El lopinavir es un inhibidor peptidomimético de la proteasa del VIH, estructuralmente

similar al ritonavir pero entre tres y 10 veces más potente contra el VIH-1 in vitro.
Es activo contra VIH-1 y VIH-2; obtenido mediante modificación de la molécula del
ritonavir para vencer la aparición de sus resistencias.

Su magnífico perfil de resistencias rescata buena parte de fracasos terapéuticos previos

con otros fármacos.

Fue el primer IP presentado en forma de coformulación, incluyendo el ritonavir a dosis

bajas en la misma cápsula para incrementar las concentraciones plasmáticas de lopinavir
mediante la inhibición del metabolismo, llegando a ser muy superiores a las obtenidas por
lopinavir (LPV) solo.

Su biodisponibilidad oral del 70% disminuye hasta el 30-40% en ayunas, por lo que se
aconseja administrarlo con alimentos.
Su unión a las proteínas plasmáticas es del 98%, especialmente a la glucoproteína ácida
a pero también a la albúmina.
Se metaboliza mediante CYP3A4 y en menor grado por CYP2D6.
Se conocen, por lo menos, 13 metabolitos oxidativos sin actividad antirretroviral. Su t 1/2
de 5-6 h permite su administración cada 12 h.
Un 20% del fármaco se elimina de forma inalterada por las heces y menos del 3% por la
orina.

De buena tolerancia, sus efectos indeseables disminuyen con el tiempo.

Los efectos adversos más frecuentes de la combinación de lopinavir-ritonavir son de tipo
digestivo, como evacuaciones semilíquidas, diarrea, náusea y vómito.
Estas reacciones son menos frecuentes y graves que las que produce el ritonavir en dosis
de 600 mg cada 12 h.
La anormalidad más frecuente en los exámenes de laboratorio es la elevación del
colesterol total y los triglicéridos.
A largo plazo se puede detectar aumento del colesterol (25%) e hipertrigliceridemia (25%).

Las interacciones se derivan de su capacidad inhibidora sobre CYP3A4.

También inhibe la CYP2D6, con menos potencia.
Con otros antirretroviraies, merece la pena destacar su asociación con efavirenz, se
deben aumentar las dosis de lopinavir sin modificar la de efavirenz, y si se emplea con
otros IP (amprenavir, indinavir y saquinavir), deberán disminuirse las dosis de estos,
puesto que la administración simultánea de ritonavir, al que el lopinavir se encuentra
asociado, aumentará las concentraciones plasmáticas de los primeros.
Con la metadona puede ser necesario un aumento de la dosis para mantener los niveles.

Actualmente los nuevos comprimidos contienen 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir,

que permiten tomar la misma dosis (400/100) con menos pastillas (2 cada 12 h) que los
preparados más antiguos, con una mejor tolerancia gastrointestinal.
 CAPÍTULO 2. FÁRMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS O SIMPATICOMIMÉTICOS
Ac. Dr. Oscar Vera Carrasco
DEFINICiÓN
Los fármacos agonistas adrenérgicos, catecolaminérgicos o aminas
simpaticomiméticas, son aquellos que imitan la acción de las
catecolaminas endógenas, adrenalina, noradrenalina y dopamina,
estimulando el sistema nervioso simpático. Actúan sobre los
receptores que son estimulados por las anteriores catecolaminas.
Algunos actúan directamente sobre el receptor adrenérgico, otros
en forma indirecta y mixta.
CLASIFICACiÓN
Los fármacos agonistas adrenérgicos representados por las
catecolaminas y otros fármacos simpaticomiméticos pueden
ser clasificados desde varios puntos de vista, entre los cuales se
destacan en la Fig. 2.4 Y Cuadro 2.2.
A. De acuerdo al mecanismo de acción se los subdivide en:
1. Agonistas de acción directa. Son aquellos que, por su
afinidad y actividad intrínseca, provocan un estímulo de
los receptores adrenérgicos ubicados postsinápticamente
en los tejidos "efectores autonómicos". Su acción
farmacológica no disminuye por depleción (por ejemplo,
con reserpina) de los reservorios presinápticos de
noradrenalina. Ejemplos: noradrenalina, adrenalina,
dopamina, isoproterenol.
2. Agonistas de acción indirecta. Son aquellos que se
incorporan a las terminales adrenérgicas periféricas por
captación neuronal, ingresan a las vesículas sinápticas
y desplazan a la noradrenalina almacenada, la cual
difunde al espacio neuroefector y activa a los receptores
postsinápticós correspondientes. Su acción farmacológica
es antagonizada por bloqueantes de la captación neuronal
(por ejemplo, cocaína) así como por deplecionantes del
contenido endógeno de noradrenalina (por ejemplo,
reserpina). Esta liberación indirecta de noradrenalina
es independiente de las concentraciones de calcio
extracelulares. El principal ejemplo de un agonista indirecto
es la tiramina.
3. Agonistas de acción mixta. Son aquellos que actúan
por la suma de una acción directa y otra indirecta. Los
principales ejemplos son: anfetamina, metanfetamina,
efedrina.
B. De acuerdo al grado de selectividad agonística sobre los
diferentes subtipos de receptores adrenérgicos se los subdivide
en:
1. Agonistas alfa y beta adrenérgicos, representados
principalmente por noradrenalina y adrenalina.
2. Agonistas alfa 1 adrenérgicos selectivos, representados,
primordialmente, por fenilefrina y metoxamina.
220
3. Agonistas alfa 2-adrenérgicos selectivos, siendo sus
principales ejemplos: clonidina, alfa metildopa (prodroga),
guanfacina y guanabenz.
4. Agonistas beta no selectivos, por ejemplo, el isoproterenol.
5. Agonistas beta 1 adrenérgicos selectivos, representados
principalmente por la dobutamina.
6. Agonistas beta 2-adrenérgicos selectivos, que comprenden
un numeroso grupo de fármacos, entre los cuales se
destacan salbutamol, pirbuterol, fenoterol y ritodrina.
ACTIVACiÓN DE lOS RECEPTORES ADRENÉRGlCOS
Las aminas simpaticomiméticas actúan activando los diferentes
receptores adrenérgicos del sistema nervioso simpático, cuya
clasificación se muestra en el Cuadro 2.1. La sustancia transmisora
liberada en las terminaciones nerviosas simpáticas es la
noradrenalina. Algunas fibras preganglionares simpáticas ingresan
directamente en la médula suprarrenal que puede liberar adrenalina
a la circulación. La noradrenalina y la adrenalina producen sus
acciones sobre órganos efectores al actuar sobre receptores alfa,
beta 1 o beta 2. Una pequeña proporción de nervios autonómicos
no liberan acetilcolina ni noradrenalina. Por ejemplo, los nervios
cavernosos liberan óxido nítrico (NO) en el pene. Esto relaja el
músculo liso de los cuerpos cavernosos (a través del guanosin 3,5
monofosfato cíclico [cGMP]), lo que permite la expansión de los
espacios lacunares y la erección del pene.
Tanto la noradrenalina como la adrenalina natural, liberada por
el sistema nervioso simpático como los fármacos adrenérgicos
sintéticos producen sus acciones sobre los órganos efectores al
activar los receptores adrenérgicos.
Cuadro 2.1. Clasificación de los Receptores Adrenérgicos
1.RECEPTORES ALFA ADRENÉRGICOS
Alfa 1
a) SNC: función excitadora
b) Sistema nervioso periférico
- Músculo liso vascular: contracción
- Músculo liso no vascular: median distintas funciones
- Hígado: glucogenólisis, gluconeogénesis y liberación de K+
- Corazón: inotropismo positivo y aumento de la excitabilidad
Músculo gastrointestinal: relajación
- Músculo liso genitourinario: contracción
Alfa 2
- SNC y periférico: localización presináptica y postsináptica.
Involucrados en funciones inhibitorias:
a) Receptores presinápticos: inhiben la liberación de noradrenalina.
b) Receptores postsinápticos: agregación plaquetaria y
vasoconstricción.
-Céluías beta del páncreas: disminución de la secreción de insulina
-Nervios: disminución de liberación de noradrenalina
-Músculo liso vascular contracción
a)
2.RECEPTORES BETA ADRENÉRGlCOS Cuadro 2.2. Receptores Adrenérgicos
Beta 1 ••| Receptores adrenérgicos
Receptores postsinápticos
a) Incremento de la frecuencia, fuerza y velocidad de conducción
del nodo aurículo-ventricular del corazón α1 y β1 Excitación
b)Relajación del aparato gastrointestinal (excepto esfínteres)
e) Agregación plaquetaria. α2 y β2 Inhibición
c) Riñón: aumento de la secreción de renina
e)Secreción de amilasa por las glándulas salívales. β3 CeL de Tejido adiposo
Beta 2
Activación e incremento
- En su mayoría son postsinápticos β4 de la fuerza y veloc. de
a) Vasodilatación
b) Broncodilatación conducción del corazón
e) Relajación del tubo gastrointestinal Cuadro 2.3. Receptores Dopaminérgicos
d) Glucogenólisis y gluconeogénesis en el hígado
e) Temblor en el músculo esquelético y captación de K+ 3. RECEPTORES DOPAMINÉRGlCOS
n Inhibición de la liberación de histamina por los mastocitos Dopa 1
Beta 3 Vasos sanguíneos: relajación del músculo liso en arteriolas
- Se expresan principalmente en el tejido adiposo renales.
- Se cree que su activación tiene relación con cambios en el Túbulos renales: diuresis y natriuresis
metabolismo Dopa2
energético inducidos por la noradrenalina vía lípólisis y Sistema nervioso autónomo y central: modulación de la
termogénesis. neurotransmisión en los sistemas nervioso autónomo y central.
-En el tubo digestivo produce relajación de la musculatura lisa Terminaciones nerviosas presinápticas: inhibición de la
Beta4 liberación de Noradrenalina.
Se localizan en el corazón y su activación origina incremento en Células yuxtaglomerulares: inhibición de la secreción de renina.
la fuerza y la velocidad de conducción,

Cuadro 2.4. Efectos de la Activación del Receptor de Dopamina

renaíes

221
b)
Figura 2.1. Activación del S. N. Simpático

ACTIVACION DEL S. N. SIMPATICO

β1 β2 ~
Atención Vasodilatación
Estimulación Glucogenólisis
Taquipnea Est. Huso N-M
Anorexia Captación de K
Sec hormonal
β1 α1
Secreción
de Renina
Vasoconstricción
α1 β3
Vasoconstricción
Lipólisis

β1 α1 α2 β1
V sodilatación Inotropismo
V soconstricción Cronotropismo β1 α2
Venoconstricción Dromotropismo Glucogenólisis
A regación plaqu taria Batmotropismo < Seco Insulina

Figura 2.2. Clasificación de los Agonistas Simpaticomiméticos

Agonistas Simpaticomiméticos

Acción directa Acción indirecta

Agonistas alfa Agonistas beta Liberación Inhibición de la

Recaptación

No Alfa 1 Alfa 2 No Beta 1 Beta 2 Beta 3 Cocaina

Anfetamina
selectivo ATC
Tiramina
IMAO

222
 Cuadro 2.5. Clasificación de los Agonistas Simpaticomiméticos los receptores adrenérgicos (Cuadro 2.6 y 2.7).
SIMPATICOMIMETICOS
c)

1. DE ACCIÓN DIRECTA
A. No selectivos: Epinefrina: β1= β2= α1= α2
Norepinefrina α1= α2 =β1

B.SeIectivos α1 Fenllefrlna 1 α2
Teb'ahidrozolina
OximetazoIina
.•.•..• _ ..
Fenilpropilnolamina
Xilometazollna
Pseudoefedrina

C. Selectivos α2 Oonidina
Alfametildopil

D. Selectivos β1 y β2 Isoproterellol β1=β2

αl
E. Selectivos β1 Dobutamina

F. Selectivos β2 Broncodilatadores
SIMPATICOMIMÉTICOS
2. DE ACCIÓN INDIRECTA Cuadro 2.7. Acción de las Catecolaminas sobre los Receptores
Adrenérgicos
A. Liberaci6n de Norepinefrina Anfetaminas
Metilfenidato Fármaco Alfa 1 AHa2 Beta 1 Beta2 Dopaminérgico
Metilendioxim etanfetamina
Noradrenalina +++ +++ ++ O O
B. Inhibici6n de la recaptaci6n
de Norepinefrina tipo I Cocaína Adrenalina
Antidepresivos Tricíclicos
Dosis baja O O ++ +++ O
C. Inhibición de la M .A.O. Inhibidores de la + +++ +++
Monoaminooxidasa
Dosis moderada O O
Dosis alta +++ +++ +++ +++ O
3. ACCIÓN DIRECTA E INDIRECTA
Dobutamina + O +++ + O
A. No selectivos Dopamina Dl>βl>α1
Efedrina α1>β1=β2 Dopamina
Liberaci6n de Norepinefrina
a. Selectivos α1 Metaraminol Dosis baja O O O O +++
Etilefrina Dosis moderada O O +++ O O
fentermina
Liberaci6n de Norepinefrina Dosis alta +++ O O O O
AGONISTAS ALFA y BETA ADRENÉRGICDS Isoproterenol O O +++ +++ O

Los agonistas adrenérgicos no selectivos, que estimulan tanto Principales efectos de los adrenérgicos alta y beta
receptores alfa como beta, más importantes son noradrenalina, Estos efectos se resumen en los siguientes órganos y sistemas
adrenalina, dopamina y dobutamina. Se describirán a continuación orgánicos que se muestran a continuación.
las acciones de las catecolaminas además del isoproterenol sobre
_____ .. _____________ Figura 2.3. Principales Efectos Mediados por los Adrenorreceptores Alfa y Beta

223
Noradrenalina (Norepinefrina)
Dado que la noradrenalina es el neurotransmisor de los nervios
adrenérgicos, teóricamente debe estimular todos los tipos de
receptores adrenérgicos.
La noradrenalina, como se ha indicado previamente, es el
neurotransmisor liberado por las terminales adrenérgicas
periféricas. Se caracteriza por presentar una mayor afinidad por los
receptores alfa 1, alfa 2 y β1, Y el estímulo de éstos le otorga el
perfil de sus acciones farmacológicas. En la práctica, cuando se
administra el fármaco a dosis terapéuticas al ser humano se afectan
más los receptores alfa adrenérgicos.
Acciones farmacológicas
Luego de la administración intravenosa en forma de infusión de
dosis efectivas, la noradrenalina, a nivel cardiovascular, provoca:
 Aumento de todas las presiones arteriales sistémicas.
 Aumento de la resistencia vascular periférica (RVP) a través
de una intensa vasoconstricción en la mayoría de los lechos
vasculares, incluido el renal (efecto alfa) , además de la
venoconstricción.
 Aumento de la presión diastólica, debido al efecto
vasoconstrictor periférico, por estímulo de los receptores alfa
1 y alfa 2 del músculo liso vascular.
 Aumento de la presión sistólica, por estímulo β1
cardíaco.
 Disminución de la frecuencia cardíaca por incremento
reflejo de la actividad vagal a partir de la estimulación de
los
barorreceptores. Es importante indicar que la acción
directa Figura 2.4. Noradrenalina - Otros Efectos
Disminuye flujo pulmonar, cutáneo, renal y esplacnico
Farmacocinética
La noradrenalina, prácticamente, carece de biodisponibilidad oral,
debido a la gran eliminación presistémica que sufre degradación
por las enzimas monoaminooxidasa (MAO) y COMT (catecol-O-
metiltransferasa) en la pared intestinal y en el hígado. Su vida media
plasmática es de pocos minutos, en función de los procesos de
224
de la noradrenalina sobre el nódulo sinusal es taquicardizante,
por estímulo B1. Pero, por otro lado, la intensa vasoconstricción
periférica promueve un significativo incremento reflejo de la
actividad vagal y la descarga de acetilcolina sobre el nódulo
sinusal supera la acción directa de la noradrenalina.
Aumento del flujo coronario de manera indirecta.
Efectos metabólicos semejantes a la adrenalina, pero a dosis
altas.
La débil actividad beta 2 de la norepinefrina explica también
porque no es útil en el tratamiento del asma bronquial.
El análisis de las acciones de la noradrenalina sobre los diferentes
lechos vasculares muestra una reducción en el flujo sanguíneo
pulmonar, en piel, mucosas, hígado, riñón, tubo digestivo y, en
menor medida, en músculo esquelético. A nivel coronario se
observa, habitualmente, aumento del flujo, salvo en los pacientes
con angina de Prinzmetal, en quienes puede detectarse una
reducción del mismo.
Cuadro 2.8. Efectos Hemodinámicos
EFECTOS HEMODlNAMICOS
Dosis de 0.1 a 0.4 mcg/kgl minuto:
Incrementa la presión arterial sistólica, diastólica y
media
Incrementa la resistencia vascular periférica (RVP)
Incrementa el volumen sistólico
Disminuye la frecuencia cardiaca (reflejo vagal)
El gasto cardiaco (GC) n o se modifica o disminuye.
La noradrenalina, por vía intravenosa, provoca acciones en otros
tejidos, pero son de menor relevancia que las detectadas sobre el
aparato cardiovascular como las siguientes. Fig. 2.4
captación neuronal (principalmente) y extraneuronal que sufre. Se
absorbe mal en inyección subcutánea.
Cuadro 2.9.
Vía adm. Inicio Duración Metabolismo Excreción
Intravenosa Rápido 1-2 mino N. simpático Renal
EFECTOS ADVERSOS
SNC: cefalea, ansiedad, excitación, angustia, debilidad,
mareos, temblor, inquietud, insomnio.
Cardiovascular: bradicardia, hipertensión grave, incremento
notable de la RVP, disminución del GC, arrítmias (TV, fibrilación
ventricular, ritmo bigeminado, disociación AV), dolor precordial.
Renal: disminución de la excreción urinaria.
Metabólicos: acidosis, hiperglucemia, aumento de la
glucogenólisis.
Locales: dolor intenso, necrosis hística y esfacelo cutáneo a
lo largo de la vena inyectada debido a la gran vasoconstricción
(extravasación).
Otros: fiebre, disnea, fotofobia, palidez, sudoración, vómitos.
CONTRAINDICACIONES
Durante anestesia con agentes que sensibilizan el miocardio.
Hipotensióri arterial por hipovolemia.
Embarazo.
La relación riesgo/beneficio debe evaluarse en:
Hipoxia e hipercapnia (arrítmias).
Arterioesclerosis
Diabetes mellitus
Enfermedad de Buerger
Trombosis vascular mesentérica o periférica
Hipertiroidismo
Cardiopatía grave
Sensibilidad a sulfitos
PRECAUCIONES
Las soluciones de noradrenalina se deterioran después de 24
horas.
Utilizar venas grandes para su infusión (para reducir riesgo de
extravasación).
Los que no toleran otros simpaticomiméticos puede que
tampoco toleren la noradrenalina.
Debe controlarse la presión arterial cada 2 minutos hasta que
se haya estabilizado, luego cada 5 minutos.
Debe vigilarse la FC, excreción urinaria, el color y la temperatura
de las extremidades.
El paciente nunca debe quedarse solo durante la venoclisis.
No se recomienda como diluyente la solución salina solamente
(utilizar solución de dextrosa al 5% o solución glucosalina).
INTERACCIONES
La noradrenalina es incompatible con las sales de hierro, álcalis
y agentes oxidantes.
Se contraindica su uso combinado con los inhibidores de la
Monoamino- oxidasa (MAO).
El uso concomitante con bloqueantes beta adrenérgicos puede
favorecer el efecto de la noradrenalina.
Precaución con el empleo de antidepresivos tricíclicos (ATC) y
anestésicos inhalados.
INDICACIONES
Shock asociado con una baja de la resistencia vascular
periférica o refractario a otras catecolaminas.
DOSIFICACiÓN
Dosis inicial usual: 8 a 12 mcg/kg/minuto.
Dosis de mantenimiento: 2 a 4 mcg/kg/minuto
Adrenalina (Epinefrina)
La adrenalina es una catecolamina que se caracteriza por presentar
una elevada afinidad por los receptores alfa 1, alfa 2, β1 y β2, con
mayor potencia sobre los 13. Sus acciones farmacológicas, en los
diferentes tejidos, dependen de la densidad de los subtipos de
receptores presentes, así como de la dosis administrada.
Acciones farmacológicas
Luego de la inyección intravenosa en bolo, la adrenalina provoca, a
nivel cardiovascular:
• Aumento de la presión sistólica, proporcional a la dosis y
dependiente del estímulo de receptores 131 cardíacos.
• Aumento de la frecuencia cardiaca, por estímulo 131 y 132 en el
nódulo sinusal.
• Disminución o aumento leve de la presión diastólica, en
función de la dosis. Dosis pequeñas provocan vasodilatación
arteriolar por estímulo de receptores 132; dosis mayores
estimulan tanto a los receptores 132 (vasodilatación), como los
alfa1y alfa2 adrenérgicos (vasoconstricción arteriolar de piel,
mucosas y riñón). El incremento de la presión sistólica y los
diferentes grados de vasoconstricción periférica, provocados
por la adrenalina, inducen la activación refleja de la descarga
vagal en el nódulo sinusal, que modera, pero no impide, la
acción taquicardizante directa, salvo con las dosis altas y en el
momento pico del aumento de la presión arterial, donde puede
observarse bradicardia (a dosis altas predomina los efectos alfa
y en dosis bajas los beta)).
Cuando la adrenalina se administra por vía subcutánea o intravenosa
en infusión, en las dosis recomendadas, se observa, en general,
disminución de la presión diastólica (predomina el estímulo 132
vasodilatador, debido a que las concentraciones séricas son bajas),
taquicardia e hipertensión sistólica.
La acción dual (vasodilatadora y vasoconstrictora) de la adrenalina
sobre las arteriolas, fue evidenciada en el famoso experimento en el
gato denominado "Fenómeno de Dale".
Cuando se analizan los efectos directos de la adrenalina sobre el
corazón se observa:
225
 Efecto inotrópico positivo (B1). mastocito (beta 2).
Efecto cronotrópico positivo (B1 y B2). Acción calorigénica por desdoblamiento de TG.
Aumento de la velocidad de la conducción y de ascenso de la Temblor muscular, aprensión, cefalea, desasociego.
tensión isométrica (B1). Hipokalemia
Aumento de la velocidad de relajación (B1).
Hiperlactacidemia.
Aumento de la excitabilidad (B1).
Aumento de la actividad del Factor V de la coagulación.
Aumento del consumo de oxígeno B1).
Leucocitosis, eosinopenia.
Disminución de la eficiencia cardiaca (trabajo vs. consumo de
Contracción del músculo radial del iris produciendo midriasis
02)
(alfa)
Estímulo de la despolarización de la fase 4 del potencial de Farmacocinética
acción.
La adrenalina, en forma similar a lo observado con noradrenalina,
Aumento del flujo coronario: aumento de duración relativa
carece de biodisponibilidad luego de su administración oral. Esto
de la diástole y dilatación metabólica por consumo de 02 y
se debe a la gran eliminación presistémica intestinal y hepática,
adenosina.
por acción dos vías enzimáticas: la MAO y la COMT con la
Cuadro 2.10 S-adenosilmetionina como cofactor. Los metabolitos finales
EFECTOS HEMODlNÁMICOS que se encuentran en la orina son la metanefrina y el ácido
Oasis bajas (0.1-0.4 mcg/kg/minuto): vanillilmandélico. [La orina contiene también normetanefrina,
Incrementa ía Presión arterial sistólica un producto del metabolismo de la norepinefrina]. Luego de la
Disminuye la Presión arterial diastólica (vasodilatación) administración parenteral, rápidamente desaparece del plasma
Incrementa el Gasto cardiaco por captación neuronal y extraneuronal, así como por la efectiva
Oasis altas: degradación hepática.
Incrementa la Presión arterial sistólica
Incrementa la Presión arterial diastólica (vasoconstricción) En orina se detectan, principalmente, los diversos metabolitos y,
Incrementa el Volumen sistólico en menor proporción, la molécula entera. Las cantidades relativas
Incrementa el Gasto cardiaco de adrenalina en orina están en relación a la vía de administración
y las dosis empleadas. Es importante mencionar, por otro lado,
Entre los otros efectos sistémicos de la adrenalina se destacan:
que la adrenalina endógena (principalmente, de origen medular
Relajación de la musculatura lisa gastrointestinal (tanto por suprarrenal) se excreta por orina:
estímulo directo B 1 Y B2), como indirectamente (por estímulo
En personas normales, casi exclusivamente en forma de
alfa 2 sobre neuronas parasimpáticas, a las que inhibe) con metabolitos.
disminución del tono y la actividad peristáltica.
En los que padecen de feocromocitoma, un alto porcentaje lo
Generalmente, aumento del tono de los esfínteres pilórico e hace como molécula entera.
ileocecal (a1).
Cuadro 2.11.
A nivel uterino, el estímulo a provoca contracción. En los últimos
Vía
meses del embarazo, el aumento de la densidad de receptores Inicio Pico Duración Metabolismo Excreción
B2 favorece la acción útero inhibidora de la adrenalina. adm.
I.V. Inmediato 20 mino 20-30 mino Hepático Renal
Contracción del trígono y esfínter vesicales (α1) y relajación del S.C. 5-10 mino 20 mino 20-30 mino Hepático Renal
detrusor (B2). I.M. 5-10 mino 20 mino 1-3 horas Hepático Renal
Relajación del músculo liso bronquial (B2). EFECTOS ADVERSOS
Aumento de las concentraciones de glucosa y lactato en sangre SNC: nerviosismo, temblor, euforia, ansiedad, vértigo, cefalea,
(glucogenólisis hepática y periférica, B2). desorientación, agitación, debilidad, mareos, hemorragia
cerebral. Hemorragia cerebral por aumento importante de la
Inhibición de la liberación de insulina de las células beta del
presión arterial.
páncreas (alfa 2).
Cardiovascular: palpitaciones, hipertensión arterial,
Aumento de la lipólisis en tejido adiposo mediante su
taquicardia, fibrilación ventricular, ACV, dolor anginoso.
actividad agonista sobre los receptores beta, por activación
Arrítmias, especialmente si el paciente está recibiendo digital.
de la triglicérido lipasa (¿en humanos, B3?) o activación de la
adenilato ciclasa para aumentar la concentración de AMPc con Metabólicos: hiperglucemia, hiperlactacidemia,
incremento de ácidos grasos libres en plasma. hipofosfatemia, hípokaternia., cetogénesis, glucólisis.
Disminución de la descarga de mediadores inflamatorios del Otros: disnea, palidez, edema pulmonar, náuseas, vómitos,

226
d)
disminución de la Pa02, leucocitosis, disminución de la La adrenalina disminuye la respuesta a la insulina e
motilidad Gastrointestinal. hipoglucemiantes orales.

CONTRAINDICACIONES En presencia de cocaína la epínefrína provoca acciones

cardiovasculares exacerbadas debido a la capacidad de la
Angina de pecho cocaína para impedir la recaptación de catecolaminas en la
Durante la anestesia con hidrocarburos halogenados (Halotano) neurona adrenérgica; de este modo, la epínefrína, al igual que
la norepínefrína permanece en el lugar durante un tiempo más
Durante el uso con bloqueantes adrenérgicos beta no selectivos prolongado.
Glaucoma de ángulo estrecho INDICACIONES
La relación riesgo/beneficio debe evaluarse en: Shock cardiogénico y distributivo (anafiláctico, séptico).
Lesión cerebral orgánica Paro cardiaco (para recuperar el ritmo cardiaco, sea cual sea su
Arrítmias cardiacas causa)

Dilatación cardiaca Las soluciones de anestésicos locales contienen generalmente

epinefrina al 1:100.000 para aumentar la duración de la
Arterioesclerosis cerebral anestesia local por vasoconstricción en el lugar de la inyección,
Insuficiencia cardiaca congestiva lo que permite que el anestésico permanezca en dicho lugar
antes de ser absorbido a través de la circulación y metabolizado.
Enfermedad arterial coronaria
DOSIFICACiÓN
Enfermedad cardiaca orgánica
Dosis usual: 0.5 a 1 mcg/kg/minuto.
Diabetes mellitus
En el Shock anafiláctico: 0.5 a 1 mg IV; puede repetirse cada 5
Hipertiroidismo minutos o continuarse con infusión 0.2 a 0.5 mcg/kg/minuto.
Enfermedad de Parkinson También puede administrarse por vía subcutánea, o bien por sonda
Feocromocitoma endotraqueal, en inhalación o tópicamente en el ojo.
Dopamina
PRECAUCIONES
La dopamina de simple precursor metabólico inmediato de la
No debe mezclarse con soluciones alcalinas.
noradrenalina, pasó a ser la catecolamina más abundante en el
Las soluciones de adrenalina se deterioran después de 24 cerebro, particularmente en el núcleo caudado, donde desempeña
horas. un importante papel como neurotransmisor. El análisis de las
acciones farmacológicas periféricas es complejo, porque se
Evítese la administración intramuscular de inyección oleosa en
comporta como activador de baja afinidad de los receptores alfa y
glúteos (gangrena gaseosa).
beta 1 adrenérgicos, con escaso o nulo efecto sobre los receptores
Los pacientes que no toleran alguno de los simpaticomiméticos beta 2, a la vez que como activador de receptores dopaminérgicos.
o los sulfitos pueden ser intolerantes a la adrenalina. Además, la estimulación de receptores dopaminérgicos (02)
presinápticos puede originar una inhibición indirecta de la actividad
Durante el parto (relajante uterino).
sináptica, interfiriendo la liberación de norepínefrína. Por todo ello
Reponer la volemia antes de su uso en el Shock anafiláctico. la acción resultante de la dopamina es variable y muy dependiente
de la dosis.
INTERACCIONES

Los bloqueantes beta adrenérgicos no selectivos al bloquear

los receptores alfa 1 pueden producir hipertensión arterial y
hemorragia cerebral.
La Indometacina puede potenciar los efectos de la adrenalina.
Los antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la MAO pueden
potenciar los efectos adversos de la adrenalina.
Los anestésicos generales halogenados pueden producir
arrítmias ventriculares porqué sensibilizan al corazón frente a
los efectos de la epinefrina.
La levotiroxina y antihistamínicos pueden producir hipertensión
arterial grave.
El bretilio y los digitálicos pueden causar arrítmias cardiacas.

227
e)
Cuadro 2.12. Sistema Oopaminérgico Acciones farmacológicas
-
Receptores dopaminérgicos En dosis bajas, la dopamina activa receptores dopaminérgicos 1
D1, D2, D3, D4 Y D5 (D1) que producen vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo
Se encuentran en el SNC y fibras pre y postsinápticas renal, de la filtración glomerular y de la eliminación de sodio. Dosis
D1,D2: más altas activan los receptores beta 1 miocárdicos y ejercen un
En el resto del organismo: numerosos receptores sin inervación efecto inotrópico positivo. Por ello, aumentan, el volumen sistólico,
asociada.
la presión arterial sistólica sin afectar la diastólica, además de
D1:
Asociados a la fibra muscular lisa, vasos renales y otros incrementar la diuresis con un mínimo efecto sobre la frecuencia
Células yuxtaglomerulares. cardiaca. En dosis muy altas activa los receptores alfa 1 y produce
Túbulos renales vasoconstricción de las arteriolas y venas, incrementando la presión
D2: arterial y la resistencia vascular periférica.
Se encuentran en receptores presinápticos en neuronas
adrenérgicas En resumen, la dopamina produce los siguientes efectos
Aparato cardiovascular farmacológicos: Fig.2.6.
Inhiben la liberación de noradrenalina

Figura 2.6. Efectos de la Activación de los Receptores de la Dopamina

Vasodilatación: interacción con receptores dopaminérgicos D1 Cuadro 2.13. Efectos Hemodinámicos

y D2 en lecho mesentérico, renal, cerebral y coronario a dosis EFECTOS HEMODINÁMICOS
de 0.5 mcg/kg/minuto.
Dosis bajas (0.5-2 mcg/kg/minuto):
Aumento de la excreción de sodio, la filtración glomerular, el Vasodilatación renal
flujo sanguíneo renal y la diuresis. Aumento de la filtración glomerular y excreción de Na+
Dosis bajas a moderada (3-10 mcg/kg/minuto):
Entre 2 y 10 mcg/kg/minuto: efecto inotrópico (+) por estímulo
Aumenta la contractilidad miocárdica
Beta 1 y liberación de noradrenalina.
Aumenta el Volumen de eyección
Vasoconstricción por estímulo alfa 1 a dosis de mayor de Aumenta el Gasto cardiaco
1 Omcg/kg/minuto; existe el riesgo de arrítmias, isquemia renal, Disminuye las resistencias periféricas
aumenta la poscarga y aumento del consumo de oxígeno por el Aumenta la PA sistólíca y la PA del pulso
Aumenta el flujo coronarío y el consumo de 02
miocardio.
Dosis elevadas (mayor a 10 mcg/kg/minuto):
Otros efectos: supresión de la prolactina, supresión de la secreción Aumenta las resistencias periféricas
de las hormonas tiroideas, disminución de los niveles de la hormona Vasoconstricción renal
del crecimiento, aumento de la síntesis de los glucocorticoides. No Aumenta el Gasto cardiaco
Aumenta la PA sístólica y díastólíca
produce hiperlactatemia.

228
Farmacocinética La asociación con Fenitoína puede originar bradicardia e
hipotensión arterial.
En la terminación nerviosa, la dopamina sufre la metabolización
por la MAO, convirtiéndose en ácido 3,4-dihidroxifenilacético INDICACIONES
(DOPAC). La dopamina liberada es transformada por la COMT en
3-metoxitiramina (MT), la cual es posteriormente metabolizada por Estados de shock (shock cardiogénico en dosis intermedia,
la MAO en 3-metoxi-4-hidroxifenilacético o ácido homovanílico shock distributiva en dosis altas)
(AHV). El DOPAC puede convertirse también en AHV al ser atacado Insuficiencia cardiaca congestiva crónica severa
por la COMT.
DOSIFICACION
La dopamina, una molécula muy polar y un buen sustrato para la MAO
2 a 5 mcg/kg/minuto por venoclisis, hasta 20 mcg/kg/minuto.
y la COMT, sólo puede administrarse en venoclisis; su extravasación
puede producir necrosis isquémica del tejido circundante. Titular la dosificación de acuerdo a la respuesta deseada,
Cuadro 2.14. hemodinámica y renal o ambas.
AGONISTAS ALFA 1 SELECTIVOS
Vida
Inicio Pico Duración Metabolismo Excreción La fenilefrina es una amina simpaticomimética que no posee una
media estructura catecol y su grado de selectividad alfa 1 es alto. Luego de
su administración oral, la biodisponibilidad es muy baja,porque sufre
5min. 10 mino 2min. >10 mino Hepático Renal una gran eliminación presistémica por acción de las MAO intestinal
y hepática (por no tener estructura de catecol no es sustrato de la
EFECTOS ADVERSOS COMT). Se la emplea como midriático en forma de colirio, como
SNC: cefalea. descongestivo nasal en forma de gotas nasales y como hipertensor
por vía intramuscular. Las principales acciones cardiovasculares
Cardiovascular: Extrasístoles, taquicardia, dolor anginoso, son: aumento de la resistencia periférica y paralelo incremento de
palpitaciones, hipotensión arterial, bradicardia, ensanchamiento la presión diastólica con bradicardia refleja por incremento en la
del QRS, trastornos de la conducción, vasoconstricción. descarga vagal.
Gastrointestinal: náuseas, vómitos. La metoxamina presenta un perfil de acciones farmacológicas
Locales: necrosis y esfacelo con la extravasación. similar al de la fenilefrina pero, en la actualidad, no se emplea en
terapéutica.
Otros: piloerección, disnea.
Otros derivados con propiedades alfa1 y de amplio uso como
CONTRAINDICACIONES descongestionantes nasales, por sus efectos vasoconstrictores,
son la xilometazolina y oximetazolina. Estas drogas, también,
Taquiarrítmias no corregidas poseen actividad agonística sobre los receptores alfa2 y sus efectos
Feocromocitoma sistémicos pueden acompañarse de hipotensión arterial, por acción
sobre el sistema nervioso central.
Fibrilación ventricular
AGONISTAS BETA NO SELECTIVOS (ISOPROTERENOL)
PRECAUCIONES
El fármaco principal de este grupo es el isoproterenol.
Corregir la hipovolemia antes de su administración.
Acciones farmacológicas
No debe-mezclarse con soluciones alcalinas.
El isoproterenol es una catecolamina de síntesis que se caracteriza
Es necesario utilizar venas gruesas. por presentar una alta afinidad por los receptores beta y una baja
afinidad por los alfa. Luego de su administración por infusión
Medir con frecuencia la PA, FC, el GC, la excreción urinaria, el
intravenosa, esta droga produce, a nivel cardiovascular:
color y la temperatura de extremidades.
Disminución de la presión diastólica por reducción de la
Las soluciones de dopamina se deterioran después de 24
resistencia periférica al producir vasodilatación arteriolar (B2),
horas.
principalmente en los lechos muscular, renal y mesentérico.
Otras: Infarto agudo de miocardio, arrítmias cardiacas,
En general, aumento de la presión sistólica, por estímulo de los
ateroesclerosis, hipertiroidismo, diabetes mellitus, enfermedad
receptores B1 cardíacos.
vascular oclusiva, acidosis, hiperkalemia, hipoxia, hipercapnia,
hipertensión pulmonar. Caída de la presión arterial media.
INTERACCIONES Aumento de la frecuencia cardíaca por estímulo de los
receptores B 1 Y B2 del nódulo sinusal.
La administración conjunta con ciclopropano y anestésicos
halogenados produce sensibilización del miocardio y predispone Aumento del gasto cardiaco
a arrítmias graves.
Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar los efectos 229
cardiovasculares de la dopamina.
f)
Cuadro 2.15.
PA puede elevarse y luego caer, arrítmias cardiacas.
EFECTOS HEMODlNAMICOS
Gastrintestinal: náusea, vómitos.
Incrementa la PA sistólica o no se modifica
Disminuye la PA diastólica (por disminución de la RVP) Metabólicos: hiperglucemia.
Incrementa el Gasto cardiaco
Otros: diaforesis, rubor facial, edema.
Sobre otros tejidos, el isoproterenol provoca: CONTRAINDICACIONES
Broncodilatación (82) y disminución de la liberación de Taquicardia (intoxicación digitálica o arrítmias preexistentes).
histamina.
Angina de pecho.
Relajación del músculo liso intestinal (81 y 82).
Infarto reciente de miocardio.
Menor hiperglucemia que con adrenalina porque el estímulo
beta aumenta la liberación de insulina. PRECAUCIONES
Liberación de insulina (82). Pacientes que no toleran alguno de los simpaticomiméticos o
sulfitos pueden ser intolerantes allsoproterenol.
Lipólisis (¿en humanos, 83?).
Debe corregirse la volemia antes de su administración.
Farmacocinética
Debe vigilarse la PA, PVC, el ECG, la gasometría arterial y la
Luego de la administración oral, la biodisponibilidad de esta diuresis.
catecolamina es baja y errática, por el gran y variable efecto
presistémico que sufre. Su vida media plasmática es superior a las INTERACCIONES
de noradrenalina o adrenalina (aunque también de minutos), porque El uso con adrenalina puede inducir arrítmias graves.
presenta muy baja afinidad por el mecanismo de captación neuronal
y, además, no es sustrato de la MAO. Se elimina por acción de las La administración conjunta con anestésicos generales como
COMT tisular y hepática. el halotano puede producir arrítmias graves por sensibilización
cardiaca.
Cuadro 2.16.
INDICACIONES
Vía de adm. Inicio Duración Metabolismo Excreción
Intravenosa Inmediato Más de 1 hora Tejidos Renal Estados de shock

EFECTOS ADVERSOS Bloqueo aurículo-ventricular

SNC: cefalea, temblor, debilidad, mareos, nerviosismo, DOSIFICACiÓN

insomnio. Dosis inicial: 0.01 mcg/kg/minuto; ajustar luego la dosis de
Cardiovascular: taquicardia, palpitaciones, dolor precordial, la acuerdo a respuesta.
Figura 2.7. Efectos de la Administración IV de Catecolaminas Humanas

NORADRENALlNA ADRENALlNA ISOPROTERENOL

FC
100

50

PA 180

RV

230
AGONISTAS BETA SELECTIVOS FARMACOCINÉTICA
Dobutamina La dobutamina se administra por infusión intravenosa. Se metaboliza
El fármaco más importante de este grupo es la dobutamina. rápidamente en el hígado por la enzima catecol-meitiltransferasa
Es una catecolamina sintética de acción directa derivada del (COMT). Su vida media plasmática es de 2 minutos. Se elimina en la
isoproterenol. Se trata de una mezcla racémica de un levoisómero y orina en forma de metabolitos.
un dextroisómero que producen una estimulación de los receptores Cuadro 2.18.
beta 1 y beta 2. Los dos isómeros de la dobutamina son agonistas
puros, pero el dextroisómero es 10 veces más potente. Vida
Inicio Pico Duración Metabolismo Excreción
Con respecto a los receptores adrenérgicos alfa: el dextroisómero es
media
antagonista (se une al receptor pero no se activa) y el levoisómero
activa levemente los receptores alfa 1 y alfa 2. En síntesis, la 1-2 mino 10 mino 2 mino 5-10 mino Hepático Renal
dobutamina es un fármaco que estimula los receptores alfa y beta
EFECTOS ADVERSOS
adrenérgicos, pero predominan los efectos beta 1 sobre los alfa.
El enantiómero (-) es un agonista alfa y el enantiómero (+) es un SNC: cefalea, ansiedad, temblor.
agonista beta {más potente sobre los receptores beta 1 que sobre
Cardiovascular: taquicardia, hipertensión arterial, extrasistolia
los beta 2.
ventricular, angina de pecho, dolor torácico no específico.
Acciones farmacológicas
Gastrointestinal: náuseas, vómitos.
El isómero (-) de la dobutamina es un agonista alfa1; el isómero
Otros: disnea, inhibición de la función plaquetaria, reducción
(+) es un antagonista alfa 1 y 10 veces más potente como agonista
de la Pa02. Puede aparecer tolerancia con el uso prolongado.
. beta. Ambos isómeros son agonistas beta. No activa los receptores
dopaminérgicos. Por su efecto beta 1 adrenérgico que es el más CONTRAINDICACIONES
importante, incrementa la estimulación cardiaca, la contractilidad Estenosis subaórtica hipertrófica idiopática.
cardiaca y disminuye las resistencias vasculares pulmonares. En
síntesis, posee un efecto beta adrenérgico mixto beta 1 y beta 2, y Considerar la relación riesgo/beneficio en:
leve agonismo alfa, produciendo un incremento leve de la frecuencia Fibrilación auricular
cardiaca, no afecta el flujo plasmático renal en gran medida y
aumenta la demanda de oxígeno en el miocardio. Antecedentes de hipertensión arterial

A dosis habituales (2,5 mcg/kg/min) produce: Hipovolemia no corregida

Aumento de la contractilidad miocárdica. Obstrucción mecánica severa (estenosis aórtica severa)

Incremento del gasto cardiaco con escasa acción sobre la Infarto agudo de miocardio
frecuencia cardiaca, y no incrementa significativante las Actividad ectópica ventricular
demandas de oxígeno del miocardio.
Hipersensibilidad a la dobutamina
Aumenta la excreción urinaria de Na-.
PRECAUCIONES
A dosis altas (15-20 mcg/kg/min) produce:
No debe mezclarse con soluciones alcalinas.
Vasodilatación coronaria y de los músculos esqueléticos (beta
Corregir la hipovolemia antes de su administración.
2).
Vasoconstricción esplácnica y renal (alfa). Pacientes con sensibilidad a otros simpaticomiméticos.

Incrementa el gasto cardiaco y la excreción renal de Na-
Cuadro 2.17. Efectos Hemodinámicos
EFECTOS HEMODlNAMICOS
Dosis habituales (2.5-7.5 mcg/kg/minuto):
Aumenta la contractilidad miocárdica
Incrementa el Gasto cardiaco
Aumenta la excreción urinaria de Na+
Dosis altas (15-20 mcg/kg/minuto):
Vasodilatación coronaria y de músculos esqueléticos (beta 2)
Vasoconstricción esplácnica y renal (alfa)
Incrementa el Gasto cardiaco y la excreción renal de Na-
Utilizar con precaución en caso de fibrilación auricular porque
aumenta la conducción aurículoventricular.
Debe vigilarse en forma continua: ECG, la PA, la Presión capilar
pulmonar, el Gasto cardiaco y la excreción urinaria.
Las soluciones de dobutamia para uso I.V. permanecen estables
durante 24 horas.
INTERACCIONES
No existen evidencias de interacciones farmacológicas en
estudios clínicos actuales.
INDICACIONES

Insuficiencia cardiaca refractaria al tratamiento convencional.

