Relación entre la

concentración de
fármaco y su efecto
Relación entre la concentración de
fármaco y su efecto

Estímulo
Efecto

Un principio fundamental de la farmacología establece que la intensidad de una respuesta

producida por un fármaco está en función de la dosis administrada
Esta relación entre la dosis y la respuesta puede interpretarse de
dos maneras:

a) En la medida que se incrementa la b) A medida que aumenta la dosis, el

dosis, la magnitud (o la intensidad) de la número o proporción de animales que
respuesta también aumenta. exhiben una respuesta particular también
es incrementada.
Esta relación entre la dosis y la respuesta puede interpretarse de
dos maneras:

a) En la medida que se incrementa la b) A medida que aumenta la dosis, el

dosis, la magnitud (o la intensidad) de la número o proporción de animales que
respuesta también aumenta. exhiben una respuesta particular también
es incrementada.

relación dosis-respuesta gradual.

Relaciones dosis respuestas cuantales
o del todo o nada.
Relación dosis respuesta gradual o cuantitativa.

• Son respuestas en las que se puede medir alguna

propiedad o actividad.

Por ejemplo:
• Contracción muscular
• Volumen se secreción
Relación dosis respuesta gradual o cuantitativa.

• Concentración debe superar un nivel umbral

• Sino se sobrepasa el nivel umbral, el receptor es indiferente a la presencia del fármaco.

• El efecto del fármaco no puede sobrepasar cierto límite máximo

En los casos en que el efecto se modifica en forma continua y puede ser registrado o medido.
Relación dosis respuesta gradual o cuantitativa.

Cuando estos resultados se presentan gráficamente representan el logaritmo de la concentración del fármaco y las
ordenadas la magnitud del efecto se observa generalmente que entre la dosis umbral y la del efecto máximo, el
efecto crece en forma de una S itálica simétrica.
Relaciones dosis respuestas cuantales o del todo o nada.

• Las respuestas en este caso solo pueden

clasificarse como existentes o inexistentes.

• Al trazar la curva, se coloca la dosis en la

abcisa y en la ordenada el porcentaje de
animales con respuesta farmacológica positiva.

Dosis efectiva
Dosis letal
Relaciones dosis respuestas cuantales o del todo o nada.

• El índice terapéutico (IT) de un fármaco el cuál sería la razón existente entre la DE50 y DL50.

• Mientras mayor sea esta razón mayor será la seguridad que presenta un fármaco, tanto para sus efectos
deseables como para la no aparición de efectos tóxicos.
Relaciones dosis respuestas cuantales o del todo o nada.
Aspectos cuantitativos de la interacción
fármaco-receptor

1. Lograr una concentración adecuada en la biofase, lo que incluye fenómenos de absorción,

distribución, metabolismo y excreción.
2. Interacción entre el fármaco y su receptor que da lugar a la formación de un estímulo.
3. Producción de un efecto como respuesta a dicho estímulo
Teoría de los Receptores:
Modelo de Clark
Alfred Clark:
1926, Postuló que:

- La unión del fármaco al receptor produce una alteración del funcionamiento celular y que esta
alteración persiste durante todo el tiempo que el fármaco se encuentra ligado al receptor.

- La cantidad de fármaco unido al receptor es ínfima en relación a la cantidad administrada.

- La interacción es del tipo 1:1

- El efecto máximo es obtenido sólo cuando todos los receptores están ocupados por el fármaco.
Según esta ecuación, la dosis de fármaco necesaria para producir el 50% de la respuesta máxima es igual a la constante de disociación
del complejo fármaco-receptor.

Esta ecuación no se considera el caso de compuestos que producen respuestas inferiores a la máxima del sistema o a los
antagonistas competitivos, que se unen a los receptores pero que no generan una respuesta.

En 1937, Clark reconoció que el efecto de un fármaco depende de dos factores:

1. La unión del fármaco a su receptor y,

2. La capacidad del fármaco de producir su efecto una vez ligado al receptor.

Sin embargo, fue incapaz de introducir el segundo postulado en su modelo matemático.

Teoría de los Receptores:
Modelo de Ariens
Ariëns propuso que la acción biológica desarrollada por un agente podría se dividida en dos parámetros
independientes:
1) Afinidad: que describe la unión del fármaco a su receptor y que es gobernada por la ley de acción de masas (relación 1:1
y la unión de la totalidad de los recetores al fármaco para producir el máximo efecto)

2) Actividad intrínseca: que relaciona a la habilidad de un fármaco de producir un efecto luego de su unión al receptor.

Así, dentro de una serie de compuestos homólogos, existirán algunos que se unen al receptor y poseen actividad intrínseca
mensurable, denominados agonistas. Por otro lado, los que se unen al receptor y no poseen  actividad intrínseca
 corresponderían a los antagonistas competitivos.
De acuerdo a Ariëns, los antagonistas competitivos tendrán los requisitos estructurales como para ligarse al
receptor, pero carecen de aquellos que le permiten iniciar una respuesta biológica.

