Colegio de Veterinarios

de la provincia de Buenos Aires

Grandes animales

Dosificacin de frmacos
Dr Eduardo MaldonadoEx Docente Ctedra de Patologa General - UNC.

Introduccin
El objetivo de la administracin de un frmaco es lograr un efecto teraputico, como por ejemplo la
disminucin de la secrecin salival, la relajacin muscular o la eliminacin de una bacteria pigena. El
efecto farmacolgico depende de la concentracin plasmtica de la droga, de su concentracin en la biofase
y de su penetracin tisular.
Los niveles plasmticos efectivos son influenciados por factores farmacocinticos (biodisponibilidad, va
de administracin, biotransformacin, grado de distribucin, velocidad de absorcin, y unin a protenas
plasmticas), y adems por la dosis y el intervalo de dosificacin.

Dosis
Es una estimacin de la cantidad de droga, que cuando se administra a una especie por una va de
administracin determinada produce una respuesta biolgica de cierta intensidad. Las dosis varan segn se
trate de administracin endovenosa, parenteral u oral.
Desde un punto de vista matemtico los valores comprendidos en el rango de concentraciones efectivas
sirven para las estimaciones de dosis y de intervalos de dosificacin. La dosis en mg/Kg representa el
producto entre la concentracin plasmtica deseada y el volumen de distribucin aparente para la droga. Para
las formas de liberacin retardada, sin embargo, no sirven las ecuaciones obtenidas de curvas de disposicin
de drogas de uso endovenoso, dificultando la eleccin de un intervalo. En la prctica las drogas de liberacin
lenta no permiten predecir la duracin de su efecto y no se conoce un intervalo de administracin preciso
(por ej. penicilina G benatnica IM o acetonida de triamcinolona SC en caninos).

Indice teraputico
Es un indicador del margen de seguridad de una droga. Se obtiene calculando la relacin entre la
concentracin plasmtica txica y la concentracin plasmtica efectiva. Tambin puede calcularse como el
cociente entre la dosis letal media (DL50) y la dosis efectiva media (DE50).
Cuando ambos valores son muy prximos se dice que la droga tiene un ndice teraputico bajo (por ejemplo,
1,5 o 2). Un IT de 2 significa que para alcanzar niveles txicos solo debe duplicarse la concentracin
plasmtica efectiva de la droga, (la dosis txica est muy prxima a la dosis efectiva). Este es el caso por
ejemplo de antiarrtmicos como la procainamida. Por eso para las drogas consideradas peligrosas como
algunos antiarrtmicos y ciertos citostticos sera ideal la valoracin individual de la dosis y la adecuacin
del rgimen de dosificacin.

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Cuando se utilizan drogas de IT bajo, como algunos anestsicos, se aumentan notablemente los riesgos de
iatrogenia por la posibilidad de generar efectos txicos. En un acto quirrgico que requiera anestesia general
se pueden seguir varios mtodos de administracin de anestsicos. Uno de ellos es la administracin en bolo
de una dosis promedio calculada en mg/kg de peso corporal y luego repetir la dosis si es necesario. El riesgo
de este mtodo es cardiorrespiratoria profunda o la muerte. En otros casos, la misma dosis puede actuar como
una sobredosis. Para evitar estos riesgos, una alternativa interesante de manejo es utilizar la va endovenosa
y administrar dosis crecientes del frmaco hasta obtener la profundidad anestsica deseada (dosificacin a
efecto). Cuando el animal se superficializa indica que se est muy prximo o por debajo de la concentracin
efectiva. En ese momento se agrega una nueva dosis que permita alcanzar planos quirrgicos. Para
anestsicos de ndice terapetico bajo, este mtodo es muy til porque permite una evaluacin individual de
la respuesta del animal, al comenzar por las dosis menores disminuyendo de este modo el riesgo quirrgico
por anestesia.