Shock cardiogénico y séptico

231
 Cuadro 2.20. Acciones, Efectos y Dosis de los Fármacos Inotrópicos y
Edema pulmonar cardiogénico.
Vasoactivos
Descompensación cardiaca post quirúrgica. DROGA RECEPTOR R GC RVS DOSIS
DOSIFICACIÓN Epinefrina α1, β1 (β2) ⇈ ⬆ 0.02 - 0.5
Dosis usual: 2,5 a 10 mcg/kg/minuto. Norepinefrina α1,131 0-⬆ ⬆⬆⬆ 0.05 - 0.5
Dopamina β1, β2 DA, ⬆ ⬆ 2 -12
Cuadro 2.19. Usos Terapéuticos de los Agonistas Adrenérgicos
(α)
Adrenalina Noradrenalina
Dobutamina β1, β2 ⇈ ⬆ 2- 12
Shock anafiláctíco Hípotensíón arteríal
Prolongacíón de los efectos de Dopexamina β1, β2, DA ⇈ O- ⬆ 0.9 - 5
los anestésícos locales Vasopresina Angiotensina O-↓ ⬆⬆⬆ 5-20
Broncoespasmo III
Paro cardíaco Isoproterenol B1, B2 ⬆-O ↓↓ 0.01
Dopamina Isoproterenol
* The pharmacologic approach to the critically il (ug/kg/min)
Oliguria por insuficiencia prerenal Bradicardia o bloqueo
cardiaco patient, 3rd ed. Williams & Wilkins, 1994, 1104 - 21
Shock cardiogénico y séptico Taquiarrítmia helicoidal GC: gasto cardiaco; RVS: resistencia vascular sistémic
Dobutamina Ibopamina
Tratamiento a corto plazo de ICC ICC

Descompensación cardiaca
post quirúrgica

232
 CAPíTULO 3. ANTAGONISTAS O BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGlCOS
Ac. Dr. Oscar Vera Carrasca
Los antagonistas o bloqueantes de los receptores adrenérgicos,
son fármacos que interfieren la actividad simpática mediante dos
mecanismos fundamentales: a) el bloqueo de los receptores alfa
y beta adrenérgicos, y b) la manipulación de la extraordinaria
dinamicidad de la terminación noradrenérgica, disminuyendo su
síntesis o secreción.
El mejor conocimiento de la localización y las funciones de los
distintos subtipos de receptores ha posibilitado el desarrollo de
antagonistas que tienen mayor afinidad por un subtipo de receptor,
de forma que es posible abolir selectivamente algunas respuestas
simpáticas sin alterar otros efectos.
El fenómeno de Dale es el ejemplo más relevante de las evidencias
obtenidas, a principios de siglo, acerca de la existencia de drogas que
antagonizan selectivamente algunas de las acciones farmacológicas
de la adrenalina. A partir de 1948, cuando Ahlquist clasifica a los
receptores adrenérgicos, se interpreta el fenómeno de Dale como
dependiente del bloqueo alfa (por los alcaloides del cornezuelo de
centeno) con la consecuente inversión de la acción adrenalínica. En
esos años, se incorporan al arsenal de los bloqueantes alfa las B
haloalquilaminas y, seguidamente, el resto de los bloqueantes alfa
no selectivos conocidos en la actualidad.
Recién en 1958, Powel y Slater desarrollaron la primera sustancia
con propiedades bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos:
el dicloroisoproterenol. A partir de esa fecha, la síntesis orgánica
ha permitido la obtención de numerosos fármacos con actividad
antagónica sobre los receptores beta, algunos de los cuales han
ingresado en el campo clínico.
ClASIFICACiÓN
Los bloqueantes adrenérgicos más importantes pueden clasificarse
de la siguiente manera: Fig. 3.1.
Figura 3.1. Agonistas Adrenérgicos
Selectivos alfil 2
ex
Selectivos bcta 1 (3ra gerreracron
No selectivos
BLOQUEANTES ALFA ADRENÉRGICOS
NO SELECTIVOS:
Irreversibles (no competitivos): Beta haloalquilaminas
Competitivos: Alcaloides del cornezuelo del centeno
Derivados de la imidazolina
Otros
SELECTIVOS:
Alfa 1
Alfa 2
BLOQUEANTES BETA ADRENÉRGICOS
NO SELECTIVOS
SELECTIVOS:
Beta 1
Beta 2
Beta 3
BLOQUEANTES ALFA y BETA ADRENÉRGlCOS
Los bloqueantes selectivos alfa 2, beta 2 y beta 3 se usan solamente
para caracterizar receptores y no tienen aplicación terapéutica, por
lo que no serán considerados en esta sección.
BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ALFA ADRENÉRGlCOS
Beta Haloalquilaminas
Propiedades químicas y mecanismo de acción
Las dos B-haloalquilaminas más importantes son la fenoxibenzamina
y la dibenamina.
Tienen un grupo B-cloroetilamina, grupo que caracteriza a
las mostazas nitrogenadas y a las nitrosoureas (fármacos
antineoplásicos). La amina terciaria se cicliza para formar
etilenimonio, grupo químico sumamente reactivo, que forma un
ion carbono, por medio del cual forma una unión covalente con el
receptor.
La similitud de estructura entre la fenoxibenzamina (o la dibenamina)
y los agonistas a adrenérgicos, explica la alquilación preferente de
este receptor. Sin embargo, a concentraciones un poco más altas,
las B-haloalquilaminas reaccionan, también, con receptores para
otras aminas y con receptores colinérgicos. Además, inhiben tanto
la recaptación neuronal como la extraneuronal de noradrenalina.
233
La alquilación explica el típico período de latencia que precede
(aun cuando se administren por vía intravenosa) al desarrollo de
los efectos farmacológicos de estas drogas. La naturaleza de los
grupos químicos constituyentes de los receptores a adrenérgicos, o
cercanos a ellos, con los que reaccionan las B-haloalquilaminas, no
han sido, todavía, determinados.
Acciones farmacológicas
La acción farmacológica principal de las B-haloalquilaminas es
el bloqueo de los receptores a adrenérgicos. Aparentemente, el
proceso de bloqueo a se llevaría a cabo en dos etapas:
1) Una primera, caracterizada por la unión reversible de estas drogas
con los receptores alfa. Experimentalmente, se ha determinado que
la duración de la misma no supera los 30 minutos, aproximadamente.
2) Una segunda, en la cual la unión de las drogas con los receptores
a es estable, irreversible, no competitiva, como resultado de la
alquilación de los receptores.
Además del bloqueo a adrenérgico de tipo no competitivo, tanto de
los receptores a1 como de los a2, las B-haloalquilaminas presentan
otras acciones farmacológicas:
Inhiben la captación neuronal.
Inhiben la captación extraneuronal.
Bloquean en forma no competitiva los receptores:
Serotoninérgicos.
Histaminérgicos (la fenoxibenzamina es más potente que la
dibenamina).
Muscarínicos.
FENOXIBENZAMINA
Aparato Cardiovascular
Como es de esperar, el bloqueo de los receptores a se pondrá de
manifiesto en aquellas situaciones donde la descarga simpática,
sobre ellos, sea importante; ya sea previamente a la administración
de las drogas (efectos inmediatos) o con posterioridad (efectos
mediatos).
A nivel cardiovascular, se puede observar una importante descarga
simpática al pasar a la posición erecta y en casos de hipovolemia; en
estas situaciones, estos antagonistas a desencadenan un fenómeno
hipotensivo. Si el paciente está en decúbito dorsal, no se observa
disminución de la presión arterial (con dosis terapéuticas); si se lo
hace colocar de pie, sobreviene la hipotensión o rtostática.
Los efectos sobre la presión arterial representan la sumatoria de
las modificaciones de resistencia periférica a nivel de los distintos
tejidos. En este sentido, se observan diferencias manifiestas,
paralelas a las diferencias del tono simpático:
* El flujo cerebral y el coronario no son afectados por el bloqueo alfa.
* A nivel cutáneo, solamente aumenta en condiciones de incremento
de descarga noradrenérgica (ambiente frío).
* La circulación esplácnica y la renal no es modificada en el paciente
normovolémico y en reposo, pudiendo observarse incremento del
234
flujo de dichas áreas en otras condiciones (hipovolemia, stress).
Cuando se incorporaron (hace unos 30 años) los conceptos modernos
sobre fisiopatología del shock, las B-haloalquilaminas fueron uno
de los tratamientos utilizados para evitar la anoxia tisular; pero no
se persistió en su uso, porque su período de latencia y el efecto
irreversible las convierte en drogas poco aptas para el tratamiento
de emergencias.
Las B-haloalquilaminas bloquean las respuestas presoras de las
aminas adrenérgicas. Si se inyecta adrenalina, se desencadena
el fenómeno de Dale, es decir, se invierte el efecto hipertensor de
la amina, desenmascarando la activación de los receptores B2,
con la consecuente hipotensión. Si se inyecta noradrenalina (NA) ,
fenilefrina, etc., que carecen de efecto B2 con las dosis toleradas in
vivo (o si se libera noradrenalina endógena por estímulo nervioso),
solamente se observa la falta de respuesta hipertensiva, pero no
hay hipotensión.
Sobre el corazón aislado o desnervado, la fenoxibenzamina y la
dibenamina, no producen efectos directos significativos sobre la
frecuencia cardíaca, debido a la carencia de receptores alfa de
relevancia fisiológica a nivel de los marcapasos. No obstante, la
administración de estos bloqueantes a desencadena taquicardia
refleja en el corazón in situ e inervado, secundaria a la vasodilatación
de arterias y venas en territorios de tono noradrenérgico elevado.
Ciertas arritmias cardíacas promovidas por catecolaminas pueden
ser bloqueadas por las B-haloalquilaminas, presumiblemente por la
participación de receptores a en el batmotropismo del miocardio.
Efectos metabólicos
Los efectos metabólicos (glucogenólisis y lipólisis) de las aminas
adrenérgicas dependen de a estimulación de receptores B; por
lo tanto, el bloqueo a no produce modificaciones directas a este
nivel. Indirectamente, a través del bloqueo a en las células beta
del páncreas, estos antagonistas pueden favorecer la liberación
de insulina y, por lo tanto, la captación de glucosa por los tejidos
periféricos.
Pupilas
El bloqueo de los receptores a1 en el músculo radial (pupilodilatador)
del iris, determina un predominio del efecto parasimpático sobre el
músculo circular (pupiloconstrictor) con la aparición de miosis.
Secreción salival
La secreción de agua y electrolitos (especialmente, K+) es estimulada
por agonistas muscarínicos y a1-adrenérgicos. En la especie
humana, el tono muscarínico parece ser el predominante, pues el
bloqueo M provoca xerostomía y, en cambio, el bloqueo a1 no tiene
mayor repercusión clínica. Sin embargo, las B-haloalquilaminas
sí pueden producir xerostomía, probablemente debido a sus
propiedades bloqueantes muscarínicas.
Farmacocinética
La absorción por el tubo digestivo es incompleta e irregular. No
obstante, es suficiente como para desencadenar efectos cuando se
administran estos fármacos por vía oral. La vía parental debe ser,
exclusivamente, la intravenosa: las restantes favorecen la aparición
de fenómenos tóxicos locales, promovidos por la capacidad
alquilante de estos compuestos.
La distribución es generalizada, pues atraviesan la barrera
hematoencefálica. Con dosis altas, pueden acumularse en tejido
adiposo. La unión con los receptores a o estructuras íntimamente
relacionadas es muy estable, lo que determina la permanencia de
ciertos porcentajes de droga durante varios días en el organismo.
Un alto porcentaje es excretado por orina en las primeras veinticuatro
horas, pero una parte de la droga administrada permanece en
los tejidos durante días, debido a las uniones covalentes con los
receptores alfa y otras estructuras.
Efectos adversos
Oependientes del bloqueo alfa adrenérgico
Hipotensión ortostática y taquicardia, favorecidos por la
hipovolemia, el ejercicio, la ingesta de alcohol y la comida
abundante.
Miosis.
Inhibición de la eyaculación (eyaculación retrógrada hacia la
vejiga, por impedir la constricción del esfínter vesical durante
la expulsión del esperma).
Otros efectos adversos
Sedación, sensación de debilidad y cansancio, irritación local,
náuseas y vómitos. La xerostomía se explica mejor por el bloqueo
muscarínico que por el bloqueo alfa-adrenérgico
(ver más arriba).
Indicaciones terapéuticas
En los feocromocitomas, se emplea la fenoxibenzamina para prevenir
los efectos presores de la descarga paroxística de catecolaminas, ya
sea como tratamiento prolongado o antes y durante la resección
glandular. Una vez establecido el bloqueo alfa, se puede administrar
(durante el asto quirúrgico) un bloqueante B.
ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO
Los alcaloides naturales del cornezuelo de centeno son sustancias
obtenidas de un hongo (Claviceps purpúrea) que se desarrolla en los
granos de cereales (centeno y otros). Existen derivados semisintéticos
originados por modificaciones estructurales producidas in vitro.
Propiedades químicas
El compuesto básico de estos alcaloides es el ácido lisérgico. A él
pueden unirse cadenas aminadas o aminoácidos, dando lugar a dos
grupos fundamentales: los alcaloides amínicos y los aminoacídicos.
Solamente los últimos son bloqueantes alfa adrenérgicos; los
derivados amínicos sólo retienen el efecto oxitócico. Los alcaloides
aminoacídicos naturales son la ergotina, la ergotoxina (que
es una mezcla de tres alcaloides: ergocristina, ergocriptina y
ergocornina) y la ergotamina; sus formas levógiras son las únicas
farmacológicamente activas.
La hidrogenación a nivel de los carbonos 9 y 10 origina los
dihidroderivados (dihidroergotamina, dihidroergocristina,
dihidroergocriptina y dihidroergocornina).
Acciones y efectos farmacológícos
Bloqueo competitivo de los receptores alfa
Son, en realidad, agonistas parciales no selectivos de los receptores
alfa. En algunos órganos producen solamente un bloqueo
competitivo; en otros, los alcaloides del cornezuelo de centeno
pueden producir tanto el efecto bloqueante como un efecto agonista
que desencadena respuestas de mediana intensidad.
Efectos cardiovasculares
La vasoconstricción arterial por acción directa (también llamada
musculotrópica) sobre el músculo liso vascular, puede acompañarse
(con dosis altas) de lesión endotelial, complicándose con fenómenos
trombóticos y necrosis tisular (en casos de intoxicaciones graves, se
ha observado pérdida de dedos o pies, gangrena de extremidades,
etc.). La hidrogenación reduce manifiestamente la capacidad
vasoconstrictora. La vasoconstricción que se observa con los
alcaloides naturales, puede dar lugar a hipertensión diastólica y,
como efecto secundario, bradicardia por efecto vagal.
Además de los efectos arriba mencionados, los alcaloides del
cornezuelo del centeno pueden, por efecto sobre SNC, disminuir
el tono vasomotor e inhibir las respuestas cardiovasculares a los
estímulos de los baro y quimiorreceptores.
Otros efectos
Tanto en animales de experimentación como en humanos, la
dihidroergotoxina aumenta la actividad metabólica neuronal
con un aumento local en la producción de C02, el cual produce
vasodilatación. El aumento del metabolismo de las neuronas puede
depender de la capacidad de ambos derivados de inhibir a la
fosfodiesterasa, aumentando los niveles de AMP cíclico cerebral.
El aumento de la actividad metabólica puede resultar beneficioso
o tóxico, de acuerdo a las circunstancias en que se produzca. Por
el efecto vasodilatador, ambos productos se prescriben para tratar
diversos trastornos neurológicos o auditivos, especialmente en
personas ancianas, pero hasta ahora, no se ha podido demostrar su
eficacia en estudios debidamente diseñados.
Varios alcaloides tienen efecto estimulante de receptores
dopaminérgicos, lo que tiene
como consecuencia:
Un efecto emetizante, por estimulación de los receptores 02 de
la zona quimiorreceptora gatillo (ubicada en el piso del cuarto
ventrículo, a nivel bulbar).
Un efecto antiparkinsoniano (bromocriptina, lisurida y otros).
Inhibición de la secreción de prolactina, por estimulación de los
receptores 02 a nivel de las células lactótropas de la hipófisis.
Se utiliza para este efecto la bromocriptina y puede llegar a
observarse reducción del tamaño de prolactinomas.
Alcaloides no incluidos entre los bloqueantes a, tienen efectos
oxitócicos (estimulante de la contracción uterina, alcaloides
amínicos) y efectos alucinatorios (psicotomiméticos, LSO y
mezcalina).
235
Farmacocinética
La absorción por el tubo digestivo de estos agentes es pobre e
irregular, debiéndose administrar, aproximadamente, una dosis
diez veces superior a la parenteral para obtener el mismo efecto.
Son fármacos de distribución generalizada (atraviesan la barrera
hematoencefálica). La eliminación se efectúa, principalmente, por
excreción renal.
Efectos adversos
Los más importantes son las náuseas y vómitos, cuadros
confusionales, cefaleas, síndrome de Raynaud, trombosis y
gangrena en las extremidades, diarreas, convulsiones y dolores
musculares.
Indicaciones terapéuticas
Fuera de la enfermedad de Parkinson y las hiperprolactinemias, la
única indicación racional es el tratamiento de la migraña, para el que
se emplea la ergotamina asociada a cafeína. Las asociaciones fijas
de estas 2 drogas con otros fármacos, carecen de base racional.
Merece insistirse: el empleo de dihidroergotoxina o nicergolina
para el tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral no ha
demostrado tener eficacia alguna.
Derivados de la imidazolina
Los derivados sintéticos de la imidazolina con propiedades
bloqueantes alfa son la fentolamina y la tolazolina.
Acciones y efectos farmacológicos
Las principales acciones farmacológicas de estas drogas son:
Bloqueo competitivo de los receptores adrenérgicos a1 y a2.
Bloqueo competitivo de los receptores serotoninérgicos.
Taquicardia.
Estímulo parasimpático símil.
Estímulo de la secreción gástrica.
Vasodilatación periférica.
Estas dos últimas acciones, junto a la taquicardia, se denominan
efecto histamino símil, ya que son similares a las producidas por
este autacoide y, además, presumiblemente se produzcan a través
de la activación de receptores histaminérgicos.
La fentolamina es más potente bloqueante a que la tolazolina. No
obstante, en dosis terapéuticas el efecto bloqueante ha producido
no es completo; para producir un efecto bloqueante a máximo se
necesitan dosis imposibles de tolerar.
Dosis terapéuticas de ambos agentes causan taquicardia. El
incremento de frecuencia que se acompaña de incremento de la
fuerza de contracción cardíaca se explica por:
El efecto histamino símil.
El aumento de la liberación de noradrenalina por bloqueo de los
receptores alfa 2 presinápticos.
236
El incremento reflejo de la descarga simpática, por la
vasadilatación periférica y la disminución del tono vagal por
igual mecanismo.
Farmacocinética
La fentolamina se absorbe pobremente por el tubo digestivo; mientras
que la tolazolina se absorbe lenta pero totalmente. Ambas drogas
son bien absorbidas del intersticio cuando se administran por vía
intramuscular. La distribución es generalizada (atraviesan la barrera
hematoencefálica). La tolazolina se elimina por excreción renal, casi
sin biotransformación previa, mediante el mecanismo de transporte
de bases orgánicas del túbulo proximal. El destino metabólico de la
fentolamina se desconoce; sólo un 10 % de lo administrado por vía
parenteral se recupera en orina en forma activa.
Efectos adversos
Dependen, fundamentalmente, de los efectos a nivel circulatorio
y gastrointestinal: taquicardia intensa, arritmias cardíacas, dolor
anginoso, precipitación de infarto de miocardio, hipertensión
(tolazolina), náuseas y vómitos, dolor abdominal, exacerbación de
úlcera péptica, diarrea, etc.
Indicaciones terapéuticas
La fentolamina puede emplearse en el síndrome del queso para
descender la presión arterial, si ésta alcanza cifras alarmantes.
Antes y durante la cirugía de feocromocitomas (o para tratar las
crisis hipertensivas de éste), si no se dispone de fenoxibenzamina.
La fentolamina se emplea (por vía intracavernosa) para producir
erección.
Prazosín
El prazosín es un fármaco bloqueante alfa 1 selectivo (presenta
una afinidad, aproximadamente, 1.000 veces mayor por estos
receptores que por los alfa 2) y muy potente.
El bloqueo a1 a nivel vascular provoca una caída de la resistencia
periférica y del volumen del retorno venoso. El prazosín se diferencia
de otros vasodilatadores porque no produce taquicardia refleja,
posiblemente por no favorecer la descarga simpática en el nódulo
sinusal, al carecer de efecto bloqueante a2. Luego de la primera
dosis, la caída de la presión arterial puede ser muy severa, que (en
pacientes predispuestos) puede provocar insuficiencia circulatoria
cerebral (por ejemplo, ataque isquémico transitorio) o una crisis de
angor péctoris. Luego, se va produciendo tolerancia, debido a la up
regulation de los receptores. Por este motivo, los tratamientos con
prazosín deben iniciarse con dosis muy bajas e ir aumentándolas
paulatinamente.
En síntesis:
Produce vasodilatación arterial y venosa
Reduce la pre y poscarga cardiaca
Produce una fuerte hipotensión ortostática
El efecto de la "primera dosis" causa hipotensión excesiva.
Posee una semivida corta: administrar cada 8 horas.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS BLOQUEANTES ALFA Cuadro 3.2. Clasificación de los Bloqueantes Beta Adrenérgicos
ADRENÉRGICOS 1.NO CARDlOSELECTlVOS SIN ACTIVIDAD SIMPATlCOMIMÉTCA
INTRíNSECA (ASI)
Cuadro 3.1. Indicaciones Terapéuticas de los Bloqueantes Alfa
Adrenérgicos *Propranolol *Sotalol *Timolol
Hiperreflexia autonómica, *Nadolol *Carvedilol
Fenoxibenzamina Alfa 1 y alfa 2 tratamiento de hipertensión 2.NO CARDlOSELECTlVOS CON ACTIVIDAD SIMAPTlCOMIMÉTICA
inducida por feocrmocitoma. INTRíNSECA

Diagnóstico de *Alprenolol *Oxprenolol *Pindolol *Carteolol

3.CARDlOSELECTIVOS SIN ACTIVIDAD SIMPATlCOMIMÉTICA
Fentolamina Alfa 1 y alfa 2
INTRíNSECA
feocromocitoma
*Atenolol *Metoprolol *Betaxolo
l
Hipertensión, hipertrofia *Esmolol *Bisoprolol
Prazosin Alfa 1 4.CARDIOSELECTIVOS CON ACTIVIDAD SIMPATICOMIMÉTICA
prostática benigna. INTRíNSECA
*Acebutolol *Celiprolol (agonista de receptores
Hipertenslón.hlperíroña beta 2)
Terazosina Alfa 1 5.BETABLOQUEANTES CON EFECTO ALFA BLOQUEANTE
prostática benigna. VASODlLATADOR
*Labetalol *Carvedilol *Bucindol
Farmacocinética
También se los puede clasificar de la siguiente manera (entre
Luego de su administración oral un 70 %, aproximadamente, de la paréntesis, un ejemplo de cada grupo):
dosis se hace biodisponible. En el plasma, se liga en un 95 % a las
No selectivos
proteínas, principalmente a la a1 glicoproteína ácida. Se metaboliza
casi completamente en el hígado y, prácticamente, no se detecta Con actividad sobre membrana y agonismo parcial
en orina como molécula entera. La vida media plasmática es de, (alprenolol).
aproximadamente, 3 horas.
Con actividad sobre membrana, sin agonismo parcial
Doxazosina y Terazosina (propranolol).
Sus efectos metabólicos son los siguientes: reducen el Sin actividad sobre membrana y con agonismo parcial
colesterol; reducen los triglicéridos. (niferalol).
Tienen una semivida larga: administrar cada 24 horas. Sin actividad sobre membrana y sin agonismo parcial
Poseen un periodo de latencia larga: rara vez producen (timolol).
hipotensión ortostática; no producen el efecto de la "primera Selectivos B1, (atenolol, metoprolol, esmolol).
dosis".
Cuadro 3.3. Especificidad y Potencia de los Fármacos Antagonistas
Son útiles en la hipertrofia prostática benigna (HPB). sobre los Receptores Adrenérgicos

ANTAGONISTAS O BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA Beta 1 Y Beta 2 Beta 1 B2 Alfa 1 y Beta
ADRENÉRGICOS Alprenolol a Acebutolol Butxoamina Carvedilol
Alfa
Existen numerosos fármacos con propiedad bloqueante competitiva Nadolol Atenolol Labetalol
metilpropranolol
sobre los receptores adrenérgicos beta que se aplican en la clínica
y, permanentemente, la síntesis química aporta nuevos agentes, Oxprenolol b Betaxolol a
algunos de los cuales se incorporan al arsenal terapéutico. Son Penbutolol Bisoprolol
un grupo muy importante en la práctica clínica para el tratamiento Pindolol b Celiprolol e
de enfermedades prevalentes como son la hipertensión arterial Propranolol d Esmolol
sistémica, la cardiopatía isquémica, y recientemente, también para
la insuficiencia cardiaca. Sotalol Metoprolol
Timolol a
CLASIFICACiÓN
a Presenta actividad como agonista inverso
Estos fármacos se clasifican fundamentalmente en relación a su b Presenta actividad agonista parcial
selectividad hacia los receptores beta (cardioselectivos con efectos e Presenta actividad agonista beta 2
beta 1 y no cardioselectivos con efectos beta 1 y beta 2). Cuadro
3.2. También pueden clasificarse en antagonistas beta adrenérgicos Se describirán a continuación algunos aspectos generales y, luego,
de Primera generación (antagonistas beta NO selectivos), de las propiedades más importantes del propranolol y los 3 bloqueantes
Segunda generación (antagonistas beta 1 selectivos) y de Tercera
generación selectivos o No selectivos con efectos cardiovasculares 237
adicionales, principalmente vasodilatadores). Los antagonistas beta
No selectivos actúan sobre los receptores beta 1 y beta 2, mientras
que los antagonistas beta cardioselectivos bloquean principalmente
principalmente los receptores beta 1.
81 selectivos indicados como ejemplo. Este tema se completará en Los principales efectos de los bloqueantes beta se producen sobre
el capítulo de la farmacología cardiovascular. el sistema cardiovascular, y I magnitud de tales efectos depende
principalmente del grado de actividad del sistema simpático. Por
Selectividad beta 1 (mal llamada cardioselectividad)
ejemplo, tienen poco efecto sobre el corazón de una persona sana
El prototipo de los bloqueantes beta adrenérgicos es el propranolol, en reposo, pero son muy activos en situaciones de máxima actividad
fármaco que antagoniza tanto los receptores beta 1 como beta 2. del sistema simpático, como durante el ejercicio o el estrés.
Debido a que con su empleo se observa broncoespasmo en pacientes
Los bloqueantes adrenérgicos beta se caracterizan por poseer las
asmáticos (por bloqueo beta 2 en el músculo liso bronquial) se
siguientes acciones farmacológicas:
inició la búsqueda farmacoquímica de bloqueantes beta selectivos
sobre los receptores beta 1. Se incorporaron, así, fármacos como Cuadro 3.4. Acciones Cardiacas
el practolol (ha sido abandonado por sus reacciones adversas), el Disminución del automatismo
atenolol y el metoprolol, con propiedades bloqueantes selectivas Disminución de la contractilidad
sobre los receptores 81. Como en el corazón los receptores beta Disminución de la conductibilidad
son principalmente del tipo 81 (en aurículas humanas, el 50 % de la Disminución de la excitabilidad
población de receptores beta es beta 1 y el otro 50 % es beta 2), a Disminución del volumen minuto
estos fármacos se las denominó bloqueantes beta cardioselectivos. Disminución del flujo sanguíneo
Pero estos fármacos bloquean todos los receptores beta 1, no Disminución del consumo de
solamente los cardíacos y, además, las diferencias entre las oxígeno
Disminución del trabajo cardiaco
potencias bloqueantes beta 1 y beta 2 del atenolol y del metoprolol
son bajas: con dosis ubicadas en la mitad superior del rango
Cuadro 3.5. Acciones Antihipertensivas
terapéutico ya producen un cierto grado de bloqueo beta 2, por lo
que están contraindicados en los asmáticos. Disminución del gasto
Disminución de la resistencia vascular periférica
Acción estabilizante de membrana (efecto quinidino símil) Disminución del eflujo simpático a nivel del Sistema
nervioso
La acción estabilizante de membrana se observa con dosis elevadas central
de algunos bloqueantes beta, evidenciándose como anestesia Inhibición de la secreción de
local y disminución de la velocidad de despolarización de la célula renina
cardíaca. Su importancia en los aspectos terapéuticos no está Bloqueo beta 2 presináptico
totalmente aclarada, considerándose que puede contribuir en los Reacomodación de
efectos antiarrítmicos y antiagregantes plaquetarios de las dosis baroreceptores
altas de propranolol. Sin embargo, los bloqueantes beta que carecen
de acción estabilizante de membrana, son efectivos antiarrítmicos.
El sotalol es un bloqueante beta adrenérgico sin acción estabilizante
de membrana, pero que enlentece la fase 3 del potencial de acción
del miocardio y prolonga el período refractario efectivo, de manera
similar a la de los antiarrítmicos del grupo 111.
Efecto agonista parcial (actividad simpaticomimética
intrínseca) Figura 3.2.
los Mecanismos de Acción Antihipertensiva
La actividad agonista parcial se ha demostrado a nivel de la
experimentación animal, al observarse un aumento de la frecuencia
Antagon istas JU -adrenérgicos
cardíaca (tanto in vitro como in vivo). En el humano, estos Mecanismo Cardiovascular
bloqueantes beta provocan menor disminución de la frecuencia
cardíaca que los antagonistas competitivos.
ACCIONES y EFECTOS FARMACOLÓGlCOS DE LOS
BLOQUEANTES
ADRENÉRGICOS BETA
Son fármacos que se unen a los receptores beta adrenérgicos con ¡vol. sistolíco
una alta afinidad y especificidad, pero sin activar la adenilciclasa. La
inhibición a dichos receptores es competitiva, por lo que pueden ser
desplazados de su lugar de unión a los receptores cuando aumenta
la concentración de los agonistas. Algunos antagonistas de los
receptores beta adrenérgicos como el Propranolol y el Timolol se
comportan como agonistas inversos, produciendo una inhibición de
Reducción del volumen minuto
la adenilciclasa.
Reducción del trabajo cardiaco
Disminución de la resistencia vascular periférica
238 Disminución de la secreción de renina
Bloqueo de los receptores beta 2 presinápticos
Efecto sobre el SNC: inhibición del flujo simpático central.
Reacomodamiento de los baroreceptores
Reducción del tono vasomotor
Atenuación de la respuesta hipertensora adrenérgica al ejercicio
y al estrés.
Figura 3.3. Otro de los Mecanismos de la Acción Antihipertensiva a Cuadro 3.7. Acciones Respiratorias
Nivel Renal de los Antagonistas Adrenérgicos Beta
Aumento de la resistencia en vías aéreas
Antagonistas l3-adrenérgicos Broncoconstricción
Mecanismo Renal Agravación del asma bronquial
Agravación de la Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOe)

Efectos metabólicos
l Angiotensina 11
Los antagonistas de los receptores beta adrenérgicos alteran
el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos. Ante
l Se cree ion
una situación de hipoglucemia, las catecolaminas promueven la
Vasodilatacion
de glucogenólisis y movilizan la glucosa, por lo que los bloqueantes
lRSV aldosterona beta, especialmente los no selectivos, pueden retrasar la
GC recuperación de las situaciones de hipoglucemia que con frecuencia
presentan los pacientes diabéticos tratados con insulina. Además,
todos los bloqueantes beta atenúan los síntomas y signos como la
taquicardia, temblor y nerviosismo, típicos de una situación de la
Mecanismos de acción anti anginosa de los antagonistas beta hipoglucemia, por lo que privan al paciente de una señal de alerta
adrenérgicos que es importante.
Se resume de la siguiente manera que se expone en la Figura 3.4. Por otro lado, el receptor beta activa la lipasa sensible a las hormonas
en las células adiposas, con lo que se liberan ácidos grasos libres
Figura 3.4. Acción Anti Anginosa de los Antagonistas Beta
a la circulación. En algunos pacientes, los bloqueantes beta no
Adrenérgicos
selectivos pueden aumentar ligeramente las concentraciones
í It I
t
Estinulación
sinpática
frecuencj¡¡
Cardiaca
plasmáticas de triglicéridos y LDH-colesterol, y disminuir el HDL-
colesterol. Por el contrario, algunos bloqueantes beta nuevos, como

¡ C:~ •....peta I I Pres1ón el Celiprolol, Carvediliol y Nebivolol, pueden mejorar el perfillipídico

Bloqueantes •••• en los pacientes con dislipemia.
artfrial

I~
t.
1 ICo~mode }
OJCJgellO t OXJgeIJO ¿
Hipoglucemia
Cuadro 3.8. Acciones Metabólicas

HEJORÍADE LA~
Cuadro 3.6. Acción Antianginosa
El mecanismo de la acción antianginosa de los
bloqueantes
adrenérgicos beta se explica por lo siguiente:
Disminución de la frecuencia cardiaca
Incremento del flujo sanguíneo subendocárdico por reducción de la
frecuencia cardiaca, mayor duración de la diástole y del tiempo de
perfusión coronaria.
Disminución de la presión ventricular izquierda.
Disminución de la contractilidad miocárdica.
Reducción de la presión arterial, sobre todo de la presión sistólica
Inhibición del aumento de la frecuencia cardiaca y del inotropismo
miocárdico en respuesta al ejercicio y estrés.
Efectos respiratorios
Los antagonistas beta adrenérgicos no selectivos bloquean los
receptores beta 2 del musculo liso bronquial, lo que puede originar
broncoconstricion en pacientes con asma o EPOC. No suelen
alterar la función pulmonar en personas normales. El riesgo de
broncoconstricción es más baja con los antagonista beta 1 , selectivos
o con los que tienen actividad simpaticomimética intrínseca.
Atenuación de la hipoglucemia
Moderada elevación de triglicéridos
Moderada disminución del colesterol HDL
Otros efectos
Los bloqueantes beta adrenérgicos reducen la presión intraocular
en pacientes con glaucoma por un mecanismo no bien conocido,
entre los que se ha involucrado una reducción de la producción de
humor acuoso y un aumento de su drenaje. Los bloqueantes beta
pueden reducir el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración
glomerular, aunque estos efectos no tienen relevancia clínica.
Pueden también incrementar el tono uterino. Además, eliminan el
temblor por las catecolaminas a través del bloqueo de los receptores
beta 2 en el musculo esquelético. Por último, bloquean la inhibición
por catecolaminas de la desgranulación de las células cebadas.
Cuadro 3.9. Otras Acciones
Disminución de la presión intraocular
Efecto ansiolítico
Acción estabilizante de membranas
Acción simpaticomimética intrínseca
Aumentan el tono uterino
Eliminan los temblores producidos por catecolaminas
Farmacocinética
La mayoría de los betabloqueantes son lipofílicos y el resto
hidrosolubles. Los fármacos lipofílicos como el Metoprolol,
Propranolol y Timolol se absorben por completo y rapidez en el

239
tracto gastrointestinal. Se metabolizan extensivamente en la pared
intestinal y el hígado. Su biodisponibilidad es baja (10-30%).
Presentan una vida media de eliminación corta (1-5 horas). Pueden
penetrar con facilidad en el SNC.
Los fármacos betabloqueantes hidrofílicos como el Atenolol,
esmolol y Nadolol, se absorben de forma incompleta desde el
tracto gastrointestinal. Se excretan por vía renal sin modificación
o como metabolitos activos. Presentan una vida media más
larga. Raramente atraviesan la barrera hematoencefálica. La
biodisponibilidad de los betabloqueantes en general es limitada
en grado variable.
Propranolol
El propranolol es el fármaco patrón de los bloqueantes beta
adrenérgicos. El isómero levógiro es 100 veces más potente como
bloqueante beta que el dextrógiro, pero ambos estereoisómeros
son igualmente potentes para la acción estabilizante de membrana.
Acciones y efectos farmacológicos
Las acciones farmacológicas del propranolol dependen de su
capacidad bloqueante competitiva de los receptores beta 1 y beta
2. Los efectos más importantes son (entre paréntesis, el receptor
probablemente involucrado):
Disminución del volumen minuto cardíaco (B1).
Disminución de la liberación de noradrenalina por el estímulo
nervioso (B1).
Inhibición de la secreción de renina (B1).
Disminución del tono simpático, por bloqueo beta a nivel del
SNC, favoreciendo la acción alfa2 central, que es inhibitoria del
tono simpático.
Cambio en la sensibilidad de los barorreceptores.
Estimulación de la producción de prostaciclinas por el endotelio
vascular en los hipertensos respondedores a los bloqueantes
beta.
Efecto antihipertensivo, explicable por las 6 acciones
anteriores. El efecto antihipertensivo se efectúa,
principalmente, a expensas de una disminución del volumen
minuto cardíaco; la resistencia periférica varía poco, con
tendencia a aumentar.
Efecto antianginoso, porque disminuye el consumo de oxígeno
del miocardio (B1).
Efecto antiarrítm ico card íaco (B 1).
Antagonismo de síntomas cardiovasculares del hipertiroidismo
(las hormonas tiroideas inducen una Up-regulation de
receptores B 1 ).
Inhibición del temblor esencial, pero no del temblor
parkinsoniano.
Reducción de la presión intraocular (por inhibición de la
producción de humor acuoso).
Bloqueo de las respuestas broncodilatadoras:
240
El asma bronquial es una contraindicación absoluta de bloqueo
beta
Disminución de la secreción de insulina en respuesta al
aumento de la glucemia (B2).
Disminución de la liberación de glucosa por el hígado en
respuesta a la hipoglucemia (B2).
Disminución de la taquicardia en respuesta a la hipoglucemia,
lo que priva a los diabéticos insulina dependientes de un
síntoma que los alerta sobre la hipoglucemia.
La duración de acción del propranolol es de 12 a 24 horas y ese es
el intervalo entre dosis recomendado. Esta duración de acción es
de 4 ó más vidas medias y se explica por la lenta disociación del
complejo droga-receptor (éste es uno de los hechos en favor de la
teoría de Paton).
Farmacocinética
La absorción, luego de la administración oral, es prácticamente
completa, pero su biodisponibilidad es del 20 al 50 %, debido a
la gran eliminación de primer paso en el hígado. Los alimentos
aumentan la biodisponibilidad, por un mecanismo no aclarado.
La unión a proteínas plasmáticas es mayor del 90 %. Es lipofílico y
atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su volumen de
distribución es mayor que el del agua del organismo. Se elimina por
biotransformación microsomal hepática con una vida mediade 2 a 3
horas
al comienzo del tratamiento, la que se prolonga en, aproximadamente,
1 hora más en los tratamientos continuos, por disminución del flujo
hepático. El principal metabolito es el 4-hidroxipropranolol, que tiene
actividad agonista parcial y una vida media de 20 minutos, por lo que,
probablemente, carezca de importancia farmacodinámica.
En casos de intoxicación, se pone de manifiesto la dosis dependencia
de la eliminación del propranolol.
Atenolol
El atenolol es un bloqueante B1 selectivo que no posee actividad
agonista parcial ni acción estabilizante de membrana. Se absorbe
rápida pero incompletamente en el tubo digestivo, siendo su
biodisponibilidad oral del 50 al 60 % (un 15 % de la dosis sufre un
primer paso hepático). Tiene una baja unión a proteínas plasmáticas
y se elimina por excreción renal y, un porcentaje menor, por
biotransformación hepática, con una vida media de 6 a 9 horas.
Las dosis deben disminuirse a la mitad si el filtrado glomerular es
menor de 50 mUmin y a la cuarta parte, si es menor de 10 mUmin,
aunque en ese último caso es preferible reemplazarlo por metoprolol.
Metoprolol
El metoprolol es un bloqueante B1 selectivo que no posee actividad
agonista parcial y es muy poco potente como estabilizante de
membrana. Su farmacocinética es similar a la del propranolol.
Esmolol
El esmolol es un bloqueante B1 selectivo que no posee actividad
agonista parcial ni acción estabilizante de membrana. Su duración
de acción es muy corta y requiere la administración por infusión
intravenosa. Se elimina por hidrólisis por las esterasas del plasma,
con una vida media del orden de los 8 minutos. a 7 veces más potente como bloqueante B que como bloqueante a.
Presenta una biodisponibilidad oral menor del 30 %. Su vida media
BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ALFA Y BETA
de eliminación es de 2 a 6 horas y no se modifica en la insuficiencia
ADRENÉRGICOS renal.
Labetalol
El perfil farmacocinético de los betabloqueantes más utilizados en la
Es un bloqueante B no selectivo y un bloqueante selectivo a1. Es 3 práctica clínica se muestra en el Cuadro 3.10.
Cuadro 3.10. Farmacocinética de los Bloqueantes Adrenérgicos Beta más utilizados
Fármaco Atenolol Bisoprolol Carvedilol Esmolol Propranolol Sotalol
Metabolismo presistémico O 20% 50-70% O 50-95% O
Biodisponibilidad oral 50% 90% 25-40% O 30% 100%
Tmax. 2-4 h 2-3 h 1-2 h 5 mino 1-3 h 2-3 h
Metabolitos activos No No Si No Si No
Vida media 6-8 h 9-12 h 7-10 h 10-15 mino 3-6 h 7-12 h

EFECTOS ADVERSOS DE LOS BLOQUEANTES BETA hiperuricemia (raros).

