva de letalidad hasta llegar al 100% de letalidad.

Cuando yo veo esa gráfica me pregunto ¿ese fármaco es seguro o no es seguro? Un determinante de la
seguridad es el índice terapéutico y el índice terapéutico me relaciona el 50% de la población que presenta
el efecto. Supongamos que tenemos las dosis de:

 0.1
 0.3
 1
 3
Aproximadamente estamos hablando de 2.5, la concentración eficaz 50 es de 2.5, ¿de cuánto es la
concentración letal 50? Supongamos que tenemos:

 3
 10
 30
 100
la concentración letal 50 es de 100, significa que si yo divido 100 entre 2.5 me da que el índice terapéutico es
40 y que significa 40, quiere decir que ese fármaco para yo producir el 50% de la letalidad en el 50% de la
población tendría que aumentar la concentración eficaz 50, 40 veces. Uno pensaría que el fármaco es seguro
porque se debe aumentar 40 veces para producir letalidad, pero no es seguro porque el índice terapéutico no
es una buena medida de seguridad, ¿por qué no lo es? Qué pasa cuando yo administro esta dosis de 2.5 a
la población, resulta que con esa misma dosis ya yo tengo un porcentaje de letalidad. Por eso es que el mejor
valor para determinar la seguridad se llama factor cierto de seguridad, este lo que hace es medirme los
extremos de la curva y eso me reduce la variabilidad biológica.

Lo que se hace para medir el factor cierto de seguridad es obtener la

concentración eficaz 99, la concentración en la que se alcanza el efecto en el 99%
de la población y quién más se tiene como referencia: la concentración letal 1 o
la concentración tóxica 1, cualquiera de las dos dependiendo del valor que les
estén dando, se usan estas porque yo lo que quiero es la mayor eficacia con la
menor toxicidad. Entonces el factor cierto de seguridad me contempla los dos
extremos de la curva y este me dice que la concentración letal 1 entre la
concentración eficaz 99 me va a dar un valor y ese valor significa el número de
veces que hay que aumentar la concentración eficaz 99 para alcanzar la letalidad
en el 1% de la población.

En el 99% de la población  resulta que con la dosis de 10mg/kg más del 20% de los sujetos se están
muriendo. Con esto puedo saber que éste fármaco no es seguro; aún cuando el índice terapéutico
me diga que sí. El que me reafirma la seguridad es el factor cierto de seguridad.
Curva Dosis Respuesta Gradual
 Evalúa la intensidad de la respuesta en función de la dosis o de la concentración.
 Proporcionar datos de eficacia y potencia
 Determina los tipos de antagonismo farmacológicos que se dan.

Podemos ver en esta gráfica,

que tenemos 3 fármacos que
fueron ensayados en ilion y
presentan 100% de
contracción en ilion.

¿Son iguales esos fármacos en cuanto a las características que ustedes pueden ver a través
de esas curvas? ¿Qué diferencia ustedes observan? Las concentraciones.
¿Por qué yo estoy tan segura que todos son eficaces? Porque la eficacia se observa en el eje de
las Y. si el fármaco llega hasta el 100% de eficacia, resulta que los 3 fármacos son igualmente eficaces.
Por eso es que éstas curvas me dan datos de eficacia pero se diferencian en la potencia. La
potencia la observamos en el eje de las X (el eje de las concentraciones o las dosis). Quiere decir que
el fármaco C es eficaz pero para lograr esa eficacia va a requerir mayores concentraciones por lo tanto
es menos potente que A; aunque los tres son eficaces. Cuando estemos en clínica, lo importante es
la eficacia; la potencia se modifica con la dosis. Uno puede aplicar cualquiera de los 3 fármacos,
lo que debemos saber es que van a requerir dosis diferentes.
CE50
La CE50 se define como la concentración que se requiere para generar el 50% del efecto máximo. El
inverso de la CE50 es lo que se conoce como potencia. Todos son 100% eficaces, se da por la letra
griega alfa (α) y lo que se diferencian es en la potencia.
 100% eficaces: α = 1; estamos ante agonistas completos
 Para todos los fármacos cuya α <1 estaríamos hablando de fármacos que NO son agonistas
completos.