Evaluacin de la respuesta farmacolgica

Se puede hacer a travs de las curvas denominadas de dosis respuesta. Existen dos maneras de estimarlas.
Una de ellas consiste en evaluar la intensidad de un efecto en funcin de la dosis. As se elige una
determinada va de administracin y se evala por ejemplo el grado de relajacin del msculo liso a distintas
dosis. Esto brinda datos acerca de la respuesta individual ante cantidades variables de frmaco administrado.
El efecto puede medirse en una escala continua.
La segunda forma es a travs de estudios poblacionales en los que no se mide la intensidad del efecto,
sino el porcentaje de individuos reaccionantes ante una misma dosis. Cada individuo se caracteriza como
respondiendo o no, (respuesta del todo o nada). Estas curvas relacionan dosis con cantidad de individuos
reaccionantes. Si la respuesta que se mide es un efecto terapetico, cuando el 50 % de los sujetos
manifiestan la respuesta esperada (por ej. disminucin de la liberacin de histamina) se obtiene la DE50
(dosis efectiva 50). Cuando la respuesta es la muerte, la DE50 se denomina DL50 (dosis letal 50).
Utilidad de las curvas de dosis-respuesta
Si se construye un grfico en el que se incluyen distintas dosis en el eje de las X, y la frecuencia relativa
de animales sensibles (los que muestran la respuesta esperada a las distintas dosis), sobre el eje de las Y,
se obtiene para la mayora de las drogas una curva de distribucin de frecuencias Gaussiana (normal) puede
predecir a partir de esta curva que 2/3 del nmero total de animales testeados responde a dosis cuyos valores
estn dentro del rango de la DE50 +/- 1 DS.
Sin embargo, cuando se administra un frmaco a un paciente, no solamente no se conoce con precisin
la concentracin plasmtica que se alcanza, sino tampoco su ubicacin dentro de la curva de distribucin
de respuesta. Por ello se comienza administrando una dosis promedio estimada en funcin del peso del
animal, o de su superficie en m2 (para el caso de drogas citostticas). Esta dosis (que figura en los textos
de farmacologa veterinaria) se calcula en general a partir de estudios poblacionales e individuales. Pero en
realidad el clnico desconoce si el individuo al que se comienza a tratar se encuentra dentro del porcentaje
(la mayora) que responde a la dosis estimada o se encuentra en uno de los extremos de la curva de
distribucin de la respuesta farmacolgica. Los que reaccionan en forma excesiva ante una dosis promedio,
pueden intoxicarse con la dosis teraputica. Aquellos que son resistentes a la droga, pueden no manifestar
efecto farmacolgico y requerir que se les duplique o triplique la dosis para que manifiesten el efecto. Por lo
tanto es esencial para el clnico evaluar la respuesta clnica ante el tratamiento. Si se administran frmacos
de ndice teraputico bajo, es conveniente comenzar por la dosis menor que le permita alcanzar una presunta
concentracin plasmtica efectiva mnima, y slo aumentar la dosis cuando verifique que el individuo bajo
tratamiento tolera bien la medicacin administrada.

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 Qu se busca al elegir un rgimen de dosificacin?

El objetivo ideal es lograr que las concentraciones plasmticas mximas y mnimas del frmaco se mantengan
dentro de la franja teraputica cuando se alcanza el estado estacionario (steady state).