ADRENÉRGICOS
Cuadro 3.14. Otros Efectos Adversos
Los efectos adversos de los bloqueantes beta adrenérgicos Agranulocitosis
son extensiones de sus acciones farmacológicas ya descritas Trombocitopenia
anteriormente. Son habitualmente predecibles; además dosis Náuseas, constipación o diarrea
dependientes. Tales efectos son los que describen a continuación: Impotencia sexual
Alergias
Cuadro 3.11. Efectos Adversos Cardiovasculares Fibrosis pulmonar
Insuficiencia cardiaca congestiva Neumonitis, pleuritis
Bradicardia CONTRAINDICACIONES
Arrítmias (Bloqueo aurículoventricular)
Hipotensión arterial Cardiacas
Angina de pecho vasoespástica
Absolutas: bradicardia severa, insuficiencia cardiaca
Fatiga y reducción de la capacidad para ejercicios físicos
descompensada, bloque aurículoventricular de segundo o
Cuadro 3.12. Efectos Adversos en el Sistema Nervioso Central tercer grado, enfermedad del seno y shock cardiogénico.
Depresión psíquica Relativas: insuficiencia cardiaca compensada, cadiomegalia
Trastornos del severa sin insuficiencia cardiaca, tratamiento con dosis altas
sueño de otros agentes depresores de la conducción y contractilidad
Alucinaciones cardiacas (Verapamilo).
Fatiga intelectual
Cambios- Pulmonares
afectivos
Absolutas: Asma bronquial o broncoespasmo severo, o historia
de enfermedad pulmonar obstructivo crónico.
Cuadro 3.13. Efectos Adversos Endocrinos y Metabólicos
Hipoglucemia
Relativas: Asma o broncoespasmo leve
Aumento de los triglicéridos Sistema nervioso central
Disminución del colesterol HDL
Alteraciones de la función tiroidea Absolutas: depresión severa

Los efectos adversos endocrinos y metabólicos producidos por los Relativas: tratamiento concomitante con fármacos
bloqueantes beta adrenérgicos, se explican y amplían de la siguiente psicotrópicos
manera: Sistema circulatorio periférico
5. Reacciones hipoglucémicas: por bloqueo beta 2 de los Absolutas:gangrena, necrosis cutánea isquémica, claudicación
hepatocitos que inhibe la glucogenólisis e hiperglucemia. intermitente severa o progresiva
6. Enmascaramiento de los signos y síntomas de alarma de la Relativas: Fenómeno de Raynaud
hipoglucemia: taquicardia, palpitaciones, sudoración fría,
temblores por efectos de la adrenalina ante la hipoglucemia. Endocrinas

7. Crisis hipertensiva en pacientes diabéticos: por anulación del Relativas: diabetes mellitus, feocromocitoma
mecanismo regulador del metabolismo.
8. Incremento de los triglicéridos, colesterol HDL, hiperkalemia,
241
INTOXICACiÓN O SOBREDOSIS
Cuadro 3.15. Sintomatología y Tratamiento
Signos y síntomas
Bradicardia severa
Bloqueo A-V de 2° o 3er.
grado
Insuficiencia cardiaca
congestiva
Edema agudo de pulmón
Hipoglucemia
Convulsiones
Coma
Muerte súbita
PRECAUCIONES
Hiperrreactividad bronquial
Claudicación intermitente
Diabetes mellitas
Ancianos (la respuesta es mayor)
Miastenia grave
Feocromocitoma
Depresión mental
Hepatopatía (sobre todo los que se eliminan exclusivamente por
metabolismo hepático).
Insuficiencia renal
Tratados con inhibidores de la Monoaminooxidasa (MAO).
INTERACCIONES FARMACOLÓGlCAS
Cuadro 3J6.lnteracciones Farmacológicas
Farmacocinéticas
Sales de aluminio,
colesteramina o colestipol:
disminuyen la absorción de
los bloqueantes beta (BB).
Rifampicina, fenitoína,
fenobarbital, tabaco: producen
inducción enzimática
hepática y disminuyen las
concentraciones plasmáticas
de los BB.
Cimetidina, hiralazina,
fluoxetina: inhiben el
metablismo y aumentan
la biodisponibilidad del
metoprolol y propranolol.
Benzodiazepinas: son
inhibidas en su metabolismo
por el metoprolol y
propranolol.
242
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Cardiovasculares
Tratamiento
Isoproterenol Hipertensión arterial sistémica
Marcapaso transitorio Angina de pecho
Arrítmias supraventriculares
Dopamina, dobutamina
Arrítmias ventriculares
Furosemida, nitratos Fase aguda del infarto agudo de miocardio
Glucagón
Reducción de la mortalidad y de reinfarto del miocardio
Diazepam (anticonvulsivante)
Cardiomiopatía hipertrófica
Medidas generales y
específicas inherentes a Aneurisma disecante de aorta
Terapia intensiva.
Prolapso de la válvula mitral
Síndrome Q- T prolongado
Estenosis mitral
Tetralogía de Fallot
Intoxicación digitálica
Hipertrofia ventricular izquierda
No cardiológicas
Profilaxis de la migraña
Temblor esencial
Ansiedad situacional
Tirotoxicosis
Hiperparatiroidismo
Glaucoma
Tratamiento de la hipertensión portal y várices esofágicas
Farmacodinámicas Tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólico.
Antagonistas del calcio:
pueden desencadenar
insuficiencia cardiaca o
bloqueo aurículaventricular.
Amiodarona, quinidina:
pueden producir bradicardia
grave e hipotensión arterial.
Antihipertensivos: se potencia
el efecto antihipertensivo.
Diuréticos tiazídicos:
pueden aumentar su efecto
hiperglucemiante.
AINES: reducen el efecto
antihipertensivo de los BB.
Aminas simpaticomiméticas:
disminuyen el efecto
antihipertensivo de los BB.
 1.

Texto de la Cátedra de Farmacología

CAPÍTULO 4. AGONISTAS COLlNÉRGlCOS

Ac. Dr. Oscar Vera Carrasco

Los agonistas colinérgicos o parasimpaticomiméticos son fármacos
que tienen la capacidad de reproducir los efectos de la acetilcolina.
Constituyen un conjunto heterogéneo de compuestos que
difieren tanto en el mecanismo de acción como en la selectividad
farmacológica.
CLASIFICACIÓN
Desde el punto de vista del mecanismo de acción se clasifican en
fármacos de acción directa e indirecta. Los primeros son capaces
de unirse y activar a los receptores muscarínicos y/o nicotínicos
colinérgicos allí donde éstos se encuentren, mientras que los
segundos actúan indirectamente, mediante la inhibición de la
acetilcolinesterasa (AchE), la enzima que degrada la acetilcolina
endógena (fármacos inhibidores de la AchE o anticolinesterásicos),
aumentando su concentración en las sinapsis y uniones
neuroefectoras colinérgicas; actúan allí donde la acetilcolina es
fisiológicamente liberada.
En consecuencia, los fármacos que producen acciones
farmacológicas caracterizadas fundamentalmente por su similitud
a las observadas por la activación del sistema parasimpático se
clasifican, de acuerdo al mecanismo de acción en:
 Estimulantes colinérgicos de acción directa.
 Estimulantes colinérgicos de acción indirecta (inhibidores de
las colinesterasas).

Cuadro 4.1. Fármacos Agonistas Colinergicos

AGONISTAS AGONISTAS
NICOTINICOS NICOTINICOS
DIRECTOS DIRECTOS

243

Cuadro 4.2. Clasificación de Agonistas Colinérgicos
1. De acción directa
a) Ésteres de la colina
'Ésteres de la colina y ácido acético
-Acetilcolina
-Meta colina
'Ésteres de la colina y ácido carbámico
-Carbacol
-Betanecol
b)Alacaloides naturales y derivados
sintéticos
·Con nitrógeno cuaternario: Muscarina
·Con nitrógeno terciario: Pilocarpina,
Arecolina, Aceclidina.
e) Fármacos de síntesis
-oxetremorina, Xanomelina
Primera Edición • 2019
simpático, así como en el SNC, los ganglios autónomos y la médula
11. De acción indirecta suprarrenal, Además, algunas células carecen de inervación
a) Derivados carbámicos colinérgica, también poseen receptores muscarínicos.
-Fisostigmina o eserina
-Prostigmina o Neostigmina Existen cinco subtipos de receptores muscarínicos, (Fig. 4.4 Y 4.5 Y
-Piridostigmina cuadros 4.4 y 4.5) tres de los cuales se han caracterizado bastante
-Rivastigmina
bien: M1, M2 Y M3. Los receptores M1 se encuentran en el cerebro
b) Alcoholes simples con nitrógeno
y en las células parietales del estómago; los receptores M2 en el
cuaternario
-Edrofonio
corazón, los receptores M3 en el músculo liso y en las glándulas, y
e) Compuestos organofosforados los receptores 4 y 5 en el sistema nervioso central.
-Ecotiopato
-Isofiuorofato
Los que se comportan como agonistas muscarínicos mimetizan
-Paration los efectos de la estimulación de las fibras posganglionares del
-Praoxón sistema nervioso parasimpático, motivo por el que, en sentido
d)Otros: Galantamina, Tacrina, Donepezilo estricto, constituyen los fármacos agonistas colinérgicos o
parasimpaticomiméticos.
Figura 4.1. Neurona Fibra Nerviosa Parasimpática Presináptica

Cuadro 4.3. Fármacos Estimulantes Colinérgicos

Directos
 Agonistas de los receptores muscarínicos
 Escasa selectividad y, en consecuencia, mal tolerados: en
desuso Figura 4.2. Liberación de Acetilcolina Desde las Terminaciones
para acción sistémica Presinápticas, Acción de la Acetilcolinestera y Recaptación de la
3.
2.  Pilocarpina: uso tópico en el tratamiento del glaucoma Colina
Indirectos recaptaclón
 Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AchE) de la colina

Receptores colinérgicos
Los efectos de los agonistas colinégicos están mediados por
receptores colinérgicos nicotínicos y muscarínicos situados en las
sinapsis y en las uniones neuroefectoras en las que la acetilcolina
actúa como neurotransmisor.
Los receptores nicotínicos se encuentran en el sistema nervioso Cuadro 4.4. Clasificación de los Receptores Colinérgicos
central (SNC), en los ganglios autonómicos, en la médula suprarrenal
y en la placa motora del músculo esquelético. Los receptores en los RECEPTORES COLINÉRGICOS
ganglios y en las uniones neuromusculares son diferentes, aunque
ambos tipos son estimulados por la nicotina y por tanto reciben el M: muscarínicos N: Nicotínicos
nombre de nicotínicos.
Los receptores muscarínicos se localizan en las células efectoras Ligados a canales iónicos
del sistema nervioso parasimpático y en las glándulas sudoríparas, Ligados a proteínas G
que reciben inervación colinérgica procedente del sistema nervioso

244
4.

Texto de la Cátedra de Farmacología

Cuadro 4.5. Receptores Colinérgicos
Tipo Localización Activado Bloqueado
Muscarínico Unión neuroefectora Acetilcolina Atropina
Ésteres de la colina
*Carbacol
*Betanecol
*Metacolina
- Anticolinesterasas reversibles e
irreversibles

Alcaloides colino- miméticos

*PI1ocarpina
*Muscarina
Nicotínico Ganglio autónomo Acetilcolina, lobelína, OMPP. Trimetaphan, hemi-colinio,
pentolinio.
Unión neuromuscular Acetilcolina D-tubocurarina, gallamina.
Baro y quimiorrceptores Acetilcolina Hexametonio, pentolinio
Figura 4.3. Subtipos y Localización de los Receptores Nicotínicos
Subtipos y localización de los
receptores nicotínicos

Nn: Neuronales
SNC

ganglios simpáticos y parasimpáticos

Figura 4.4. Subtipos y Localización de los Receptores Muscarínicos

Subtipos y localización de los

receptores muscarínicos
6.
5.

M3
SNC
SNC SNC
Glándulas SNC Glándulas
exocrinas Corazón exocrinas
Músculo liso Músculo liso

Cuadro 4.6. Subtipos y Localización de los Receptores Muscarínicos

Subtipo Localización Efectos fisioI6gic:os

-Ganglio autónomo -Potencial postsináptico de excitación tardío

M1
-SNC -Complejos y variados: excitación, analgesia

-Corazón: nodo SA -Ralentización de la despolarización espontánea; hiperpolarización

-Corazón: nodo AV -Disminución de la velocidad de conducción
M2
-Corazón: aurícula -Disminución del periodo refractario
-Corazón: ventrículo -Disminución leve de la contractibilidad
-Músculo liso -Contracción
M3 -Glándulas -Estimulación: aumento de la secreción
-Pupila -Contracción
M4 -SNC -Complejos y variados
245
M5 -SNC -Complejos y variados
 Primera Edición • 2019
ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Estimulación de la musculatura lisa Depresión de los músculos esqueléticos

Nicotínica Estimulación de los ganglios autonómicos

Muscarínica Estimulación de las glándulas exocrinas
Estimulación de los baro y quimiorreceptores
Reducción de la actividad cardiaca
Figura 4.5. Acciones Muscarínicas y Nicotínicas de los Agonista Colinérgicos

Los ésteres de la colina (agonistas nicotínicos y muscarínicos)

ESTIMULANTES COLLNÉRGLCOS DE ACCIÓN DIRECTA
CLASIFICACIÓN
Los estimulantes colinérgicos de acción directa sobre los receptores
nicotínicos y/o muscarínicos se pueden subdividir, sobre la base de
su estructura química.
Ésteres de la colina
Ésteres de la colina y ácido acético: Acetilcolina, Metacolina (o
acetíl-beta-colina).
Ésteres de la colina y ácido carbámico: Carbacol (o
carbamilcolina), Betanecol (o carbamil-beta-metilcolina).
Alcaloides naturales y análogos sintéticos
presentan en sus moléculas un grupo amonio cuaternario que les otorga
un estado de ionización permanente con pobre solubilidad en lípidos
y prácticamente nula penetración en sistema nervioso central. La
sensibilidad de los ésteres a ser hidrolizados por las colinesterasas es
variable. La acetilcolina es la más sensible y sus efectos, luego de la
administración intravenosa, se prolongan pocos segundos. La metacolina
es aproximadamente 3 veces más resistente a la acción enzimática; el
carbacol y betanecol son completamente resistentes a la hidrólisis.
Por otro lado, la potencia agonista sobre los receptores nicotínicos
disminuye en los ésteres con un grupo B-metilo (metacolina y
betanecol). Actualmente, el empleo de los éste res de la colina en
terapéutica es prácticamente nulo.
Los alcaloides pilocarpina y nicotina son derivados terciarios,
mientras que la muscarina es una amina cuaternaria. De los derivados
sintéticos, la oxotremorina presenta 2 nitrógenos terciarios y el DMPP
presenta 1 nitrógeno cuaternario. La muscarina, alcaloide de diversos
hongos, entre ellos la Amanita muscaria, a pesar de absorberse
pobremente en el tubo digestivo, es tóxica luego de su ingesta.
La muscarina, pilocarpina (alcaloide que se obtiene de las hojas
del Pilocarpus jaborandi y la oxotremorina presentan actividad
agonística exclusiva sobre los receptores muscarínicos. La nicotina
y el DMPP son agonistas selectivos de los receptores nicotínicos.

Muscarina, Pilocarpina, Nicotina, Oxotremorina De los alcaloides y ésteres de la colina, sólo la pilocarpina y la
Dimetilfenilpiperidinio (DMPP). metacolina se emplean en terapéutica o como medio de diagnóstico:

246
7.

Texto de la Cátedra de Farmacología

 La pilocarpina: para el tratamiento del glaucoma agudo de
ángulo estrecho, bajo la forma de gotas y para el glaucoma
de ángulo abierto en gotas o en una formulación de liberación
programada que se coloca en el saco de la conjuntiva. Como
test del sudor, aplicada por iontoforesis, para el diagnóstico de
la enfermedad fibroquística.
 La metacolina, para pruebas funcionales respiratorias (test de
la metacolina).
Acciones farmacológicas
En general, producen las siguientes acciones:
 Disminuyen la frecuencia cardiaca
 Disminuyen la presión arterial
sistémica
 Estimulan los movimientos y las secreciones gastrointestinales
Protegen la retina contra la luz excesiva
 Evacuan la vejiga y el recto
 Favorecen el trabajo de los cilios bronquiales
Aparato cardiovascular
 Vasodilatación: en todas las áreas, incluso en la circulación
pulmonar y coronaria (poseen receptores sin inervación
colinérgica, producen liberación endotelial de óxido nítrico).
 Corazón: disminución del automatismo, y por consiguiente,
bradicardia sinusal; disminución de la conductibilidad en los
nódulos sinoauricular y aurículo-ventricular; disminución de la
contractilidad miocárdica.
 Glándulas digestivas: secreción gástrica, pancreática, intestinal
y biliar
Ojos: esfínter del iris
 Miosis (aplicación tópica en colirios)
ESTIMULANTES COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
Los estimulantes colinérgicos de acción indirecta son los inhibidores
de las colinesterasas, que constituyen un grupo heterogéneo
de fármacos con la propiedad de antagonizar la hidrólisis de la
acetilcolina, provocando incrementos en la intensidad y duración de
sus efectos (Cuadro.4.8 y Figura 4.6)
Los fármacos estimulantes colinérgicos de acción indirecta se
caracterizan por lo siguiente (Cuadro 4.8).
Cuadro 4.8. Características de los Agonistas Colinérgicos de Acción
Indirecta
Fármacos de acción indirecta
Inhibidores de acetilcolinesterasa
Aumenta concentración de acetilcolina en:
ganglio. receptores post sinápticos o
muscarinicos y en placa motora
Amplifican el efecto de acetilcolina endógena
Inhibe la degradación de
la aceilcolina por la
enzima AchT
Figura 4.6. Proceso Fisiológico Neuromuscular Durante la
Estimulación
IMPULSO
NERVIOSO

Aparato gastrointestinal
Músculo liso: incremento del tono, de la actividad peristáltica y
mayor amplitud de las contracciones.
Glándulas de secreción externa: aumento generalizado de las
secreciones.
Árbol urinario
 Estímulo de la peristalsis uretral COLINA
 Incremento de la contracción del músculo de trusor de la vejiga ESPACIO
SINÁPTICO
 Incremento de la presión vesical ÁCIDO
ACETICO
 Disminución de la capacidad vesical
 Relajación del trígono y esfínter externo
Bronquuios
Broncoconstricción
Glándulas exócrinas
Estimulación de las secreciones de:
 Glándulas lacrimales
 Glándulas traqueo bronquiales
POSTSINAPSIS
 Glándulas salivales
AC ACETILCOLINA
 Glándulas sudoríparas •• ACh : ACETILCOLINESTERASA

247
9.
10.
8.

Primera Edición • 2019

Tomado de Henao HS, Corey OG. Plaguicidas inhibidores de las INHIBIDORES DE LAS COLlNESTERASAS
colinesterasas. Serie vigilancia 11, México; ECO OPS; 1991: 22.
a) Inhibidores irreversibles
Para entender adecuadamente el mecanismo de acción de algunos
fármacos anticolinesterásicos, es importante tener presente  Diisopropilfluorofosfato  Paratión
detalladamente la secuencia bioquímica de la hidrólisis de la
 Ecotiopato  Paraoxon
acetilcolina (Figura 4.7).
 Malatión  Gases de guerra: Tabún
Figura 4.7. Mecanismo de Acción de los Anticolineterásicos ,
Anticolinesterásicos.: mecanismo de acción Sarin, Somán
Acumulación de ACh b) Inhibidores reversibles
a nivel sináptico \
\
\  Fisostigmina  Ambenonium
 Neostigmina  Tacrina
 Piridostigmina  Donepezilo
 Edrofonio  Rivastimiona

Cuadro 4.9. Clasificación de los Anticolinesterásicos

REVERSIBLES IRREVERSIBLES
Tipos de colinesterasas  Neostigmina  Ecotiopao
 Fisostigmina  Malatión
La acetilcolinesterasa es la enzima encargada de la inactivación  Piridostigmia  Paratión
biológica de la acetilcolina, a quien hidroliza, originando colina y  Edrofonio  Paraaxon
ácido acético. La colina posee una potencia vasodilatadora 100.000  Ambenonium  Gases de guerra: Tabún, Sarin,
veces menor que la acetilcolina. Esta enzima es altamente específica  Tacrina Somán
para la acetilcolina.  Donepezilo
 Rivastimina
La acetilcolina también puede ser biotransformada por la
Otra manera de clasificación de los anticolinesterásicos es el que se
enzima denominada butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa
describe en el siguiente cuadro.
o acilcolinesterasa que, a diferencia de la acetilcolinesterasa, no
se ubica selectivamente a nivel de las sinapsis colinérgicas, sino Cuadro 4.10. Clasificación de las Anticolisterasas Reversibles
que se encuentra ampliamente difundida en el organismo (plasma, Inhibidores de Colinesterasas
hígado, glía, etc.).
Inhibidores reversibles de
Inhibidores reversibles
Esta enzima es poco específica, hidroliza numerosos ésteres de segunda generación
colina (entre ellos, el curarizante succinilcolina), la acetilcolina no es  Edrofonio  Donepezilo
sustrato preferencial y, además, hidroliza ésteres no formados por  Fisostigmina  Rivastigmia
colina, como algunos anestésicos locales (por ejemplo, procaína).  Neostigmina  Galantamia
 Piridostigmia  Metrifonato*
INHIBIDORES DE LAS COLlNESTERASAS (ANTICOLlNESTERASAS)  Demecario
Son agonistas colinérgicos o colinomiméticos de acción indirecta.  Ambenonio
Los anticolinesterásicos de uso habitual son compuestos  Tacrina
cuaternarios que no atraviesan la barrera hematoencefálica y tienen
Figura 4.9. Características Farmacocinéticas de las Principales
efectos centrales despreciables.
Anticolinesterasas Irreversibles y Reversibles
CLASIFICACIÓN
Antico linesterásicos

Por su mecanismo de acción, estos agentes pueden clasificarse de

la siguiente manera (Fig. 4.8 Y Cuadro 4.9):
Figura 4.8. Clasificación de las Anticolinesterasas SI pasan la BHE

SNC no selectivos SNC

selectivos

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Por lo general son similares a las producidas por los agonistas de
acción directa, pero además, potencian la transmisión a nivel de
la unión neuromuscular. Los inhibidores la colinesterasa producen
menos vasodilatación que los agonistas de acción directa debido a

248
11.
Texto de la Cátedra de Farmacología
que solo pueden actuar sobre los pocos vasos que poseen
inervación colinérgica. Además, la estimulación de los ganglios
simpáticos puede oponerse a los efectos vasodilatadores del
fármaco. Solo dosis tóxicas de un anticolinesterásico producen una
marcada bradicardia e hipotensión.
Mecanismo de acción de los inhibidores de la
Acetilcolinesterasa
El mecanismo de acción de los inhibidores de la Acetilcolinesterasa
se explica en la figura que se muestra a continuación.
Figura 4.10. Mecanismo de Acción de los Inhibidores de la
Acetilcolinesterasa
Acciones sobre el sistema nervioso central:
 Solamente los que atraviesan la barrera hematoencefálica
(BHE) incrementan la actividad colinérgica central.
 Producen estimulación generalizada muscarínica y nicotínica.
 Aumentan el estado de vigilia.
 Útiles en la Enfermedad de Alzheimer solamente la Tacrina y el
donepezilo)
Otras acciones:
 Son similares a las descritas para los colinérgicos o
parasimpaticomiméticos de acción directa.
Cuadro 4.11. Acciones de la Acetilcolina Mediados por la
Activación de Receptores Muscarínicos
Corazón
 Reducción de la frecuencia
cardiaca
 Reducción de la contractilidad
 Enlentecimient(} de la conducción
Músculo liso
 Aumento del tono
 Relajación de los esfínteres
Glándulas exocrinas
 Aumento de la secreción
Inhibidores irreversibles de la colinesterasa
Mecanismo de acción
La Colinesterasa puede ser inhibida en forma irreversible por
medio de una serie de fármacos denominados órganofosforados.
La mayoría se emplean como insecticidas y sólo el ecotiofato y el
malatión tienen aplicación médica (Cuadro 4.12). Estos agentes
fosforilan el sitio activo de la enzima. El enlace covalente fósforo-
enzima es muy estable y la enzima se inactiva durante cientos de
horas.
Se caracterizan por unirse exclusivamente al grupo esterásico de
la acetilcolinesterasa para formar el producto intermedio enzima
fosforilada. La incorporación de agua para regenerar la enzima no
ocurre en condiciones biológicas, debiéndose esperar la biosíntesis
de la proteína enzimática para observarse la recuperación de la
capacidad hidrolítica.
Estos fármacos son muy liposolubles (excepto el ecotiofato); se
absorben fácilmente por piel, intestino, conjuntiva y pulmón y se
distribuyen en forma generalizada alcanzando el SNC. De allí, el
riesgo de intoxicación para el hombre cuando se los emplea como
insecticidas. El ecotiofato se caracteriza por presentar una acción
muy prolongada (alrededor de 100 horas) cuando se lo emplea
tópicamente en el ojo para el tratamiento del glaucoma de ángulo
estrecho. El malatión se emplea como pediculicida.
Los órganofosforados son metabolizados por la acción de un
grupo de enzimas denominadas fosforilfosfatasas. También ciertas
esterasas intervienen en la degradación de los mismos.
Son extremadamente tóxicos y se utilizan como insecticidas
(paratión, malatión) y como componentes de armas químicas.
Cuadro 4.12. Acciones de las anticolinesterásicos irreversibles
 Compuestos organofosforados: fosforilizan la acetilcolinesterasa
 Utilizados como insecticidas y como gases de guerra
 Extremadamente tóxicos
 Su unión a la acetilcolinesterasa puede revertirse mediante la
administración precoz de OXIMAS
 El tratamiento sintomático de la intoxicación se basa en la
administración sistémica de anticolinérgicos
Inhibidores reversibles de las colinesterasas
Mecanismos de acción
Al principio la acetilcolina se une al sitio activo de la esterasa y
es hidrolizada, con desdoblamiento en la colina libre y enzima
acetilada. En un segundo paso, el enlace covalente acetilo-enzima
se rompe con el agregado de agua. El edrofonio es el principal
ejemplo de un anticolinesterásico reversible. Se une mediante
fuerzas electrostáticas al sitio activo de la enzima no forma enlaces
covalentes con esta y, por lo tanto, su acción es muy breve (2 a 10
minutos).
Los ésteres carbamínicos (neostigmina, piridostigmina)
experimentan los mismos procesos de dos pasos que la acetilcolina,
aunque el desdoblamiento de la enzima carbamilada es mucho más
lento (30 minutos a 6 horas).
Los anteriores fármacos anticolinesterásicos reversibles
como el edrofonio y la piridostigmina, no atraviesan la barrera
hematoencefálica, presentando las siguientes características
farmacológicas que se muestran en el Cuadro 4.13.
249
 Primera Edición • 2019
Cuadro 4.13. Principales Características Farmacológicas del
Edrofonio y Piridostigmina
Anticolinesterásicos que NO atraviesan la barrera
hematoencefálica
Edrofonio
 Unión muy lábil a la acetilcolinesterasa: uso exclusivamente
diagnóstico
Piridostigmina
 Miastenia grave
 Estados de atonía gastrointestinal y vesical
Cuadro 4.14. Principales Características Farmacológicas de los
Anticolinesterásicos que Atraviesan la Barrera Hematoencefálica
Fisostigmina
 Carece de selectividad hacia el sistema nervioso
central
 Tratamiento de intoxicaciones por
anticolinérgicos
Donepezilo, Rivastígmina y Galantamina
 Mayor afinidad por el SNC por los tejidos periféricos
 Utilizados en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer
ANTICOLINESTERÁSICOS QUE NO SON SUSTRATOS DE LA
ENZIMA
Estos inhibidores actúan por dos mecanismos diferentes:
 El tetraetilamonio se combina reversiblemente sólo con el
grupo aniónico de la enzima.
 El edrofonio se une reversiblemente tanto al grupo aniónico
como al nitrógeno (por puentes de hidrógeno) del grupo
esterásico.
ANTICOLINESTERÁSICOS QUE SUFREN HIDROLISIS ENZIMÁTICA
La fisostigminay la neostigmina(Prostigmin NR) son los fármacos más
importantes de este grupo. Esencialmente, el proceso de interacción
de estas drogas y la acetilcolinesterasa es idéntico al descripto para
la acetilcolina. En efecto, las tres etapas mencionadas (formación
del complejo enzima sustrato, liberación de uno de los productos de
hidrólisis y regeneración de la enzima por incorporación de agua,
con pérdida del otro producto de la hidrólisis) se llevan a cabo. La
diferencia entre la hidrólisis del neurotransmisor colinérgico y estos
agentes estriba en la velocidad del paso final:
 La vida media de la colinesterasa acetilada es de
aproximadamente 40 microsegundos.
 La vida media de la colinesterasa unida a la parte ácida de la
fisostigmina o neostigmina está en un orden superior a los 30
minutos.
Consecuentemente, la enzima no está en condiciones de actuar
hasta que no se regenera y, de esta manera, la fisostigmina y la
neostigmina inhiben la acción de las colinesterasas.
250
Diferencias entre fisostigmina y neostigmina
La fisostigmina también se denomina eserina. Es un alcaloide que se
obtiene de la semilla (haba de Calabar) del Physostigma venenosum.
Se caracteriza por ser un derivado de nitrógeno terciario, que le
permite atravesar las barreras biológicas más fácilmente que a la
neostigmina, derivado semisintético de amonio cuaternario.
En dosis terapéuticas la efectividad de la neostigmina para
incrementar las respuestas colinérgicas es mayor en la unión
neuromuscular esquelética que en los tejidos efectores autonómicos.
No provoca efectos a nivel del SNC por su dificultad para atravesar
la barrera hematoencefálica. Además, el grupo amonio cuaternario
le otorga propiedades estimulantes directas sobre los receptores
nicotínicos, evidentes a nivel de la placa mioneural.
Farmacocinética
Absorción: La fisostigmina se absorbe rápidamente ya sea de
la luz intestinal como de la superficie mucosa conjuntival. La
neostigmina se absorbe con gran dificultad por la presencia del
grupo amonio cuaternario. De allí que la dosis por vía oral (30
mg) sea superior a las parenterales (0,5 a 2 mg).
Distribución: Es generalizada para los derivados terciarios,
mientras que los derivados del amonio cuaternario no ingresan
prácticamente al SNC.
Metabolismo y excreción: La fisostigmina y la neostigminase
biotransforman por medio de las colinesterasas y se eliminan
por orina.
Cuadro 4.15. Farmacocinética de los Anticolinesterásicos
Reversibles
Carbamatos terciarios (Fisostigmina o eserina)
Se absorben bien con independencia de la vía de administración
(elevada liposolubilidad)
Atraviesan la barrera hematoencefálica
Carbamatos cuaternarios (Neostigmina, piridostigmina) y
simples con nitrógeno cuatemario (Edrofonio)alcoholes
Son poco liposolubles
Atraviesan con suma dificultad las barreras celulares
Absorción baja por vía cutánea o conjuntival
Biodisponibilidad baja e irregular por vía oral (Piridostigmina 10-30
%)
No atraviesan la barrera hematoencefálica
Los derivados carbámicos se eliminan mediante metabolismo por
esterasas plasmáticas y excreción renal.
Cuadro 4.16. Farmacocinética de los anticolinesterásicos
irreversibles
Compuestos organofosforados (excepto Ecotiopato)
Son muy liposolubles
Se absorben muy bien por todas las vías, incluida la piel
Se distribuyen ampliamente, incluido el SNC
Se inactivan por la acción de las carboxilesterasas y paraoxonasas
hepática y plasmáticas
:\
13.
12.

Texto de la Cátedra de Farmacología

Figura 4.11. Farmacocinética de las Anticolinesterasas Reversibles e Irreversibles

Aparato cardiovascular
Acciones y efectos farmacológicos principales
 Vasodilatación: En todas las áreas, incluso circulación
Ojo
pulmonar y coronaria. Receptores sin inervación colinérgica ---
Las respuestas a nivel ocular por aplicación tópica de los +
anticolinesterásicos reversibles (fisostigmina principalmente) son: Liberación endotelial de NO.
 Miosis  Corazón:
 Espasmo de la - Disminución automatismo: bradicardia sinusal.
acomodación. Disminución conductibilidad: nódulos SA y AV
 Hiperemia conjuntival. Disminución contractilidad.
La miosis tiene una duración mayor que el espasmo de los músculos - Hipotensión arterial
ciliares. La reabsorción del humor acuoso se ve favorecida y
Árbol urinario
la presión endoocular disminuye, con mayor intensidad en los
pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. 1. Estímulo de la peristalsis ureteral.
Aparato digestivo 2. Incremento de la contracción del músculo detrusor de la vejiga.

La neostigmina es el agente más estudiado sobre el aparato 3. Incremento de la presión vesical.

digestivo. Esta droga aumenta la intensidad de las contracciones en 4. Disminución de la capacidad vesical.
esófago, estómago e intestino. También promueve mayor secreción
de jugo gástrico. 5.Relajación del trígono y esfínter externo.
El incremento del peristaltismo a nivel intestinal, con progresión de Bronquios
su contenido, hacen a la neostigmina la droga de elección en el íleo - Broncoconstricción
paralítico no obstructivo (siempre y cuando se esté seguro de la
no existencia de obstrucción). En síntesis, estas son las acciones: Glándulas exocrinas. Estimulación
1. Músculo liso: incremento del tono, de la actividad de las secreciones de:
peristáltica, mayor amplitud de las contracciones. 1. Glándulas lacrimales.
2. Glándulas de secreción externa: aumento generalizado de
2. Glándulas traqueo bronquiales.
las secreciones.
Placa mioneural 3. Glándulas salivales.

La neostigmina posee una acción directa estimulante nicotínica a 4. Glándulas sudoríparas.

este nivel, que se suma a la inhibición de la colinesterasa. Ambos
efectos permiten provocar un incremento de la fuerza de contracción y 5. Glándulas digestivas: secreción gástrica,
constituyen la base de la acción anticurare de este fármaco. pancreática, intestinal, biliar.

251
 Primera Edición • 2019
Figura 4.12. Resumen de los Efectos de las Anticolinesterasas en
los Diferentes Órganos y Sistemas Orgánicos (a)
Figura 4.13. Resumen de los Efectos de las Anticolinesterasas en
los Diferentes Órganos y Sistemas Orgánicos (b)
Efectos adversos
- Los efectos adversos de los inhibidores de la aceticolinesterasa
son
los siguientes: (Fig. 4.15)
- Consisten en la exacerbación de los efectos colinérgicos:
fasciculaciones musculares, sialorrea, dificultad respiratoria,
bradicardia, vómitos, molestias abdominales y diarrea.
- En el tratamiento de la miastenia grave: crisis colinérgica con
fasciculaciones musculares, parálisis muscular y muerte.
- Otras: palidez, sudoración, miosis, salivación, broncoconstricción
y debilidad muscular
- Intoxicación crónica con organofosforados: polineuropatía
tardía con debilidad muscular y parálisis flácida (por esterasa
tóxica).
Figura 4.14. Reacciones Adversas de los Agonistas Colinérgicos
252
Contraindicaciones
Figura 4.15. Principales Contraindicaciones de los Agonistas
Colinérgicos
Intoxicación aguda
Se produce por la hiperactivación de los receptores colinérgicos:
A nivel periférico:
- De los receptores muscarínicos, ya descritos
anteriormente.
- De los receptores nicotínicos en la placa motora:
inicialmente se presenta fasciculaciones musculares y
después debilidad muscular y parálisis.
A nivel central:
- Por hiperactivación de los receptores muscarínicos y
nicotínicos: confusión mental, ataxia, convulsiones, coma y
parálisis bulbar (depresión respiratoria).
- Además de lo anterior, puede estar presente el denominado
"síndrome colinérgico" o crisis colinérgica.
- Las intoxicaciones agudas se producen habitualmente como
consecuencia de la exposición a fármacos
anticolinersterásicos (organofosforados) usados como
insecticidas en agricultura o jardinería, o como
antiparasitarios en medicina veterinaria.
Cuadro 4.17. Mecanismos de Acción de Organofosforados
LA INHIBICIÓN DE LAS COLlNESTERASAS, CON LA
CONSIGUIENTE ACUMULACIÓN DE ACETILCOLINA
ES EL MECANISMO FUNDAMENTAL PERO NO EL
ÚNICO.
Tomado de Diego González Machín Toxicología CEPIS/OPS
Intoxicación por organofosforados
La intoxicación por organofosforados produce los siguientes
trastornos en los diferentes sistemas orgánicos:
Oculares: miosis, espasmo de la acomodación, congestión y
 14.
15.

Texto de la Cátedra de Farmacología

secreción lacrimal. Cuadro 4.19. Mecanismo de Acción de Organofosforado

Respiratorios: rinorrea, congestión, aumento de secreciones

traqueobronquiasles y broncoconstricción.
Cardiovasculares: bradicardia, hipotensión
inotropismo negativo.
Gastrointestinales: náuseas, vómitos, cólicos y dolores
espasmódicos, defecación involuntaria y aumento de
secreciones.
Sistema nervioso central: confusión, ataxia, hiporreflexia
generalizada, convulsiones, coma profundo.
Urinarios: contracción del músculo detrusor, micción
involuntaria y espasmo ureteral.
Secreciones exocrinas: sudoración generalizada, sialorrea,
broncorrea.
Nicotínicos: fasciculaciones, debilidad muscular, movimientos
involuntarios, parálisis de los músculos respiratorios.
Cuadro 4.18. Intoxicación por Fármacos Anticolinesterásicos
arterial, Parece deberse a un deterioro pre y
postsináptico de la transmisión neuro-
muscular, motivado por prolongada
inhibición de la acetilcolinesterasa en la
placa motora
LOS POSIBLES MECANISMOS SON:
 La inhibición de una enzima axonal conocida
como NTE. definida como esterasa
neuropática
 El incremento del Ca 2+ intracelular por
alteración de la enzima calcio-
calmomodulina-
quinasa 11
Fuente: Repetto M. & col. Toxicología Avanzada, Madrid: Ed. Díaz de
Santos; 1995:580-581

--
Figura 4.16. Reacciones Adversas de los Inhibidores de la
LA ACCIÓN LA EJERCEN SOBRE: Anticolineterasa (a)

- Colinesterasa verdadera (presente

en S.N.C., placa neuromuscular,
ganglios autónomos y glóbulos
rojos)
- Butirilcolinesterasa o pseudo-
colinesterasa (presente en S.N.C.,
páncreas, higado, plasma)
Tomado de Diego González Machín Toxicología CEPIS/OPS

Fuente: Repetto M & col. Toxicología avanzada, Madrid Ed. Díaz de Santos,
1995: 580-81
Figura 4.17. Reacciones Adversas de los Inhibidores de la Anticolineterasa (b)

Fuente: Repetto M & col. Toxicología avanzada, Madrid Ed. Díaz de Santos, 1995: 580-81

2-53
 Primera Edición • 2019
Tratamiento de la intoxicación
El tratamiento específico consiste en la administración de
antagonistas de los receptores muscarínicos (atropina) y de
fármacos reactivadores de la colinesterasa.
Los bloqueantes o antagonistas de los receptores
muscarínicos y especialmente la atropina producen bloqueo
central y periférico. Son la base del tratamiento antimuscarínico.
Los fármacos reactivadores de la colinesterasa se utilizan solo
en la intoxicación por organofosforados. Se caracterizan por lo
siguiente:
Producen fosforilación irreversible de la acetilcolinesterasa.
La Pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE).
Es un nucleófilo fuerte, puede romper la unión fósforo-enzima
inicialmente formada por los compuestos organofosforados y
"regenerar" la enzima. Más tarde esto resulta imposible debido
a que un proceso de "envejecimiento" refuerza esa unión.
La Diacetilmonoxima atraviesa la BHE.
Anulan la hiperactividad muscarínica y nicotínica.
Revierten el bloqueo neuromuscular.
Deben administrarse antes de las 12 horas de la intoxicación.
Interacciones medicamentosas
La fisostigmina o eserina interactúa con los siguientes fármacos:
atropina y otros parasimpaticolíticos, antihistamínicos,
fenotiazina y antidepresivos tricíclicos.
Indicaciones o aplicaciones terapéuticas
Las principales son: el íleo paralítico, SIEMPRE Y CUANDO SE ESTE
SEGURO DE LA NO EXISTENCIA DE OBSTRUCCION (neostigmina),
glaucoma (fisostigmina, ecotiofato), miastenia gravis (neostigmina,
piridostigmina), intoxicación atropínica (fisostigmina), pediculosis
(malatión). Otras apliaciones terapéuticas son las que siguen a
continuación.
1. Aparato urinario:
Atonia vesical no obstructiva.
Vejiga hipotónica neurogénica o miogénica (injuria médula espinal).
2. Aparato digestivo:
IIeo paralítico.
Atonia y distensión intestinal postquirúrgica. Atonia gástrica.
Gastroparesia.
Megacolon congénito (casos seleccionados).
Reflujo esofágico.
3. Intoxicación atropínica:
Fisostigmina, Neostigmina.
1. Uso oftalmológico:
Glaucoma de ángulo cerrado y abierto (Carbacol, Pilocarpina,
254
Fisostigmina, Ecotiopato). La Pilocarpina en el glaucoma de ángulo
cerrado produce miosis y contracción del músculo ciliar por
estimulación de los receptores M 3, facilitando el drenaje.
Miosis en cirugía ocular.
2. Miastene gravis:
La miastenia gravis se produce por ocupación del receptor nicotínico
de la placa neuromuscular por autoanticuerpos. Se utilizan para el
tratamiento piridostigmina, neostigmina, fisostigmina. Estos
fármacos a través de la acetilcolina desplazan los autoanticuerpos
El Test de edrofonio. Se utiliza para el diagnóstico diferencial previo
al tratamiento de La miastenia gravis.
3. Recuperación del bloqueo neuromuscular por fármacos
curariformes no despolarizantes:
En esta indicación se prefieren la Neostigmina y el Edrofonio, que
se administran por vía intravenosa o intramuscular para conseguir
un efecto más rápido.
4. Enfermedad de Alzheimer:
La Tacrina y el Donepezilo. Estos fármacos tienen una eficacia que
es impredecible; producen una restauración cognitiva parcial; no
frenan la evolución de esta enfermedad; tardan varias semanas en
su acción.
Cuadro 4.20. Fármacos Colinérgicos Usos Terapéuticos
 APARATO URINARIO
Atonía vesical no obstructiva
Vejiga hipotonica neurogénica o miogénica (injuria médula espinal)
 APARATO DIGESTIVO
Ileo paralítico
Atonía y distensión intestinal postquirúrgica
Atonía gástrica
Gastroparesia
Megacolon congénito (casos seleccionados)
 INTOXICAOÓN ATROPINICA
Fisostigmina, Neostigmina
 USO OFTALMOLÓGICO
Glaucoma (Carbacol, Pilocarpina, Fisostigmina)
Miosis en cirugía ocular
 MIASTENIA GRAVIS
(Piridostigmina, Neostigmina, fisostigmina)
Test de edrofonio
 RECUPERACiÓN DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR POR FÁRMACOS
CURARIFORMES (Descurarización)
 ENFERMEDAD DE AlZAHEIMER
Tacrina, Donepezilo
REACTIVADORES DE LAS COLlNESTERASAS
Existen una serie de agentes que tienen la propiedad de unirse (por
medio de un grupo químico oxima) al fósforo de los órganofosforados
ubicados en el sitio esterásico de la colinesterasa. El complejo
oxima-fosfato es liberado con cierta facilidad y, de esta manera, se
regenera la enzima. Entre los agentes reactivadores se encuentran:
la pralidoxima (PAM;), la Obidoxima y la diacetilmonoxima (DAM).
Pueden emplearse en el tratamiento de la intoxicación por
16.

Texto de la Cátedra de Farmacología

órganofosforados o como preventivos, en individuos que van a estar
en contacto con los anticolinesterásicos irreversibles (fumigaciones
en agricultura).
Son eficaces sólo en las primeras 12 horas tras la intoxicación. No
antagonizan la intoxicación por inhibidores carbamilesterásicos. La
Pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que
su acción regenerante se limita a los receptores nicotínicos de
la placa motora y no a la acción tóxica en el SNC. La Obidoxima
es más potente y produce mayor grado de reactivación de la
acetilcolinesterasa (AchE). La Diacetilmonoxima penetra la BHE y
reactiva la enzima en el SNC.