Curvas dosis-respuesta para diversos fármacos que interactúan con el mismo sistema
receptor-efector y que poseen diferentes valores de actividad intrínseca (a) según el
modelo de Ariens.

La actividad intrínseca (a) variaba entre cero y la unidad y era proporcional al efecto
máximo inducido por cada agente, en el sistema-receptor efector en estudio.
Ariëns propuso que la respuesta de un agonista era proporcional a su actividad
intrínseca y a la fracción de receptores ocupados

Uno de los principales supuestos de las teorías de Clark y de Ariëns en su teoría original, fue que el porcentaje de
receptores ocupados por un fármaco debería ser igual al porcentaje de máxima respuesta producido por el
fármaco. Así, cuando el 50% de los receptores totales están ocupados por un agonista, se produce el 50% de la
máxima respuesta del efector, lo que conlleva a que la respuesta máxima se produce sólo cuando están ocupados
todos los receptores.
Teoría de los Receptores:
Modelo de Stephenson
Receptores de reserva
En los años 1955, Furchgott, y 1956, Nickerson, en forma simultánea e independiente, demostraron que
en algunos tejidos, un bloqueo irreversible de una fracción del "pool" total de receptores presentes,
podría producir un desplazamiento paralelo y hacia la derecha de la curva dosis-respuesta de un
agonista, que interactuase con estos receptores, antes que se observase una depresión del efecto
máximo.
En algunos tejidos, es necesario inactivar un elevado porcentaje de los receptores presentes antes que
ocurra una disminución de la respuesta máxima.
Estos hallazgos se contradicen con los postulados de las teorías anteriores, que según ellas el efecto
máximo sólo era obtenido ocupando el 100% de los receptores presentes en el tejido.

Nickerson propuso en 1956, que en algunos tejidos existe un exceso de receptores, los cuales no
necesitan ser activados para generar la respuesta máxima del sistema. Este excedente de receptores se
les llamó receptores de reserva.

Estos receptores de reserva no corresponden a un "pool" diferente

Curvas dosis-respuesta teóricas de un agonista con receptores de

reserva, antes (curva C, control) y después de un bloqueo progresivo
e irreversible de los receptores con los que el agente interactúa.
B’ representa la dosis del antagonista. La disminución de los
receptores viables desplaza la curva hacia la derecha, y el máximo
cae cuando estos receptores son insuficientes para generar la
respuesta máxima del sistema receptor efector.
Este concepto de receptores de reserva implica que pueden existir más receptores que el mínimo necesario para
generar la máxima respuesta en un sistema receptor-efector y que por lo tanto no es necesario ocupara el 100% de
ellos para inducir el máximo efecto, tal cual había sido postulado por Clark y Ariëns.

Sólo, cuando el total de receptores viables es inferior al mínimo necesario para inducir la máxima respuesta, ésta se
deprime en su magnitud. Por tanto, una máxima ocupación no es el factor limitante que determina la máxima
respuesta de un agonista, así como tampoco existe necesariamente una relación lineal entre la fracción de receptores
ocupados y el efecto.

la DE50 no es una buena aproximación del valor de la Ka, ya que la primera no es necesariamente la concentración
de fármaco que ocupa el 50% de los receptores totales, como lo es la Ka. Debido a esto, la constante de afinidad
de un agonista por sus receptores no puede ser calculada directamente de su curva dosis-respuesta.
en 1956, Stephenson introduce un nuevo modelo de teoría de interacción fármaco-receptor. De acuerdo a
esta:
1. La relación entre la fracción de receptores ocupados por un agonista y el efecto inducido, es una
función desconocida y no necesariamente lineal.
2. El efecto máximo de un sistema receptor-efector, puede ser producido por un agonista ocupando sólo
una fracción de la cantidad total de receptores presentes.
3. Los diferentes fármacos tienen diferentes capacidades para iniciar una respuesta y por tanto necesitan
ocupar diferentes proporciones de receptores para producir una respuesta de igual magnitud (determinada
por la eficacia (e) del fármaco).
Teóricamente es posible que dos agonistas totales posean iguales actividades intrínsecas y diferentes
eficacias, dependiendo de la cantidad de receptores de reserva de cada uno de ellos en el órgano en
estudio.
• Agonistas totales: Aquellos fármacos que debido a su alta eficacia producen la respuesta máxima del
sistema receptor-efector y que pueden tener receptores de reserva.
• Agonistas parciales: Aquellos que en virtud de su baja eficacia producen una respuesta máxima
inferior a la posible de obtener en el sistema receptor-efector y para ello necesitan, obligatoriamente,
ocupar la totalidad de los receptores presentes.
Stephenson propuso que como consecuencia de la interacción de fármaco con el receptor, se induce un estímulo (S)
el que finalmente generará la respuesta biológica, de modo que:

"f" es una función desconocida

que relaciona efecto con estímulo.
Postuló que existe una relación lineal entre
estímulo, eficacia (e) y fracción de receptores
ocupados, de modo que:

de acuerdo a las ecuaciones anteriores:

Relación entre estímulo y respuesta según la teoría de Stephenson.