¿Qué es un fármaco agonista y que es un fármaco antagonista?

El fármaco agonista tiene afinidad y genera actividad intrínseca.
El fármaco antagonista solo genera afinidad.

En el mismo ejemplo que planteamos antes:

Cuando esa sustancia

Yo lavo el baño, quito
El fármaco A se añade al
todo el fármaco A y
baño de órganos y
ahora añado otra
genera un efecto máximo
sustancia
antagonista yo le añado
un baño de órgano
donde no hay agonista,
no hay nada solamente
tejido y sus receptores

¿Qué va a pasar con su línea basal? ¿Se va a mover o no se mueve? No se mueve.

Cuando ustedes tienen un tejido aislado, un íleo, va a estar conectado a un sistema de transducción.
 Cuando él no tiene nada está recto, no tiene la señal basal, no hay nada.
 Si yo añado un agonista el va a contraerse o relajarse.
 Si yo añado un antagonista, a la línea basal no le pasa nada
 En ausencia de un agonista, el antagonista no tiene efecto.
 Tiene que estar el agonista
 Si yo añado el antagonista pero empiezo a añadir al agonista.
 Al principio el agonista no va a generar efecto porque el antagonista va a estar
presente en mayor cantidad,
 ¿Qué debe hacer el agonista? Empezar a aumentar sus concentraciones hasta
lograr desplazarlo.
 Si el agonista desplaza al antagonista es:
o Antagonismo competitivo por lo tanto va a competir y el agonista
es capaz de alcanzar el 100% de respuesta.

Se habla que la curva se desplaza hacia la derecha, que se modifica la CE50 y

por lo tanto la potencia del fármaco. Estamos ante un antagonismo competitivo.

¿Qué pasa con un antagonismo NO competitivo?

Lavamos el tejido y ahora

Hacemos la curva del añadimos al antagonista Vamos a empezar a
agonista no competitivo, sea añadir al agonista
reversible o irreversible.
Puede o no observar efecto, lo que nunca vamos a lograr es el efecto máximo. Porque ellos no
están compitiendo. Esta curva es representativa, solamente nos está diciendo que puede haber un
efecto. Lo que sí es clásico es que el efecto siempre va a ser menor de 100% porque ellos no están
compitiendo por el mismo sitio en el presente.
Ejemplo: tenemos el registro y queremos ver la intensidad de la respuesta. Yo añado el fármaco a mi
primera concentración, añado mi segunda concentración del fármaco y no pasa nada, añado la 3ra,
4ta, 5ta concentración y observo que a medida que voy añadiendo más concentraciones el efecto se
va haciendo cada vez mayor. Va a llegar un momento en que yo añado el efecto y va a alcanzar el
100% del efecto.
¿Cuándo sé que alcancé el 100% del efecto? Cuando al añadir una siguiente concentración el efecto
ya no cambia. Puede ser que esa última concentración que añadí puede tener un efecto igual o menor
que el anterior, allí ya yo se que alcancé el 100%.

Si el antagonismo es competitivo se alcanza el 100% de

eficacia la y la intensidad no varía, solo cambia la potencia
(curva se desplaza la derecha).

Se evalúa la toxicidad para tres nuevos compuestos (RT-23Hit, ZIV-11Kat y BB-031Riu). Para lo cual
se emplea el modelo de supervivencia de larvas de camarón.

El modelo consiste en evaluar la letalidad de diferentes concentraciones del compuesto, cuando este
se adiciona a los recipientes conteniendo 100 larvas en medio apropiado.

Esta es una curva de dosis respuesta cuantal (porque se está midiendo la letalidad) nos da seguridad.
La pendiente nos indica si tienen el mismo
mecanismo de acción (en esta gráfica no
podemos saber)

 El compuesto más seguro es el BB-

031Riu
 El más potente es el ZIV-11Kat