255
 Primera Edición • 2019
CAPíTULO 5. ANTAGONISTAS COLlNÉRGlCOS O BlOQUEANTES MUSCARíNICOS
Ac. Dr. Oscar Vera Carrasco
Son sustancias que inhiben de forma preferente y competitiva los
receptores colinérgicos muscarínicos, tanto en las células que
habitualmente reciben inervación colinérgica como en las que no
la reciben, pero poseen dicho tipo de receptores. Los receptores
muscarínicos para la acetilcolina, tanto los ubicados en el SNC como
los que se localizan fuera de él, son pasibles de ser bloqueados
específicamente por fármacos denominadas anticolinérgicas
antimuscarínicas. También reciben el nombre de atropínicos por ser
el alcaloide atropina el fármaco prototipo o patrón de este grupo de
fármacos.
Los receptores muscarínicos que se encuentran fuera del SNC se
hallan: (Fig. 5.1)
En general, la administración terapéutica de los fármacos
bloqueantes de los receptores muscarínicos se efectúa con la
intención de modificar el funcionamiento de alguna estructura
orgánica definida (por ejemplo, actividad contráctil intestinal o del
músculo pupiloconstrictor). Pero la distribución del fármaco lo lleva
a bloquear, además, receptores en otras regiones. Un fármaco
antimuscarínico que tenga propiedades lipofílicas actuará no sólo
en la periferia sino también en el SNC. Por lo tanto, la aparición
de efectos colaterales indesables es frecuente con el empleo de
algunos de estos fármacos. De esta manera, el ideal en terapéutica,
que es el manejo de fármacos de acción selectiva sobre un único
tejido efector, estuvo y está aún lejos de serlo. No obstante, se
ha avanzado significativamente; mencionemos, por ejemplo, la
obtención de derivados del amonio cuaternario que prácticamente
no atraviesan la barrera hematoencefálica, no actuando sobre el
SNC. Todos los fármacos atropínicos actúan por un mecanismo de
256
A nivel de las células efectoras autonómicas (músculo liso,
músculo cardíaco, glándulas exocrinas y algunas endocrinas).
Estos receptores muscarínicos son los de mayor relevancia
funcional, por lo tanto, su bloqueo medicamentoso promueve
modificaciones fisiológicas que se deben conocer en detalle.
A nivel de los ganglios simpáticos se describen receptores
muscarínicos que participan en el funcionamiento de la neurona
ganglionar. Se ubican receptores de este tipo en la propia célula
ganglionar y en la neurona intercalar dopaminérgica. El bloqueo
de estos receptores por las drogas antimuscarínicas, constituye
un hecho farmacológico de relevancia menor que el observado
a nivel de los tejidos efectores autonómicos.
bloqueo competitivo de los receptores muscarínicos.
Los efectos farmacológicos de los fármacos bloqueantes de los
receptores se producen cuando se pone en evidencia la capacidad
antagónica de los mismos frente a un agonista. En la práctica este
fenómeno antagónico puede observarse:
En forma inmediata a la administración del fármaco.
En forma mediata a dicha administración.
Efectos inmediatos
En esta situación los efectos desencadenados indican que
previamente a la administración del fármaco existía una actividad
agonista manifiesta, a la cual se antagoniza (por ejemplo: se favorece
la relajación del músculo liso gastrointestinal con los atropínicos,
cuando, en el momento de llegar estos fármacos al citado músculo,
existía contracción por estímulo muscarínico).
c)

Texto de la Cátedra de Farmacología

Las actividades agonistas de los neurotransmisores dependen de tónica de ambos sistemas vegetativos. La respuesta de los órganos
su liberación al espacio sináptico. Cuando su liberación, en un correspondientes será la resultante del equilibrio dinámico de
determinado órgano, se realiza con una frecuencia que desencadena ambos estímulos, muchas veces (pero no siempre) opuestos.
respuestas permanentes (liberación tónica), se observan allí,
El empleo de antagonistas no sólo produce efectos propios del
precisamente, los efectos inmediatos de los fármacos bloqueantes
bloqueo de los receptores correspondientes sino que, además,
correspondientes.
provoca un desequilibrio en favor del sistema no afectado y, por lo
Efectos mediatos tanto, un predominio de este último, que se suma a la manifestación
de los efectos del bloqueo.
Por otro lado, los efectos mediatos de los fármacos bloqueantes
significan que en determinados momentos y en algún tejido u órgano Clasificación de los antagonistas muscarínicos y antagonistas
se produce la descarga, o un incremento de ella, del neurotransmisor, nicotínicos. (Fig. 5.2)
el que encuentra en mayor o menor grado ocupados a los receptores
En general, los anticolinérgicos se clasifican en antimuscarinicos y
correspondientes y la respuesta esperada no se produce o es de
antinicotinicos como las que se muestran a continuación.
menor intensidad.
Figura 5.2. Anticolenérgicos
Por ejemplo, el efecto de la inhibición de la micción favorecida por
los bloqueantes muscarínicos: la micción se produce a través del Anticolinérgicos
reflejo que promueve sincrónicamente la contracción del detrusor
vesical y la relajación del esfinter vesical; la atropina y derivados
bloquean los receptores muscarínicos del detrusor y, entonces,
la acetilcolina liberada en el momento del reflejo encuentra los
I
receptores más o menos ocupados por el antagonista y la respuesta
contráctil no se produce o es de menor intensidad.
Desequilibrio del sistema vegetativo por bloqueo de uno de
ellos
A nivel de los tejidos efectores podemos encontrar, en muchos de
ellos, una doble inervación autonómica (simpática y parasimpática).
Los mismos que tienen un origen natural, sintético y semisintético.
A su vez, es frecuente verificar en tales efectores una actividad
(Fig.5.3)
Figura 5.3. Fármacos Anticolinérgicos
•.
CLASIFICACION
 Concepto:
,

Se definen como fármaoos Antagonistas Muscarinicos Antagonistas Nicolinicos I

anticolinérgicos una, serie
de sustancias, nagurales o de
síntesis que inhiben los
efectos de la aeetilcolina
sobre el sistema nervioso
central y periférico.
Sintéticos O
Semisintéticos
Hematropina, Succinilcolina,
metescopolamina,
pirenzepina, ipatropio,
alfa-bungarotoxina y
tiotropio, tropocamica, galamina.
diciclomina

La clasificación química de los antagonistas rnuscarinicos se -Naturales: atropina y escopolamina.

realizan en función de tres propiedades: a) su origen: naturales,
-Sintéticos o semisintéticos: homatropina, metescopolamina,
semisintéticos o sintéticos; b) su estructura química: amina terciaria
butilescopolamina, otilonio, pimaverio, ipratropio, tiotropio,
o amonio cuaternario, y c) su selectividad por los diversos tipos de
tropicmida, benzotropina, diciclomina, tolterodina, pirenzepina,
receptores muscarínicos.
telenzapina, tripitamina y darifenacina.
a)Orígen. En función de su origen se clasifican en: b) Estructura química. La estructura química es relevante puesto

257
 Primera Edición • 2019
que determina tanto su farmacocinética como la posible localización
de su acción en determinados órganos:
Estructura terciaria: atropina, escopolamina, benzotropina,
homatropina, tropicamida, dicilomina, trimebutina, tolterodina,
pirenzepina, telenzepina, tripitamina y darifenacina.
Estructura cuaternaria: metescopolamina, butilescopolamina,
ipratropio, tiotropio y trospium.
d)Selectividad por los diversos tipos de receptores
muscarínicos. Se clasifican en:
No selectivos: atropina, escopolamina, benzotropina,
diciclomina, tropicamida, tolterodina, homatropina,
metescopolamina, butilescopolamina, ipratropio y tiotropio.
Selectivos: son aquellos que muestran un cierto grado
de selectividad por subtipos de receptores muscarínicos:
pirenzepina y telenzepina por receptores M1; tripitamina por
M2 y, darifenacina y solifenacina por M3.
Cuadro 5.1. Clasificación de los Fármacos Anticolinérgicos
 NATURALES
-Atropina (d-I Hiosciamina)
-Escopolamina (I-Hioscina)
• SEMISINTÉTICOS V SINTÉTICOS (Antimuscarínicos de uso general)
·Escopolamina, metilbromuro ·Butilescopolamina
-Homatropina, metilbromuro ·Propinoxato
·Octatropina "Clidinio
·Trimebutina ·Metilescopolamina
·Propantelina ·Diciclomina
ALCALOIDES NATURALES (atropina y escopolamina)
Los alcaloides con propiedades bloqueantes de los receptores
muscarínicos se encuentran en distintos vegetales, especialmente
en la familia de las Solanáceas:
Atropa belladonna: sus hojas aportan la I-hiosciamina. En el
momento de la extracción se produce un viraje del 50 % de las
moléculas de la forma levógira a la dextrógira constituyéndose
la dl-hiosciaminá o atropina.
Datura stramonium: sus hojas también presentan I-hiosciamina.
Hyosciamus niger. sus hojas aportan I-hiosciamina y I-hioscina
(escopolamina). A esta planta también se la denomina beleño.
Scopolia carniolica: de sus rizomas se obtiene I-hiosciamina y
escopolamina.
Propiedades químicas
Los alcaloides mencionados son ésteres orgánicos, por combinación
de un ácido aromático, el ácido trópico, con bases orgánicas
complejas: tropina o escopina. La escopina difiere de la tropina
solamente por la presencia de un puente de oxígeno entre los
carbones 6 y 7. Precisamente, este puente de oxígeno es la única
diferencia química entre atropina y escopolamina.
Mecanismo de acción
La atropina y la escopolamina producen un bloqueo de tipo
competitivo de los receptores muscarínicos. Esto indica que con el
258
incremento de la concentración del agonista (acetilcolina o agentes
parasimpaticomiméticos) podemos producir el desbloqueo. La
representación de las respuestas en función del logaritmo de las
dosis del agonista (curvas dosis-respuesta) permite visualizar el
progresivo desvío paralelo a la derecha provocado por la atropina
o derivados a medida que se aumenta la dosis del bloqueante
competitivo.
Aparente bloqueo no competitivo en casos clinicos
En el ser humano, cuando se administra un fármaco bloqueante
competitivo de receptores que son activados por un determinado
neurotransmisor, se puede observar que el bloqueo se comporta
biológicamente como no superable. Esto se debe a que la cantidad
liberada de un neurotransmisor tiene un límite más allá del cual no
puede incrementarse y, por lo tanto, no alcanza para competir con
dosis de bloqueantes superiores a determinados valores.
A nivel colinérgico muscarínico esta eventualidad tiene importancia
médica. Si se emplea atropina o un derivado en altas dosis (o
tóxicas) se puede provocar un bloqueo completo de las respuestas
muscarínicas. Para contrarrestar esta situación se debe tratar de
incrementar la concentración de acetilcolina en biofase; para ello
lo más eficaz es la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa por
medio de anticolinesterásicos. El incremento de acetilcolina así
provocado puede o no ser suficiente para producir un desbloqueo
total.
Acciones y efectos farmacológicos
Las acciones y efectos farmacológicos de los fármacos
anticolinérgicos antimuscarínicos son cualitativamente iguales. De
allí que se describirán los correspondientes al fármaco patrón, la
atropina, indicándose para los restantes las diferencias cuantitativas
con ella.
Ojo
Los sitios en que existen receptores muscarínicos son el esfínter
circular del iris y el músculo ciliar (fig. 5.6). Los efectos de la atropina
a este nivel tienen gran importancia terapéutica:
En el músculo circular del iris o músculo pupiloconstrictor.
Aquí existen fibras provenientes del ganglio ciliar, que
liberan acetilcolina, la cual provoca pupiloconstricción o
miosis. Los atropínicos producen bloqueo de receptores que
estén estimulados previamente a su llegada y, por lo tanto,
disminuyen la pupiloconstricción, aumentando la apertura
pupilar (midriasis). Si se tiene en cuenta que el músculo
pupilodilatador recibe inervación simpática con liberación de
noradrenalina, el bloqueo muscarínico promueve, además, un
desequilibrio a favor de la pupilodilatación o midriasis.
Músculo ciliar: También recibe fibras originadas en el ganglio
ciliar. La función colinérgica es la acomodación del cristalino
para la visión cercana. La acomodación se debe a que la
contracción de los músculos ciliares disminuye la separación
entre ellos y el cristalino, y por lo tanto la zónula de Zinn (fibras
conectivas que unen a los músculos ciliares y el cristalino)
pierde su tirantez permitiendo que el cristalino adquiera una
forma más esférica, favoreciendo el ángulo de refracción para
e)
Texto de la Cátedra de Farmacología
la visión cercana. Si se bloquean los receptores muscarínicos,
se inhibe la posibilidad de acomodación, por parálisis de los
músculos ciliares (ciclopejía).
En resumen, en el ojo los atropínicos producen midriasis y ciclopejía.
Con dosis de 0,5 mg de atropina por vía general no se obtienen
respuestas oculares manifiestas; la administración de escopolamina
en tales dosis, por el contrario, produce efectos marcados.
La aplicación local de atropina o de escopolamina se manifiesta
con respuestas (midriasis y ciclopejía) prolongadas (7 a 12 días).
La visión se hace borrosa, aparece fotofobia y disminuye la
respuesta pupilar refleja a la luz y a la convergencia (acomodación).
Estas modificaciones de los músculos intrínsecos del ojo pueden
provocar una dificultad en el drenaje del humor acuoso del ojo con
hipertensión ocular, en particular en pacientes con glaucoma de
ángulo estrecho. Inhiben parcialmente la secreción lacrimal.
Los fármacos midriáticos simpaticomiméticos se diferencian de los
atropínicos en que no producen ciclopejía.
En pacientes que sufren de glaucoma de ángulo estrecho, la acción
midriática desencadena un incremento de la presión intraocular.
Esto no ocurre en personas normales y es muy raro observarlo en
pacientes con glaucoma de ángulo abierto.
Cuadro 5.2. Atropina y Escopolamina
ATROPINA y ESCOPOLAMINA
Acciones oculares
• Midriasis paralitica
·Bloqueo M3 de músculo esfínter  Cicloplejia
del iris.
-Bloqueo de la contracción del
·Predominan la musculatura
músculo ciliar (M3)
radial del iris (Alfa 1).
-Predomina la relajación
-No existe respuesta refleja a la simpática beta 2.
luz. -No respuesta a la acomodación
-Fotofobia
-Visión cercana borrosa
-Aumento de la presión intraocular -Dificultad drenaje del humor
(dificultad drenaje humor acuoso, acuoso.
solo en glaucoma de < estrecho) -Diferencia con simpaticomiméticos.
Aparato digestivo
El aparato digestivo recibe inervación autonómica doble: colinérgica
y adrenérgica. A nivel gastrointestinal existen evidencias de la
presencia de otros componentes neurovegetativos, como las fibras
purinérgicas. E1 bloqueo de los receptores muscarínicos produce
modificaciones más o menos intensas según las regiones y aspectos
funcionales considerados:
Secreción salival: Parece estar mediada por receptores M 1
y es muy sensible a la inhibición promovida por los fármacos
antimuscarínicos. La sequedad de boca se hace muy marcada
dificultándose la deglución y la conversación.
Secreciones gástricas: En términos generales, los
fármacos atropínicos, en dosis terapéuticas, no disminuyen
marcadamente la secreción gástrica. Con dosis superiores al
miligramo, la atropina inhibe (pero no en forma total) la secreción
del estómago en sus fases psíquica y gástrica. Tales dosis,
provocan indefectiblemente sequedad de boca, taquicardia,
disturbios visuales, etc. Disminuye más la secreción de
volumen que la de ácido. La duración de la inhibición es menor
que la observada en la secreción salival. La atropina reduce,
sin llegar a abolir, los estímulos secretorios de la histamina,
cafeína o alcohol; el bloqueo es completo cuando la secreción
es estimulada por ésteres de la colina o pilocarpina.
Otras secreciones digestivas: Las secreciones digestivas
pancreáticas, biliaro entérica son muy poco afectadas por los
atropínicos.
Motilidad gastrointestinal: Ha sido comprobado tanto
en individuos sanos como en pacientes con enfermedad
gastrointestinal, que los atropínicos en dosis terapéuticas
desencadenan una inhibición de la motilidad en estómago,
duodeno, yeyuno, íleon y colon. Esta acción se manifiesta tanto
sobre la intensidad y frecuencia de las contracciones como
sobre el tono y la actividad peristáltica.
Cuadro 5.3. Atropina y Escopolamina
ATROPINA y ESCOPOLAMINA
Acciones Gastrointestinales
 Disminución de la secreción salival (M3):
-Muy sensible
-Sequedad de boca
 Reducción de la secreción gástrica MI (ganglios PS), M2,M3
(células parietales, mastocitos):
-De corta duración
-Requiere dosis altas
-Efectos adversos en otros órganos
-Utilidad clínica limitada (Pirenzepina)
Aparato cardiovascular
La inervación parasimpática a nivel cardiovascular tiene relevancia
funcional en corazón (aurículas y nodo aurículoventricular
exclusivamente), donde en el nódulo sinusal promueve, por
liberación tónica de acetilcolina, disminución de la frecuencia
cardíaca. La atropina desencadena modificaciones de la frecuencia
cardíaca: en dosis de 0,5 mg puede observarse, paradójicamente,
una bradicardia leve por estímulo en SNC de neuronas vagales; con
el incremento de la dosis sobreviene el bloqueo de los receptores
muscarínicos del nódulo sinusal, manifestándose una taquicardia
moderada (90 - 130 latidos por minuto), más evidente en pacientes
jóvenes. Los niños y ancianos tienen menor tono vagal y la respuesta
atropínica es pequeña.
La escopolamina se diferencia de la atropina en que estimula con
mayor intensidad a los centros vagales. Por lo tanto, la bradicardia
inicial o en dosis bajas (0,1 a 0,2 mg) es mayor y luego, con dosis
superiores, la taquicardia es pasajera (no superior a 30 minutos),
mientras que en el caso de la atropina la duración de la taquicardia
es prolongada.
Sobre los vasos arteriales existe fundamentalmente inervación
simpática. Las arterias con inervación parasimpática son muy pocas
(en pene, en cabeza y cuello; en músculos esqueléticos no está
comprobada en el hombre pero sí en el perro y el gato) y la función
259
 Primera Edición • 2019

colinérgica no está en juego en la regulación de la resistencia efectividad antiespasmódica sobre el tracto biliar tienen los nitritos
periférica que es neuromodulada, exclusivamente, por la descarga y las metilxantinas (teofilina principalmente).
de noradrenalina. Consecuentemente, la administración de atropina
Tracto respíratorio
o derivados no modifican la presión arterial diastólica.
Secreciones de vía aérea: La atropina produce una inhibición
La falta de inervación parasimpática en el músculo liso y en
de las secreciones a nivel nasal, faríngeo, laringotraqueal y
el endotelio arterial no significa inexistencia de receptores
bronquial. Estos efectos son la base de la indicación de atropina
muscarínicos; por el contrario, en dichos tejidos la densidad y
o escopolamina en la medicación preanestésica.
sensibilidad de tales receptores es muy marcada. A nivel endotelial
se ponen de manifiesto cuando se administra acetilcolina o ésteres Músculo liso bronquial: Sobre la musculatura lisa la disminución
de la colina, los que inducen vasodilatación e hipotensión arterial de su contracción (broncodilatación) debida principalmente al
por liberación de óxido nítrico. La atropina y derivados bloquean bloqueo de los receptores M3 es de grado leve o mediano,
competitivamente estos efectos. siempre inferior al obtenido con los agonistas adrenérgicos B2
La atropina desencadena una vasodilatación cutánea en cuello y en la terapia del asma bronquial.
cara de mecanismo desconocido. Podría depender de una liberación Glándulas sudoríparas
de histamina.
Las glándulas sudoríparas reciben inervación anatómicamente
Cuadro 5.4. Fármacos Anticolinérgicos simpática; sin embargo, la mayoría de las fibras son colinérgicas
y liberan acetilcolina, la cual incrementa la secreción acuosa a
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS través de la estimulación de receptores muscarínicos. Las glándulas
ATROPINA y ESCOPOLAMINA sudoríparas reciben, también, fibras que descargan noradrenalina,
Acciones farmacológicas la cual estimula la secreción de las glándulas sudoríparas en palmas
y axilas.
Acciones vasculares
Acciones cardiacas  Inervación parasimpática escasa La atropina bloquea la secreción sudorípara de origen muscarínico.
 Antagonizan la vasodilatación de
ésteres de la colina exógenos. Este efecto se observa con las menores dosis terapéuticas. En
Por bloqueo de receptores M2  A dosis elevadas: presencia de dosis tóxicas la inhibición de la sudoración es alta
Incrementan la frecuencia pudiendo observarse un aumento de la temperatura corporal (este
-Rubor "atropinico"
cardiaca. efecto de hipertermia se desarrolla más fácilmente en los niños, en
Incrementan la velocidad de -Inhibición de la sudoración
conducción A-V. local (M3)
quienes se denomina "fiebre atropínica").
-Calor local Sistema nervioso central
-Dilatación de vasos locales
A las dosis habituales la atropina no afecta de manera significativa
Tracto urinario a la función del SNC. A dosis mayores desencadena efectos
La atropina inhibe las respuestas provocadas por la liberación excitatorios y depresores sobre el SNC. Con dosis medianas y
tónica de acetilcolina en los uréteres, dilatándolos. A nivel vesical, altas predominan los primeros y con muy altas se manifiestan los
antagoniza la descarga de acetilcolina sobre el detrusor en el segundos. A nivel bulbar los efectos estimulantes sobre los centros
momento del reflejo de micción. vágales desencadenan la bradicardia ya mencionada.
Cuadro 5.5. Atropina y Escopolamina (a) En dosis altas la estimulación central es notoria manifestándose
por inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirios
ATROPINA y ESCOPOLAMINA (delirio atropínico). El incremento aún mayor de la dosis lleva a la
depresión, sobreviene el coma, parálisis bulbar y muerte.
• Acciones urinarias (M3)  Acciones sobre glándulas La escopolamina causa, generalmente, en dosis terapéuticas,
sudorfparas somnolencia, euforia, amnesia, fatiga y sueño. Las mismas dosis,
-Relajación del músculo Detrusor -Bloqueo M3 ("simpático") V en algunos pacientes pueden producir excitación, alucinaciones y
(Predomina relajación beta 2) secreción. delirios. La escopolamina, en obstetricia, se aplica junto a la morfina
-Contracción del trígono V esfínter -Anhidrosis: bloquean la cuando se desea obtener el denominado "sueño crepuscular". El
sudoración, piel caliente y seca.
vesical (Predomina contracción
alfa 1). -No afectan palmas de las manos
efecto amnésico de la escopolamina es el que permite su uso junto
-Empeoran los cuadros prostáticos y otras localizaciones (inervación a la morfina; la atropina no produce amnesia.
simpática NA. receptores alfa 1)
Tanto la atropina como la escopolamina bloquean la transmisión
Vías biliares colinérgica en los núcleos vestibulares, lo que explica su poderosa
La atropina desarrolla una muy pobre acción inhibitoria de la acción anticinetósica y antiemética. Dosis tóxicas de ambos
contracción de la vesícula biliar y de los conductos biliares. Mayor fármacos originan excitación, agitación, alucinaciones y coma.

260
 Texto de la Cátedra de Farmacología
Cuadro 5.6. Atropina y Escopolamina (b) DERIVADOS SEMISINTÉTICOS DE LOS ALCALOIDES NATURALES

ATROPINA y ESCOPOLAMINA Dentro de los derivados semisintéticos de la atropina tenemos

• Acciones bronquiales (M3)
-Relajación de la fibra lisa bronquial
(predomina relajación
beta 2).
-Útil en el Asma y la EPOC
-se usa preferentemente el
bromuro de Ipratropio)
drogas con nitrógeno terciario como la homatropina y otras con
• Acciones en el SNC
amonio cuaternario como la butilescopolamina y el bromuro de
-A dosis bajas la Atropina no metilhomatropina.
atraviesa la BHE. si la
Escopolamina.
Homatropina
-Síndrome anticolinérgico central.
-Bloquean la transmisión Es un antagonista 10 veces menos potente que la atropina. Se
colinérgica: emplea exclusivamente en oftalmología, en forma tópica, como
·Vestibular, centro del vómito, midriático y ciclopléjico, en solución al 2 y 5%.
núcleo del haz solitario
(anticinetósicos).
La duración de los efectos es de 1 a 3 días (con la atropina, es de
·En núcleos basales
(antíparkinsonianos). 7 a 12 días).

Efecto antiparkinsoniano Bromuro de butilescopolamina

Si bien pertenece al SNC, este efecto merece considerarse
por separado, debido a su importancia terapéutica. Ambos
alcaloides de la belladonna poseen propiedades inhibitorias
sobre el temblor parkinsoniano. A nivel del cuerpo estriado, los
bloqueantesmuscarínicos disminuyen la actividad de las neuronas
colinérgicas intrínsecas cuya función resulta aumentada por la falta
de la inhibición dopaminérgica tanto en el Parkinson idiopático
como farmacológico (bloqueantes dopaminérgicos).
Efectos de la atropina en función de la dosis
Aunque en la actualidad la atropina prácticamente no se aplique en
clínica general, es importante conocer los efectos que se observan
con el incremento de su dosis como modelo para los restantes
antimuscarínicos de amplio uso. Los síntomas observados con
las dosis más altas, constituyen lo que se denomina intoxicación
atropínica.
DOSIS EFECTOS
0,5 mg Inhibición de la sudoración mediana sequedad de boca,
bradicardia.
1 mg Manifiesta sequedad de boca, taquicardia (precedida a veces
por bradicardia) y midriasis pequeña
2 mg Total sequedad de boca, taquicardia intensa, palpitaciones,
midriasis marcada y ciclopejía
5 mg Los efectos anteriores se intensifican.
Se agregan:
Dificultades en la deglución
Inquietud y fatiga
Piel seca y caliente
Dificultad en la micción
Disminución de la motilidad gastrointestinal
Visión borrosa
10 mg Intensificación de los síntomas anteriores Visión muy borrosa,
ataxia, alucinaciones, delirio y coma.
Se emplea fundamentalmente para inhibir las contracciones
espasmódicas del músculo gastrointestinal o de la vía urinaria. La
dosis media es de 10 mg tres veces por día en el hombre adulto.
Bromuro de metilhomatropina
Se emplea fundamentalmente en desórdenes espasmódicos
gastrointestinales. Es menos potente que la atropina como
antimuscarínico (dosis de 2,5 a 5 mg) pero es cuatro veces más
potente como bloqueante ganglionar.
BLOQUEANTES MUSCARíNICOS SINTÉTICOS
Derivados sintéticos con nitrógeno terciario
Son fármacos que se absorben bien a nivel gastrointestinal y a
nivel conjuntival. El ciclopentolato y la tropicamida se emplean en
oftalmología en soluciones al 0,5 y 1 %. La duración de la midriasis
es de 24 horas para el ciclopentolato y de, aproximadamente, 6 horas
para la tropicamida. La eucatropina se emplea en soluciones del 2
al 5 %; solamente produce midriasis, que se recupera rápidamente.
Derivados sintéticos con amonio cuaternario
Metantelina
Esta sustancia posee mayor actividad bloqueante ganglionar
que la atropina. Altas dosis pueden causar impotencia e
hipotensión postural. Dosis tóxicas pueden provocar parálisis de la
respiración por bloqueo neuromuscular. Se emplea en desórdenes
gastrointestinales.
Su dosis oral es de 50 mg cada 6 horas.
Propantelina
Tiene propiedades similares a la metantelina pero es 2 a 5 veces
más potente como antimuscarínico y aproximadamente 2 veces
más potente como bloqueante ganglionar. La dosis media por vía
oral es de 15 mg cada 6 horas.
Bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio
Se administran por vía inhalatoria para reducir los efectos adversos
sistémicos asociados a los agonistas muscarínicos cuando se
usan por otras vías y producen efectos en el aparato respiratorio
(broncoconstricción). La broncodilatación máxima suele observarse a
partir de los 30 minutos y el efecto puede permanecer hasta 5 horas.
Vida media de 4 a 6 horas. Metabolismo hepático y excreción renal.

261
f)
Primera Edición • 2019
FARMACOCINÉTICA DE LOS BLOQUEANTES MUSCARINICOS
Absorción
Los alcaloides de la belladonna son absorbidos rápidamente por
el tubo digestivo y en forma completa, luego de su administración
oral. Los derivados de amonio cuaternario son dificultosamente
absorbidos, no superándose el 25% de la dosis administrada.
Con respecto a la absorción luego de su aplicación tópica en la
conjuntiva ocular, la misma es rápida y completa para los derivados
de nitrógeno terciario y es pobre para los derivados de amonio
cuaternario.
Distribución
Los derivados de nitrógeno terciario se distribuyen ampliamente en
los tejidos y atraviesan la barrera hematoencefálica. Los derivados
cuaternarios prácticamente no ingresan al SNC.
Metabolismo y excreción
La atropina se metaboliza en un alto porcentaje (50-70%),
desconociéndose la identidad de los metabolitos. Tanto la droga no
modificada como sus productos de biotransformación se eliminan
fundamentalmente por orina. La vida media beta de la atropina es
de alrededor de 2 horas.
Ciertas especies animales (entre ellas algunas variedades de conejo)
se caracterizan por presentar una enzima denominada atropina
esterasa, que hidroliza con gran eficacia al alcaloide siendo esta la
causa de la resistencia aún a dosis muy elevadas del mismo.
Figura 5.4. Reacciones Adveras de la Atropina Escopolamina
En los niños, una dosis de 10 mg. De atropina, o incluso menor, llega
a ser mortal. En la intoxicación infantil se produce tras la instilación
262
Cuadro 5.7. Farmacocinética de los Anticolinéraicos
 Se absorben con rapidez en el tubo digestivo.
 El lpratropio y el Tiotropio no se absorben por vía inhalatoria.
 los derivados del amonio cuaternario no atraviesan la barrera
hematoencefálica.
 Vida media de 4 a 6 horas.
Reacciones adversas. Fig. 5.4. Y cuadro 5.8.
Las reacciones adversas producen dilatación de las pupilas, visión
borrosa, sequedad bucal, constipación y dificultad de la micción.
Las reacciones adversas se agrupan en dos síndromes. el
anticolinérgico periférico y el anticolinérgico central.
En el bloqueo periférico, el primer grado se produce la
sequedad de la boca y la depresión de la secreción traqueo
bronquial y sudorípara; en el segundo grado, midriasis, visión
borrosa, perturbación de la acomodación y anormalidades en la
conducción cardiacas; en el tercer grado, se produce retención
urinaria e íleo adinámico.
En el bloqueo central, el primer grado comprende cambios
de humor, ataxia y alteraciones de la marcha; el segundo
grado, distracciones frecuentes, acortamiento en el tiempo
de atención y alteraciones de la memoria, el tercer grado,
desorientación, fabulación y alucinaciones.
Con frecuencia, estas alteraciones en el anciano son interpretadas
como derivadas de su propio envejecimiento y tratadas con
antipsicóticos que, por su acción anticolinérgica, agravan el cuadro.
conjuntival y la posterior derivación por el conducto naso lagrimal y
absorción en la mucosa nasal.
 Texto de la Cátedra de Farmacología
g)
Cuadro 5.8. Reacciones Adversas de la Atropina y Escopolamina
• Niños y ancianos los más sensibles
Sequedad de piel y mucosas.
Dificultad para articular palabras.
Síndrome anticolinérgico
~ De primer grado: Hipertermia (42-42° C).
-Sequedad de boca, anhidrosis
-Cambios de humor, ataxia Parálisis intestinal y vesical.
~ De segundo grado:
-Midriasis, visión borrosa Midriasis severa: fotofobia. Congestión conjuntival. Cicioplejia
-Alteraciones cardíacas (parálisis de la acomodación). Visión cercana borrosa.
-Alteraciones de la atención y de la memoria
~ De tercer grado: Cefalea, inquietud, fatiga, incoordinación motora.
-Retención urinaria
-íleo paralítico Rubor atropínico: cara mejillas, troco.
-Desorientación, fabulación, alucinaciones
-Tratamiento: Fisostigmina Excitación del SNC. Confusión, alucinaciones. Delirio
"atropínico" .
El tratamiento de la intoxicación aguda producida por la atropina
requiere lavado gástrico y la utilización de anticolineterasicos que En casos más graves: depresión bulbar, colapso cardiocirculatorio,
penetren o atraviesen la barrera hematoencefálica, siendo de coma y muerte por parálisis del centro respiratorio.
elección la Fisostigmina por vía intravenosa lenta, de 1 a 4 mg. Contraindicaciones de los anticolinérgicos. Cuadro
(0,5 mg. en niños), que debe repetirse en 1 a 2 horas, debido a su
semivida es corta. En caso de agitación intensa, se utiliza Diazepam. Están contraindicados en pacientes con glaucoma, pacientes
ancianos con antecedentes de hipertrofia prostática benigna (HPB) y
Signos y síntomas de la intoxicación atropínica:
pacientes con úlcera gástrica.
Taquicardia y palpitaciones .

xerostomía
Taquicardia
Piel caliente e hiperemica
Agitación
Delirio
hipertemia
h)
Los niños y lactantes son muy sensibles a las altas dosis, en
especial por la hiperemia que causa.

Cuadro 5.9. Interacciones, Reacciones Adversas y Contraindicaciones Anticolinérgicos

Interacciones
Aminoglucosidos, anestésicos inhalados, Pueden antagonizar sus efectos y enmascarar
amtiarritmicos y corticoides. crisis colinergicas

Otros colinergicos Aumentan el riesgo de RAMs

Aumentan la eliminación de
Carbamazepina, fenobarbital, anticolinérgicos de metabolismo hepatico
fenitoina(donepezilo)

Reacciones adversas Contraindicaciones

Boca seca ojos secos Colitis ulcerosa y alteración de la motilidad
No sudan disminuye la tolerancia al calor. GI(ileo paralitico, obstrucción, megacolon.
Pupilas dilatadas
No hay Acomodación... Glaucoma
Aumento de la frecuencia cardiaca
Disminución del volumen urinario Uropatia obstructiva
Disminuye la motilidad GI.Estreñimiento
Disminuye las secreciones gastricas.

CONTRAIDICACIONES

Contraindicaciones relativas

Pacientes con glaucoma de

Angulo cerrado

Ancianos (uso con cautela) en

especial si hay hiperplasia
prostática

Pacientes con ulceras gástricas

263
 Primera Edición • 2019
BLOQUEANTES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES M 1
Pirenzepina
La pirenzepina es una droga de síntesis, muy hidrofílica, que atraviesa
con dificultad las barreras biológicas. Se absorbe en el tubo digestivo
un 20-30%, alcanza su pico plasmático aproximadamente a las 2
horas, tiene una vida media plasmática de 11 horas, no se liga a
las proteínas plasmáticas, no atraviesa la barrera hematoencefálica,
se distribuye en el espacio extracelular y se elimina por riñón sin
biotransformarse.
La pirenzepina se caracteriza por sus efectos terapéuticos en la
enfermedad ulcerosa gastroduodenal. En el hombre, esta droga
evidencia una inhibición de la secreción ácida del estómago,
principalmente, por disminuir el volumen secretorio. A nivel de
la experimentación animal, la pirenzepina inhibe la secreción
ácida gástrica inducida por diferentes secretagogos tales como
la histamina, gastrina y acetilcolina. Las dosis efectivas de la
pirenzepina administrada por vía oral son 25 a 50 mg, 2 veces por
día.
Es importante destacar que la selectividad de la pirenzepina por los
recptores M1 no supera un orden de magnitud.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Las principales indicaciones terapéuticas de los fármacos
anticolinérgicos o parasimpaticolíticos son las siguientes:
Bloqueo de la hiperactividad parasimpática: reflejos
cardiovasculares vágales, hipersecreción traqueo-bronquial,
salival y lagrimal, broncoconstricción, tratamiento de la
miastenia gravis (atropina con anticolinesterasas). La atropina
en la medicación preoperatoria; tratamiento de reflejos
que median bradicardia; y en combinación con drogas
anticolinérgicas durante la reversión de los bloqueantes
neuromusculares no despolarizantes, para prevenir los efectos
colinérgicos muscarínicos.
Situaciones de hiperactividad gastrointestinal: espasmos
(cólicos), colon irritable, diarrea incoercible (atropina asociada
con difenoxilato).
Vejiga hiperactiva: incontinencia, incremento en la frecuencia
y urgencia en las micciones (Oxibutinina, diciclomina)
Anestesia: medicación preanestésica para impedir la
producción de secreciones salivales y traqueo-bronquiales,
prevenir reflejos vágales (atropina).
Aplicaciones oftálmicas: en aplicación tópica para producir
midriasis, cicloplejia o ambos efectos; tratamiento de la iritis,
264
iridociclitis y queratitis; exploración de la retina y el fondo de
ojo; producción de cicloplejia en el tratamiento de iridociclitis;
postoperatorio de cataratas (tropicamida, homatropina,
eucatropina y ciclopentolato).
Enfermedad cardiovascular: para prevenir reflejos vagales;
bradicardia de origen vagal, bloqueo aurículo-ventricular de
origen vagal; bradicardia por bloqueo simpático beta excesivo y
bradicardia por colinérgicos o anticolinesterásicos.
Enfermedad de ganglios basa les y parkinsonismo: se
puede
utilizar trihexifenidilo y biperideno.
Cinetosis: mareos y vómitos debidos al movimiento y a
otras alteraciones vestibulares (escopolamina en forma
transdérmica).
Úlcera gastroduodenal: usar pirenzepina, telenzepina. Colon
irritable (butilescopolamina). Esta limitado su uso en la
estenosis pilórica, Enfermedad de reflujo gastroesofágico
(ERGE) e hipertrofia prostática benigna (HPB).
Enfermedad respiratoria: para reducir secreciones, prevenir
reflejos vágales, y broncodilatación (en asma agudo bromuro
de Ipratropio).
1. Antimuscarínicos de uso general: Escopolamina
metilbromuro, Homatropina metilbromuro, Octatropina,
Trimebutina, Propantelina, butilescopolamina, Propinoxato,
clidinio, Metilescopolamina, diciclomina.
2.Uso oftalmológico: ciclopentolato, Tropicamida,
eucatropina.
3. Antisecretor gástrico: Pirenzepina.
4. Broncodilatador (antiasmático): Ipratropio, tiotropio.
5. Espasmolíticos urinarios: Flavoxato, Pirfinio, Oxibutinina.
6. Antimuscarínicos centrales antiparkinsonianos:
Trihexifenidilo, Biperideno, Orfenadrina.
Tropicamida
La tropicamida es un fármaco anticolinérgico sintético con amina
terciaria, que bloquea las respuestas del músculo esfinteriano del
iris y del músculo de acomodación del cuerpo ciliar a la estimulación
por acetilcolina. La solución al 0,5 % produce dilatación de la pupila
(midriasis); la solución al 1 % produce parálisis de la acomodación
(cicloplejia), así como midriasis. La visión se torna borrosa, aparece
fotofobia, disminución del reflejo pupilar a la luz y la convergencia
de los ojos. Estos efectos se producen después de su acción local
o sistémica.
 Texto de la Cátedra de Farmacología

j)
i)
Figura 5.6.

IRIS

-=---- ..- PUPILA

.al NA

Farmacocinética Reacciones adversas

Comienzo de la acción: rápida. Tiempo hasta el efecto máximo: de
20 a 40 minutos. Duración de la acción: corta. Cicloplejia (residual):
de 2 a 6 horas. Midriasis (residual): aproximadamente 7 horas
Efectos colaterales
La tropicamida provoca un aumento leve y transitorio de la presión
intraocular en la mayoría de las personas a las que se administra.
También puede ocasionar ojo rojo, conjuntivitis y alteraciones en
la capacidad visual durante un corto espacio de tiempo tras su
administración, por lo que no se debe conducir vehículos antes de
recuperar la visión normal.
A las dosis terapéuticas los efectos adversos son de carácter
local. Sólo en casos excepcionales se producen efectos sistémicos
anticolinérgicos.
Locales: irritación ocular transitoria tras la aplicación, visión
borrosa, ojo rojo, ligera hipertensión ocular, deslumbramiento,
fotofobia, edema palpebral.
Sistema nervioso central: rara vez, somnolencia, sedación,
alteraciones de la conducta, psicosis, cefalea, alucinaciones
(generalmente en niños).
Cardiovascular: rara vez, taquicardia.
Gastrointestinales: rara vez, sequedad de boca.
Piel: rara vez, erupciones exantemáticas.

~------------------------------~~---.
Figura 5.7. Síndrome de Ojo rojo

265
k)
Primera Edición • 2019
Efectos secundarios: igual que para la atropina, pero el efecto dura
varias horas para este último; la tropicamida es comúnmente usado
para exámenes de consultorio médico. Los tiempos para el de la
midriasis máxima y recuperación es de 20-40 minutos y 6 horas.
Los tiempos para el desarrollo de la cicloplejia son de 30 minutos
y 6 horas.
Toxicidad
Síntomas: Cualquier reacción grave debida a la tropicamida es
rápida en su comienzo y de corta duración.
Tratamiento: Se recomienda administrar inmediatamente una
inyección LV. de un betabloqueante alfa-adrenérgico, por ejemplo 5
a 10 mg de mesilato de fentolamina seguida de un bloqueante beta,
como puede ser el propranolol a dosis de 2,5 mg.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al fármaco.
Glaucoma en ángulo estrecho.
Precauciones
Embarazo: utilizar solamente cuando sea considerado esencial.
Debe tomarse precaución en casos de glaucoma de ángulo
----~-~----~-------------
Figura 5.8. Midriasis y cicloplejia
Es utilizada en oftalmología como mediador mediático. Esto quiere
decir que es un fármaco parasimpáticolítica que provoca midriasis
(dilatación pupilar) y cicloplejia (parálisis del músculo ciliar),
previo a una exploración de fondo de ojo y en ocasiones tras una
intervención quirúrgica ocular. Las gotas ciclopléjicas se emplean
también en el tratamiento de la uveítis anterior para disminuir el
riesgo de formación de sinequias e inflamación en la cámara
anterior del ojo.
Dosificación
Adultos
Para refracción: Instilar 1 gota de la solución al1 % en el o los ojos,
repitiendo una vez a los 5 minutos. Si el paciente no es visto dentro
de 20 a 30 minutos instilar 1 gota adicional para prolongar el efecto
midriático.
Para el examen del fondo de ojo: 1 o 2 gotas de solución al 0,5 % 15
266
estrecho, pacientes geriátricos y ojos inflamados. No exceder las
dosis recomendadas. Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en
los siguientes casos: lesión cerebral en niños, síndrome de Down,
parálisis espástica en niños. Para evitar la absorción sistémica
excesiva, el paciente debe presionar con los dedos sobre el saco
lagrimal durante la aplicación y durante 1 ó 2 minutos después,
La medicación causa visión borrosa y aumenta la sensibilidad de
los ojos a la luz. No conducir vehículos, hasta que se pueda ver
claramente. Usar gafas de sol para proteger los ojos de la luz solar
y de otras luces brillantes; consulte a su médico si estos efectos
continuaran durante más de 24 horas después de interrumpir la
medicación.
Interacciones
Efectos aditivos con: antidepresivos determinados, antipsicóticos
y antihistamínicos. Puede utilizarse en asociación con agonistas
adrenérgicos que causan estimulación directa del musculo del iris
como la fenilefrina.
Indicaciones
Para producir midriasis y cicloplejía en exploraciones diagnósticas.
Cuando se necesita un midriático de acción corta en algunos estados
pre-operatorios y post-operatorios.
ó 20 minutos antes del examen. Los pacientes con iris pigmentado,
pueden requerir dosis mayores.
Niños
Para refracción: Instilar 1 gota de solución al 0,5 % ó 1 % en el o
los ojos, repitiendo una vez a los 5 minutos. En caso de sobredosis
o ingesta accidental, se aplicará lavado gástrico y tratamiento
sintomático y de sostén.
Biperideno
Mecanismo de acción
El Biperideno es un fármaco anticolinérgico con un marcado efecto
sobre el sistema nervioso central. En comparación con la atropina,
posee efectos anticolinérgicos débiles. Estudios sobre la unión a
los receptores muscarínicos humanos muestran una alta afinidad
al Biperideno por la subclase M1, la clase principal de receptores
muscarínicos en el cerebro.
l)

Texto de la Cátedra de Farmacología

El temblor causado por agentes colinérgicos de acción central
~Tremorina, Pilocarpina) o la catalepsia y la rigidez muscular
producida por la administración de neurolépticos o la Reserpina en
animales, son favorablemente influenciados por la administración
de Biperideno. Se ha demostrado un efecto activador psicomotor del
Biperideno en varios modelos animales.
Cuadro 5.10. Eficacia del Biperideno en la Cinetosis sobre los
trastornos extrapiramidales
Temblor Rigidez Distonía I Acinesia
+ + + I + I
Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración oral, el Clorhidrato de Biperideno
(4 mg corresponden a 3,59 mg de Biperideno) es rápidamente
absorbido con un tiempo de demora de media hora y una vida media
de 0,3 horas.
Las concentraciones plasmáticas pico de alrededor de 4 ng/ml
se alcanzan después de aproximadamente 1,5 horas. El volumen
aparente de distribución es de 24 ± 4,1 litros/kg. El índice de
clearance plasmático oral es de alrededor de 146 litros/hora;
la biodisponibilidad es de alrededor del 33% y la vida media de
eliminación es de 21 horas. Después de una dosis única de 4 mg de
Biperideno, la vida media de eliminación plasmática terminal fue de
11 a 21 horas en voluntarios sanos jóvenes y de 24 a 37 horas en
pacientes añosos. Las vidas medias en estado constante (Biperideno
2 mg dos veces al día durante seis días) fueron de 16 a 36 horas
para los voluntarios jóvenes y de 26 a 41 para los pacientes añosos.
Aproximadamente iguales cantidades de los diferentes metabolitos
(conjugados y productos de la hidroxilación) son excretados a través
de la orina y las heces. No se encuentra disponible información
farmacocinética para pacientes con disfunción hepática y renal.
Los pacientes geriátricos demostraron una biodisponibilidad
significativamente más alta (área bajo la curva) que los voluntarios
jóvenes. El clearance plasmático fue de 11,6 ± 0,8 ml/minuto/kg de
peso corporal.
El Biperideno se une extensamente a las proteínas plasmáticas.
Además de la albúmina, la alfa-1-glucoproteína ácida es otra
compañera potencial de unión. El grado de unión, que es
independiente de la concentración hasta un nivel muy por encima
del nivel terapéutico, es de aproximadamente 95% en los caucásicos
y de aproximadamente 90% en los japoneses.
Se desconoce que factor causa esta diferencia. La unión del
Biperideno a las proteínas plasmáticas es de 94% en mujeres y de
93% en hombres.
Se metaboliza casi completamente. El Biperideno no modificado
no se detecta en la orina. El metabolito principal del Biperideno
se forma por la hidroxilación en el anillo de bicicloheptano (60%)
aunque también se produce cierta hidroxilación en el anillo de
piperidina (40%).
Aproximadamente iguales cantidades de los diferentes metabolitos
(conjugados y productos de la hidroxilación) son excretados a través
de la orina y las heces. No se encuentra disponible información
farmacocinética para pacientes con disfunción hepática y renal.
Reacciones adversas
Los eventos adversos clínicamente significativos observados
durante la vigilancia post-marketing o en estudios clínicos están
listados a continuación por sistema corporal:
Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad, incluyendo
erupción.
Trastornos psiquiátricos: reducción de la etapa REM del sueño,
I caracterizado por aumento de la latencia de este período y un
menor porcentaje de esta etapa. Se ha informado de tolerancia
a este efecto. Los siguientes eventos adversos son propios de
los fármacos anticolinérgicas. Puede no haberse establecido
una relación causa y efecto.
Figura 5.10. Reacciones adversas
Visión borrosa
Sequedad ocular
Sequedad de boca
Taquicardia
Estreñimiento
Retención urinaria

267
m)

Primera Edición • 2019

Figura 5.10. Reacciones adversas Trastornos oculares: midriasis.
Trastornos cardíacos: taquicardia, bradicardia.
Trastornos gastrointestinales: boca seca, constipación.
Antlparkinsonianos
(biperideno, prociclidina, trihexifenidilo) Trastornos renales y urinarios: retención urinaria.
Contraindicaciones
El Biperideno está contraindicado en:
Espasmoliticos digestivos Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los
(butilescopolamina, bromuro de otilonio) excipientes.
Glaucoma de ángulo estrecho.
Obstrucción o estenosis del tracto gastrointestinal.
Antiespasmódicos urinarios
Megacolon.
{oxibutinina, trospio,tolterodina, solifenazina,
Interacciones
fesoterodina}
Frecuentes: con alcohol y depresores del sistema nervioso central,
pueden potenciar el efecto depresor sobre el SNC. Aniticolinergicos,

A
inhibidores de la MAO, furazolidona, procarbazina, Selegenina:
Antlcolinérgicos inhalados puede intensificar los efectos anticolinérgicos.
(ipratropio, tiotropio, aclidinio, glicopirronio,
Con antidiarreicos absorbibles: pueden disminuir la absorción del
umedidinio)
biperideno
Clorpropmazina: disminuye la concentración plasmática de este
antipsicótico.
Trastornos psiquiátricos: ansiedad, euforia, agitación,
confusión, delirio, alucinaciones. Indicaciones

Trastornos del sistema nervioso: deterioro de la memoria, Enfermedad de Parkinson; parkinsonismo post-encefálico,
somnolencia, ataxia, convulsiones. arterioesclerótico, o idiopático; reacciones extra piramidales.
Figura 5.11. Enfermedad de Parkinson

Dosificación y modo de administración (1/2 comprimido de Biperideno de 2 mg) dos veces al día. La dosis
El tratamiento con biperideno se debe trucar gradualmente, puede aumentarse a 2 mg (1 comprimido de 2 mg) por día. La dosis
aumentando la dosis en función del efecto terapéutico y de los de mantenimiento es de 3 a 16 mg/día (1/2 a 2 comprimidos de
efectos secundarios. biperideno de 2 mg, 3 a 4 veces por día).