Esta curva corresponde a la función de acoplamiento

*En las formulas e = e

Teoría de los Receptores:
Modelo de Furchgott
En 1966 argumentó que la eficacia, tal cual fue definida por Stephenson, no era un parámetro dependiente exclusivamente del
fármaco.
Ya que varía según el tejido en el cual estuviera interactuando el mismo par fármaco-receptor, debido a la diferente cantidad de
receptores existentes en estos tejidos.
Para subsanarlo, introdujo el término eficacia intrínseca (e), tal que :

*En las formulas e = e

La eficacia intrínseca ahora es un parámetro que describe la actividad estimulante de un agonista cuando interactúa con
un receptor, no varía entre los tejidos. En contraste a la eficacia de Stephenson que adquiere diferentes valores de
acuerdo al número de receptores del tejido.

Así, la eficacia intrínseca es una propiedad de la molécula del fármaco y describe su habilidad de producir un
estímulo cuando interactúa con un determinado receptor.

Una nueva relación puede ser derivada:

Factores dependientes del tejido:

a) “f ”, o función que relaciona el estímulo con la respuesta, conocida como función de acoplamiento.
b) concentración de receptores totales [Rt]
Factores dependientes del fármaco:
a) Ka , la constante de disociación del complejo fármaco-receptor
b) e , la eficacia intrínseca

*En las formulas e = e

El fármaco interactúa con un receptor para producir una cierta cantidad de compejo fármaco-receptor.
Este complejo inducirá un estímulo el cual  es "transportado" por la función de acoplamiento generándose
finalmente un efecto farmacológico.
En la generación del efecto se podrían considerar cuatro etapas:
1.- Formación del complejo [FR].
2.- Generación de la magnitud del  estímulo.
3.- Amplificación del estímulo por la función de acoplamiento.
4.- Producción del efecto.
a.- La cantidad de complejo fármaco-receptor, que se genere con una dosis determinada de fármaco, dependerá del
valor de la constante de disociación del complejo [FR].
Recuerde que Ka=k2/k1. Si la afinidad es elevada (Ka baja) se necesitará menor dosis de fármaco para producir
una cantidad determinada del complejo [FR].

b.- La cantidad de receptores totales también influirá en la cantidad de complejo [FR] que genere una dosis.
Mientras mayor sea Rt, mayor será la probabilidad de interacción del fármaco con el receptor y por tanto mayor la
cantidad de complejo [FR] formado con una dosis determinada.
c.- La eficacia intrínseca determinará la magnitud del estímulo inducido por la unidad de complejo [F-R].
d.- De lo anterior se deduce que mientras mayor es [FR], mayor será la magnitud del estímulo.
e.- La función de acoplamiento, de acuerdo a su eficiencia, determinará la magnitud del efecto generado por el
estímulo.

Recordar:
estímulo=eficacia intrínseca x receptores totales x fracción de receptores ocupados:
Potencia farmacológica

Es la dosis requerida para que un fármaco

produzca un efecto particular de una intensidad
determinada.
Solo los fármacos que actúan en el mismo grupo
de receptores y que son capaces de desencadenar
la misma respuesta máxima pueden ser
comparadas con respecto a su potencia
Interacciones Farmacológicas

La administración simultánea o consecutiva de dos o más fármacos a un paciente,

puede tener como consecuencia que uno de ellos influya sobre la respuesta al otro.

Sinergismo
Aditivismo
Antagonismo
Variaciones en el efecto
de los fármacos
Factores que influyen en
la respuesta a una dosis de
fármaco prescrita.
Variaciones entre grupos
SEXO

ESPECIE

RAZA

EDAD

CONSTITUCION CORPORAL

HABITAT
Variaciones individuales

• Variaciones interindividuales
Variaciones en el efecto de un fármaco que se presentan en individuos de un grupo
homogéneo.

• Variaciones intraindividuales
Un fármaco que produzca diferentes efectos en un mismo individuo, en distintos
momentos en el tiempo.
Causa de las variaciones individuales
Genéticas
• Variaciones en la composición enzimática
“Cuando un fármaco ocasiona en ciertos individuos efectos que no produce en la mayoría
de ellos se denomina idiosincrasia.”