Tipos de regmenes
Para frmacos que se administran por nica vez como la acepromazina o el sulfato de atropina como
preanestsicos, el thiopental sdico como inductor de anestesia, la apomorfina como inductora del vmito, o
el praziquantel como antihelmntico, slo interesa conocer la dosis efectiva.
En cambio, para los que se administran en forma repetida (antibiticos, analgsicos, anticonvulsivantes, y
antiarrtmicos) el rgimen de dosificacin incluye la estimacin de la dosis y del intervalo de dosificacin.
El tamao de la dosis depende del volumen aparente de distribucin. El intervalo de dosificacin se relaciona
con la vida media de la droga, que se calcula para la administracin EV. Por ese motivo, la administracin SC,
IM, u oral es una forma de alargar el intrvalo entre dosis sucesivas.
Cuando la disolucin y la absorcin son mas lentas que la eliminacin, el ritmo de captacin de la droga
determinar la duracin de la accin, siempre que la absorcin sea adecuada para mantener un nivel
plasmtico efectivo.
Existen tres formas de alcanzar y mantener un estado estacionario: la infusin endovenosa continua (no muy
utilizada en veterinaria); las dosis mltiples con dosis de carga e intervalos de administracin constantes; y
las dosis mltiples a intervalos constantes sin dosis de carga.
El mtodo ms seguro de minimizar las fluctuaciones plasmticas de la concentracin de frmaco es la
infusin endovenosa. En este caso se puede asegurar con precisin la cantidad de frmaco que ingresa al
torrente sanguneo por unidad de tiempo.
Prcticamente lo que se hace es partir de un volumen conocido (por ejemplo, 500 ml. de solucin fisiolgica,
que es el contenido de un envase tipo de solucin parenteral). A ese volumen se le inyecta a travs del
plstico (la forma ms comn de presentacin de las soluciones parenterales) la dosis del frmaco que se
quiere administrar, por ejemplo l gr de cefoxitina que viene diluido en 10 ml. Nunca debe olvidarse que
solamente se pueden utilizar frmacos en formas farmacutica aptas para uso endovenoso. Por cuestiones
prcticas se puede asumir que el envase contiene exactamente 500 ml (en realidad contiene un exceso de
solucin) y despreciar los 10 ml. de diluyente para realizar los clculos de volumen. De este modo, se puede
estimar que existirn 200 mg de cefoxitina por cada 100 ml de solucin o 2 mg/ml. Tambin puede estimarse
el volumen de solucin que ingresa al torrente sanguneo midiendo simplemente con la carcaza de una
jeringa cuantas gotas conforman 1 ml (por ej. 20 gotas). Como adems se pueden contar el nmero de gotas
por minuto (velocidad de goteo), se puede calcular as qu cantidad de droga ingresa a la sangre en forma
directa en un minuto. Por ejemplo, si la velocidad de goteo es de 20 gotas por minuto y 20 gotas equivalen
a 1 ml de la solucin que contiene 2 mg de cefoxitina, se puede asegurar que al plasma ingresan 2 mg de
cefoxitina por minuto o 120 mg por hora. Dado que los parmetros farmacocinticos son constantes para una
determinada droga, el ritmo de infusin ser el que determine la magnitud de la concentracin alcanzada en
el estado estacionario pero no modificar la velocidad con la que se alcanza que depende de la vida media del
frmaco.
Cuando el tratamiento requiere la administracin de dosis mltiples, existen dos mtodos. Uno consiste
en administrar una dosis de carga, generalmente parenteral, y continuar con una serie de dosis de
mantenimiento a intervalos regulares. La dosis de carga produce un efecto inmediato. Su utilizacin es
conveniente cuando es urgente lograr un efecto y cuando las drogas tienen vida media larga como en el caso
de la digoxina o algunos antibiticos bacteriostticos como las sulfonamidas.

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El otro mtodo es lograr el estado estacionario gradualmente y por acumulacin. Se administran dosis fijas
repetidas a intervalos constantes, sin dosis de carga.
En ambos regimenes de dosificacin mltiple, puede ser aconsejable la titulacin de la dosis mediante la
respuesta teraputica. Por ejemplo, la furosemida puede administrarse inicialmente a perros y gatos a una
dosis de 2 mg/kg, estableciendo la diuresis producida (dosis recomendada 2-4 mg/kg cada 8 hs.). Si el efecto
obtenido es suficiente se puede utilizar la misma dosis de mantenimiento durante todo el tratamiento. Si no
es as se puede duplicar la dosis sin riesgos de producir toxicidad.

Cundo puede considerarse que la droga est ejerciendo el efecto esperado?

El estado de equilibrio no depende del tamao de la dosis ni de su nmero, sino de la vida media del
frmaco. En el estado estacionario las concentraciones mximas y mnimas no deberan variar. Por ello sera
conveniente esperar llegar a este estado antes de evaluar la eficacia de un tratamiento.
Si se administran dosis fijas a intrvalos correspondientes a la vida media de la droga, el estado estacionario
se alcanzar luego de seis dosis para las va parenterales y para la oral. Para las infusiones endovenosas,
en un perodo igual a cuatro vidas medias la concentracin plasmtica ser el 90% de la correspondiente
al estado estacionario. Para una droga con vida media (dato que figura en los textos de farmacologa y en
muchos de clnica) de 4 hs. si se utiliza en forma endovenosa, el efecto se puede evaluar en 16 hs. Y si se
emplea otra va, para la misma vida media el efecto se debe apreciar en 24 hs.
Este dato es de suma utilidad clnica porque orienta acerca del tiempo que debe esperarse para tomar medidas
como el ajuste del rgimen de dosificacin o el cambio de droga segn sea la urgencia del caso. No debe
olvidarse que los datos farmacocinticos se obtienen en general de animales sanos; la evaluacin clnica
debe incluir las posibles variaciones farmacocinticas (por ej. disminucin de biodisponibilidad) en el animal
enfermo, antes de abandonar tratamientos iniciados o modificar los rgimenes de dosificacin.