La duración de la terapia dependerá del tipo y evolución de la La dosis diaria máxima es de 16 mg (8 comprimidos de biperdeno
enfermedad; el tratamiento deberá suspenderse de manera de 2 mg). La dosis total diaria deberá dividirse en forma pareja
paulatina. durante el día.

Síndrome parkinsoniano Síntomas extrapiramidales inducidos por medicamentos

Según la severidad de los síntomas, la dosis para adultos es de 1 a
En adultos, el tratamiento se inicia con una dosis oral de 1 mg
4 mg (1/2 a 2 comprimidos de biperideno de 2 mg) 1 a 4 veces por

268
n)

Texto de la Cátedra de Farmacología

día como medicación concomitante de los neurolépticos. Uso en geriatría
Modo de administración La dosificación se debe vigilar especialmente en los pacientes de
Los comprimidos deben ser ingeridos con algún líquido, edad avanzada, sobre todo, con síntomas orgánicos cerebrales y
preferentemente durante o después de una comida para minimizar en pacientes con predisposición elevada a ataques vasculares
efectos adversos intestinales no deseables. cerebrales. Los pacientes añosos son más susceptibles a la
medicación anticolinérgica.
Figura 5.12. Tratamiento antiparkinsoniano
p)
o)

Caminar lento y
con pasos pequeños

Uso pediátrico
con trastornos del movimiento inducido por medicamentos es de 1
La dosis recomendada de biperideno para niños entre 3 y 15 años a 2 mg (1/2 a 1 comprimido), 1 a 3 veces por día.

269



Primera Edición • 2019

CAPíTULO 6. ANTIHISTAMíNICOS H1
Ac. Dr. Oscar Vera Carrasco

Cuadro 6.2. Antihistamínicos Hl de Segunda Generación

INTRODUCCION
Los antihistamínicos Hl son un conjunto de fármacos que se FARMACO CARACTERISTICAS
caracterizan por comportarse como antagonistas competitivos de Loratadina Son los antihistamínicos H1 más
los receptores Hl. Son más efectivos para prevenir las acciones Cetirizina selectivos
de la histamina que para revertir los cambios que ya han ocurrido Ebastina No atraviesan la BHE
como resultado de la acción de la histamina. Sin embargo, con
frecuencia su acción no es del todo selectiva, porque inhiben Epinastina Tiene un perfil diferente de
también receptores colinérgicos periféricos y centrales, receptores Terfenadina (retirado del mercado) efectos
serotoninérgicos y otros, y ejercen otras acciones farmacológicas Astemizol (retirado del mercado) adversos.
con utilización terapéutica o con consecuencias adversas. Apenas producen sedación y
menos reacciones adversas e
CLASIFICACiÓN
interacciones medicamentosas.
Debido a que el bloqueo de los receptores Hl en el sistema nervioso Son fármacos más potentes
central se acompaña de un efecto sedante, los antihistamínicos se
los clasifica habitualmente en los siguientes grupos:
1. Antihistamínicos clásicos o de la primera generación. Cuadro 6.3. Principales antihistamínicos de primera y segunda
generación
Cuadro 6.1.
Antihistamínicos Hl
2. Antihistamínicos "no sedantes". Cuadro 6.2.
Cuadro 6.1. Antihistamínicos Hl Clásicos Primera Generación Segunda Generación

CLASE EJEMPLOS CARACTERíSTICAS Clorfeniramina Astemizol

Etilendiamina Pirilamina Débiles efectos centrales, pero
s Tripelenamina puede ocurrir somnolencia y Dimenhidrinato Cetirizina
frecuentes efectos adversos a
Nivel gastrointestinal
Hidroxizina Terfenadina
-
Etanolamnias
Difenhidramina, A menudo muy sedantes,
Dimenhidrinato, relativamente baja incidencia
Carbinoxamina de efectos adversos Actualmente se considera que se podría hablar ya de una tercera
gastrointestinales. generación de fármacos antihistamínicos Hl que son metabolitos
Alquilaminas Bromfeniramina, Moderadamente sedantes. A activos de los de segunda generación como la desloratadina,
Clorfeniramina, veces estimulantes del sistema fexofenadina, levocitericina, rupatadina, epinastina, emedastina y
Triprolidina nervioso central olapatadina. Son fármacos más potentes y presentan menos efectos
Fenotiazina Prometazina, A menudo muy sedantes, adversos e interacciones medicamentosas.
Trimeprazina marcada actividad ACCIONES FARMACOLÓGICAS
anticolinérgica. Útiles como
antieméticos y antipruriginoso Los antihistamínicos Hl producen:
Piperazinas Hidroxicinas Efecto sedante moderado a A nivel periférico: anulan los efectos nocivos de la histamina
Meclizina intenso. Efectos antieméticos y por bloqueo Hl lo siguiente:
antivertiginoso.
Piperidinas Azatadina Disminuye la liberación de  Los síntomas cutáneos.
histamina y bloquea receptores  Los cardiovasculares.
H1.
 Los gastrointestinales, etc,
Ciproheptadina Incremento del apetito y
Los efectos anticolinérgicos: por bloqueo M solo los de la
ganancia de peso corporal.
primera generación y la Azelastina de la segunda generación.
270 A nivel del SNC: solo los de la primera generación.
Por bloqueo Hl:


Texto de la Cátedra de Farmacología

Cuadro 6.4. Clasificación de los Antihistamínicos H1 por Generaciones

1ºGeneración
2a G eneración
3Generación

<1970 1980-1990 1190-2000 +2000

Cetirizina EJasttn I Desloratanida

Hidroxizina 1985 1992 1
Fexofenadina
Levociterizina
Rupatadina
DifenhidralDina
Ciclizina Loratadina . 1005 Epinastina'
Ciproheptadina 1989 Mizolastina Emedastina
ClelDastine 1998 Olapatadina
Clorfeniratnina

Acción depresora (sedación) Acción anticolinérgica central

Acción antiemética y antivertiginosa Los antihistamínicos H1 de la segunda generación no atraviesan la
Estimulante del apetito barrera hematoencefálica, y por lo tanto, no tienen efectos centrales,
aunque no siempre. Tampoco producen efectos anticolinérgicos,
Acción antitusígena salvo la Azelastina.
Por bloqueo muscarínico:
Cuadro 6.5. Acciones Farmacológicas

ANTAGONIZAN Permeabilidad capilar

Prurito

Broncoconstricción

Contracción intestinal

Parcialmente la hipotensión

Urticaria y prurito

Bloquean canales de calcio

Sedante e hipnótico --------- Tolerancia

SNC
Excitación en niños ---------- convulsiones

.------
Activación de focos epilépticos

271

Acciones no relacionadas con el bloqueo H1
Sistema nervioso central:
Acción depresora central: insomnio Doxilamina, difenhidramina
Acción anticinetósica: mareos en viajes prolongados
Dimenhidrinato, Meclozina
Acción antiemética: Doxilmina (bloqueo colinérgico)
Efectos antiparkinsonianos: antihistamínicos con actividad
anticolinérgica. Tratamiento parkinsonismo iatrogénico
secundario al bloqueo de receptores dopaminérgicos
(antipsicóticos).
Otras acciones farmacológicas de los Antihistamínico H1
Músculo Liso:
Inhiben casi todas las respuestas del ML a la histamina.
Eritema y Prurito:
Supresión
Glándulas exocrinas:
No inhiben la secreción gástrica.
Suprimen las secreciones de glándulas salivales,
lacrimales y otras secreciones exocrinas inducidas por la
histamina. Efecto muscarínico.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata: solo algunos
efectos.
Sistema Nervioso Central:
Estimula: inquietud, nerviosismo e incapacidad para
conciliar el sueño, Convulsiones.
Deprime: disminución del estado de alerta, tiempo más
lento de respuesta, somnolencia. (etanolaminas)
Capacidad de reducir la cinetosis: dimenhidrinato
a
difennidrarnlna prometazina (bloqueo muscarínico)
Anticolinérgicos:
Bloqueo de receptor muscarínico
Sequedad de mucosas y retención urinaria
Cuadro 6.6. Otras Acciones de los Antihistamínicos Hl de Primera
Generación
Acciones farmacológicas
Anticolinérgica muscarínica
Bloqueante alfa 1 adrenérgica
Bloqueante 5-HT2
Antagonista del calcio
272
FARMACOCINÉTICA
En general, estos fármacos desde el punto de vista farmacocinético
se caracterizan por lo siguiente:
Se absorben bien en el tubo digestivo.
Son liposolubles y tienen una vida media corta (1 ra.generación)
La concentración pico plasmática se alcanza en alrededor de 1
a 2 horas.
La distribución es generalizada: los de la primera generación
alcanzan incluso el sistema nervioso central, la sangre de la
circulación fetal y pueden ser excretados por la leche materna.
La mayoría de estos fármacos sufren una muy amplia
metabolización en el hígado (casi del 100%), la que origina
productos inactivos, principalmente por un mecanismo de
hidroxilación.
El metabolismo es más efectivo en niños que en adultos.
Los de la segunda generación generan metabolitos activos
(enzimas P-450).
Inducen microsomales hepáticas, aumentando su propia
biotransformación y el de otros fármacos.
Excreción renal.
Desde el punto de vista farmacodinámico, los antihistamínicos H1
presentan las siguientes particularidades:
En general, el comienzo de acción luego de su administración
por vía oral se detecta a los 30 minutos, alcanzando un efecto
máximo antes de las 2 horas.
La duración de acción es generalmente de 3 a 6 horas, y en las
formas farmacéuticas de liberación prolongada o sostenida la
duración puede llegar hasta las 12 horas.
Los antihistamínicos de la segunda generación tienen una vida
a media larga, son hidrosolubles y con una duración de efectos
también larga, por lo que se administran una sola vez al día.
Cuadro 6.7. Diferencias entre los Antihistaminicos de Primera y
Segunda Generación
Primera generación Segunda generación
Poco selectivos Bastante selectivos
· Atraviesan fácilmente la
· Atraviesan la barrera
· barrera hematoencefálica · hematoencefálica
Vid media breve G; 6 horas) Vida media larga (12-24 horas)
· ·
Antihistamínicos H1 de Segunda Generación:
Bloquean en forma competitiva y reversible los receptores H1
de la Histamina (periféricos)
No atraviesan la barrera hemato-encefálica
Unión a proteínas plasmáticas elevada
Vida media prolongada
Retardo en el inicio de acción farmacológica
Absorción oral buena


Texto de la Cátedra de Farmacología

La mayoría se metabolizan en el hígado y todos tienen excreción Los metabolitos suelen ser activos
renal
Cuadro 6.8. Farmacocinética de los Antihistamínicos Hl

Supresion de pruebas Aclaramiento (mi.
Fármaco Dosis/día (mg) t12 UPP (%)
cutáneas min-1/kg-1)

Acrivasti na 16-24 +2h 8h 50 4.41

Astemizol 10-20 12-20 días 6-8 semanas 97 11
Azelastina (oral) 4-8 22-42 h 1 semana 77-78 8.45
Bromfeniramina 9-18 24.9 h 3-9 h
Clorfeniramina 6-12 24.2 h 24 h
Clemastina 2-3 7-12 h 10-24 h
Cetirizina 10 7-10 h 24-76 h 93-98 0.8
Hidroxicina 75 20 h 2-36 h
Ebastina 10 15 h 28 h 97.7 1.3-2.0
Levocabastina
Spray nasal 0.6 35-40 h 10-12 h 55 0.43
Colirio 0.2 35-40 h 4h
Loratadina 10 8-24 h 12-14 h 97-99 ?
Mizolastina 10 14.5 h 24 h 1.15
Noberastina 10 15 h 32-72 h
Terfenadina 120 17 h 24-72 h 97 8.8
Fexofenadina 120-180 14.4 h 24-72 h

REACCIONES ADVERSAS la presencia de cardiopatía, los trastornos electrolíticos de K+, Mg

Las principales reacciones adversas han sido señaladas en el cuadro
6.1. Sin embargo, cabe indicar que existe gran variación individual
en las manifestaciones de estos efectos.
La sedación se presenta con el uso de cualquier antihistamínico H1
clásico o de la primera generación, siendo el efecto adverso más
común. Este efecto adverso puede disminuir en intensidad con
el empleo continuo de estos fármacos. No obstante, en muchas
oportunidades es necesario suspender su administración por los
inconvenieñtes que puede provocar la somnolencia durante las
actividades normales durante el día (Ej. peligro conducción de
automóvil).
La acción anticolinérgica de estos fármacos es variable, produciendo
sequedad de mucosas, midriasis, visión borrosa, disminución de la
motilidad gastrointestinal y del tracto urinario (retención urinaria
en pacientes con hipertrofia prostática), además de taquicardia y
palpitaciones.
A nivel del sistema nervioso central, también pueden producir los
siguientes efectos adversos: vértigo, incoordinación motora, síntomas
paradójicos de estimulación como nerviosismo, insomnio y temblor,
especialmente en ancianos y niños. En pacientes con epilepsia o
lesiones focales en el SNC pueden desencadenar convulsiones.
Los antihistamínicos de segunda generación Astemizol y Terfenadina
producen las siguientes reacciones adversas cardiovasculares:
prolongan el intervalo OT, desencadenando arrítmias graves como las
taquicardias ventriculares polimorfas (torsade de pointes). Los factores
de riesgo para la presentación de estos trastornos son la edad avanzada, ;
(hipokalemia, hipomagnesemia), insuficiencia hepática, insuficiencia
renal, interacciones farmacológicas con antifúngicos, macrólidos,
antieméticos, antipsicóticos, antidepresivos, antiarrítmicos.
En resumen:
Sobre todo los de la 1 ra generación:
Sedación y somnolencia: dificultan la actividad diaria, peligro
en la conducción de automóvil o en la manipulación de una
maquinaria. Estos efectos pueden potenciarse con el alcohol.
A veces pueden producir excitación paradójica, donde se
observa insomnio, nerviosismo y parestesias. Esto es más
frecuente en niños.
Efectos anticolinérgicos: sequedad de boca, retención
urinaria, etc.
Hipotensión arterial: con la prometazina (por bloque alfa)
Dermatitis alérgica o fotosensibilidad dérmica: en aplicación
local o tópica.
En la intoxicación aguda: simulan una intoxicación atropínica.
Los de la segunda Generación:
Taquicardia ventricular polirnórñca, producida solamente por
el Astemizol y la Terfenadina (ambos actúan principalmente
por metabolitos activos. Este efecto adverso se presenta en
caso de sobredosis o bloqueo del metabolismo hepático. Son
inhibidores de su metabolismo la eritromicina, la claritromicina
y el ketoconazol.

273


Primera Edición • 2019

Cuadro 6.9. Reacciones adversas de los antihistamínicos H1

Reacci ones adversas los los Antihistamínicos H1

intolerancia GI reacciones alérgicas

sedación/ excitabilidadd* sequedad de boca*

aumento del apetito y peso" arritmias ventriculares (T dP)**

*: preferentemente 1º.. generación

**: astem izcl, terfenadina
Sistema nervioso central
Sedación (Primera generación solamente)
Mareos, tinnitus, incoordinación
Fatiga, visión borrosa
Oiplopía
Euforia
Nerviosismo
Insomnio
Aumento del apetito
Sistema gastrointestinal
Anorexia
Náuseas
Vómitos
Molestias epigástricas
Estreñimiento
Diarrea
Efectos muscarínicos
(Primera generación)
Xerostomía
Sequedad de vías respiratorias
Tos, retención urinaria, disuria
No con Terfenedina, Loratadina y Astemizol

Cuadro 6.10. ReaCCIOnes de antihistamínicos de segunda generación

TGI: náuseas, vómitos, estreñimiento, epigastralgia

en algunos casos, aumento del apetito Ej. Astemizol y
Azelastina
SNC: sedación Ej. Cetirizina, Azelastina
Cardiovascular: prolongación del intervalo QT por bloqueo
de los canales de K+, "Torsades de pointes". Terfenadina y
Astemizol
Otros: cefalea, rash, hipersensibilidad y anafilaxia

Torsades de pointes o taquicadia ventricular

poliforma

274
 Texto de la Cátedra de Farmacología
CONTRAINDICACIONES
Debido a la actividad anticolinérgica de los antihistamínicos H1
(que es variable), están contraindicados en presencia de retención
urinaria como en la hipertrofia prostática, así como en taquiarrítmias.
Otras contraindicaciones son: la manipulación de maquinaria
pesada o la conducción de un automóvil, la insuficiencai hepática
y/o renal, enfermedad cardiaca con arrítmias y su uso conjunto
con ketoconazol. Utilizarlos con precaución en casos de embarazo
sospecha de éste (atraviesa la barrera hematoencefálica).
Cuadro 6.11. Contraindicaciones de los antihistamínicos H1
Manejo de maquinaria pesada u otros
vehículos
Combinación con Ketoconazol
Enfermedad renal o hepática
Enfermedad cardiaca (Antihistamínicos de segunda
generación)
ANTIHISTAMÍNICOS H1 NO SEDANTES.
El efecto adverso de sedación de los anti-H1 promovió la búsqueda
y desarrollo de fármacos con propiedades bloqueantes de los
receptores H1 pero carentes de efectos centrales. Nace así este
nuevo grupo de drogas cuya aplicación clínica ha demostrado
que la incidencia de sedación es baja (pobre penetración a través
de barrera hematoencefálica), y con baja incidencia de efectos
adversos relevantes (principalmente sequedad de boca y astenia).
En los últimos años los sistemas de farmacovigilancia detectaron
la presencia de arritmias graves secundarias a la prolongación del
intervalo Q- T asociadas al uso de algunos fármacos de este grupo
siendo los mismos retirados del mercado (astemizol y terfenadina).
Entre los principales fármacos de este grupo se encuentran:
 Loratadina
 Cetirizina
 Fexofenadina
y no se biotransforma y se elimina como tal por orina. El comienzo
de acción, luego de la administración oral se observa a partir de
1 a 2 horas y se prolonga por alrededor de 24 horas. La cetirizina
presenta una muy baja incidencia de sedación, levemente superior
a la detectada con placebo.
Fexofenadina
Antihistamínico de similar potencia a los anteriores. Tiene buena
biodisponibilidad oral, sus efectos comienzan a aparecer luego de
1 hora de la ingesta y alcanzan su máximo efecto a las 3 horas
persistiendo por 12 horas. Es bien tolerada, con baja frecuencia de
efectos adversos que comparte con el resto del grupo. No se han
observado efectos a nivel cardiovascular.
Desloratadina
Es el metabolito activo de la loratadina, posee mayor vida media
que la droga madre (27 horas) y comparten los mismos efectos
adversos. Se une a las proteínas plasmáticas en un 83 a 87 %. Se
metaboliza a nivel hepático y los productos de su metabolización
son inactivos. Es clínicamente comparable al resto de los fármacos
del grupo.
Ebastina
Es un fármaco con un perfil farmacológico similar a la loratadina;
sufre un importante efecto de primer paso. Se une a las proteínas
plasmáticas en más del 95 %; su vida media es de 13 a 15 horas y
tiene una duración de acción de 12 a 24 horas. Da lugar al metabolito
activo Cerebastina.
INTERACCIONES
Entre las interacciones medicamentosas de relevancia clínica
detectadas con el empleo de los antihistamínicos H1 se encuentran
las siguientes:
Potenciación de los efectos depresores sobre el SNC cuando
se asocian con alcohol, hipnóticos, sedantes, opiáceos y
ansiolíticos.

 Desloratadina Disminución de la efectividad de los anticoagulantes orales y

fenitoína por el efecto inductor enzimático a nivel mikcrosomal
 Epinastina hepático.
Ebastia Los de segunda generación son inhibidos en su metabolismo
Loratadia por la eritromicina, claritromicina y otros macrólidos, además
del ketoconazol.
Es un fármaco con potente actividad bloqueante H1 y de acción
prolongada. Luego de la administración oral se absorbe bien. Cuadro 6.12.lnteracciones de los Antihistamínicos H1
Sufre una metabolización hepática rápida y extensa que origina
metabolitos que retienen actividad anti-H1 (desloratadina). Los FARMACODlNÁMICAS FARMACOCINÉTICAS
efectos bloqueantes se observan luego de 1 a 2 horas de su Depresores del SNC: Difenilhidantoina,
administración oral y se prolongan entre 12 y 48 horas. Es una aumento de la sedación fenobarbital, rifampicina:
droga muy bien tolerada y sin efectos adversos relevantes. En el Adrenalina: efecto sinérgico aumentan el metabolismo
embarazo se considera de clase B. en la anafilaxis Ketoconazol, erítromicina,
Cetirizina Glucocorticoides: sinergia cimetidina: disminuyen el
antiinflamatoria metabolismo
Este fármaco es el metabolito activo de la hidroxizina. Presenta Quinidina, propafenona: Ketoconazol, rifampicina,
propiedades bloqueantes H1 de tipo competitivo y atraviesa taquicardia ventricular jugo de uvas: aumentan los
pobremente la barrera hematoencefálica. Se absorbe bien luego polimorfa niveles en el SNC
de su administración oral (no se modifica por la presencia de
alimentos), y alcanza su pico de concentración plasmática en 1 hora
275
 Primera Edición • 2019
Cuadro 6.13. Otras interacciones Medicamentosas 2) Procesos no alérgicos con liberación de histamina por
Inhibidores de la familia 3 A4 Factores de riesgo de arritmias fármacos (morfina, otros opioides, bloqueantes neuromusculares);
del citocromo P-450 (CYP3A4) ventriculares en pacientes que eritema solar o por rayos X; picaduras de insectos; contacto con
reciben antihistamínicos ciertas plantas o medusas.
Inhibidores enzimáticos Coadministración de otros 3) Rinitis catarral o gripal para el control de secreciones (por
Cimetidina y ranitidina fármacos bloqueo de receptores M3 de las glándulas secrectoras de
Claritromicina, eritromicina y Agentes que prolongan el moco nasales). Solo tienen este efecto los antihistamínicos H1
Troleandomicina QT como quinidina o eritromicina
intervalo antimuscarínicos.
Ketoconazol e Itraconazol Inhibidores sustratos de CYP3A4
Fluvoxamina y norfluoxetina Hepatopatía previa 4) Estimulantes del apetito: la ciproheptadina tiene este efecto
(metabolito defluoxetina) Alteraciones electrolíticas por
Flavonoides naturales en el zumo Hipopotasemia bloqueo de los receptores H1 y 5-hidroxitripatamina 2 (5-HT2) en
y mosto de uva Hipomagnesemia el
Sustratos enzimáticos Síndrome del QT largo SNC. No utilizado actualmente.
Astemizol, terfenedina, ebastina, congénito
loratadina, mizolastina. Situaciones de bradicardia 5) Vértigos, náuseas y vómitos producidos por cinetosis
Eritromicina (mareo
Antiretrovirales: CYP 3A4 (ritonavir, aciclovir). por movimiento); postoperatorio; radioterapia; por fármacos
(antineoplásicos, etc); embarazo (dimenhidrinato y prometazina).
Se recomienda precaución con fármacos depresores del SNC
(neurolépticos,Benzodiazepinas,antidepresivos,opiáceos,IMA 6) Otras aplicaciones: como hipnóticos y como antitusígenos.
O En genera, los antihistamínicos H1 comparten las mismas
etc). acciones
Desloratadina ni Fexofenadina tienen interacciones con farmacológicas y las mismas aplicaciones terapéuticas.
CYP3A4. En síntesis, las principales indicaciones terapéuticas de los
INDICACIONES TERAPÉUTICAS antihistamínicos H1 son las que se muestran en el cuadro 6.13.
Los antihistamínicos H1 se utilizan en: Cuadro 6.14. Indicaciones Terapéuticas de los Antihistamínicos

1) Procesos de carácter alérgicos, donde no afectan la Hl

reacción
antígeno-anticuerpo. El grado de eficacia es variable según sea
la participación de la histamina. Son realmente eficaces en la
rinitis y en la conjuntivitis alérgicas por polinosis (fiebre del heno
y otras); en la urticaria aguda, dermatitis atópica y por contacto,
y en las reacciones alérgicas a fármacos, medios de contraste y
transfusiones sanguíneas. Otros usos terapéuticos son como
coadyuvantes del tratamiento de la urticaria crónica, anafilaxia y
edema de glotis.
Los antihistamínicos H1 son ineficaces en las alergias alimentarias y
el asma bronquial, excepto en este último la cetirizina, el ketotifeno,
la azatidina y los inhibidores de la liberación de histamina por
mastocitos.
Indicaciones terapéuticas
Afecciones alérgicas: rinitis, conjuntivitis, prurito, etc.
Dermatosis alérgicas: urticaria aguda y crónica, angioedema.
Reacciones alérgicas: dermatitis atópica y de contacto, fiebre
de
heno, picaduras de insectos, reacciones a plantas
urticariantes,
polinosis, enfermedad del suero, etc.
Reacciones alérgicas graves: estos fármacos se emplean
como
coadyuvantes de la adrenalina y los glucocorticoides en el
edema
de glotis y shock anafiláctico.
Mal de movimiento (cinetosis): se emplean preferentemente el
dimenhidrinato y los derivados piperazínicos (ciclizina y otros)
Enfermedad de Meniere: también el dimenhidrinato y los
derivados
piperazínicos son los más efectivos en esta afección
vestibular.
Insomnio: la difenhidramina puede ser utilizada por su
marcado
efecto sobre el SNC.

276
 CAPITULO 7. ANESTESICOS LOCALES
Dr. Fidel Segales Pabón

INTRODUCCION MECANISMO DE ACCION

El primer compuesto químico con propiedades de producir
“anestesia local” fue la cocaína que se encuentra en las hojas
de coca conocida como Erytroxylon coca. Luego de varias
investigaciones fue Carl Koller que la utilizó en 1884 para
cirugías oftalmológicas por vía tópica. Lofgren y Lunqvist
descubrieron la lidocaína en 1948, la bupivacaina en 1949 por
Miller. Actualmente los anestésicos locales son ampliamente
utilizados en casi todo el mundo en diferentes indicaciones
médicas, procedimientos de diagnóstico y tratamiento
quirúrgico.
CONCEPTUALIZACIONES
Anestesia local. – Ausencia de sensibilidad en un sitio, región
o estructura del organismo.
Anestésico local. – Sustancia química que tiene la capacidad
de producir ausencia de sensibilidad en un sitio, región o
estructura del organismo con fines médicos, y debe ser
específico, temporal, reversible y no productor de toxicidad
local.
PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS
Los anestésicos locales están constituidos por:
Una parte hidrofílica que es una amina terciaria o secundaria
que se relaciona con la movilidad a través de la membrana de
las fibras nerviosas.
Una parte hidrófoba que es un anillo aromático y está en
relación a la potencia, duración de acción y reacciones
adversas.
Un pivote alifático que une ambas partes que puede ser tipo
éster o amida y está en relación a la estabilidad del fármaco
determinando su mayor o menor rapidez de metabolización
que también se la utiliza para clasificarlas.
Los anestésicos locales con fines de conservación son
soluciones ligeramente ácidas, independientemente de los
preservantes que pueda contener. La parte activa del
anestésico local es base débil con un Pk entre 7 a 9.
CLASIFICACION
Esteres Amidas Amido - ester
De manera general el mecanismo de acción es el bloqueo de
los canales de Na dependientes de voltaje en las fibras
nerviosas.
En la membrana axonal constituida por bicapa lipídica y
proteínas existe estructuras denominadas poros que son
proteínas en cuyo interior se encuentra el canal o conducto
de Na, esta estructura contiene subunidades alfa y beta, la
subunidad alfa a su vez se compone de cuatro dominios
homólogos (I, II, III, IV) y cada dominio contiene seis
segmentos o regiones helicoidales (S1, S2, S3, S4, S5, S6)
transmembrana, cada dominio contiene un bucle o región P
que conecta las terminaciones extracelulares de sus
segmentos S5 y S6.
Los anestésicos locales se unen a esta membrana con mayor
afinidad por su parte hidrófila y una vez que ingresan al
interior del axón nervioso la parte activa del anestésico por su
porción hidrófoba se une por la parte interna al canal de Na
en el segmento S6 de los dominios I, II y IV. Y de esta manera
se disminuye o impide que se despolarice esta membrana y
no se propague el potencial de acción a través de la fibra
nerviosa. El momento de la mayor unión y acción es cuando
este conducto o canal está abierto o activo ya que
normalmente una vez transcurrido el potencial de acción este
canal se inactiva.
La capacidad de unión a la membrana neuronal está
influenciada por el Pk del anestésico y el Ph del medio, si este
Ph disminuye como ocurre en regiones con importante
inflamación esto producirá que en el anestésico predomine la
parte hidrófoba disminuyendo la capacidad de unión y
penetración en la membrana neuronal o como otros autores
explican, existiría una mayor ionización del anestésico y de
esta manera se dificulta su acción anestésica.
Existe la posibilidad de modificar el Ph de la solución
anestésica que, como se mencionó, es ácida, carbonatándola
para convertirla en alcalina esto aumentaría la rapidez de
acción y según algunos autores la calidad, sin embargo, esto
no aumenta el tiempo de duración de acción, y si se realiza
esta modificación se lo debe realizar momentos antes de su
utilización y el anestésico sobrante no debe ser guardado.

- Cocaina - Lidocaina Articaina

- Procaina - Mepivacaina

- Cloroprocaina - Bupivacaina

- Tetracaina - Levo bupivacaina

- Benzocaina - Prilocaina

- Ropivacaina
 Primera Edición • 2019

Figura 7.1. Acción Bloqueante de los Anestésicos locales

Anestésico local
Na Despolarización
+++++ Na I
Na
+ + + + + + + + +~ + + + + + + +
_-_-_-_-_----:t----:+----:+_N--:~ _ _75ond ucción nerviosa Bloqueo de la conducción nerviosa
-----t + + N+a
+++++ t--------------- + + + + + + +t + + + + + + + + +
Na Na Na
Anestésico local

Figura 7.2. Mecanismo de Acción de Anestésicos locales

ALH(+) Canal de sodio

Extracelular I {}
t
AL + H(+)

~
1
-
OO
~
Ilntracelular

AL + H(+)~ALH(+) Receptor de anestésico local

AL (anestésico local) El anestésico local en su fracción no ionizada, atraviesa la membrana celular nerviosa para luego de un proceso interno alcanzar el
receptor en el canal de sodio, también puede actuar directamente al atravesar la membrana por la vía hidrófoba para lo cual se requiere que el canal de
sodio este abierto.
SECUENCIA DE BLOQUEO ANESTÉSICO DE ACUERDO A LA ubicadas, el bloqueo será más rápido que si están muy separadas.
SENSIBILIDAD DE LAS FIBRAS NERVIOSAS Este orden de bloqueo no siempre se cumple en todos los tipos de
anestesia local y regional, por ejemplo en las técnicas de bloqueo
Se conoce que el orden de bloqueo por el anestésico local está del plexo braquial axilar, si bien se observa el bloqueo autonómico
en relación al diámetro y velocidad de conducción de las fibras manifestado por la vasodilación del miembro superior intervenido,
nerviosas, las primeras en bloquearse son las fibras autonómicas, que se observa seguidamente es la disminución del tono muscular
luego la fibras C amielínicas correspondiente a la sensibilidad del y la actividad motora para finalmente instalarse el bloque sensitivo
dolor, las fibras A delta miel in izadas pero de pequeño diámetro del dolor que es lo que se está buscando. Este hecho se explica
que corresponden a la sensibilidad también del dolor, temperatura, por la diferente disposición de las fibras nerviosas sensitivas en
y tacto, seguidamente las fibras A gama, A beta y A alfa que la estructura anatómica de los diferentes plexos nerviosos del
organismo. Las fibras sensitivas también se clasifican de la I a ~
corresponderían al tono muscular, tacto y propiocepción y motora
IV. A continuación se resume en un cuadro la sensibilidad de las
respectivamente. En la actualidad existen datos de investigaciones fibras nerviosas.
que señalan a los nódulos de Ranvier como como parte de la
sensibilidad de las fibras nerviosas, si estas están estrechamente

278
 Texto de la Cátedra de Farmacología
Cuadro 7.1. Relación Anatómica, Funcional y la Sensibilidad al Bloqueo por Anestésicos Locales

Velocidad de Sensibilidad
TIpo de fibra Subtipo de Presencia de Diámetro Conducción Localización Función al bloqueo por
fibra mielina (mcm) anestésico
(ms)
local
Eferencias
Alfa SI 6-22 30-120 Motora
musculares +
Aferencias
Tacto,
Beta SI 6-22 30-120 cutáneas y ++
articulares propiocepción
A Eferencias
Gama SI 3-6 15-35 de los husos Tono muscular ++
musculares
Nervios
Dolor, frio y
Delta SI 1-4 5-25 sensitivos +++
aferentes tacto
Fibras Diversas
B SI <3 3-15 autonómicas funciones ++++
preganglionar autonómicas
Fibras Diversas
Simpática NO 0,3-1,3 0,7-1,3 simpáticas funciones ++++
posganglionar autonómicas
C Diversas
Nervios funciones
Raíz dorsal NO 0,4-1,2 0,1-2 sensitivos autonómicas. ++++
aferentes Dolor, calor y
Publicado por Bonica JJ. Principies and Practice of Obstetric Anesthesia and Analgesia. Filadelfia, FA Davis, 1067. tacto
Como se mencionó el Ph del medio donde se deposita el fármaco, Clasificación en base a su duración de acción:
El Pk del anestésico y las características fisicoquímicas de los
mismos, influyen en el inicio, calidad, potencia y duración de acción De duración De duración De duración prolongada:
corta: intermedia: Tetracina
anestésica. En general los anestésicos con mayor liposolubilidad
Procaina Lidocaína Bupivacaina
inician su acción más lentamente, y tienen mayor duración de Levo
Cloroprocaina Mepivacaina
acción. Que se resume en el siguiente cuadro. bupivacaina
Prilocaina
Cuadro 7.2. Clasificación de Acuerdo a la Potencia y Pk de Ropivacaina
Anestésicos Locales FARMACOCINÉTlCA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES
Fármaco Potencia relativa Pk
Los anestésicos locales se utilizan para provocar anestesia local
De baja potencia en un sitio o área determinada mediante diferentes técnicas como
la aplicación tópica en la piel o mucosas, infiltración de tejidos.
Procaina 8,9
bloqueos selectivos de fibras nerviosas. de plexos nerviosos. epidural.
De potencia intermedia espinal etc. Estas son vías de administración que por absorción del
anestésico o administración accidental en un vaso sanguíneo puede
Mepivacaina 1,5 7,7 provocar efectos sistémicos. También se utiliza por vía endovenosa a
Prilocaina 1,8 8 dosis pequeñas para tratar el dolor neuropático o como antiarritmico
(Iidocaína). Lo ideal sería que los anestésicos locales no se absorbieran
Cloroprocaina 3 9,1 de su sitio de administración. en la práctica de acuerdo a la técnica
Lidocaina 2 7,8
utilizada. la dosis. volumen y concentración del fármaco • sus
características físico-químicas, el sitio de administración. (por ejemplo
De alta potencia ciertas áreas son más vascularizadas como la mucosa de la tráquea,
el tejido próximo a los nervios intercostales),la absorción es posible.
Tetracaina 8 8,4
aspecto que hoy en día se está minimizando debido a la introducción
Bupivacaina 8 8,1 en los bloqueos nerviosos la ultrasonografía que permite la localización
precisa de las estructuras nerviosas con lo que la dosis y volumen de
Levo bupivacaina 8 8,1 los anestésicos locales es menor. Los anestésicos locales con mayor
Etidocaina 8 7,9 liposolubilidad son más potentes. A continuación resumimos algunos
aspectos de la farmacocinética de los anestésicos locales.
279
 ,
Primera Edición • 2019
Cuadro 7.3. Farmacocinética de Anestésicos Locales

Unión a Proteínas Metabolismo Vida media de Depuración (Umin)

Fármaco Liposolubilidad
% eliminación (h)
Procaina 6
3,6
Lidocaina 65
Bupivacaina 95 30
L -bupivacaina 97 28
Mepivacaina 75 22
Prilocaina 55 3,6
Ropivacaina 94 3 Hepático
ADICiÓN DE EPINEFRINA A LOS ANESTÉSICOS LOCALES
El objetivo de adicionar epinefrina a los anestésicos locales es
producir vasoconstricción en el sitio de administración, y de esa
manera permitir que el anestésico local permanezca un mayor
tiempo con lo que se prolongaría la duración de acción, al disminuir
la absorción del anestésico local también se disminuye la posibilidad
de toxicidad sistémica, la vasoconstricción misma puede disminuir
el sangrado por lo que es utilizado frecuentemente en cirugías de
nariz y en la cirugía plástica. Las concentraciones de epinefrina
más utilizadas son 1/80.000 y 1/200.000 en anestésico local. Por
la vasoconstricción que producen esta observado para algunos
autores y contraindicado para otros el emplear los anestésicos con
epinefrina en áreas con escasa circulación colateral por el peligro
de isquemia y necrosis como ser en los dedos de manos y pies, el
lóbulo de la oreja entre "Otros.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas de los anestésicos locales pueden ser
sistémicas por la absorción del fármaco o por administración
inadvertida en un vaso sanguíneo, o puede ser la toxicidad directa
en las fibras nerviosas.
En el S.N.C. si la absorción fue rápida o se administró en un vaso
sanguíneo los efectos se pueden iniciar en el área peribucal y la
lengua con adormecimiento y característico sabor metálico referido
por el paciente, posteriormente inquietud, temblor, seguidamente si
la concentración central aumenta se produce, nistagmo, espasmos
musculares y convulsiones tónica clónicas, para finalmente llegar
a una depresión generalizada del S.N.C. llegando a producir paro
respiratorio, hipoxia y muerte. Las investigaciones orientan a que
estos fenómenos centrales se deben a una depresión selectiva de
las neuronas inhibidoras, y está relacionado a la potencia de los
anestésicos, más potente más tóxico. Podría prevenirse de alguna
manera los efectos centrales de excitación sobre todo si se va a
280
Plasma y hepático 0,1
por hidrolisis
Hepático por
oxidación, 1,6 0,95
N-desalquilación,
hidrolisis
Hepático por
oxidación 3,5 0,47
N-desalquilación
hidrolisis
Hepático
Hepático 1,9 0,78
Hepático por 1,5 2,84
hidrolisis
N-desalquilación 4,2 0,44
utilizar dosis altas de anestésico local administrando previamente
benzodiazepinas como el midazolam. En caso de que la complicación
se presente se recomienda el midazolam a dosis de 0,03 a 0,06 mg/
kg u otra benzodiazepina parenteral, barbitúricos parenterales como
el tiopental sódico, o el propofol a dosis de 0,25 a 0,5 mg/kg. por vía
IV. Es prioritario evitar la hipoxia y una posible acidosis mediante el
soporte con oxígeno y si es necesario el control ventilatorio mecánico
mediante la intubación orotraqueal y su conexión a un ventilador.
A nivel cardiovascular la toxicidad se manifiesta por dosis altas
y generalmente posterior a la toxicidad del S.N.C. aunque esto
no es absoluto, el efecto es por bloqueo inicialmente a nivel de
miocardio donde produce disminución de la excitabilidad eléctrica,
de la conducción, y la fuerza de contracción, a lo que se agrega
la dilatación arteriolar y el efecto hemodinámico subsecuente. La
toxicidad cardiaca puede derivar en arritmias, en casos extremos
en fibrilación ventricular y paro cardiaco. A mayor potencia del
anestésico local mayor toxicidad, se menciona que la bupivacaina
es aproximadamente 70 veces más tóxica cardiovascular que la
lidocaína, hoy se tiene a un enantiomero de la bupivacaina que es la
levobupivacina que es menos cardiotóxico y neurotóxico, además de
la introducción de otros anestésicos locales como la ropivacaina que
también es menos cardiotóxico y neurotóxico. El modo de acción en
el corazón es aprovechado con algunos anestésicos locales como
la lidocaína y procainamida como antiarrítmicos particularmente
ventriculares, por vía EV y a dosis bajas.
En caso de toxicidad sistémica del anestésico local actualmente
se recomienda la infusión de lípidos (intralipid) que aparentemente
extraen fármacos lipófilos del plasma acuoso reduciendo la
concentración en los tejidos en este caso el miocardio, el S.N.C.
y otros. Sin embargo no se tiene todavía datos completos sobre su
real mecanismo de acción.
A nivel de la fibra muscular lisa como la gastrointestinal, bronquial
y vascular por acción directa pueden provocar cierto grado