La Idiosincrasia, Esta genéticamente determinada y consiste en una reacción anormal al fármaco,

por presentar una deficiencia enzimática o anomalías en el metabolismo del medicamento (Ej.
Idiosincrasia a AINES)
Causa de las variaciones individuales
Ambientales
• Sensibilidad de los tejidos
• Factores que regulan las concentraciones plasmáticas de los fármacos.
 Metabolizadores Metabolizadores
Ultra-Rápidos Lentos

Debrisoquine/ 4-hydroxydebrisoquine
Figure 1. Relative rates of CYP2D6 activity in a Caucasian population (4). CYP2D6 activity is
represented as the ratio of unmetabolized drug (here, debrisoquine) to drug metabolite (4-
hydroxydebrisoquine) collected from the urine following a single dose. The distribution is the result
of the existence of more than seventy alleles in the population (see http://www.imm.ki.se/CYPalleles/).
Early research labeled individuals as "extensive metabolizers" (green) and "poor metabolizers" (blue) (5).
The "ultrarapid metabolizer" phenotype (red) can result from inherited gene amplification (6).
Variaciones de origen ambiental
• Intolerancia
Cuando un fármaco produce efectos no deseados a dosis inferiores que al resto de la población. (Ej. fuerte hipoglicemia en ciertos pacientes tratados
con hipoglicemiantes orales.)
Disminución del umbral de acción farmacológico del medicamento. (Ej.Temblor por dosis mínimas de salbutamol).
• Sensibilización
Se relaciona a fenómenos alérgicos y/o anafilácticos. Por ejemplo, Penicilina.
- Reacción de hipersensibilidad. Respuesta anormal frente un medicamento producido por un mecanismo inmunológico. Es necesaria una fase
previa de sensibilización.
- Reacción pseudoalérgica o anafilactoide. Clínicamente indistinguible de las reacciones alérgicas, pero producido por mecanismo no inmunológico,
por liberación inespecífica de histamina y otros mediadores. No precisa una sensibilización previa
• Aumento de la tolerancia
Se presenta en individuos que reciben algunos fármacos en forma repetida; consiste en en que las nuevas dosis producen un efecto de menor
duración hasta ser subumbral.
Cambios en la tolerancia

TAQUIFILAXIS
Se observa en algunos casos donde el efecto que produce una segunda dosis equivalente
de un fármaco, administrada de un breve intervalo, produce un efecto inferior a la
primera.
Es reversible y depende del tiempo de aplicación de la primera y segunda dosis.
fármacos que producen su efecto produciendo la liberación de una substancia endógena.
Inducción enzimática
Desensibilizacion
 Desensibilización Homologa Desensibilización Heteróloga

Heterologous desensitization of ATP- or Ang II-induced

[Ca 2+ ] i increases in glomerular mesangial cells.

Homologous desensitization of the SPC-, S1P-, ATP- or Ang II-

induced [Ca 2+ ] i increase in rat glomerular mesangial cells.

Kidney International (1998) 54, 1470–1483; doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00162.x

Terapéutica
Farmacológica
El proceso de tratamiento racional
• Definir el problema del paciente.
• Especificar objetivos terapéuticos.
• Verifica la adecuación del tratamiento: Valorar efectividad y seguridad.
• Iniciar el tratamiento
• Proporcionar la información, instrucciones y precauciones.
• Monitorear tratamientos
Pasos en la elección de un
fármaco-personal
• Definir un diagnóstico
• Especificar los objetivos terapéuticos
• Efectuar un inventario de grupos efectivos
• Elegir un grupo efectivo acorde a criterio: seguridad, adecuación y costo.
• Elegir el “fármaco-personal”
El estado de equilibrio
• Se alcanza cuando la dosis administrada reemplaza exactamente la cantidad
eliminada de la dosis anterior.
• Para fármacos de cinética de eliminación de primer orden, con un pauta de
dosificación fija, el estado de equilibrio se alcanza tras unas 4-5 veces el tiempo
de vida media del fármaco.
• Si la t1/2 de un fármaco es larga se puede tardar algún tiempo en alcanzar la
concentración terapéutica (y lo contrario).
¿Cuándo establecer el intervalo?

• Fármacos con t1/2 entre 4-24h • Fármacos con t1/2 >24h

el intervalo se hace coincidir con la vida media. 1 dosis diaria
• Fármacos con t1/2 < 4h Puede ser necesario dar dosis de ataque.
Lo anterior no es válido.
Formas farmacéuticas de liberación controlada
Infusión intravenosa
Aumenta la dosis y alargar el intervalo.
¿Cuando establecer el intervalo?

• Fármacos de cinética de eliminación de orden 0.

• La curva de Cp nunca se estabiliza en un determinado nivel máximo.
• La concentración plasmática puede seguir aumentando de manera indefinida si se administra más
fármaco del que el organismo puede eliminar.
• Administrar exactamente la misma cantidad que el organism elimina.

Monitorear la dosis debido al riesgo de acumulación.