Por qu fluctan las concentraciones plasmticas?

Porque cada vez que ingresa droga al plasma comienza el proceso de distribucin, metabolismo y excrecin.
Por lo tanto ni bien es absorbida, comienza a disminuir su concentracin, segn se desprende del anlisis
de las curvas de disposicin de frmacos. Las fluctuaciones de concentracin plasmtica de una droga son
caractersticas de un regimen de dosis mltiples.
Cuanto ms corto es el intervalo de administracin, menores son las fluctuaciones. Cuando el intervalo entre
dosis sucesivas corresponde a la vida media de la droga, las fluctuaciones de concentracin en el estado
estacionario, son del 50 %. Si el intervalo se aumenta dos vidas medias, la fluctuacin es del 75 %. Cuanto
mayor sea la fluctuacin que permite una droga sin perder su efecto, mayor ser el intervalo posible de
administracin.
El intervalo de dosificacin elegido es el que minimiza las fluctuaciones en las concentraciones de estado
estacionario, y brinda la mayor comodidad de la administracin. Para la mayora de los agentes utilizados en
medicina veterinaria (antimicrobianos, analgsicos y anticonvulsivantes) un intervalo igual a dos veces la
vida media se considera aceptable.
No obstante, existen para cada droga tablas de dosis e intervalos aceptados
internacionalmente. En el caso de la infusin endovenosa, al estar ingresando en forma permanente el
frmaco a la sangre, se considera que constantemente hay absorcin. Por lo tanto el nico requisito para que
se mantenga el estado estacionario con mnimas fluctuaciones es que la velocidad de infusin no sea muy
inferior a la velocidad de eliminacin, por que si lo fuera entonces caera por debajo de la concentracin

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mnima efectiva y se perdera el efecto farmacolgico. Para que la infusin endovenosa sea efectiva es
necesario conocer el ritmo de infusin adecuado que se puede obtener (para ciertas drogas) de los textos de
farmacologa veterinaria. Una vez ms es indispensable utilizar los datos correspondientes a la especie con
que se trabaje, ya que an cuando el rango de concentraciones pueda ser similar entre especies, la velocidad
de biotransformacin y excrecin puede ser muy diferente y por lo tanto al extrapolar datos se puede caer
fcilmente en niveles subteraputicos o en niveles txicos.

Qu sucede cuando no se respetan los intervalos de dosificacin?

En medicina veterinaria es frecuente que no se cumplan los intervalos prescriptos por el profesional para la
administracin de un frmaco, o que el animal no sea llevado a la consulta en el momento indicado para la
administracin de un inyectable.
En tales situaciones, si el intervalo entre dosis llega a ser igual a tres o cuatro veces el valor de la vida
media se produce la situacin de la figura 2a en la que la concentracin de la droga se hace subteraputica
conforme aumenta el nmero de dosis.(fig. 2a)
Si por el contrario, la dosis se repite a intervalos menores a la vida media, la droga aumenta su concentracin
plasmtica y tienden acumularse en el organismo con el consiguiente riesgo de toxicidad (figura 2b)
La situacin ideal es aquella en la que la droga se administra a dosis repetidas que son la mitad de la dosis
inicial y a intervalos iguales a la vida media de eliminacin, mantenindose las concentraciones plasmticas
dentro de la franja teraputica (figura 2c). Este regimen es el que se emplea cuando se cumplen las
indicaciones de dosificacin consensuados internacionalmente.
Sin embargo, en ocasiones e intuitivamente, cuando no se pueden respetar los intervalos de administracin
de drogas, puede pensarse que aumentando la dosis se compensa el alargamiento del intervalo entre dosis.
En realidad, la duracin de la concentracin teraputicamente efectiva de droga, aumenta en relacin directa
con el logaritmo de la cantidad presente en el organismo. Esto significa que, aumentando geomtricamente
la dosis se producen solo aumentos lineales en la duracin de la accin. La administracin de una dosis
exactamente igual al doble de la efectiva, hace que la duracin de la accin sea igual a la vida media de la
droga. Pero para producir niveles teraputicos equivalentes a tres veces la vida media del frmaco habra que
administrar ocho veces la cantidad de dosis exacta y efectiva. Ante esa situacin hay que hacer un balance
entre el costo-beneficio de esa decisin considerando por ej. el ndice teraputico, la forma farmacutica o el
efecto acumulativo del frmaco.
Cunto debera esperarse para estimar que todo el frmaco administrado fue eliminado?
En general para cualquier frmaco que se administre (excepcin de las formas de liberacin retardada), su
concentracin plasmtica ser casi indetectable en un tiempo igual a las diez vidas medias.
Prcticamente una droga de vida media: 2 hs. que hubiera producido toxicidad desaparecera casi
totalmente en 20 hs. Sin embargo los signos de toxicidad podran hacerlo antes, ya que el descenso de las
concentraciones plasmticas y tisulares es progresivo.