-
 Texto de la Cátedra de Farmacología
de relajación, precedido en algunos casos de contracción. En
determinadas técnicas anestésicas como la espinal o epidural por la
extensión del bloqueo simpático llegan a producir aumento del tono
muscular gastrointestinal. A nivel del útero en una mujer gestante al
parecer no interfiere las contracciones del trabajo de parto.
En las sinapsis ganglionares autonómicas pueden bloquear
los receptores nicotínicos para la acetil colina, y en la unión
neuromuscular pueden alterar su transmisión.
Las reacciones alérgicas son raras para los anestésicos locales, es
más frecuente para los éste res como la procaina y menos frecuente
para las amidas, como la lidocaína, pero puede existir para am~~s empleados en anestesia regional, epidural y espinal particularmente
grupos simultáneamente. Se puede presentar como dermatitis
alérgica o crisis asmática.
La prilocaina puede provocar metahemoglobinemia por su de diverso tipo para coadyuvar en la analgesia posoperatoria o de
otro metabolito o-toluidina.
En relación a la neurotoxicidad directa se tiene datos de que la
procaina por vía subaracnoidea podría ser neurotóxica al igual que
la cloroprocaina por vía epidural. Se ha relacionado al síndrome de
la cola de caballo con los anestésicos locales como la lidocaína,
que al parecer se presenta por concentraciones elevadas de este
anestésico en esas áreas, por lo que se recomienda no sobrepasar
las dosis máximas recomendadas. Los llamados síntomas
neurológicos transitorios que se acompañan con dolor o disestesia,
se la vincula particularmente a la lidocaína por vía intratecal, y
casi no se presenta con otros anestésicos locales, motivo por el
cual la lidocaína por vía subaracnoidea ha sido relegada por otros
anestésicos.
COCAINA
Presente en las hojas de la coca, pertenece al grupo de este res,
es un éster de ácido benzoico y de metilecgonina. Es un fármaco
controlado. Tiene acción anestésica local más vasoconstricción,
debido a que inhibe la recaptación de noradrenalina a nivel central
y periférico, con los efectos que ello conlleva, se explica que debido
a la inhibición central de la recaptación de dopamina ejercería
sus efectos euforizantes. Debido a su toxicidad, sobre todo a su
potencial adictivo su utilización es escasa limitada a la anestesia
tópica en nariz, faringe para disminuir el sangrado.
LlDOCAINA
Es un aminoetilamida, de inicio y duración intermedia es el prototipo
de los anestésicos amida, útil en casos de alergia a la procaina,
puede absorberse con rapidez si se administra por vía parenteral e
incluso por vía gastrointestinal o respiratoria. Se lo utiliza por varias
vías, como ser la infiltrativa, bloqueos de nervios o plexos nerviosos,
epidural, por vía tópica, para las mucosas, ocular, y actualmente por
vía transdermica y en liposomas. Los parches de lidocaína para su
aplicación en la piel para su acción transdérmica se emplea sobre
todo en el dolor neuropático pos herpético. Existen las preparaciones
de lidocaína al 2,5 % más prilocaina al 2,5 % conocido como EMLA
para su aplicación en la piel y de esa manera anestesiar para
venopunciones, o cirugías dermatológicas o plásticas menores y
circunscritas. También existen preparaciones de lidocaína más
tetracaina para aplicación en la piel y procedimientos quirúrgicos
superficiales. Como ya se mencionó, la lidocaína se metaboliza en el
hígado, por desalquilación produce los metabolitos monoetilglicina
y xilidida que conservan su acción anestésica local, sus metabolltos
se excretan por vía renal en un 75 %.
A las reacciones adversas ya señaladas se puede agregar que
la lidocaína al absorberse puede provocar mareos, disgeusia,
somonolencia, zumbido de oídos y fasciculaciones, alcanzando
con mayores concentraciones, convulsiones, coma y depresión
respiratoria.
BUPIVACAINA
Pertenece al grupo amidico, de acción prolongada, es uno de los más
para cirugías traumatológicas, urolóqicas o gineco-, obstétricas,
analgesia del trabajo de parto por catéter epidural, bloqueos nerviosos
tipo como la oncológica, se la expende al 0,5 %. Más cardiotóxica
que la lidocaína, al parecer tarda en disociarse del tejido cardiaco
durante la diástole, provocando arritmias ventriculares y depresión
miocárdica. Se ha observado que por acción central a nivel del
bulbo raquídeo puede provocar arritmias ventriculares. La hipoxia,
hipercapnia y acidosis puede incrementar la cardiotoxicidad.
LEVOBUPIVACAINA
Es el enantiomero (S) de la bupivacaina, menos potente que este por
lo que se la expende al 0,75 % Y al parecer una duración de acción
ligeramente mayor a la bupivacaina, su principal característica es
de ser menos cardiotóxico que la bupivacaina y de producirse esta,
la reanimación con lípidos es más efectiva que con la ropivacaina.
MEPIVACAINA
Es una aminoamida, de acción intermedia igual a la lidocaína, sin
embargo su duración es algo mayor, es tóxico para el recién nacido
por lo que no está recomendado en anestesia obstétrica, produce
vasoconstricción más que vasodilatación.
PRILOCAINA
Es una aminoamida, con la característica de que su depuración es
más intensa, y su volumen de distribución es más elevado que las
otras amidas por lo que el riesgo de toxicidad sistémica es menor,
produce poca vasodilatación, puede provocar metahemoglobinemia
a consecuencia de la acumulación de su metabolito o-toluidina
sobre todo por dosis altas, su tratamiento es con azul de metileno 1
a 2 mg/kg vía endovenosa, su aplicación actual es en odontología,
y en países europeos en anestesia subaracnoidea por su duración
ligeramente mayor a la lidocaína.
ROPIVACAINA
Es una aminoetilamida, enantiomero (S) de 1-propil-2,6-
pipecoloxilidida, menos potente que la bupivacina, menos
cardiotóxico, se la utiliza para anestesia regional, epidural con una
duración de acción similar a la bupivacaina.
ARTICAINA
Es una aminoamida, tiene mayor liposolubilidad, una vida media
plasmática corta de 20 minutos, al parecer menos tóxico sistémico,
se lo presenta al 4 %, la utilización principal es en odontología, al
parecer
281
 Primera Edición • 2019
con mayor eficacia y menor toxicidad que la lidocaína, inicio de acción Figura 7.3. Anestesia Locallnfiltrativa
de 1 a 6 min y dura 1 hora, puede provocar parestesias persistentes.
BENZOCAINA

Es un éster del ácido paraminobenzoico sin el grupo aminoterminal

de los otros anestésicos locales, lo que le confiere poca solubilidad
en agua y una absorción lenta, por lo que se lo utiliza en anestesia
tópica inclusive directamente en heridas. Puede provocar
metahemoglobinemia.
CLOROPROCAINA

Derivado clorado de la procaina, caracterizado por su inició rápido,

duración de acción breve, y escasa toxicidad, vida media plasmática
de 25 segundos, por su baja potencia se la ha utilizado en dosis
y volúmenes elevados en anestesia epidural y subaracnoidea
observándose en algún caso bloqueo sensitivo y motor prolongado,
Figura 7.4. Anestesia epidural
dorsalgia muscular, hoyes poco utilizado.
PROCAINA

Uno de los primeros anestésicos locales sintéticos, aminoéster, de

poca toxicidad, por su baja potencia, inicio de acción retardado y
duración breve hoy en día ha sido relegado por los otros anestésicos
locales, uno de sus metabolitos el ácido paraminobenzoico inhibe la
acción de las sulfonamidas.
TETRACAINA
Un aminoester de larga duración de acción, a diferencia de otros
amino ésteres como la procaina su metabolismo por hidrólisis es
bastante lenta lo que le predispone a una mayor toxicidad sistémica,
actualmente como monofármaco ha sido desplazado por otros
anestésicos locales, se lo puede utilizar en anestesia subaracnoidea
por requerirse menos dosis por esta vía.

Figura 7.5. Anestesia Espinal o Subaracnoideay Catéter Epidural

flbre ne rv os e

cateterino
epidura e

282
 Texto de la Cátedra de Farmacología
Figura 7.6. Bloqueo Supraclavicular del Plexo Braquial Guiado por Ecografía

Figura 7.7. Anestesia local Tópica en Mucosa Oro Faríngea

ANESTÉSICOS LOCALES DE USO EXCLUSIVO POR VíA TÓPICA Y Cuadro 7.4. Concentración y Dosis de Anestésicos locales para la
EN MUCOSAS Infiltración de Tejidos o Estructuras

Debido ya sea a su mayor potencialidad de toxicidad sistémica o a Concentración Dosis máxima Duración
sus características fisicoquímicas algunos anestésicos locales están Fármaco
restringidos solo para aplicación tópica o en mucosas, como son la (%) (mg) (min)
dibucaina, clorhidrato de diclonina, clorhidrato de pramoxima.
Procaina 1-2 500 20-30
A continuación se presenta en cuadros las indicaciones más
Cloroprocaina 1-2 800 15-30
frecuentes y dosificación de los anestésicos locales.
lidocaina 0,5-1 300 30-60
Mepivacaina 0,5-1 300 30-60
Prilocaina 0,5-1 350 30-90
Bupivacaina 0,25-0,5 175 120-240
Ropivacaina 0,2-0,5 200 120-240
Fuente, texto de Mil/er Anestesia.

283
 Primera Edición • 2019

El cuadro 7.4 es referencial en cuanto a dosis, ya que la técnica de bupivacaina de 2 mg/kg. Otros autores señalan como dosis máxima
infiltración puede ser para pequeñas heridas o de mayor tamaño, 8 mg/kg para la lidocaína y 3 mg/kg para la bupivacaina, esto con
en caso de requerir volúmenes altos por la extensión de la herida la finalidad de evitar concentraciones plasmáticas elevadas que
se debe diluir el anestésico con solución salina fisiológica y de esa pueden ser toxicas, y se debe tener el cuidado de no administrar
forma el anestésico al 2 % se convierte al 1 % el de 0,5 % en en un vaso sanguíneo al realizar la infiltración para lo que se
0,25 %. En todo caso es importante no exceder la dosis máxima recomienda realizar permanentemente el flebotaje.
recomendada que para la lidocaína es de 7 mg/kg y para la
Cuadro 7.5. Concentración y Dosis de Anestésicos Locales para Bloqueos de Nervios y Plexos Nerviosos

Concentración Duración con

Fármaco Dosis (mg) Volumen (mi) Duración (min)
(%t epinefrina 1.200.000

Procaina 2 100-400 5-20 15-30 30-60

Cloroprocaina 2 100-400 5-20 15-30 30-60
Lidocaina 1-2 10-200 2-20 60-120 120-180
Mepivacaina 1 50-200 2-20 60-120 120-180
Prilocaina 1 50-200 2-20 60-120 120-180
Bupivacaina 0,25-0,5 5-100 2-20 180-360 240-420
Ropivacaina 0,2-0,5 10-100 2-20 180-360 240-420

Fuente, texto de Mil/er Anestesia

Las dosis para los bloqueos de nervios y plexos nerviosos del cuadro entre 5 Y 15 mi disminuyéndose de esta manera el riesgo de
7.5 también es referencial ya que de acuerdo al nervio a bloquear toxicidad sistémica.
se puede utilizar dosis y volúmenes pequeños o grandes, aspecto
En los bloqueos de nervios y de plexos nerviosos es importante
que como ya se mencionó se ha mejorado ostensiblemente con
no administrar directamente en las fibras nerviosas sino bañarlas,
el empleo de la ultrasonografía. Por ejemplo en bloqueos de plexo
para evitar la lesión o toxicidad nerviosa directa de los anestésicos
braquial donde se utilizaba un volumen de 30 mI. en promedio, con
locales, aspecto que se logra con la ultrasonografía y el neura
la visión directa por ultrasonografía se puede requerir solamente
estimulador.
Cuadro 7.6. Referencia de Concentración y Dosis de Anestésicos Locales para Anestesia Epidural
Fármaco + adrenalina
Concentración (%) Volumen (mi) Dosis Total (mg) Tiempo de Inicio (min) Duración (min)
al 1:200.00
Lidocaina 1-2 15-30 150-500 5-15
Mepivacaina 1-2 15-30 150-500 5-15 60-180
Prilocaina 1-3 15-30 150-600 5-15
Bupivacaina 0.25-0,5 15-30 40-225 15-20 180-350
Levobupivacaina 0,25-0,75 15-30 40-250 15-20 180-350
Ropivacaina 0,2-0,75 15-30 40-250 15-20 180-350
-
Fuente, texto de Mil/er Anestesia.
Cuadro 7.7. Referencia de Concentración y Dosis de Anestésicos Locales en Anestesia Raquídea
Fármaco Concentración (%) Volumen (mi) Dosis total (mg) Baricidad Duración (min)
Procaina 10 1-2 100-200 Hiperbárica 30-60
Lidocaina 1,5-5 1-2 30-100 Hiperbárica 30-90
Mepivacaina 4 1-2 40-80 Hiperbárica 30-90
0,25-1 1-4 5-20 Hiperbárica 90-200
Tetracaina 0,25 2-6 5-20 Hipobárica 90-200
1 1-2 5-20 Isobárica 90-200
0,5 3-4 15-20 Isobárica 90-200
Bupivacaina 0,5 2-4 10-20 Hiperbárica 90-200
0,75 2-3 15-20 Hiperbárica 90-200
0,5 3-4 15-20 Isobárica 90-200
levobupivacaina
0,75 2-3 15-20 Hiperbárica 90-200

0,5 3-4 15-20 Isobárica 90-200

Ropivacaina
0,75 2-3 15-20 Hiperbárica 90-200

Fuente, texto de Miller Anestesia.

 Texto de la Cátedra de Farmacología
El volumen y dosis de los cuadros 7.6 y 7.7 son también de anestesia proporcionando una mayor duración de la analgesia
referenciales ya que actualmente en ambas técnicas se emplea posoperatoria, llegándose a utilizar para procedimientos quirúrgicos
como coadyuvante el fentanil 100 ug en anestesia epidural y 20 menores en genitales volúmenes y dosis más bajos a los del cuadro.
ug en anestesia espinal como dosis usual, lo que mejora la calidad
Cuadro 7.8. Concentración y Área de Aplicación de Anestésicos Locales Tópicos

Fármaco Concentración (%) Forma farmacéutica Área de aplicación

Benzocaina 1-5 Crema Piel y mucosas
20 Pomada Piel y mucosas
20 Aerosol Piel y mucosas
Dibucaina 0,25-1 Crema Piel
0,25-1 Pomada Piel
0,25-1 Aerosol Piel
0,25 Solución Oído
2,5 Supositorio Recto

Piel, orofaringe, uretra, recto Árbol

Ciclonina 0,5-1 Solución
traqueobronquial

Orofaringe, nariz, Árbol

Lidocaina 2-4 Solución
traqueobronquial

2 Gel Uretra
2,5-5 Pomada Piel, mucosas, recto
2 Viscosa Orofaringe
10 Supositorio Recto
10 Aerosol Mucosa gingival
Tetracaina 0,5-1 Pomada Piel, recto, mucosas
0,5-1 Crema Piel,recto, mucosas
0,25-1 Solución Nariz, árbol traqueobronquial
EMLA Lidocaina 2,5 Prilocaina 2,5 Crema Piel intacta

Lidocaina + Epinefrina
LAT Solución Piel abierta
1.200.000: Tetracaina 0,5

Fuente texto de MILLER Anestesia

Cuadro 7.9. Indicaciones, Concentración y Dosis de Lidocaína
Indicación Solución Dosis
Concentración (%)
Local tópica 2-4 0,6-3 mglkg
Infiltración, bloqueo nervioso periférico 0,5-2 0,5-5 mg/kg
Anestesia transtraqueal 4 80-120 mg (volumen 2-3 mi)
Bloqueo de nervio laríngeo superior 40-60 mg (volumen 2-3 mi)
2
Anestesia regional intravenosa M. superior 200-250 mg (volumen 40-50 mi)
0,5
Miembro inferior 250-300 mg (volumen 100-120 mi)
0,25
Bloqueo de plexo braquial 300-500 mg (volumen 30-50 mi)
1-1,5
Anestesia caudal 150-300 mg (volumen 15-20 mi)
1-1,5
Anestesia epidural 200-400 mg ( en bolo)
1-2
7 -9 mg/kg para niños
Anestesia espinal (solución hiperbárica) 50-100 mg (bolo)
1,5-5 1 mg/kg seguido de 0,5 mg/kg Cada
Antiarritmico
1-2 2 a 5 min hasta un máximo 3 mglkgl
hora
 Primera Edición • 2019

Cuadro 7.10. Indicaciones, Concentración y Dosis de la Bupivacaina

Indicación Solución Concentración (%) Dosis
Infiltración, bloqueo nervioso periférico 0,25-05 < 150 mg.
Intraarticular 0,25 < 100 mg (volumen 20-40 mI)

0,25-0,5 100 mg (bolo) (volumen 20 mi)

Intrapleural
0,125-0,25 0,125 ml/kg/h infusión

0,25-0,5 37,5-150 mg bolo (volumen 15-30 mi)

!
Anestesia caudal
0,4-0,7 ml/kg para niños

0,25-0,75 50-150 mg (bolo)

Anestesia epidural
0,25-0,5 1,5-2,5 mg/kg niños

Infusión 0,0625-0,125 6-12 ml/h (con o sin opiáceos)

0,2-0,35 ml/kg/h en niños.

0,5-0,75 7-15 mg (bolo)

Anestesia espinal
0,5 mg/kg en niños

0,25-0,5 75-250 mg. (volumen 30-50 mi)

Bloqueo de plexo braquial
0,5-0,75 ml/kg en niños.

Como se mencionó anteriormente las dosis y volúmenes de la

lidocaína y bupivacaina para los bloqueos de nervios periféricos y
plexos nerviosos ha disminuido con el empleo de la ultrasonografía.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

El propanolol y cimetidina que inhiben el

citocromo p450 pueden disminuir el metabolismo
hepático de los a nestésicos locales aminoamidas.
El itraconazol puede disminuir el aclaramiento de
la bupivacaina. El diazepam puede incrementar
las concentraciones plasmáticas de bupivacaina.
El midazolam puede disminuir moderadamente la
concentración de la lidocaína. La ciprofloxacina
puede disminuir el aclaramiento de la
ropivacaina. La acetazolamida al inhibir la
hidrólisis de la procaina puede incrementar su
vida media plasmática.
 Capítulo 1. ANESTÉSICOS GENERALES
1.
Dr. Fidel Segales Pabón

Introducción En pacientes pediátricos sobre todo lactantes se prefiere realizar la

inducción con anestésicos inhalatorios.
La anestesia general es la pérdida de la conciencia acompañado
de ausencia de toda sensibilidad, principalmente la del dolor. Mantenimiento. - Se la realiza buscando un equilibrio entre los
Desde el descubrimiento de los primeros anestésicos generales parámetros fisiológicos del paciente dentro de rangos normales con
se ha propuesto definiciones y explicaciones sobre el modo de el estímulo quirúrgico, para lo que se emplea analgésicos potentes
acción de los mismos, por ejemplo como depresión no selectiva, como los ya señalados, anestésicos endovenosos o inhalatorios y
irregularmente descendente del S.N.C. Se ha descrito con el éter la si el paciente está conectado a una máquina también se emplea
secuencia clínica del proceso de la anestesia general dividiéndola relajantes musculares.
en etapas y periodos, que actualmente es un antecedente, ya que la Reversión o recuperación. - Una vez concluida la cirugía, se retira la
anestesia general en la actualidad es en base a objetivos a lograr en administración de anestésicos inhalatorios, la infusión de anestésicos
el paciente, otros autores consideran que son parte de la anestesia endovenosos o analgésicos potentes como el remifentanilo, en caso
general y estos son: necesario se puede antagonizar a los analgésicos potentes con
Analgesia antagonistas como la naloxona, a los relajantes musculares con sus
reversores e inclusive a las benzodiacepinas.
Inconciencia
Figura 1.1. Paciente Bajo Anestesia General Balanceada con
Ausencia de reflejos (protección neurovegetativa) Intubación Orotraqueal, Ventilación Controlada con Máquina de
Anestesia con valores Respiratorios Pre-fijados en la Máquina
Relajación muscular
Amnesia
Estos objetivos se obtienen con el empleo de dos o más fármacos
que no necesariamente son los anestésicos generales, aspecto que
favorece en una anestesia cada vez más segura ya que permite
emplear varios fármacos a dosis menores disminuyendo el riesgo
de reacciones adversas. Si se tuviera que emplear solamente un
anestésico general, para obtener todos los objetivos se tendría que
utilizar concentraciones o dosis altas que supondrían un mayor
riesgo para el paciente. El empleo de más de un fármaco permite
una acción más específica en la analgesia, hipnosis, relajación
muscular, además de que existe cierto grado de interacción sobre
todo farmacodinámica entre ellos.
Varios autores coinciden en dividir actualmente la anestesia general
en tres fases: Figura 1.2. Monitor conectado al anterior paciente que muestra
1. Inducción la cardioscopia, FC, ST, onda de pulso, oxímefría, PAS, PAD, PAM,
índice biespectral (para la hipnosis), capnografia, ETC02, FR, FI02,
2. Mantenimiento gases anestésicos inspirados y expirados, CAM (sevofluorano) y
3. Reversión o recuperación temperatura ambiental

Inducción. - Es llevar al paciente al estado de anestesia general,

para lo cual se utiliza fármacos con la capacidad de producir
hipnosis e inconciencia, en caso de haberse planificado la ventilación
controlada se emplea además relajantes musculares. Es común
utilizar en la inducción un analgésico potente como el fentanil,
alfentanil, sulfentanil o remifentanil, seguido de un anestésico
endovenoso como el tiopental sódico, propofol o etomidato, con
este propósito también se puede emplear una benzodiacepina como
el midazolam. Un relajante muscular como el atracurio o rocuronio
con la finalidad de utilizar dispositivos que permitan conectar al
paciente a una máquina de anestesia que será la encargada de
ventilar mecánicamente con todos los parámetros fisiológicos pre-
fijados por el Anestesiólogo.

293
De modo general la administración de anestésicos inhalatorios se
la realiza por vía respiratoria empleando dispositivos especiales que
en base a diferencia de presiones del anestésico inhalatorio más
oxígeno, siguiendo leyes físicas como la de Dalton, ingresan a los
alveolos, atraviesan la membrana alveolo capilar produciéndose la
absorción del anestésico, para luego equilibrarse la concentración
administrada con la presente en la sangre en un determinado
tiempo que depende de la solubilidad en sangre de los anestésicos
inhalatorios o gases anestésicos (los de mayor solubilidad tardan
más tiempo en lograr el equilibrio y por lo tanto su acción
farmacológica) para posteriormente pasar al S.N.C. donde también
buscaran su equilibrio en el tejido cerebral en un lapso de tiempo
que está en relación al grado de liposolubilidad.
Una vez suspendido el anestésico inhalatorio, el transito es inverso,
es decir del cerebro a la sangre, vía respiratoria y de ella al exterior
en un tiempo que depende de su liposolubilidad y solubilidad en la
sangre (los de mayor solubilidad en sangre tardan más tiempo en
recuperarse de la anestesia)
2.
Dependiendo del anestésico inhalatorio, ellos sufren diferentes
grados de metabolismo, generalmente hepático pero en porcentajes
reducidos.
Los anestésicos endovenosos, al administrarse directamente en ~
torrente sanguíneo, de acuerdo a sus características fisicoquímicas
a través de la circulación serán transportados al S.N.C.
Es posible identificar los tipos de anestesia de acuerdo a los
fármacos utilizados y forma de administración como ser:
Anestesia balanceada. - Cuando se utiliza fármacos endovenosos
más anestésicos inhalatorios.
Anestesia endovenosa (TIVA). - Si se emplea fármacos y anestésicos
exclusivamente endovenosos.
Anestesia analgésica. - Cuando el fármaco principal es un analgésico
potente en dosis altas como ser por ejemplo el fentanil.
Neuroleptoanestesia: Hoy poco utilizado que incluye el empleo de
un hípnoanalqésico potente como el fentanil más una butirofenona
como el droperidol.

Figura 1.3. Circulación de Anestésicos Inhalatorios en el ser Humano

Sistema de
Vía respiratoria CEREBRO
administración de
pulmones
anestésicos y otras estructuras
Circulación
inhalatorios más y órganos
sistémica
oxigeno

Figura 1.4. Sitios de Unión de los Anestésicos Generales al Receptor GABA(A)

Canal iónico
el
GABA

Extracelular

Intracelular Barbituricos
Etomidato
Esteroides

Ingresa cloro e Propofol

hiperpolariza la membrana Halotano
294
Clasificación da el carácter de reversibilidad. Cuyo resultado es la potenciación
ANESTÉSICOS INHALATORIOS: o modulación positiva de los receptores GABA(A) y las de la glicina
inhibidora, con lo que se explica la acción depresora. También
Líquidos inhiben los receptores excitadores de glutamato tipo NMDA,
receptores nicotínicos neuronales de acetil colina. Otros canales
volátiles
iónicos que son activados por los anestésicos inhalatorios son los
Éter de potasio con dominio de dos poros (K2p) y los canales de Calcio y
Halotano sodio voltaje dependientes.
Es importante mencionar que entre los anestésicos inhalatorios
Sevofluorano
el óxido nitroso no actúa en el receptor GABA(A) pero si lo hace
Isofluorano bloqueando el receptor de glutamato tipo NMDA.
Enfluorano POTENCIA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS
Desfluorano La potencia anestésica de los anestésicos inhalatorios se la evalúa
Gases a través del CAM cuya definición es: Concentración alveolar mínima
de un anestésico inhalatorio a la que el 50 % de los pacientes
anestésicos no presentan ningún tipo de respuesta frente a un estímulo
Óxido nitroso quirúrgico, es decir que es la concentración que se requiere
de un anestésico para realizar los diferentes procedimientos
Xenón quirúrgicos. Sin embargo la acción anestésica no solo depende
ANESTÉSICOS ENDOVENOSOS la las características farmacológicas del anestésico utilizado sino
también de la condiciones fisiológicas del paciente como ser la
Tiopental sódico edad, temperatura, estado de su sistema respiratorio, presión
Tiamilal arterial, frecuencia cardiaca, niveles de glóbulos rojos, proteínas
plasmáticas etc. Y la utilización simultanea de otros anestésicos y
Metoexital fármacos cuadyuvantes como ser analgésicos potentes, hipnóticos
Propofol entre otros, que generalmente por la interacción principalmente
farmacodinámica hacen que se requiera una menor concentración
Etomidato alveolar del anestésico inhalatorio para mantener el estado
ANESTÉSICO ENDOVENOSO E INTRAMUSCULAR anestésico en el paciente.
El valor del CAM se lo expresa en volúmenes %, cuanto más bajo
Ketamina
es el valor del CAM quiere decir que el anestésico es más potente
MECANISMO DE ACCiÓN DE ANESTÉSICOS INHALATORIOS y si este valor es más alto el anestésico será menos potente, si el
El mecanismo de acción todavía no está plenamente confirmado, valor del CAM es mayor a 100 vol. % es que ese anestésico requiere
sin embargo existen mecanismos descritos que tienen respaldo condiciones atmosféricas hiperbáricas para llegar a la anestesia
científico, los anestésicos inhalatorios se unen a receptores quirúrgica.
principalmente proteicos mediante uniones químicas no covalentes
como ser enlaces de hidrógeno, uniones de vander Waals que están
en los canales iónicos regulados por neurotransmisores. Lo que le
Cuadro 1.1. Solubilidad en diferentes medios y valores de CAM de Anestésicos Inhalatorios
Anestésico CAMVol.% Solubilidad sangre! Solubilidad cerebro! Solubilidad grasa! Solubilidad músculo!
gas gas sangre sangre
Halotano 0,75 2,4 2,9 60 3,5
Isofluorano 1,2 1,4 2,6 45 4
Enflurano 1,6 1,8 1,4 36
Sevofluorano 2 0,65 1,7 48 3,1
Desfluorano 6 0,42 1,3 27 2
Óxido nitroso 105 0,47 1,1 2,3 1,2
Xenon 71 0,12

295
FARMACODlNAMIA DE ANESTÉSICOS INHALATORIOS
La acción farmacológica de estos anestésicos se resume en el cuadro siguiente:
Cuadro 1.2. Farmacodinamia de los principales Anestésicos Inhalatorios
Fármaco S.N.C. Respiratorio Cardiovascular Hepático Renal Otros
Halotano Depresor central. Aumenta la Depresión cardiaca Reduce Puede reducir el flujo Relaja el músculo
Dilata los vasos frecuencia y disminuye y disminución del el flujo sanguíneo renal uterino. Relaja
cerebrales, aumenta la amplitud gasto cardiaco dosis sanguíneo. en cierto grado el
el flujo sanguíneo respiratoria, disminuye dependiente. Puede músculo estriado.
cerebral. Puede el volumen minuto Baja de la presión provocar Puede producir
aumentar la presión respiratorio, aumenta arterial. necrosis e hipertermia
i ntracraneal el umbral al C02, es Puede disminuir la insuficiencia maligna.
broncodilatador frecuencia cardiaca. hepática
Sensibiliza al mortal.
miocardio a la acción
de las catecolaminas
endógenas o exógenas.
Dilata los vasos
sanguíneos de la piel.
Isofluorano Depresorcentral,dilata Deprime la ventilación. Disminuye la PA dosis Puede Puede reducir el flujo Relaja la
los vasos cerebrales, Es irritante de las vías dependiente. Vasodilata disminuir sanguíneo renal y musculatura
aumenta el flujo respiratorias. las coronarias. Puede el flujo la tasa de filtración uterina. Relaja
sanguíneo cerebral, Es broncodilatador. disminuir el consumo sanguíneo glomerular. en cierto grado
puede disminuir el miocárdico de oxígeno. hepático. el músculo
consumo de oxígeno Vasodilata la piel y estriado. Potencia
cerebral. músculos. Puede a los relajantes
provocar taquicardia. periféricos.
Enfluorano Depresor central. Dilata Aumenta la frecuencia Disminuye la PA dosis Puede Puede disminuir el Relaja la
los vasos cerebrales. y disminuye la amplitud dependiente. Deprime la disminuir flujo sanguíneo renal musculatura
Disminuye el consumo respiratoria. Disminuye fuerza de contracción. el flujo y la tasa de filtración uterina. Relaja
metabólico cerebral de el volumen minuto sanguíneo renal, disminuyendo la en cierto grado
oxígeno. No se utiliza en respiratorio. Aumenta hepático. producción de orina. el músculo
epilépticos. el umbral al C02. Es estriado. Potencia
broncodilatador. a los relajantes
periféricos.
Sevofluorano Depresor central. Dilata Puede aumentar la Reduce la PA dosis Administrado con Relaja en cierto
los vasos cerebrales, frecuencia respiratoria dependiente. Reduce el flujos bajos de oxígeno grado el músculo
menos que el halotano y reducir el volumen gasto cardiaco. y con sistemas estriado. Potencia
Disminuye el consumo minuto respiratorio Vasodilatación sistémica. de absorbedor de a los relajantes
metabólico cerebral de dosis dependiente. C02 se produce el periféricos.
oxígeno. Es broncodilatador. compuesto A u olefina
que es nefrotóxico
en animales de
laboratorio. No así en
humanos.
Desfluorano Depresor central. Dilata Puede aumentar la Reduce la PA dosis Relaja en cierto
los vasos cerebrales, frecuencia respiratoria dependiente. Reduce grado el músculo
menos que el halotano. y reducir el volumen el gasto cardiaco. estriado. Potencia
Disminuye el consumo minuto respiratorio Vasodilatación sistémica. a los relajantes
metabólico cerebral de dosis dependiente. Puede provocar periféricos. En
oxígeno. Es broncodilatador. taquicardia transitoria. sistemas de
Es irritante de las vías administración con
respiratorias. absorbedor de C02,
se recomienda que
este absorbente
sea fresco y bien
hidratado ya que
# el desfluorano
predispone a la
producción de
monóxido de
, carbono.

296
 Fármaco S.N.C. Respiratorio cardiovascular Hepático Renal Otros
Óxido nitroso Depresor central. Puede aumentar la Si se administra con No es coadyuvante
Puede aumentar el flujo frecuencia respiratoria otros anestésicos en la relajación
sanguíneo cerebral, y la y reducir el volumen inhalatorios puede muscular.
presión intracraneal. minuto respiratorio provocar taquicardia,
dosis dependiente. aumento de la PA y gasto
Puede elevar el umbral cardiaco. Lo contrario
al C02. junto a los opioides.
Puede incrementar el
tono venoso a nivel
periférico y pulmonar.
No debe utilizarse
en pacientes con
hipertensión pulmonar.
Xenón Puede disminuir el Efectos mínimos Efectos mínimos
metabolismo cerebral.
Puede disminuir el flujo
sanguíneo cerebral.
Analgésico central
FARMACOCINÉTICA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS como diferentes grados de toxicidad dosis dependiente, es decir a
mayor dosis, mayor acción farmacológica y mayor toxicidad como
La administración de los anestésicos inhalatorios es por vía
ser por ejemplo, hipotensión arterial, bradicardia, arritmia cardiaca,
respiratoria y su absorción es a nivel pulmonar siguiendo la secuencia
depresión respiratoria entre otros. Existe algunas particularidades
antes mencionada. Los anestésicos inhalatorios sufren diversos
de algunos anestésicos como la hepatotoxicidad con el halotano a
grados de metabolismo, principalmente hepático que en general
través de su metabolito, ácido trifluoroacético que en grado extremo
es menor a otros fármacos, una vez concluida la administración de
puede provocar necrosis centrolobulillar en el hígado y una posterior
estos anestésicos se excretan principalmente por vía respiratoria, y
insuficiencia hepática grave que tendría un carácter inmune y se
en el caso de la fracción metabolizada, los metabolitos se excretan
presenta con más frecuencia con administraciones repetidas de este
principalmente por vía renal.
anestésico. Si bien el compuesto A que produce el sevofluorano ha
Cuadro 1.3. Metabolismo de Anestésicos Inhalatorios demostrado ser nefrotóxico en animales de laboratorio, todavía no
% Lugar y Metabolito con se ha reportado que esto ocurra en humanos, la literatura americana
recomienda utilizar flujos mayores a 2 litros en caso de emplear el
Anestésico mecanismo de riesgo de
metabolizado absorbedor de C02. El uso prolongado y reiterado del óxido nitroso
Metabolismo toxicidad
puede provocar anemia megaloblastica ya que oxida de manera
Hígado por Ácido irreversible a la vitamina B12, además de leucopenia. El isofluorano
Halotano 20 oxidación tricloroacético, puede llevar a la isquemia miocárdica. No se tiene datos claros sobre
toxicidad teratogenecidad y carcinogenecidad de los anestésicos inhalatorios,
CYP 2E1
hepática sin embargo es mejor evitar su empleo en embarazadas.
- Hígado por
La hipertermia maligna es un evento temido que se presentaba
Isofluorano 0,2 oxidación
con el empleo de los anestésicos clásicos como el halotano junto a
CYP 2E1
relajantes musculares como la succinil colina. Actualmente se sabe
Hígado por que cualquier anestésico halogenado lo puede provocar, sin embargo
Enfluorano 2,4 oxidación debido al empleo cada vez menos del halotano y la succinil colina,
CYP 2E1 y la utilización actual de anestésicos como el sevofluorano junto
Con absorbedor a otros relajantes musculares, además de la disminución de las
de C02 que es concentraciones de estos anestésicos ha redundado en una menor
Hígado por la cal sodada incidencia de este evento. La hipertermia maligna principalmente
Sevofluorano 3 oxidación y bajos flujos afecta al músculo a través de la alteración del calcio llegando
CYP 2E1 puede formar el a provocar una rabdomiolisis, mioglobinuria, elevación de la
compuesto A u temperatura, cianosis, contractura muscular, taquicardia, hipotensión
olefina. arterial, el cuadro es de gran afectación del estado general del
Hígado por paciente, actual ente se sabe que tiene un carácter genético y puede
Desfluorano 0,02 oxidación ser hereditario la predisposición a presentar esta complicación, el
CYP tratamiento es la suspensión inmediata de la anestesia y Cirugía, el
Óxido nitroso 0,004 fármaco más indicado para su manejo es el dantroleno a 1 o 2 mg!kg,
hasta un máximo de 10 mg/kg. Vía endovenosa.
Xenón
CONTRAINDICACIONES
REACCIONES ADVERSAS
El halotano no se debe utilizar en pacientes que sufrieron alteración
Se puede considerar a las acciones de los anestésicos inhalatorios,
297
funcional hepática por una exposición previa, no se recomienda si
el paciente presenta una hipertensión intracraneana, tampoco en
pacientes hipovolémicos o con patología cardiaca grave como la
estenosis aórtica, en pacientes con feocromocitoma y susceptibilidad
a la hipertermia maligna.
El isofluorano no está recomendado en pacientes con hipovolemia
severa.
Con el sevofluorano y desfluorano se debe tener cuidado en
pacientes con hipovolemia intensa, hipertensión intracraneana,
susceptibilidad a la hipertermia maligna.
El óxido nitroso no debe emplearse en pacientes con hipertensión
pulmonar, no está recomendado en pacientes con neumotórax,
sometidos e neumoencefalografia, con quistes pulmonares de aire
burbujas intraoculares de aire, sometidos a injerto de la membrana
timpánica o que hayan presentado una embolia gaseosa.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
Los anestésicos inhalatorios al administrarse con otros depresores
centrales, anestésicos parenterales, coadyuvantes anestésicos de
acción central, incrementan su acción depresora en el cerebro lo
que permite utilizar menores concentraciones de estos anestésicos
con lo que se reduce la posibilidad de reacciones adversas.
El efecto depresor del miocardio que produce el halotano puede
incrementarse al emplear simultáneamente los beta bloqueantes
adrenérgicos como el propanolol y los bloqueantes de los canales
de calcio como el verapamilo. El empleo de halotano con aminofilina
puede provocar arritmias ventriculares.
El isofluorano, sevofluorano y el desfluorano potencian a los
relajantes musculares no despolarizantes como el rocuronio.
MECANISMO DE ACCION DE ANESTÉSICOS ENDOVENOSOS
Ácido malónico y urea. Son preparados como sales de sodio con
carbonato sódico anhidroso por lo que para su utilización se los
debe diluir exclusivamente con solución salina fisiológica o agua
destilada hasta obtener una solución al 2,5 % para el tiopental
sódico, 2 % para tiamilal y 1 % para el metohexital y tienen como
mecanismo el de potenciar el efecto inhibidor el neurotransmisor
GABA (A) uniéndose a un sitio específico del receptor GABA (A) que
es un canal de cloro, facilitando el transporte de cloro cuyo efecto
es la hiperpolarización de la membrana celular neuronal. Otro
mecanismo señalado para los barbitúricos es la inhibición de los
neurotransmisores excitatorios de glutamato tipo NMDA.
El propofol es una emulsión, alquilfenol, compuesto por 1 % de
propofol, 10% de aceite de soja, 2,25 % de glicerol, 1,2 % de lecitina
y un 0,005 % de edetato disódico como conservante. El mecanismo
es la potenciación del neurotrasmisor inhibidor GABA(A) se une a un
sitio específico del receptor GABA (A)
Por su composición el propofol por vía endovenosa es dolorosa
por lo que se la utiliza con anestésicos locales, actualmente se
presentó una nueva formulación, el fospropofol un pro-fármaco del
propofol activándose mediante hidrólisis por fosfatasas alcalinas del
endotelio formando propofol.
El etomidato que también actúa potenciando la actividad inhibidora
del GABA se une a un sitio específico del receptor GABA (A)
actualmente ha sido desplazada por el propofol debido a sus
potenciales reacciones adversas como la inhibición corticoadrenal.
La ketamina, derivado de la fenilciclidina altamente liposoluble,
actúa mediante la inhibición de receptores excitatorios de glutamato
tipo N-metil de aspartato (NMDA) Produce analgésia, amnesia y
anestesia disociativa debido a que parece disociar al paciente de
la realidad, con la producción de sueños coloridos, alucinaciones,
distorsión de la sensibilidad visual, táctil, auditiva y confusión.

ACCION FARMACOLOGlCA DE LOS ANESTÉSICOS PARENTERALES

Los barbitúricos como el tiopental que en la actualidad ha sido
desplazada por el propofol son derivados del ácido barbitúrico,
A continuación resumimos los aspectos más importantes de la
que es un núcleo pirirnidinico formado por la condensación del
farmacodinamia de los anestésicos parenterales.
Cuadro 1.4. Farmacodinamia de Anestésicos Parenterales

Acción sobre el Acción Acción Otras

Fármaco
S.N.C. respiratorio cardiovascular acciones

Depresor central. Produce sedación Depresor respiratorio, disminuye

Hipnosis, anestesia.
Reduce el flujo sanguíneo cerebral, el
consumo metabólico de oxígeno, la
Tiopental presión intracraneal.
Es protector cerebral.
Es anticonvulsivante.
Puede disminuir la presión
intraocular.
la ventilación por minuto,
el volumen de ventilación
pulmonar. Eleva el umbral a la
hipercapnia e hipoxia.
Puede producir paro respiratorio.
En asmáticos se puede agravar
el cuadro por liberación de
histamina.
Vasodilatación,
venodilatación, baja la Puede desencadenar
PA dosis dependiente una crisis de porfiria en
que lleva a la taquicardia pacientes con porfiria
compensadora. variagada o intermitente
Leve depresión de la aguda.
contractilidad ca¡diaca.

298
 Acción sobre el Acción Acción Otras
Fármaco
S.N.C. respiratorio cardiovascular acciones

Depresor central. Produce

sedación, hipnosis, anestesia Vasodilatación arterial
dosis dependiente. Reduce el flujo y venosa. Intensa Acción antiemética
sanguíneo cerebral, el consumo Depresor respiratorio, puede hipotensión arterial. central.
Propofol metabólico de oxígeno y la presión producir paro respiratorio. Taquicardia leve por Síndrome de infusión de
intracraneal. reflejo de barorreceptores.
propofol.
Es protector cerebral. Puede provocar
Es anticonvulsivante. Puede bradicardia.
disminuir la presión intraocular.
Aumentan la FC, PA,
Anestesia disociativa, amnesia e
gasto cardiaco. Su
intensa analgesia. Cierto estado
acción inotrópica negativa
cataléptico.
y vasodilatadora es
Aumenta el flujo sanguíneo cerebral, No es depresor respiratorio
contrarrestada por su
Ketamina la presión intracraneal, la presión importante. Produce salivación y acción simpaticomimético
intraocular. Midriasis, lagrimeo. broncodilatación. indirecta. Puede
Alucinaciones, sueños vividos y incrementar el consumo
delirio. metabólico de oxígeno
Neuroprotector. cardiaco.
Depresor central Produce:
Hipnosis, anestesia. Efectos mínimos sobre la Deprivación
Reduce el flujO sanguíneo cerebral, corticosuprarrenal.
Depresor respiratorio menor al FC, gasto cardiaco y PA.
Etomidato el consumo metabólico de oxígeno, Produce náuseas y
la presión intracraneal e intraocular. tiopental. Mayor estabilidad que el vómitos.
Puede desencadenar convulsiones y tiopental y propofol.
movimientos de mioclono.
FARMACOCINÉTICA DE LOS ANESTÉSICOS PARENTERALES
distribución inicial es en el compartimiento central que abarca los
Los anestésicos parenterales se administran preferentemente
órganos con mayor flujo sanguíneo donde se encuentra el S.N.C.
por vía endovenosa con una dosis inicial en bolo de inducción y
para posteriormente una vez realizada la acción anestésica pasar
posteriormente algunos de estos anestésicos se los administra en
a los otros compartimientos como ser el periférico superficial
el mantenimiento de la anestesia como es el caso del propofol, la
y el periférico profundo de acuerdo a las características de cada
ketamina en sistemas de infusión, que actualmente es mediante
anestésico, aspecto expresado en el volumen de distribución y
bombas de infusión que toma en cuenta la edad, sexo, peso y talla
pueden almacenarse en estructuras como el músculo y el tejido
del paciente y se programa la concentración plasmática que se
adiposo, que serían la causa de las molestias pos anestésicas como
quiere obtener o la concentración versus efecto.
la resaca descrita para los barbitúricos. Es de esperar que estos
La dosis inicial en bolo del anestésico parenteral tiene un tiempo fármacos atraviesen la barrera placentaria por lo que cuando se
de duración anestésica relativamente corto variando de acuerdo administran estos fármacos en dosis importantes en el momento
al fármaco utilizado, entre 5 a 15 minutos, la administración 1M del parto, pueden provocar cierta depresión en el recién nacido.
de la ketamina puede tener una duración de 20 minutos. Este
El metabolismo es principalmente hepático y los metabolitos
tiempo reducido de duración, se la explica por la redistribución
se excretan por vía biliar y renal. A continuación resumimos la
que ocurre con estos fármacos, su metabolismo y excreción. La
farmacocinética de los anestésicos parenterales.
Unión a Volumen de Vida media Metabolismo Depuración
Fármaco
Proteínas (%) distribución Ukg Hepático mUkglmin
disto (min) Elim. (h)
oxidación
Tiopental 85 2,5 2-4 12 N-desalquilación 3,4
desulfuración

Sulfoconjugación
Propofol 97 2,3 2-4 4-23 20-30
Glucoronoconjugación

Ketamina 12 3,1 11-16 2-4 N-desmetilación 19,1 299

Etomidato 77 2,5 2-4 2,9-5,3 Hidrolisis 17,9
REACCIONES ADVERSAS Y CONTRAINDICACIONES
Las reacciones adversas son la extensión de los efectos
farmacológicos señalados reiterando que los anestésicos
parenterales pueden llegar a provocar paro respiratorio, hipotensión
arterial severa dosis dependiente, una de las ventajas es que estos
fármacos no producen hipertermia maligna.
El tiopental y el propofol si provocan hipotensión severa, pueden
disminuir el flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración
glomerular, el flujo sanguíneo hepático pero no son nefrotóxicos
ni hepatotoxicos directos. El tiopental como ya se menciono
puede desencadenar un ataque de porfiria en pacientes con esta
enfermedad que puede ser letal.
El propofol puede provocar el síndrome de infusión por propofol,
(PRIS) que puede presentarse por la administración prolongada y se
caracteriza por acidosis metabólica, rabdomiolisis, hiperlipidemia y
hepatomegalia, que puede llevar a la muerte.
La ketamina puede provocar importante elevación de la presión
arterial, intracraneal, intraocular, lo más incómodo son los trastornos
pos anestesia, con delirios, alucinaciones, disociación del medio.
La alergia se constituye en una contraindicación para cualquier
anestésico parenteral, pero no existe alergia cruzada entre el
tiopental, propofol, ketamina o etomidato.
Si no se va a controlar mecánicamente la ventilación, los anestésicos
parenterales con excepción de la ketamina se deben emplear con
precaución como sedantes. No son recomendables en pacientes con
alteraciones respiratorias como el asma, EPOC u otras obstructivas.
El tiopental, el propofol debe utilizarse con precaución o evitarse
en pacientes hipotensos, en shock, con grave inestabilidad
hemodinámica.
El tiopental está contraindicado en pacientes con porfíria vareagada.
Se debe emplear con precaución en asmáticos.

Todos los fármacos pueden provocar reacciones alérgicas esto se La ketamina debe emplearse con precaución en hipertensos,
agrava con el tiopental que libera histamina. hipertensión intracraneal e intraocular.

La reacción adversa más peligrosa con el etomidato es la deprivación Los anestésicos parenterales no deben utilizarse, si no se cuenta con
corticosuprarrenal sobre todo por uso prolongado en infusión. oxígeno medicinal y medios para asistir mecánicamente la ventilación.
En el cuadro siguiente resumimos las indicaciones y forma de
utilización de los anestésicos parenterales.
Cuadro 1.6. Indicaciones y dosis de los Anestésicos Parenterales
Fármaco Indicación Vía Dosis Duración Dosis única
Tiopental Sedación IV 0,5-1,5 mg/kg
Inducción IV 3- 6 mg/kg 5-10 mino
Propofol Sedación IV 25-100 ¡Jg/kg/min
Inducción IV 1-2,5 mg/kg 5-10 min
Mantenimiento IV 50-200 ¡Jg/kg/min
Ketamina Analgesia preventiva IV 0,15-0,25 mg/kg
Sedación y analgesia IV 0,2-0,8 mg/kg
1M 2-4 mg/kg
Inducción de anestesia general IV 0,5-2 mg/kg 10-15 min
1M 4-6 mg/kg 15-20 min
Mantenimiento IV 30-90 ¡Jg/kg/min
Etomidato Inducción IV 0,2-0,6 mg/kg
Mantenimiento IV 10 ¡Jg/kg/min

INTERACCIONES FARMACOLOGlCAS despolarizantes, La ketarnina con la teofilina puede provocar

La interacción farmacológica más evidente es la farmacodinámica
al emplear los anestésicos parenterales con otros depresores
centrales como los opiáceos, benzodiazepinas, antihistamínicos
sedantes, anestésicos inhalatorios produciendo mayor depresión
central, respiratoria, cardiovascular con mayor hipotensión arterial.
Los medios de contraste, las sulfonamidas compiten con el tiopental
por los sitios de unión a las proteínas plasmáticas, elevando la
fracción libre activa del tiopental,
El propofol puede elevar las concentraciones de fentanil yalfentanil.
La ketamina potencia la acción de los relajantes musculares no
convulsiones. El diazepam prolonga la vida media de eliminación
de la ketamina. La ketamina con el halotano puede producir mayor
depresión miocárdica. La vida media de la ketamina es prolongado
por ellitio. El propanolol y otros antagonistas beta pueden empeorar
la acción depresora directa de la ketamina sobre el miocardio.
ANESTÉSICOS COADYUVANTES DE LA ANESTESIA GENERAL
Como se mencionó, la anestesia general hoy en día implica el
empleo de varios fármacos simultáneamente o en forma secuencial,
con la finalidad de lograr los objetivos de la anestesia señalados, se
los utiliza como medicación previa ya sea para producir sedación,
ansiolisis, protección neurovegetativa, en la inducción a la anestesia,

300
en el mantenimiento, sobre todo para la analgesia, hipnosis, y la
Alfentanil
analgesia post operatoria. Los fármacos más empleados son:
Morfina
Benzodiazepinas:
Meperidina
Midazolam
Butirofenonas
Diazepam
Droperidol
Lorazepam
Agonista alfa 2 central
Opioides:
Dexmedetomidina.
Fentanil
Remifentanil Las características farmacológicas de estos fármacos se abordaran
en los capítulos correspondientes, a continuación resumimos los
Sufentanil aspectos farmacodinámicos más relevantes.
Cuadro 1.7. Farmacodinamia de los Coadyuvantes en la Anestesia General

Acción Acción Otras

Fármaco Acción en S.N.C.

respiratorio cardiovascular acciones

Disminuyen la ventilación
Disminuyen la Fe Analgésico central
Depresor, sedante igual al tiopental y propofol
Fentanil Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el dosis dependiente. más que el tiopental y potente.
propofol, y la PA mucho Produce tolerancia,
Sufentanil consumo metabólico de oxígeno mucho menos Puede provocar paro
menos que el tiopental y adicción.
que el tiopental y propofol respiratorio,
propofol Miosis, constipación.
Tórax leñoso hipertónico.
Depresor, sedante Disminuyen la ventilación Disminuyen la Fe
Remifentanil Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el igual al tiopental y propofol más que el tiopental Analgésico central
Alfentanil consumo metabólico de oxígeno mucho menos dosis dependiente. y propofol, y la PA potente.
Puede provocar paro menos que el tiopental y
que el tiopental y propofol
respiratorio. propofol
Disminuyen la ventilación Analgésico central
Depresor, sedante igual al tiopental y propofol Disminuye la Fe menor Menos potente que
Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el dosis dependiente. al fentanil, El efecto el fentanil
Morfina Pueden provocar sobre la PA esta en Produce tolerancia,
consumo metabólico de oxígeno mucho menos
broncoconstricción en relación a la liberación adicción.
que el tiopental y propofol asmáticos por liberación de de histamina. Miosis, constipación.
histamina. Libera histamina.
- Disminuyen la ventilación
Analgésico central
Depresor, sedante Producen ligero Menos potente que
Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el igual al tiopental y propofol aumento de la Fe El la morfina
Meperidina consumo metabólico de oxígeno mucho menos dosis dependiente. Pueden efecto sobre la PA Produce tolerancia,
que el tiopental y propofol. Su metabolito nor- provocar broncoconstricción esta en relación a la adicción.
meperidina es neurotóxico. en asmáticos por liberación liberación de histamina. constipación.
de histamina. Libera histamina
Depresor, sedante Disminuyen la ventílacíqn
Produce ligero aumento
Hipnótico. mucho menos que el Relajante muscular
de la Fe.
Midazolam Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el tiopental y propofol dosis de acción central.
Puede disminuir la PA
consumo metabólico de oxígeno menos que el dependiente. Tolerancia, adicción.
dosis dependiente.
tiopental y propofol
Depresor, sedante No modifica o puede
Hipnótico. Disminuyen la ventilación producir ligero aumento Relajante muscular
Diazepam Disminuyen el flujo sanguíneo cerebral, el mucho menos que el de la Fe. de acción central.
Lorazepam consumo metabólico de oxígeno menos que el tiopental y propofol dosis Puede disminuir Tolerancia, adicción.
dependiente ligeramente la PA dosis
tiopental y propofol
dependiente
Tranquilizante, ansiolítico. Puede aumentar Antiemético central
Droperidol Puede disminuir muy ligeramente el flujo No tiene acción relevante ligeramente la Fe y potente.
sanguíneo cerebral y la presión intracraneal. disminuir levemente la
PA dosis dependiente.

301
 Acción Acción Otras

Fármaco Acción en S.N.C.

respiratorio cardiovascular acciones

Sedante Hipnótico Leve disminución del Puede provocar

Dexmedetomidina Analgésico central. Leve disminución del flujo volumen corriente y Moderada disminución tolerancia y
alteración de la frecuencia de la Fe y PA
sanguíneo cerebral. dependencia.
respi ratoria.
A continuación resumimos las indicaciones y forma de empleo de estos fármacos.
Cuadro 1.8. Indicaciones y dosis de los Coadyuvantes de la Anestesia General
Fármaco Indicación Vía Dosis
Fentanil Anestesia IV 2-150 ~g/kg
Analgesia post operatoria IV 0,5-1 ,5 ~g/kg
Remifentanil Anestesia dosis inicial IV 1 ~g/kg
Mantenimiento IV 0,5-20 ~g/kg/min
Sedoanalgesia post operatoria IV 0,05-0,3 ~g/kg/min
Sufentanil Anestesia IV 0,25-30 mg/kg
Alfentanil Anestesia dosis inicial IV 8-100 ~g/kg
Mantenimiento IV 0,5-3 ~g/kg/min
Morfina Medicación previa a la anestesia 1M 0,05-0,2 mg/kg
anestesia IV 0,1-1 mg/kg
Analgesia post operatoria 1M 0,05-0,2 mg/kg
IV 0,03-0,15 mg/kg
Meperidina Medicación previa a la anestesia 1M 0,5-1 mg/kg
anestesia IV 2,5-5 mg/kg
Analgesia post operatoria 1M 0,5-1 mg/kg
IV 0,2-0,5 mg/kg
Midazolam Medicación previa a la anestesia 1M 0,07-0,15 mg/kg
Sedación IV 0,01-0,1 mg/kg
Inducción IV 0,1-0,4 mg/kg
- Diazepam Medicación previa a la anestesia va 0,2-0,5 mg/kg
Sedación IV 0,04-0,2 mg/kg
Inducción IV 0,3-0,6 mg/kg
Lorazepam Medicación previa a la anestesia va 0,053 mg/kg
1M 0,03-0,05 mg/kg
Sedación IV 0,03-0,4 mg/kg
Droperidol Medicación previa a la anestesia 1M 0,04-0,07 mg/kg
Sedación IV 0,02-0,07 mg/kg
Antiemético IV 0,05 mg/kg
Dexmedetomidina Sedación durante la anestesia en IV 0,5-1 ~g/kg
infusión
IV 0,2-0,7 ~g/kg/h

COMPLICACIONES DE LA ANESTESIA GENERAL
Las complicaciones de la anestesia general no solamente se deben
a la acción separada o combinada de los anestésicos generales y
coadyuvantes utilizados, ya que también interviene otros factores
como la instrumentalización anestésica, el manejo ventilatorio, la
intervención quirúrgica y las condiciones del paciente. La hipoxia,
hipercapnia puede agravar las modificaciones del flujo cerebral que
provocan los anestésicos inhalatorios, al igual que la posibilidad de
eventos de arritmia cardiaca.
La hiperoxia, hipocapnia igualmente puede incrementar las acciones
en los vasos cerebrales de los anestésicos parenterales.

302
La pérdida sanguínea, por la cirugía puede predisponer a una mayor
hipotensión junto a los anestésicos generales.
La frecuencia de complicaciones post anestesia general, hoy en
día son escasas, pero en variedad son muchas que pueden llegar
a ser letales. Como ser nauseas, vómitos, dolor, hiperalgesia,
depresión respiratoria, paro respiratorio, taquicardia, bradicardia,
arritmias cardiacas, paro cardiaco, barotrauma pulmonar,
enfisema, neumotórax, atelectasias, reacciones alérgicas, oliguria,
estreñimiento etc.
303
 CAPíTULO 2. FÁRMACOS OPIOIDES
Dr. Fidel Segales Pabón

INTRODUCCiÓN su potencialidad de producir principalmente depresión respiratoria

y adicción.
El dolor es una sensación subjetiva con una repercusión orgánica
y neurovegetativa evidente en quienes la sufren, existen Figura 2.1. Planta Adormidera (papaver somniferum) del que se
clasificaciones sobre tipos de dolor como el leve, moderado, obtiene el Opio -la Morfina-
intenso, o de tipo somático, visceral, o neuropático, agudo o crónico
etc. La IASP la define como: Una experiencia sensorial y emocional
que señala el daño real o potencial de los tejidos. Actualmente se
la considera como el quinto signo vital y desde su percepción el
hombre ha buscado la manera de tratarla. Un compuesto natural
conocido como opio resulto ser altamente efectivo para calmar el
dolor en sus diferentes manifestaciones, posteriormente el año
1803 se logró aislar la morfina del opio como el responsable de esta
acción analgésica por Serturner, nombre que deriva de Morfeo, dios
del sueño, para posteriormente obtener otros compuestos naturales,
derivados semisintéticos y sintéticos con características similares
en cuanto a sus acciones a la morfina. Este grupo de fármacos eran
y son considerados como los analgésicos más efectivos y potentes
contra cualquier tipo de dolor, actualmente se sabe de ciertas
limitaciones, que indicaciones deben tener estos fármacos debido a

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS OPIOIDES

Compuestos semisintéticos y
Antagonistas completos
Compuestos naturales: sintéticos:
Fenantrenicos. - Heroína Naloxona
Morfina Hidromorfona Naltrexona
Codeína Oximorfona
Tebaína Metadona
Bencilisoquinolínicos: Meperidina
Narcotina Fentanilo
Narceína Sufentanilo
Papaverina Alfentanilo
Remifentanil
Levorfanol
Hidrocodona
Oxicodona
Pentazocina
Nalbufina
Butorfanol
Propoxifeno
Difenoxilato
Loperamida
Tramadol

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS OPIOIDES

El modo de acción de los fármacos opioides es a través de su
unión a receptores denominados endorfínicos, luego de varias
investigaciones se logró descubrir que el organismo humano tiene un
sistema de regulación, modulación o defensa frente a las diferentes
situaciones que desencadenan como respuesta el dolor, este sistema
está compuesto por sustancias endógenas denominadas opioides
o peptidos endógenos, ubicadas principalmente en el encéfalo,
agrupados en familias de encefalinas, endorfinas, y dinorfinas a los
que se suman actualmente las endomorfinas 1 y 2 , nociceptinas
entre las principales. Se suponía en un inicio que solamente se
localizaban y liberaban en áreas del circuito relacionado al dolor,
hoy se sabe que estos opioides endógenos se encuentran en varios
sitios del S.N.C. pero particularmente en las del dolor como las
láminas I y 11 de la médula espinal, núcleo espinal del trigémino,
sustancia gris periacueductal, o las relacionadas al área afectiva

304
como la amígdala, hipocampo, locus coeruleus, la corteza cerebral Opioides
frontal, o las áreas relacionadas con la modulación del control motor, Mu Delta Kappa
endógenos
núcleo caudado, globo pálido, en la regulación del sistema nervioso
autónomo, la médula oblongada, o funciones neuroendocrinas ,
eminencia media. Los opioides endógenos se producen a partir de Fármacos
precursores y se liberan para modular, disminuir o controlar el dolor, opioides
y las manifestaciones relacionadas con él, uniéndose a receptores Morfina +++ +
opioides. Al tener los fármacos opioides características similares a Fentanil +++ +
los péptidos endógenos y unirse a los mismos receptores, es de Sufentanil +++ + +
suponer su efectividad manifiesta en la modulación y control del
Hidromorfona +++
dolor.
Levorfanol +++
Los receptores opioides se los clasifica en mu, (u) delta, y kappa +++
Metadona
(k), Otra forma de identificarlos es como MOR, DOR y KOR
respectivamente. También se señala a un cuarto receptor identificado Buprenorfina Agonista parcial Antagonista
como ORL 1. Estos receptores se encuentran ampliamente Butorfanol Agonista parcial +++
distribuidos en el encéfalo y médula espinal, además de tejidos Nalbufina Antagonista ++
periféricos como el vascular, cardiaco, vías respiratorias, pulmones, Antagonistas
intestinos, células inmunitarias e inflamatorias circulantes. Antagonista Antagonista Antagonista
En el siguiente cuadro se resume las acciones relacionada con el Naloxona completamente selectivo muy selectivo
dolor y otras importantes por la ocupación de receptores por los selectivo parcial o débil parcial
farmacos opioides. Antagonista Antagonista Antagonista
Naltrexona selectivo selectivo muy selectivo
Cuadro 2.1. Efectos o Funciones por la Ocupación de completo parcial o débil completo
Receptores Opioides
Otra forma de clasificación es en base a la afinidad por sus
Subtipo de receptores como ser:
Efectos o funciones
receptor
Analgesia espinal y supraespinal, sedación, depresión Agonistas puros Agonistas Agonistas de Antagonistas
de la respiración, disminución de la velocidad de tránsito de receptores parciales de receptores (k) puros
(rnu) receptores yagonistas
intestinal, regulación de la secreción de hormonas (mu) parciales de (mu )
Mu Morfina Buprenorfina Pentazocina Naloxona
(aumenta la secreción de prolactina y hormona de
Oxicodona Nalbufina Naltrexona
crecimiento) y neurotransmisores (inhibe la liberación de Metadona Butorfanol
acetilcolina. Heroína Nalorfina
Analgesia supraespinal, espinal, regulación de la Meperidina
Delta secreción de hormonas y neurotransmisores (inhibición Fentanil
Remifentanil
de liberación de dopamina)
Analgesia supraespinal, espinal, sedación, efectos Sufentanil
Kappa psicotomiméticos, disminución del tránsito
gastrointestinal.
El mecanismo de acción de los opioides a la fecha tiene varias
En el siguiente cuadro se muestra la intensidad en la afinidad de explicaciones algunas de ellas hipotéticas, los receptores opioides
los opioides endógenos y los principales fármacos opioides por los pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G, su
subtipos de receptores. activación inhibe la adenilatociclasa, con la consiguiente reducción
Cuadro 2.2. Afinidad de los Opioides Endógenos y Fármacos del AMPc, también inhiben los canales de Ca2 dependientes de
Opioides por los Receptores voltaje y activan los canales de potasio de rectificación interna,
acciones que derivan en una reducción de la excitabilidad neurona/.
Opioides Otra acción observada es la activación de la cinasa relacionada con
Mu Delta Kappa
endógenos la señal extracelular que incrementara la liberación de araquidonato.
Met y Leu Se ha observado que la activación crónica de los receptores
+++ +++
encefalinas opioides por uso continuado de fármacos, puede inducir
Endorfina B +++ +++ mecanismos de adaptación celular, relacionadas con la tolerancia,
++ +++
dependencia y la clínica de la abstinencia. La desensibilización a
Dinorfina A
corto plazo del receptor opioide se debe a la fosforilación por la
Dinorfina B + + +++
proteincinasa C y otras cinasas. También se ha observado que la
B- Neoendorfina + + +++ tolerancia a largo plazo para los fármacos opioides es por un
Endomorfina +++ aumento de la actividad de la adenilciclasa como una forma de
Nociceptina Antagonista Antagonista Antanogista contrarrestar la disminución en los niveles de AMPc con el
consiguiente aumento de este.

305
Otras explicaciones se refieren a que existe un desacoplamiento
del receptor con las vías de señalización. También se señala que
el uso crónico de opioides lleva a la sobreexpresión de sistemas
antiopioides endógenos constituidos principalmente por la
colecistocinina, receptores NMDA de glutamato, los neuropeptidos
OFQ/N entre otros.
Para comprender la acción analgésica de los fármacos opioides es
necesario recordar algunos aspectos relacionados al proceso o vías
del dolor, en caso de una estimulación aguda como un pinchazo
con aguja o incisión en la piel, se activa las fibras A-Delta y C que
son aferentes sensoriales pequeños con umbrales altos, generando
un estímulo hacia la médula espinal, donde se activan neuronas
con proyección al tálamo opuesto para luego proseguir a la corteza
somatosensorial. Existe una proyección paralela que se dirige
al sistema límbico a través del tálamo y corteza del cíngulo. Esta
estimulación ascendente evoca la respuesta dolorosa y afectiva.
En el caso del dolor producido por lesión de tejidos como en las
quemaduras de la piel, lesiones articulares, dolor dental. heridas por
incisión etc. Se desencadena un proceso inflamatorio, que provoca
generalmente un dolor continuo que puede llevar a la hiperalgesia o
sea que el paciente siente dolor manifiesto ante un estímulo menor
del área afectada, como el movimiento de una rodilla inflamada.
En los procesos inflamatorios intervienen mediadores como las
prostaglandinas, citosinas, bradicinininas etc. Y son estos mediadores
los que se encargan de activar las fibras A Delta y C además de que
puede bajar el umbral de activación de estas fibras lo que se conoce
como sensibilización periférica al dolor. Los procesos inflamatorios
pueden generar la activación de cascadas facilitadoras espinales
incrementando la cantidad de impulsos al encéfalo que contribuye a
la hiperalgesia. El dolor también se puede producir por lesión de las
estructuras nerviosas, ya sea por traumatismos directos, procesos
degenerativos, infecciosos, enfermedades de nervios periféricos,
que en su conjunto se denominan como dolor neuropático. Estas
lesiones nerviosas pueden ocasionar alteraciones bioquímicas y
anatómicas produciendo como consecuencia un dolor súbito urente
conocido como disestesias espontaneas, o el dolor desencadenado
ante el más mínimo contacto del área afectada conocido como
alodinia, se conducen a través de la activación de fibras AB que
son aferentes sensoriales de umbral bajo hacia las áreas superiores
ya mencionadas con la característica de que pueden desencadenar
actividad y estímulo ectópico que son provocados por lesiones
en los axones de los ganglios de la raíz dorsal, la reorganización
del hasta dorsal medular, o por neuromas que se forman a
consecuencia de la lesión nerviosa. Si bien el efecto analgésico se
puede lograr en todo tipo de dolor adecuando las dosis, actualmente
se sabe que el dolor neuropático es de difícil manejo por no decir
no adecuado con los opioides. En ciertas situaciones que producen
dolor generalmente se asocian lesiones de estructuras nerviosas y
de tejidos con inflamación, como las debidas a ciertas cirugías o el dolor
oncológico altamente invasivo por lo que ameritan que el
enfoque debe ser integral y multimodal.
306
La acción analgésica supraespinal se produce por unión con
receptores Mu o MOR particularmente en regiones encefálicas como
la sustancia gris periacueductal mesencefálica, en donde bloquean
la respuesta nociceptiva, por ejemplo bloqueando la liberación del
trasmisor inhibidor GABA y de esa manera permiten a la sustancia
gris periacueductal con actividad tónica puedan seguir regulando
las proyecciones al bulbo raquídeo que a su vez activan la liber~ción
de noradrenalina y 5 hidroxitriptamia en el hasta dorsal de la medula
espinal, que atenúa la excitabilidad del hasta dorsal produciendo
el efecto deseado. Otro mecanismo observado es que por la forma
de organización de la sustancia gris periacueductal se puede
incrementar la excitabilidad del rafe dorsal y el locus coeruleus
ya que de esos lugares parten las proyecciones noradrenérgicas y
serotoninergicas con destino al procencefalo límbico relacionados
con las respuestas emocionales del dolor.
La acción analgésica a nivel de la médula espinal, expresada por la
atenuación de la respuesta a estímulos somáticos y viscerales que
producen dolor, es mediante la depresión selectiva de la descarga
en el hasta dorsal medular de sus neuronas de fibras aferentes
pequeñas con umbral alto.
Se observó que la acción pre-sinaptica medular reduce la liberación
de transmisores peptídicos aferentes como la sustancia P. También
la acción presinaptica medular de los opioides comprende la
no abertura de los canales de Ca voltaje-dependientes y de esa
manera evitar la liberación del transmisor. Por activación directa de
las neuronas del hasta dorsal pos-sinapticos los opioides bloquean
su excitación que se produce por el glutamato, La acción selectiva
y potente de los opioides a nivel medular para regular estímulos
nociceptivos medulares se debe a la propiedad que tienen de recucr
la liberación de neurotransmisores estimulantes de las fibras C y la
disminución de la excitabilidad a nivel del hasta dorsal.
A nivel periférico en estructuras o áreas con procesos inflamatorios
que han sensibilizado las terminaciones nerviosas produciendo
hiperalgesia, los opioides disminuyen la hiperalgesia.
Como ya se mencionó anteriormente los fármacos opioides no
solamente producen analgesia, también actúan sobre el estado
de ánimo, disminuyendo o inhibiendo la respuesta de malestar,
inquietud, sufrimiento y hasta depresión que ocasiona el dolor no
controlado, esta acción se la explica a través de la activación de
receptores Mu (MOR) del sistema mesocorticolímbico, los opioides al
parecer inhiben la actividad neuronal Gabaergica central facilitando
la liberación de dopamina.
 Figura 2.2. Mecanismo de Acción de Opioides a nivel del hasta Dorsal de la Médula Espinal
INICIO DE LA ESllMULACIÓN DEL DOLOR

\ Los apiades al unirse a su

receptor MOR reduce la
entrada de Ca con lo que
inhibe la liberación de
neuropéptidos como la
sustancia p. Glutamato
Presinaplico

Postsinaplico Los opioides al unirse a su receptor MOR

facilita la salida de K con lo que
hiperpolariza la membrana e inhibe la
respuesta a los neuropéptidos

Figura 2.3. Modulación Descendente del Dolor y sitios de Acción de Opioides

Corteza
& Sistema
TaIamo Límbico
Ondulación descendente

Sustancia periacuedectal
Mecencefalo

Núcleo del rafe medio

Bulbo

Haz espino-talamíco1

Médula espinal Fibras aferentes

primarias o
aferentes de
nocicepcióo

307
FARMACODlNAMIA DE OPIOIDES
A nivel central producen sedación, somnolencia, afectación
cognitiva, dosis dependiente, acción que se incrementa fácilmente
cuando se emplea simultáneamente con otros depresores centrales,
como anestésicos generales, benzodiazepinas, otros hipnóticos,
antihistamínicos sedantes, alcohol etc.
A nivel respiratorio todos los fármacos opioides son depresores,
dosis dependiente y ligado a la potencia, a mayor dosis y/o mayor
potencia mayor posibilidad de depresión respiratoria, estos fármacos
disminuyen la frecuencia respiratoria, que lleva a la disminución del
volumen minuto respiratorio y a dosis elevadas paro respiratorio.
Los opioides elevan el umbral de estimulación al C02, deprimen
la estimulación hipóxica de la ventilación, activando receptores
Mu y Delta (MOR, DOR) en áreas como neuronas quimiosensibles
del tronco del encéfalo y quimioreceptores aórticos y carotideos
respectivamente. Si el paciente no está bajo la acción de otro
depresor central, una de las características es que por esta acción
de los opioides pareciera que está despierto y consciente pero
presenta signos de hipoxia, como cianosis perioral o ungueal, lo que
corresponde es indicarle que respire y el paciente responde. Otra
complicación por opioides sobre todo los de mayor potencia es la
producción de rigidez de la pared torácica, conocido también como
tórax leñoso, que puede comprometer seriamente la ventilación,
en estos casos es prudente antagonizar el opioide. De acuerdo a
diferentes estudios cuando se utiliza dosis equianalgesicas de los
diferentes opioides el riesgo de depresión respiratoria es posible. La
vía de administración se relaciona con el tiempo que puede tardar
en presentarse la depresión respiratoria, con la morfina que es uno
de los opioides más utilizados por vía EV la depresión respiratoria
puede presentarse entre los 5 a 10 minutos y por vía 1M o SC entre
los 30 a 90 minutos ,por lo que es necesario vigilar estrechamente a
los pacientes que reciben estos fármacos, por vía parenteral, sobre
todo si son utilizados en el dolor agudo y por primera vez, ya que
los pacientes con dolor crónico sobre todo oncológico desarrollan
tolerancia. En caso de presentarse depresión respiratoria se debe
asistir inmediatamente con soporte de oxígeno y en su caso revertir
la acción del opioide con antagonistas como la naloxona. Por estas
acciones el empleo de los opioides se lo debe realizar con cuidado
o no hacerlo en pacientes con patología respiratoria como el asma,
EPOC, u otras que comprometan la ventilación del paciente.
A nivel endócrino los opioides, en particular la morfina, pueden
disminuir la secreción de cortisol, gonadotropinas, testosterona,
ACTH, hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante,
(FSH) y por el uso continuado provocar hipogonadismo, alteraciones
menstruales en mujeres, disminución de la libido en varones, todo
esto por acción en el eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal,
por una acción directa sobre las células hipofisarias y por acción
indirecta a través de receptores opioides del hipotálamo. También
incrementa la liberación de prolactina al inhibir la secreción de
dopamina por acción en receptores Mu. Puede incrementarse la
liberación de la hormona de crecimiento, (GH) mediante la inhibición
de la producción de somatostatina que regula a la hormona de
crecimiento. Los opioides con acción preferente en receptores
Kappa pueden disminuir la secreción de oxitocina y la hormona
antidiurética en cambio los de acción preferente en receptores Mu
pueden reducir la secreción de oxitocina y casi no tienen efecto
en la secreción de la hormona antidiurética, sin embargo pueden
disminuir la diuresis por otros mecanismos que se señalara más
adelante.
308
sobre todo con los opioides más potentes. Es importante señalar que
el uso crónico ya sea por dolor o adicción se acompaña de miosis ya
que la tolerancia que desarrollan estos pacientes afecta poco o nada
a este A nivel central, sobre todo en pacientes pediátricos los
opioides, en
particular la morfina en dosis elevadas puede provocar convulsiones,
efecto que se atribuye a la acción en neurotransmisores inhibidores y
excitadores, ya la posible acción de ciertos metabolitos considerados
neurotóxicos como la nor-meperidina de la meperidina y la
morfina-3-glucorónido de la morfina.
Los opioides por acción central a nivel del bulbo raquídeo, tienen
efecto antitusígeno, esta es una acción interesante para la morfina
que sin embargo por sus reacciones adversas como la depresión
respiratoria y la adicción no se la emplea con ese fin, reservándola
para opioides de menor potencia como la codeína.
Los opioides, en particular la morfina pueden provocar náuseas
y vómitos por acción central, a nivel del área postrema del bulbo
raquídeo en la zona emética.
A nivel cardiovascular si bien pueden provocar vasodilatación e
inhibición de los reflejos a través de barorreceptores, no afectan de
manera importante la presión arterial. La morfina puede provocar
vasodilatación arterial y ven osa incrementada por la liberación de
histamina que produce. A dosis usuales no son depresores
cardiacos,
sin embargo los opioides más potentes como el fentanil, sufentanil,
remifentanil que se utilizan en la inducción y mantenimiento de
anestesia general pueden provocar bradicardia, es conocido el
efecto de la morfina en pacientes con angina de pecho o que
sufrieron infarto de miocardio, en quienes disminuye la precarga
que a su vez baja la fuerza de contracción y frecuencia cardiaca, con
lo que se disminuye el trabajo y consumo de oxigeno del miocardio,
a esto se agrega los efectos analgésicos y los relacionados a la
reacción afectiva en estos pacientes. A nivel de los vasos cerebrales
su acción no es directa, la depresión respiratoria que provocan,
incrementa el C02 lo cual produce vasodilatación cerebral, aumento
del flujo sanguíneo y de la presión intracraneal.
Los opioides pueden provocar mioclonos aun en dosis bajas.
A nivel gastrointestinal, en el esófago alteran la relajación del
esfínter esofágico inferior que debe producirse con la deglución,
o la distensión del esófago, en el estómago pueden aumentar la
contracción tónica muscular en el antro gástrico y de la porción
proximal del duodeno y al contrario disminuir el tono muscular
durante el reposo alterando la contracción y relajación rítmica, lo
que lleva a un retardo en el vaciamiento gástrico y la posibilidad
de reflujo esofágico, a esto se agrega la disminución de la
secreción de ácido clorhídrico a pesar de que los opioides activan
las células parietales. En el intestino delgado y colon los opioides
disminuyen la actividad propulsiva para el tránsito del contenido
intestinal, disminuyendo las contracciones efectivas y aumentando
las no propulsivas, a esto se suma la disminución de la secreción
intestinal, estas acciones llevan a un enlentecimiento del tránsito
intestinal con una mayor reabsorción de líquidos y la producción
de estreñimiento. A nivel del esfínter anal se incrementa su tono,
disminuyendo su relajación refleja que se debe producir frente al
bolo fecal, lo que incrementa el estreñimiento. Todas estas acciones
gastrointestinales se producen por la activación de receptores
opioides sobre todo Mu (MOR) y Delta (DOR) tanto a nivel periférico,
como las estructuras nerviosas del tracto gastrointestinal como a
nivel central. Es importante señalar que al igual que la miosis para el
estreñimiento casi no existe tolerancia, es decir que el uso continuo y
prolongado producirá estreñimiento.
A nivel de las vías biliares los opioides pueden incrementar el tono
del esfínter de Oddi lo cual lleva a un aumento de la presión en la
vía biliar e inclusive en la vesícula biliar, con molestias de tipo cólico
biliar, por lo que no está indicado en dolores de este tipo y si se lo
hace se debe acompañar con un antiespasmódico, más aún si el
paciente tiene una obstrucción de vías biliares por cálculos.
Los opioides pueden disminuir la evacuación de la orina, por
disminución del reflejo de la micción y aumento del tono del esfínter
externo vesical produciendo retención de la orina en la vejiga, esta
acción es más evidente cuando se administra sobre todo morfina
por vía espinal o epidural llegando a necesitar en algunos casos la
instalación de sonda vesical por la gran molestia que ocasiona.
Esta acción se debe a la activación de receptores Mu y Delta a nivel
central y espinal, para el que se produce tolerancia.
Los opioides, en particular la morfina puede disminuir o restablecer
la actividad uterina en cuanto a sus contracciones si estas se
incrementaron por el uso de la oxitocina, sin embargo no es
recomendable emplearla en mujeres en trabajo de parto por su
potencial toxico materno-fetal
A nivel de la piel los opioides, sobre todo la morfina puede provocar
prurito, en el caso de la morfina la explicación más aceptada es por la
liberación de histamina que además puede provocar enrojecimiento
del cuello y parte superior del tórax, esta acción al parecer no se
debe a la activación de receptores opioides, es mejor tratarla con
antihistamínicos o corticoides.
En relación al sistema inmunitario los opioides pueden deprimirla,
es más evidente por el uso crónico, sin embargo se ha observado
que también puede presentarse con el uso agudo, es conocido
el efecto del dolor no controlado en la depresión inmunitaria, los
opioides al producir analgesia, mejoran la respuesta inmunitaria en
estos casos.
Los opioides pueden disminuir el umbral termorregulador, la
meperidina es el más efectivo para inhibir los escalofríos del
paciente. También se ha observado que el tramadol puede tener el
mismo efecto particularmente frente a los escalofríos por anestesia
epidural.
FARMACOCINÉTICA
Los fármacos opioides se administran por diferentes vías, dos son los más
frecuentes, la vía oral y endovenosa, pero dependiendo del
opioide puede ser por vía subcutánea, epidural, espinal, intranasal,
rectal, cutánea. Por la vía oral se absorben todos los opioides, es
mayor para los más liposolubles, por el fenómeno de primer paso se
disminuye la biodisponibilidad, sobre todo para la morfina, aspecto
que es tomado en cuenta en la implementación de los diferentes
esquemas analgésicos. La codeína y sus análogos, como la
oxicodona, metadona tienen buena biodisponibilidad por vía oral. La
meperidina por vía intramuscular su absorción es irregular, por vía
oral aproximadamente el 50 % sufre metabolismo de primer paso.
Por vía subcutánea e intramuscular los opioides más liposolubles
como el fentanil y análogos tienen una absorción y velocidad de
acción más rápida. Por vía endovenosa el remifentanil tiene un inicio
de acción más rápido que el fentanil y análogos por la misma vía.
Los opioides se distribuyen rápidamente por el compartimiento
central que corresponde a los órganos más irrigados, como
el corazón, riñón, hígado, cerebro, atraviesan la barrera
hematoencefálica y placentaria, en el plasma sanguíneo se unen
a proteínas plasmáticas en diverso porcentaje, para la morfina es
alrededor del 33 %, La duración de acción corta que tienen ciertos
opioides como el fentanil se debe a que se redistribuyen a otras
estructuras como el músculo o tejido adiposo.
El principal mecanismo de biotransformación de la morfina es
la glucoronoconjugación, formando los metabolitos morfina 3
glucorónido y morfina 6 glucorónido, ambos activos, al parecer
la morfina 6 glucorónido es más potente que la morfina, a la
morfina 3 glucorónido se le atribuye acciones excitadoras, los
otros mecanismos de biotransformación son la N-desmetilación,
que forma normorfina y la N-desalquilación. La vida media de la
morfina es de 2 horas y algo más larga para su metabolito morfina
6 glucorónido.
La codeína también sufre metabolismo hepático, uno de los
mecanismos mediante la CYP 2D6 es la O-desmetilación mediante
el cual forma morfina en aproximadamente un 10 % que sufre los
procesos metabólicos antes descritos. A esta conversión a morfina
se le atribuye su acción farmacológica. Sin embargo la codeína
como tal también se une a receptores centrales al que se atribuye la
acción sobre todo antitusigena que tiene este fármaco en particular,
la vida media de la codeína es de 2-4 horas.
La diacetilmorfina (heroína) sufre hidrolisis sucesivas formando
6-monoacetilmorfina y morfina, ambos activos, a los que debe su
acción central, este compuesto es más liposoluble que la morfina,
por lo que su acción es más rápida.
La excreción de los opioides principalmente se la realiza por vía
renal, en diferentes porcentajes, la morfina lo hace como metabolitos
activos como la morfina 3 glucorónido, por filtración glomerular, por
lo que la insuficiencia renal o disminución de la función renal por
falta de madurez o envejecimiento puede llevar a la prolongación del
efecto sobre todo de sus metabolitos, la morfina y sus metabolitos
activos también sufren la circulación enterohepática con la
consiguiente prolongación de sus efectos.
La codeína se elimina principalmente por vía renal como metabolitos
inactivos.
309
 Cuadro 2.3. Farmacocinética de los principales Opioides

VM eliminación Excreción
Fármaco Vía Biodisponibilidad (%) Metabolismo
(h) renal %

glucoronoconjugación
Morfina va 15-64 N-desmetilación 2,5-3 5-10
N-desalquilación
Codeína va 50 metilación a morfina 3-4 10

Por CYP206 a
Oxicodona va 87 4-5 parcial
hidromorfona

Metadona va 90 N-desmetilación 17-47 30

Conjugación
Buprenorfina SL 60 4-45 70 (heces)
N-desalquilación

1M 40-90 30 (min)
Hidromorfona va (retard) 10-65 35
Meperidina 1M Hidrólisis 4-6 10
N-desmetilación
Pentazocina va 40 2-3 10