Preguntas de revisin
Las respuestas se publicarn en el prximo nmero.
Puede ser correcta ms de una opcin.
1 Para que un rgimen de dosificacin sea efectivo debe considerarse:
a solo el tamao de la dosis
b solo el intervalo de administracin

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c la forma farmacutica y la dosis

d el tamao de la dosis y la forma farmacutica

2
a la franja teraputica puede considerarse constante entre especies con iguales procesos de
biotransformacin.
b la franja teraputica vara con la especie y con la va de administracin utilizada
c la franja teraputica puede considerarse constante entre especies, independientemente de sus
procesos de biotransformacin, metabolismo y excrecin.
3 La falta de respuesta clnica ante un tratamiento farmacolgico:
a es siempre indicadora de que no se alcanz la CEMn
b puede deberse a que no se alcanz la CEMn
c no depende de que se haya alcanzado la CEMn
d no depende de que se haya alcanzado la CEMx
4 Cuanto mayor sea la diferencia entre DE50 Y DL50
a mayor ser el intrvalo de administracin elegido
b mayor ser el ndice teraputico
c menor ser el ndice teraputico
d menor ser el tamao de la dosis mnima necesaria
5 En las curvas de dosis-respuesta de tipo gradual se evala:
a el porcentaje de individuos reaccionantes a dosis sucesivas
b el porcentaje de individuos muertos a dosis sucesivas
cla variacin de dosis en funcin del tiempo transcurrido entre ellas
d la intensidad de un efecto en funcin de la dosis.
6 En una poblacin animal estadsticamente representativa, la mayora de sus individuos manifiestan
un efecto farmacolgico determinado a una dosis igual a:
a la DE50
b la DE50
c la DL50 +/- 1DS
d la DE50 +/- 1DS
7 Las drogas administradas por va intramuscular presentan con respecto a las administradas por va
endovenosa:
a mayor vida media
b igual vida media
c menor vida media
8 Conviene utilizar una dosis de carga cuando:
a se usa la va oral
b se necesita un efecto farmacolgico rpido
c la vida media de la droga es corta
d cuando la vida media de la droga es larga

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9.Para una droga de vida media igual a 3 hs. administrada cada 3 hs. a dosis fijas por va oral, el
estado estacionario se alcanzar en:
a 30 hs.
b 26 hs.
c 6 hs.
d 18 hs.
10 Si se desea que un animal quede solamente con vestigios de un frmaco en su organismo se debe
esperar un perodo igual a:
a 2 vidas medias
b 10 vidas medias
c 20 vidas medias
d 5 vidas medias

Respuestas a las preguntas de revisin del nmero anterior

1. d
2. a
3. d
4. a
5. c
6. b
7. b
8. d
9. c
10. c

En el prximo nmero se tratarn los mecanismos de accin de frmacos.Farmacodinamia.

Fe de Erratas del nmero anterior
pgina 2:
donde dice fase
debe decir fase a (fase de distribucin)
donde dice fase
debe decir fase b (fase de eliminacin)
pgina 5: en el cuadro
donde dice Regiones hipofundidas
debe decir Regiones hipoperfundidas
donde dice sndromes intramuscular mielopticos
debe decir sndromes mielopticos
pgina 6: en Vida Media
donde dice fase de la curva de disposicin
debe decir fase b de la curva de disposicin

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