N-desalquilación hidrolisis
Fentanil IV 2-7 5-24
hidroxilaciones conjugación

TO 90
TM 50
Remifentanil IV Hidrolisis 3,5 (min)

a-desmetilación CYP 206 y

Tramadol va 68 5 20
CYP3A4 conjugación

1M 100
IV 100
Rectal 78

como ya se mencionó anteriormente la tolerancia es mínima o no

REACCIONES ADVERSAS
Las acciones farmacológicas de los diferentes opioides en las
diferentes estructuras y sistemas son de alguna manera la
expresión de las reacciones adversas de estos fármacos, de los
cuales la depresión respiratoria es la reacción toxica aguda más
peligrosa, también pueden producir náuseas, vómitos, delirio,
alucinaciones, sedación, mioclono, convulsiones, prurito, urticaria,
estreñimiento, retención urinaria como reacciones agudas, y
como reacciones crónicas tal vez la más peligrosa es la adicción,
tolerancia y dependencia con síndrome de abstinencia, también
pueden producir, hipogonadismo, inmunodepresión, incremento de
la hormona de crecimiento, hiperalgesia.
La característica de la tolerancia, dependencia y el síndrome de
abstinencia varía de acuerdo con el tipo de opioide sobre todo a
su potencia, los de mayor potencia suelen producir una clínica en
la abstinencia con mayor intensidad. La tolerancia es cuando se
requiere ir aumentando progresivamente la dosis para obtener el
mismo efecto, generalmente se produce por dosis reiteradas de los
opioides, si bien puede presentarse con los opioides potentes como
el remifentanil que se utiliza en cirugías en periodos cortos de horas,
lo más usual es que se presente entre las dos a tres semanas. Se ha
observado tolerancia para los efectos analgésicos, sedantes, euforia,
depresión respiratoria, las náuseas, vómitos, efecto antidiurético, y
existe para la miosis, las convulsiones y el estreñimiento. En caso de
disminución del efecto analgésico del primero utilizado. Los
opioides agonistas-antagonistas también producen tolerancia pero
menos que los agonistas puros, se ha observado para la depresión
respiratoria, sedación, alucinaciones, e hipotermia.
La dependencia física que se traduce en síndrome de abstinencia
si no se sigue consumiendo el opioide, puede presentarse con
bostezos, rinorrea, escalofríos, piloerección, hiperventilación,
midriasis, dolores musculares, vómitos, diarrea, ansiedad entre
otros. El inicio del síndrome de abstinencia varía de acuerdo al
opioide, para la morfina puede presentarse entre las 6 a 10 horas,
y si no se consume puede disminuir gradualmente hasta los 5 días
aproximadamente, sin embargo el tratamiento de las personas
que consumen opioides es muy dificultoso. La característica de la
metadona es que el síndrome de abstinencia que presenta alcanza
su máxima expresión luego de varios días y con menor intensidad,
explicada por la disminución lenta del organismo de los pacientes,
motivo por el cual la metadona, la buprenorfina se utilizan en el
tratamiento de la desintoxicación por opioides.
Los fármacos antagonistas puros de opio id es como la naloxona
utilizado en consumidores crónicos y adictos puede desencadenar
rápidamente el síndrome de abstinencia. Los opio id es agonistas-
antagonistas también pueden llevar al síndrome de abstinencia 310
 1 exto ae la cateera ae J-armacologla
aunque menos intensos que los agonistas puros, se ha observado
por ejemplo con la pentazocina, nalorfina, con ansiedad, pérdida del
apetito, escalofríos, aumento de la frecuencia cardiaca, temperatura
y cólicos abdominales.
Finalmente los eventos anteriores conducen a la adicción,
considerado actualmente una enfermedad, en donde el usuario
ya no persigue un eventual alivio del dolor lo que persigue son
sensaciones placenteras de euforia, sedación, cierto estado
particular de bienestar y otros efectos de estimulación que vienen
a constituirse en refuerzos positivos porque también tratan de evitar
los refuerzos negativos que sería el síndrome de abstinencia, el
adicto presenta un deseo compulsivo de seguir consumiendo el
opioide, puede rotar de opioides agonistas puros menos potentes
a los más potentes como el fentanil por ejemplo, si no es tratado el
paciente empieza a tener severas alteraciones conductuales, que le
llevan a tener problemas con su entorno laboral, familiar y un grave
deterioro personal.
Actualmente existe preocupación sobre este problema, pues ya no
solamente se habla de adicción al alcohol que es la primera causa en
Latinoamérica y Bolivia, a la marihuana, la cocaína, los inhalantes,
que serían los siguientes, también ya se considera la adicción a
opioides, que ya es visible en casi todo el mundo, y de acuerdo
a las estadísticas presentadas por la Federación Sudamericana de
Anestesiología, la adicción a opioides ha pasado a ser un riesgo
laboral para el personal de salud, que ya ha provocado varias
muertes por esta causa en este sector laboral.
Instituciones como la OMS dan directrices en la prevención de
este problema, una de ellas es la escalera analgésica en donde el
primer escalón para el uso de fármacos en el dolor no incluye a
los opioides. Siendo el uso continuado por varios días de opioides
sobre todo agonistas puros de mediana a gran potencia, la causa
de adicción, estos fármacos no deberían utilizarse en dolores
crónicos no oncológicos, que sean susceptibles de ser manejados
por otros tármacos como los AINES o por determinadas técnicas
invasivas de analgesia, en el caso de dolor agudo, sobre todo el
postoperatorio si se utilizan opioides se lo debe hacer en base
a protocolos establecidos sobre el tipo de opioide, su dosis y vía
de administración, por el tiempo necesario y adecuado que no
exponga al paciente a este problema. La automedicación con
este tipo de fármacos definitivamente no se la debe realizar, si el,
personal de salud requiere esta medicación, esta debe ser prescrita
y supervisada por otro profesional.
Al ser considerada la adicción a opioides una enfermedad, el
enfoque de su tratamiento debe ser integral, tomando en cuenta a
su entorno familiar. Brevemente señalaremos que es recomendable
la internación del paciente en un centro que trate adicciones,
se inicia con la desintoxicación, utilizando opioides de menor
potencia, larga duración y que su síndrome de abstinencia no sea
de gran intensidad como la metadona, buprenorfina, la clonidina
que es un agonista alfa 2, en algunos casos se complementa con
benzodiazepinas, para luego con apoyo psicoterapéutico llegar a la
suspensión de estos fármacos.
Como ya se menciono puede producirse una intoxicación aguda
por sobredosis accidental o por error o intento de suicidio, en estos
casos se debe administrar un antagonista puro preferentemente por
vía endovenosa como la naloxona, no descuidando la ventilación del
paciente.
CONTRAINDICACIONES
No administrar agonistas completos más agonistas parciales por el
riesgo de disminución de la analgesia y la posible producción de un
síndrome de abstinencia en medicados crónicos.
No utilizar en pacientes con aumento de la presión intracraneal, a
menos que estos estén con ventilación mecánica ya que la posible
depresión respiratoria puede aumentar la presión intracraneal por
vasodilatación por hipoxia.
No se recomienda el empleo crónico de los opioides durante
el embarazo por el riesgo de provocar dependencia física en el
producto en formación, y un síndrome de abstinencia al nacimiento.
Se debe tener precaución en pacientes con enfermedades
pulmonares, ya que los opioides deprimen la respiración.
En la insuficiencia hepática y renal se debe tener cuidado con
los fármacos que se metabolizan ampliamente en el hígado y se
excretan como metabolitos activos como la morfina, codeína,
meperidina, por ejemplo.
Se debe utilizar con precaución en todo caso disminuir la dosis en
pacientes con insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo ya que en
estos pacientes la duración de acción suele ser prolongada.
En los pacientes con hipotensión, con disminución de la volemia se
debe utilizar con precaución, sobre todo por vía parenteral.
En pacientes con asma es recomendable no utilizar morfina ya que
este libera histamina que puede desencadenar una crisis asmática.
La codeína está contraindicada en menores de 12 años de acuerdo
a la Agencia Europea de Medicamentos.
La alergia es otra contraindicación para los opioides.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La acción depresora central se puede incrementar con la utilización
simultánea de otros depresores como ser benzodiazepinas,
anestésicos generales, barbitúricos, antihistamínicos sedantes, el
alcohol etc. llegando inclusive en algunos casos al paro respiratorio.
Los anticonceptivos orales pueden incrementar el aclaramiento
de la morfina. La rifampicina y los anticonvulsivantes como la
carbamazepina, fenitoina al ser inductores enzimáticos pueden
acelerar el metabolismo de opio id es que utilizan la vía del CYP3A4
como la buprenorfina, tramadol. La morfina puede aumentar la
biodisponibilidad de la gabapentina, a su vez la gabapentina puede
incrementar la acción analgésica de la morfina y otros opioides.
El tramadol con los antidepresivos tricíclicos puede provocar
convulsiones y síndrome serotoninérgico. El ondansetron puede
reducir la acción analgésica del tramadol. Los opioides agonistas
completos con agonistas parciales pueden disminuir la acción
analgésica del agonista completo, y con agonistas antagonistas
puede desencadenar un síndrome de abstinencia. La rifampicina
puede acelerar el metabolismo de la codeína, morfina, metadona.
Los opioides más inhibidores de la monoaminoxidasa (lMAO)
311
pueden provocar hipertensión y coma hiperpirético. La metadona
puede incrementar el riesgo del síndrome del QT prolongado al
emplearlo con otros fármacos que lo producen. Los inhibidores del
CYP3A4 como la eritromicina, amiodarona, ritonavir, claritromicina,
ketoconazol, itraconazol, fluconazol, diltiacem, verapamilo y
otros pueden aumentar las concentraciones del propoxifeno y
buprenorfina.
MORFINA
Fármaco de referencia, se obtiene del opio que a su vez proviene
de la cápsula de las semillas de amapola (papaver somniferum).
Contiene un 10 % aproximadamente de opio. Sus acciones
principales son analgesia, sedación, euforia y depresión respiratoria.
Disminuye o inhibe el componente sensorial y afectivo, emocional
del dolor. La euforia es más probable por la vía EV y se presenta
con diferentes sensaciones de placer, tranquilidad, desaparición
de preocupaciones, de estrés o por el contrario a veces ocasiona
disforia. La sedación se acompaña con somnolencia, confusión
mental, que puede llegar al sueño que es más evidente si se
emplea con otros depresores centrales. La depresión respiratoria es
por acción sobre todo en receptores mu (MOR) y delta en núcleos
bulboprotuberanciales que lleva a la acidosis respiratoria y al paro
respiratorio que es más posible por vía parenteral y espina/. La
acción analgésica es particularmente por unión con receptores mu
(MOR) localizados en las estructuras y fibras nerviosas de la vía
aferente y eferente ya mencionado.
Como ya se mencionó por vía oral sufre un importante metabolismo
de primer paso, existen dos formulaciones para esta vía la
normal que alcance su máxima concentración en 1 a 2 horas con
una duración de 4 a 6 horas y la de liberación prolongada cuya
concentración máxima es a las 3 a 3,5 horas y dura de 8 a 12 horas.
También se administra por vía rectal que sin embargo tiene una
biodisponibilidad del 30%. Por vía 1M y SC el efecto es más rápido
pero la duración no es más de 6 horas. Por vía endovenosa el efecto
dura menos aún. En cuanto a las vías especiales como la epidural
y subaracnoidea por ser hidrosoluble, permanece más tiempo en
estas áreas, sobre todo la subaracnoidea, algunas investigaciones
señalan que puede ser de hasta 24 horas, la concentración en el
LCR es hasta 200 veces más que en el plasma, por lo que su acción
es más manifiesta a este nivel, sin embargo llega a otras estructuras
del SNC ocasionando depresión respiratoria tardía sobre todo por
vía epidural,
Por las vías habituales luego de absorberse se une a la albúmina
plasmática en un 30 %, tiene amplia distribución, por ser hidrosoluble
pasa en un 17, 5 % la BHE y se metaboliza en un 90 %.
Por acción central a nivel del hipotálamo puede provocar hipotermia,
náuseas y vómitos. Otra posible acción es la broncoconstrícción por
la histamina que libera y cierta estimulación vaga/. Las acciones en
otros niveles del organismo son las ya señaladas para los opioides
en general ya que la morfina es la que se toma como referente.
A las reacciones adversas ya mencionadas se puede agregar
sequedad de boca, diaforesis e hipotensión postura/.
OXICODONA
Compuesto semisintetico, derivado de la tebaína, es de mayor
312
potencia que la morfina. Tiene un menor metabolismo de primer
paso, su biodisponibilidad por vía oral es del 87 % Se metaboliza
por la vía del citocromo P-450. Sus acciones son similares a la
morfina. Actualmente se la utiliza por vía oral en presentaciones
regulares y de liberación prolongada que dura en su efecto 12 horas.
CODEINA
Es un derivado de la morfina al igual que la dihidrocodeina, es menos
potente que la morfina, debido a su pobre afinidad por los receptores
mu (MOR) por lo que su acción analgésica es bastante menos Que
otros opioides, su relevancia está en su acción antitusígena, para el
que se postula una acción directa. Teóricamente a las dosis que se
utilizan como antitusivos no provocan adicción, solo pueden causar
náuseas, vómitos, mareos y estreñimiento. Actualmente existen
presentaciones junto con AINES. Como ya se mencionó la Agencia
de Medicamentos de Europa prohíbe su utilización en menores de
12 años.
MEPERIDINA
Es una fenilpiperidina, de acción preferente en receptores Mu,
puede provocar depresión respiratoria, que al elevar el nivel de
C02 producirá vasodilatación cerebral que llevará a un aumento
del flujo sanguíneo cerebral y elevación de la presión intracraneal.
Su metabolito nor-meperidina puede provocar excitación central,
temblores, fasciculaciones musculares y convulsiones. A nivel
cardiovascular los efectos son parecidos a la morfina, puede liberar
histamina, causar taquicardia. El estreñimiento y retención urinaria
que produce es menor a la morfina, Al parecer en una mujer en
trabajo de parto no afecta la contracción uterina, tampoco en el
puerperio.
Se absorbe por todas las vías de administración, esta es irregular
por vía 1M, por vía oral sufre el metabolismo de primer paso, alcanza
su concentración plasmática máxima a las 2 horas, se distribuye
ampliamente, atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria,
se une a proteínas plasmáticas a la alfa 1 glucoproteina ácida, en
un 70 % aproximadamente, se metaboliza en un gran porcentaje
en el hígado por hidrólisis, conjugación y N-desmetilación
formando la Nor-meperidina, su vida media es de 3 horas, y de
la nor-meperidina entre 15 a 20 h. en pacientes con insuficiencia
hepática se puede incrementar notablemente la biodisponibilidad
de la meperidina. La excreción es por vía hepática y renal como
metabolitos y en pequeña cantidad sin modificación.
Las reacciones adversas son similares a la morfina pero en dosis
equianalgésicas. También puede llevar a la tolerancia y adicción, el
uso continuo de la meperidina puede ser la puerta de entrada para
el empleo de opioides más potentes como el fentanil por lo que se
recomienda no emplearla por más de 48 horas y no más de 600
mg/día.
La meperidina con los IMAO puede provocar el síndrome
serotoninérgico con excitación, delirio, hipertermia, cefalea, híper
o hipotensión, rigidez, convulsiones, coma y muerte. Por lo Que
está contraindicado su uso conjunto, inclusive hasta 14 días de
suspender el MAO.
La principal indicación de la meperidina es el dolor de moderada a
gran intensidad, por vía oral su efectividad es una tercera parte a la
vía parenteral, el inicio de acción es más rápido por vía parenteral,
la dosis equianalgésicas en relación a 10 mg de morfina es entre 75
a 100 mg, lo que nos muestra que la morfina es más potente a la
meperidina, y no es recomendable incrementar a dosis demasiado
elevadas la meperidina por los riesgos de toxicidad.
Otra indicación interesante son los escalofríos pos-anestésicos o los
provocados por otros fármacos como la anfoterecina B.
FENTANILO, SUFENTANILO y ALFENTANILO
Se considera a estos tres opioides por tener características similares,
son fenilpiperidinas, sintéticos, son principalmente agonistas Mu
(MOR) , son de gran potencia analgésica en relación a la morfina,
100 veces el fentanilo y 1000 veces el sufentanilo, pero de corta
duración de acción, son depresores centrales, por vía endovenosa
que es la más empleada con estos fármacos fácilmente puede llevar
a la depresión y paro respiratorio, con dosis elevadas, estos opioides
son los que pueden provocar el tórax leñoso o rigidez muscular
que agrava la depresión respiratoria, por lo que generalmente
estos opioides se los emplea en la práctica anestésica y en salas
de terapia intensiva con el paciente adecuadamente controlado, el
uso prolongado en infusión puede llevar a la depresión respiratoria
tardía, si la ventilación es controlada adecuadamente estos opioides
no causan modificaciones en la presión intracraneal, de hecho se los
utiliza en cirugía de traumatismos craneoencefálicos y neurocirugía
con ventilación controlada.
Estos opioides no liberan histamina en la misma proporción que la
morfina, pero pueden provocar prurito, no son depresores cardiacos
directos, pueden provocar bradicardia y cierto grado de hipotensión
arterial, sobre todo por vía endovenosa y en dosis importantes.
Son altamente liposolubles, atraviesan fácilmente la barrera
hematoencefálica y placentaria su corta duración de acción, como
ya se menciono es por la redistribución hacia el tejido muscular y
adiposo. Para el fentanil los pulmones pueden captar de manera
transitoria el 75 % de la dosis y ejercer un importante metabolismo
de primer paso. El fentanil se une un 80 % a proteínas plasmáticas
y un 40 % puede ser captado por los hematíes. La vida media de
eliminación del fentanil es de 3 h. Y de sufentanilo 4 h. se metaboliza
en el hígado y se excreta por vía renal.
La indicación principal de estos opioides es en esquemas de
anestesia general, básicamente como analgésicos por vía EV, y
para producir sedoanalgésia en pacientes de terapia intensiva con
ventilación controlada, en infusión continua, También se lo utiliza
como coadyuvante en anestesia epidural y espinal con la finalidad
de brindar una mejor calidad de la anestesia y una mayor analgesia
pos-operatoria, el fentanil actualmente se lo utiliza en el dolor
intenso de causa oncológica por vía transdermica (parche) que llega
a tener una biodisponibilidad del 90 % Y una duración de acción
de 48 a 72 horas y por vía trasmucosa bucal con tabletas tipo
caramelo con una biodisponibilidad del 50 %.
REMIFENTANILO
De estructura éster, base débil, considerado como el primer opioide
de acción ultracorta, de similar potencia que el fentanil, con el
que comparte sus acciones farmacológicas centrales, puede
provocar náuseas, vómitos, prurito, depresión respiratoria, con la
diferencia de que el remifentanil es de inicio de acción rápida en 1
a 1,5 mino por vía EV, y corta duración de acción, ya que una vez
suspendida la administración en 3 a 5 mino el paciente se recupera
de su acción, el detalle es que una vez recuperado el paciente la
analgesia desaparece, por lo que se debe emplear otros analgésicos
antes de suspender la administración del remifentanil sobre todo en
procedimientos quirúrgicos. Por estas características el remifentanil
si bien se lo puede emplear en dosis fraccionada o en goteo la forma
actual de administrar es mediante bombas de infusión Tel que
contienen programas informáticos que permiten en base a la edad
,talla, peso, sexo, determinar la dosis buscando una concentración
plasmática o respuesta en el paciente, esto es posible por las
características farmacocinéticas del remifentanil, su distribución
inicial es básicamente por el compartimiento central, se une a
proteínas plasmáticas en un 70 % más a la alfa 1-glucoproteina
ácida, al parecer no sufre acumulación en otros tejidos debido
a su metabolismo que es por hidrólisis plasmática, por lo que la
insuficiencia hepática y renal no afecta su metabolismo o excreción,
puede formar como metabolito el ácido remifentanílico que solo
conserva entre el 0,05 a 0,025 % de la potencia del fármaco original,
con este opioide se habla de la vida media según el contexto, por
lo tanto variable, que se debe a la forma de administración y su
metabolismo.
La indicación principal es en la anestesia, sobre todo general ya
que por su potencia, su forma de administración permite regular
la profundidad de la anestesia, modificando la dosis y obteniendo
respuestas casi inmediatas, como ya se mencionó se debe tener
la precaución de complementar con otros analgésicos para el
postoperatorio. No se lo debe emplear como coadyuvante de la
anestesia epidural o espinal porque contiene glicina, que altera la
trasmisión en el hasta dorsal de la medula espinal. Por su rápido
inicio y corta duración de acción y sobre todo por no acumularse y no
producir efectos tardíos de depresión respiratoria, este opioide se lo
emplea en procedimientos anestésicos para Cirugías ambulatorias, o
procedimientos de diagnóstico, siempre con asistencia ventilatoria.
METADONA
Es un opioide con acciones similares a la morfina, es de acción
preferentemente Mu, puede producir miosis, sedación, acción
antitusígena, depresión respiratoria, estreñimiento, aumento del
tono en las vías biliares, alteración en la secreción de las hormonas
hipofisarias, adicción, con la característica de que su duración
de acción es prolongada, y en caso de adicción el síndrome de
abstinencia es menos intenso pero prolongado. Tiene una buena
absorción por vía oral, puede administrarse por vía subcutánea e
intramuscular, se une en un 90 % a proteínas plasmáticas, tiene
la particularidad de unirse además a proteínas de varios tejidos
incluyendo el encéfalo, con la consiguiente acumulación, lo que
permite constituirse en reservorio, que explicaría en parte la larga
duración de acción, se metaboliza en el hígado por N-desmetilación,
formando pirrolidinas y pirrolina, que se excreta por vía renal y biliar,
como metabolitos y una pequeña proporción libre, la vida media de
la metadona es de 15 a 40 h. El uso prolongado de la metadona
además puede provocar linfocitosis, diaforesis, hiperprolactinemia,
aumento de la albúmina, y globulinas plasmáticas.
La indicación principal es como analgésico, sobre todo en el dolor
313
crónico y para evitar el síndrome de abstinencia a otros opioides.
Se debe tener cuidado cuando se lo emplea a largo plazo ya que la
depresión respiratoria generalmente se presenta en forma tardía.
PROPOXIFENO
Su acción es principalmente sobre receptores Mu, su potencia
analgésica es aproximadamente entre un 50 a 66 % de la codeína,
existen preparados que contienen propoxifeno mas paracetamol o
con ácido acetilsalicílico, para incrementar su eficacia analgésica,
sin embargo la combinación con paracetamol es cuestionada
ya que daría lo mismo utilizar solos ambos fármacos, en dosis
equianalgésicas con la codeína pueden provocar los mismos
trastornos tóxicos como náusea, estreñimiento, somnolencia, dolor
abdominal.
El propoxifeno se puede administrar por vía oral, parenteral,
por vía endovenosa y subcutánea es irritante, se metaboliza por
N-desmetilación formando norpropixifeno, su vida media es de 6
-12 h. Y de su metabolito 30 h.
Sus reacciones adversas comprenden depresión central,
respiratoria, de menor intensidad que la codeína, además de
delirio, alucinaciones, confusión que con dosis más altas llega a las
convulsiones, al igual que psicosis tóxica, también puede producir
cardiotoxicidad y edema pulmonar, al igual que otros opioides su
empleo con otros depresores centrales como hipnóticos, sedantes
puede aumentar la depresión central y respiratoria. Con dosis altas
y continuas si se suprime puede producir síndrome de abstinencia
pero de muy baja intensidad, por lo que se la ha probado en dosis
altas para la desintoxicación de adictos a la morfina, al, parecer
la tolerancia a la morfina no es totalmente cruzada con este
fármaco. De acuerdo a la FDA de Estados Unidos la sobredosis de
propoxifeno puede ser rápidamente mortal, por lo que se advierte en
las etiquetas de este fármaco, este peligro. Está contraindicado en
Estados Unidos prescribir a pacientes con antecedentes de intentos
suicidas.
La indicación principal del propoxifeno es para el tratamiento del
dolor leve o moderado; sin embargo la Europe an Medicines Agency
realizo el 2009 un estudio de seguridad y eficacia llegando a la
conclusión de que los beneficios no superan a los riesgos, por lo
que recomendó su retiro gradual.
LEVORFANOL
Es un morfinano, de acción sobre receptores opioides Mu, Kappa y
Delta (MOR, KOR y DaR) sus acciones farmacológicas son parecidas
a la morfina, con menos náusea y vómito, se puede administrar por
vía oral, 1M y EV la tasa de metabolismo es más lenta a la morfina,
su vida media es de 12 a 16 h.
DlFENOXILATO, LOPERAMIDA
Son derivados piperidínicos, de administración exclusiva por vía
oral, la acción principal es a nivel gastrointestinal disminuyendo
la frecuencia de las evacuaciones, por lo que su indicación única
debe ser el tratamiento sintomático de las diarreas y solo cuando
otras medidas no han dado resultado o se necesite disminuir
rápidamente la deshidratación peligrosa. Sobre todo el difenoxilato
en dosis altas puede provocar cierta euforia, y control del síndrome
314
de abstinencia de la morfina, sin embargo no tiene esta indicación.
El difenoxilato forma su metabolito activo la difenoxina, que tiene
la misma indicación del fármaco original. La loperamida tiene una
mala absorción por vía oral y la fracción que ingresa al plasma tiene
dificultad en llegar al tejido encefálico ya que existe un sistema de
expulsión en el cerebro a través de la glucoproteina P que impide
la concentración de la loperamida en el cerebro, es posible que se
altere este sistema de expulsión si se emplea otros fármacos que
inhiban la glucoproteina P como la quinidina, verapamilo. La vida
media de eliminación de la loperamida es de 7 a 14 h.
Tanto la loperamida como el difenoxilato son prácticamente
insolubles en soluciones acuosas lo que dificulta o impide su mal
uso por vía parenteral.
La dosis recomendada para el difenoxilato es de 20 mg. por día y
para la loperamida de 4 a 8 mg/día, ambos fraccionados.
PENTAZOCINA
Es un opioide, agonista débil -antagonista, es analgésico, puede
provocar sedación, depresión respiratoria, a nivel cardiovascular
puede provocar a dosis altas hipertensión arterial y taquicardia,
al igual que efectos psicomiméticos y disfóricos, si se emplea en
pacientes con adicción a la morfina u otros opioides agonistas
completos puede desencadenar el síndrome de abstinencia.
La indicación principal es el dolor moderado e intenso, en la
presentación de inyectable, se lo utiliza como coadyuvante de la
anestesia. Existe la presentación de pentazocina más paracetamol
o naloxona, para mejorar su acción analgésica en el primer caso y
disminuir la posibilidad de uso indebido en adictos con la naloxona.
NABUFINA
Es un opioide con acción agonista en receptores kappa (KOR)
y antagonista en receptores Mu (MOR) por lo que sus efectos
son parecidos a la pentazocina pero con menor disforia. En
dosis equianalgésicas a la morfina, la nalbufina puede deprimir la
respiración. Al parecer la nalbufina tiene un techo analgésico que
se alcanza con una dosis de 30 mg. por encima del cual no se logra
mayor analgesia, o depresión respiratoria. A dosis de 10 mg puede
producir sedación, cefalea, diaforesis y a dosis mucho más altas
puede producir efectos psicomiméticos como disforia, distorsión
de la imagen corporal, pensamientos acelerados. Por vía oral su
potencia es un 25 % de la vía parenteral, se metaboliza en el hígado,
su vida media plasmática es de 2 a 3 h. Su empleo prolongado
puede llevar a la dependencia física, con síndrome de abstinencia,
si se administra a pacientes con dependencia a morfina, puede
provocar síndrome de abstinencia.
Su indicación principal es como analgésico. Su dosis usual es de 10
mg. que se puede aumentar hasta 20 mg. vía parenteral cada 6 h.
BUPRENORFINA
Es un opioide altamente lipófilo, agonista parcial en receptores Mu
(MOR) su acción analgésica es 25 a 50 veces más potente que la
morfina, la dosis equianalgésica por vía IM de la buprenorfina es
de 0,4 mg para 10 mg de morfina, de inicio lento pero de duración
de acción mayor a la morfina. Puede provocar sedación, mareos,
diaforesis, cefalea, náusea, vómito, la depresión respiratoria que
produce es de inicio lento y duración mayor, al parecer esto se debe
a que la vida media de disociación de la buprenorfina de los
receptores opioides es de 166 mino La buprenorfina al ser agonista
parcial si se administra a pacientes que están recibiendo
crónicamente agonistas completos o son dependientes, puede
desencadenar el síndrome de abstinencia, y a diferencia de la
pentazocina puede antagonizar la depresión respiratoria producida
por otros opio id es como el fentanil. Tiene buena absorción por vía
sublingual, oral y parenteral, alcanza su concentración máxima
plasmática a las 2 h VO Y SL, se distribuye ampliamente, se
metaboliza en porcentaje limitado por N- desalquilación y
conjugación, cuyos metabolitos se excretan por vía renal, el mayor
porcentaje de la buprenorfina no metabolizado se excreta por
heces, su vida media plasmática es de 3 h. Puede provocar
dependencia física y síndrome de abstinencia pero de menor
intensidad y mayor duración que la morfina, motivo por el cual se lo
emplea en el tratamiento de la adicción a otros opioides.
Las indicaciones principales son como analgésico y el tratamiento
de la adicción a opioides para lo que la buprenorfina esta combinada
con naloxona. La dosis recomendada para la analgesia es de 0.3
mg/6 h por vía 1M o IV
TRAMADOL
Fármaco sintético, análogo de la codeína, su acción farmacológica
es por tres mecanismos, es agonista débil de receptores Mu (MOR),
e inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina. Tiene buena
absorción por vía oral y parenteral, su biodisponibilidad oral es de
68 % Y 100 % por vía I M, se metaboliza a nivel hepático con la
participación de las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4, formando su
metabolito activo que es 2 a 4 veces más potente que el tramadol, la
vida media de eliminación del tramadol es de 6 h. Y de su metabolito
7,5 h. se excreta por vía renal.
Las reacciones adversas más frecuentes son la náusea y vómito,
también puede provocar, sedación, mareo, cefalea, sequedad de
boca, al igual que los opioides puede provocar depresión
respiratoria y estreñimiento, convulsiones y por el uso prolongado
dependencia física, adicción y síndrome de abstinencia. Al igual que
para otros opioides en caso de depresión respiratoria peligrosa se
debe utilizar naloxona, con la diferencia que en el tramadol no
antagoniza completamente la analgesia debido a sus otros
mecanismos. No es recomendable emplearlo en pacientes con
antecedentes de adicción a otros opioides ya que puede reiniciar
esta adicción, no se debe utilizar con inhibidores la
monoaminoxidasa e inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina.
Su indicación principal es el dolor agudo de leve a moderada
intensidad, para evitar la náusea y vómito si es por vía EV se debe
diluir el fármaco o administrar en infusión lenta. La analgesia dura
6 h. aproximadamente, la dosis máxima recomendada por día es
de 400 mg.
TAPENTADOL
Es un fármaco que tiene similitud al tramadol en cuanto a su
estructura química, actividad farmacológica y reacciones adversas,
se metaboliza principalmente por conjugación con ácido glucoronico,
inhibe la recaptación de monoaminas, por lo que no debe utilizarse
simultáneamente con inhibidores de la MAO e inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina.
ANTAGONISTAS COMPLETOS
A lo largo del tiempo se han producido antagonistas agonistas
como la nalorfina y levorfanol que antagonizan los receptores Mu
(MOR) y son agonistas kappa (KOR) u otros antagonistas
selectivos de MOR, KOR y DOR que ya no se los utiliza por su
ambivalencia o que no se los llego a introducir plenamente en el
uso clínico.
Los fármacos más empleados actualmente son los antagonistas
completos o puros como la naloxona y naltrexona, cuyo modo
de acción es el antagonismo competitivo, no tienen actividad
intrínseca. Estos fármacos administrados a pacientes que no
recibieron opioides prácticamente no tienen acciones relevantes,
si se administra a pacientes que recibieron opioides, sobre todo
agonistas puros, revierte la depresión respiratoria, la sedación, la
analgesia, pudiendo llevar a un estado de hiperalgesia, también
revierte las otras acciones de los opio id es como las endócrinas,
aumentando la secreción de ciertas hormonas, sin embargo en la
mujer puede estimular la secreción de prolactina.
En el caso del estreñimiento que se presenta por el uso prolongado
de opioides se ha observado que puede ser antagonizado por la
metilnaltrexona. La reversión para agonistas- antagonistas como
la buprenorfina, pentazocina se lo consigue con dosis altas de
naloxona. Es importante tener en cuenta la duración de acción de
los antagonistas, que es menor a los opioides de acción
prolongada, por lo tanto la acción antagonista puede concluir y
luego retornar la acción del opioide, por lo que en caso necesario
se debe administrar otra dosis del antagonista. En algunos casos
una vez antagonizado la acción del opioide puede presentarse un
fenómeno de rebote con liberación de catecolaminas que
provocara hipertensión, taquicardia, arritmias, y a veces edema
pulmonar. En personas dependientes de opioides puede
desencadenar el síndrome de abstinencia.
La naloxona debe administrarse por vía parenteral,
preferentemente endovenosa ya que en muchos casos la
reversión debe ser inmediata por el peligro de las complicaciones
de la depresión respiratoria, por vía oral sufre un extenso
metabolismo de primer paso. La naloxona
se metaboliza por glucoronoconjugación, su vida media es de 1
hora y su duración de acción puede ser menor a 1 hora.
La naltrexona puede administrarse por vía oral y por esta vía su
duración de acción es de 24 h. es más potente que la naloxona,
se metaboliza en el hígado, forma su metabolito 6-naltrexol que es
un agonista débil. Su vida media es de 3 h. La farmacocinética de
la metilnaltrexona es similar a la naltrexona con la diferencia de
que se metaboliza en menor proporción y se elimina en un mayor
porcentaje como fármaco activo por vía renal, su vida media de
eliminación es de 8 h.
Las indicaciones de los antagonistas como la naloxona son el
tratamiento de la sobredosis de opioides, la depresión respiratoria
del recién nacido por causa de opioides, para síndromes de
dependencia a fármacos no opioides como el alcoholismo.
INDICACIONES DE OPIOIDES
Las principales indicaciones en orden de importancia son:
315
Dolor, para lo cual se recomienda seguir la escalera analgésica
sugerida por la OMS, tomando en cuenta las características del tipo
Analgesia continua por catéter epidural para dolor agudo sobre todo
de dolor, el paciente y de cada opioide, se debe iniciar con opioides
el pos-operatorio o crónico, principalmente el oncológico, los más
de baja potencia, eligiendo la vía de acuerdo a la intensidad del dolor
empleados son el fentanil y morfina de acuerdo al criterio del médico y
y urgencia de su tratamiento, podrá ser por vía oral o parenteral,
la necesidad del paciente, más un anestésico local que generalmente
para luego si es necesario utilizar los de mayor potencia.
es la bupivacaina al 0,25 % (se diluye con solución fisiológica) se
Figura 2.3. Escalera analgésica de la OMS administra 5 mi / 6 a 8 h. Otra forma de administración es mediante
bombas de infusión elastómerica que infunden continuamente por
Escalón 3
el catéter epidural la solución que contiene morfina, 5 a 10 mg
Dolor severo
más un anestésico local que puede ser bupivacaina 100 a 200 mg
Escalón 2 , y solución fisiológica para completar un volumen de 400 mI. La
Escalón 1 Dolor moderado Opio id es fuertes velocidad de infusión promedio es de 4 ml/h y puede durar 4 días
Dolor leve +/- Opioides débiles aproximadamente, existes bombas con mayor velocidad o se puede
Opioides débiles +/- Coadyuvantes variar el contenido de morfina y anestésico local. La morfina por
No opioides +/- No opioides vía epidural puede provocar depresión respiratoria retardada, por
+/- +/- lo que estos pacientes deben ser controlados adecuadamente, en
Coadyuvantes Coadyuvantes caso de presentarse la depresión respiratoria se debe suspender la
administración y en caso necesario antagonizar con naloxona.
Diarrea, para esta indicación no se recomienda opioides de mayor Otra forma de administración de la morfina es la intratecal con
potencia como la morfina, se debe utilizar los fármacos más catéter y dispositivo de bombeo instalado a nivel subcutáneo de la
apropiados como el difenoxilato o loperamida, sin embargo como ya pared abdominal, donde se deposita la solución con morfina y el
se señaló, su empleo debe ser cuando esté sea realmente necesario paciente u otra persona puede bombear el opioide, utilizado para el
y esté en riesgo la vitalidad del paciente. tratamiento del dolor intenso de tipo oncológico.
Tos, al igual que la diarrea se debe emplear los opioides con mayor Cuadro 2.4. Dosis equivalente y duración de acción de
selectividad y a dosis bajas como la codeína o sus análogos como Opioides
el dextrometorfano.
Dosis Duración de Razón de potencia
Disnea, que signifique un mayor riesgo para el paciente con
Fármaco equivalente
patología cardiopulmonar, el más indicado es la morfina. (mg) analgesia (h) oral: parenteral
Como parte de la anestesia general balanceada, principalmente Morfina 10 4-6 Baja
para cubrir la parte analgésica de la anestesia, y coadyuvar en
Hidromorfona 1,5 4-5 Baja
la protección neurovegetativa que se debe lograr en la anestesia
general, los opioides más empleados por su potencia son el fentanil, Oximorfona 1,5 3-4 Baja
remifentanil, sufentanil yalfentanil. Metadona 10 4-6 Alta
Existen diferentes esquemas en cuanto a la dosificación, por ejemplo Meperidina 60-100 2-4 Intermedia
en el caso del fentanil se utiliza en la inducción dosis de 100 a 500 Fentanilo 0,1 1-1,5 Baja
ug por vía IV o en el caso del remifentanil que se utiliza mediante
Sufentanilo 0,02 1-1,5 Solo parenteral
bombas de infusión, se puede iniciar en la inducción con dosis de
carga de 3 -4 ng o más de concentración plasmática de acuerdo a Alfentanilo Titulada 0,25-0,75 Solo parenteral
la respuesta del paciente, durante la anestesia se administra dosis Remifentanilo Titulada 0,05 Solo parenteral
de mantenimiento que es variable, para el fentanil puede ser de
Levorfanol 2-3 4-5 Alta
100 a 200 ug, en el caso del remifentanil la infusión con bomba
TCI es continua, la concentración plasmática manejada puede variar Codeína 30-60 3-4 Alta
de 1 a 4 ng o más de acuerdo a la magnitud de la cirugía, el Hidrocodona 5-10 4-6 Intermedia
paciente y otros anestésicos empleados simultáneamente. También
Oxicodona 4,5 3-4 Intermedia
estos opioides pueden emplearse a dosis altas en la anestesia
endovenosa para cirugía cardiaca, las dosis sugeridas se muestran Pentazocina 30-50 3-4 Intermedia
en el cuadro 2.6. Nalbufina 10 3-6 Solo parenteral
Como coadyuvante de la anestesia epidural, espinal, para mejorar Buprenorfina 0,3 4-8 Baja
la calidad del bloqueo anestésico y analgesia postoperatoria, los Butorfanol 2 3-4 Solo parenteral
opioides más empleados son el fentanil y morfina.
La dosis del fentanil por vía epidural es de 100 ug, más un anestésico
local que generalmente es la bupivacaina al 0,5-0,75 % en dosis
única y por vía espinal es de 20 ug más un anestésico local en dosis
única.

316
 Cuadro 2.5. Dosis de los Opioides para Analgesia Las dosis que se señalan en el cuadro anterior son referenciales, se
Morfina: Tramadol: debe iniciar con las dosis mínimas y en lo posible titular para cada
Oral: 5- 200 mg/2-4 h. Oral: 50-100 mg/6 h. paciente en razón a que la percepción del dolor no es igual en todos
Rectal: 10-30 mg/2-4 h. Oral liberación lenta: 50-100 los pacientes, puede existir hiperalgesia, o hipoalgesia, la respuesta
Intramuscular: 5-15 mg/2-4 h. mg/12 h. a los opioides puede ser exagerada o hipersuceptible, en cuyo
Subcutanea: 5-15 mg/2-4 h. Subcutánea e intravenosa: 50-100 caso se tendrá que tener cuidado con la depresión respiratoria, o
Intravenosa: 2-100 mg/2-4 h. mg/6-12 h. presentar tolerancia.
Niños con menos de 50 kg. va 0,3 Rectal: 100 mg/8-12 h.
mg/kg/3-4 h. Cuadro 2.6. Dosis de Opioides en Anestesia Analgésica en Cirugía
Parenteral 0,1 mg/kg/3-4 h. Cardiaca
Codeina: Pentazocina: Velocidad de
Dosis de carga Bolos
Oral: 30-200 mg/4 h. Oral: 50-100 mg/3-4 h. Fármaco mantenimiento
Rectal: 50 mg. (1I9/kg) de la infusión adicionales
Intramuscular y subcutánea: 30- Fentanilo 4-20 2-1 O ~g/kg/h. 25-1 00 ~g
60 mg/3-4 h.
Intravenosa: 30 mg/3-4 h. Remifentanilo 1-2 O, 1-1 ~g/kg/min 0,1-1 ~glkg
Oxicodona: Nalbufina: Alfentanilo 25-100 0,5-2 ~g/kg/min 5-10 ~glkg
Oral: 5 mg/6 h. Parenteral: 10-20 mg/3-6 h. Sufentanilo 0,25-2 0,5-1 ,5 ~g/kg/h 2,5-10 ~g
Oral liberación prolongada: 10 Niños vía parenteral 0,1 mg/kg/3-
mg/12 h. 4 h.
Meperidina: Hidormorfona:
Oral: 50-100 mg/3-4 h. Oral: 1-2 mg/3-4 h.
Intramuscular: 50-100 mg/3-4 h. Oral de liberación lenta: 8 mg/24
Inlravenosa: 25-50 mg/3-4 h. h.
Niños vía parenteral: 0,75 mg/ Parenteral: 1 mg/3-4 h.
kg/3-4 h.
Buprenorfina: Fentanilo:
Oral: 0,4-0,8 mg/8 h. Transdérmico: 50-100 mcg/h;
Parenteral: 0,3-0,6 mg/8 h. cambiar c/3 días
Transdérmica: 35-70 mg/h ;
cambiar c/3 días
Metadona: Tapentadol:
Oral: 2,5-10 mg/6-12 h. Oral: 50-250 mg /12 h.
Intramuscular: 2,5-10 mg/6-12 h.
Niños con menos de 50 Kg. va 0,2 Propoxifeno:
mg/12 h. Solo oral: 65 mg/ 4-6 h. (no se
Parenteral 0,1_ mg/kg/6-8 h. recomienda en niños)

317
 CAPíTULO 3. ANSIOLíTICOS, SEDANTES E HIPNÓTICOS
Dr. Fidel Segales Pabón
INTRODUCCIÓN
En estos tiempos de un ambiente dinámico, ajetreado, de múltiples
estímulos que pueden ser positivos o negativos, los problemas
propios de las personas pueden dar como resultado una variedad
de alteraciones conductuales entre ellas la ansiedad, que puede
acompañarse de aprensión, temor, angustia y miedo. Se considera
que una forma de defensa del ser humano frente a diversas
situaciones de su entorno es la ansiedad, con el que en condiciones
normales el individuo puede afrontar situaciones nuevas, le ayuda
a adaptarse al medio, pero cuando esta ansiedad se convierte en
el centro de su atención, que altera su comportamiento y se
acompaña de otros trastornos, además de signos y síntomas
neurovegetativos como temblor, sudoración, micción frecuente,
irritación, o el estímulo desencadenante no guarda relación con la
intensidad de esta respuesta, entonces este trastorno puede ser
considerado patológico. Es importante señalar que la mayoría de las
enfermedades psicóticas o psiquiátricas se acompañan de
ansiedad.
Para considerar los trastornos del sueño sintéticamente diremos
que el sueño fisiológico normalmente debe durar entre 7 a 8 h. por
día, en el que existe una disminución del estado de conciencia, de la
capacidad de respuesta al medio ambiente, de la actividad motora,
puede disminuir la frecuencia y amplitud respiratoria, la persona
debe ser fácilmente despertable. En base a estudios de
electroencefalografía, electrooculograma y electromiograma se ha
identificado que en el sueño normal existen dos fases o momentos,
el sueño no REM, que no presenta movimientos oculares rápidos y
se subdivide en cuatro etapas de menor a mayor profundidad del
sueño, y el sueño REM que presenta movimientos oculares rápidos,
en el que puede existir los ensueños. El inicio del sueño comienza
con las etapas de sueño no REM en forma progresiva para luego
intercalarse con el sueño REM en total por 4 a 5 veces.
Los trastornos del sueño pueden tener diversa etiología como ser,
siquiátricos, neuróticos como una excesiva ansiedad, traumáticos,
por enfermedad, por dolor, los horarios de trabajo, condicionado o
aprendido etc. Se caracterizan ya sea por la dificultad de conciliar el
sueño, duración corta del sueño, despertares frecuentes sin causa
aparente, o una finalización temprana del sueño en la madrugada,
trastorno que se conoce como insomnio, que repercutirá en la
persona causando irritabilidad, fatiga, somnolencia, falta de
concentración.
El consenso de 1984 de la National lnstitute of Mental indica que el
insomnio puede ser:
Transitorio, cuando dura menos de tres días, y la posible causa es
318
ambiental, estrés, se trata con medidas conservadoras, en caso de
ser solo necesario usar hipnóticos en dosis bajas y solo por dos a
tres noches.
De corto tiempo, dura de tres días a tres semanas, la causa
posible es estrés, enfermedades, penas, o problemas laborales, se
recomienda en el tratamiento iniciar con medidas conservadoras
como la higiene del sueño, que comprende no consumir estimulantes
como la cafeína, no consumir alcohol, realizar actividades físicas, y
tratar de tener horarios para el comienzo y conclusión del sueño
y complementar con hipnóticos por siete a diez días de manera
intermitente, suspender la siguiente dosis si el sueño fue adecuado.
De largo plazo, cuando el insomnio dura más de tres semanas, al
parecer no existe causa estresante, para su tratamiento sobre todo
farmacológico se debe evaluar de manera integral y de acuerdo a
los resultados enfocar la conducta terapéutica.
Lo recomendable es tratar la causa del insomnio, para la utilización
de los fármacos hipnóticos se debe evaluar integral mente a los
pacientes ya que una reacción adversa de estos fármacos es la
adicción.
Entre las primeras sustancias utilizadas para tratar situaciones de
inquietud, ansiedad, intranquilidad, e insomnio se cuenta a derivados
del opio como el láudano, posteriormente los barbitúricos, que fue el
grupo de fármacos más empleados antes de la introducción de las
benzodiazepinas, actualmente siguen siendo las benzodiazepinas
el grupo más utilizado, con la incorporación de nuevos grupos de
fármacos hipnóticos.
La acción de estos fármacos en el SNC en general es de depresión
y de acuerdo al grado del mismo que es dosis dependiente, se los
identifica como acción tranquilizante o ansiolítica, acción sedante,
acción hipnótica y en el caso de algunos fármacos como los
barbitúricos acción anestésica general y eventualmente en grados
extremos coma y muerte por depresión respiratoria y del centro
bulbar. La definición de estos estados es difícil, algunos autores
señalan que la ansiolisis es lograr en el paciente tranquilidad,
disminución de la aprensión, del estado tensional, de la angustia sin
afectar otras funciones del paciente, y la sedación además incluiría
disminución de la capacidad de concentración, de atención, y en
ocasiones ataxia, particularmente estos dos estados muchas veces
son difíciles de separar en la acción de los fármacos ya que no
solamente depende de la dosis, sino del estado emocional y respuesta
personal de cada paciente, en todo caso las benzodiazepinas son
las que se acercan más a este objetivo terapéutico. La hipnosis
es llevar al paciente a un estado de somnolencia y sueño lo más
fisiológico posible. Debido al riesgo de una depresión central
 importante que puede producir los barbitúricos y a las molestias
posteriores conocida como la resaca es que las benzodiazepinas
han desplazado a los barbitúricos, existiendo actualmente nuevos
grupos de fármacos hipnóticos. A continuación se clasifica a las
benzodiazepinas.
Benzodiazepinas:
Midazolam
Triazolam
neuronales del S.N.C. donde producirán la modulación alostérica
que facilita la unión del neurotransmisor inhibidor, ácido gama
aminobutirico (GABA ) a su receptor del subtipo GABA(A) que a su vez
tiene la función de ser un conducto de cloruro y de esa manera se
facilita el paso del cloro, se cree que las benzodiazepinas aumentan
la frecuencia de abertura de este conducto de cloro, a diferencia
de los barbitúricos que tiene le capacidad de prolongar la abertura
de estos conductos y a dosis altas puede activar directamente los
conductos de cloro.

Alprazolam Los receptores GABNA) glucoproteinas heterooligoméricas, son

estructuras pentaméricas, que contienen cinco subunidades de
Brotizolam los tipos alfa, beta y gama que a su vez contienen cuatro dominios
Bromazepam transmembrana. Fueron descritas una variedad de subunidades
diferentes, identificadas como alfa 1 hasta alfa 6, beta 1 hasta beta
Flunitrazepam 4 y gama 1 hasta gama 3, la importancia de este detalle radica
Ketazolam en que cada isoforma del receptor GABA(A) localizada en diferentes
estructuras del S.N.C. se compone de manera diferenciada por estas
Lorazepam subunidades, por ejemplo varias estructuras contienen el receptor
Lormetazepam GABA(A) con la combinación de dos subunidades alfa 1, dos beta 2
y una gama 2 , en cuyo caso el sitio de unión de las benzodiazepinas
Nitrazepam
se encuentra entre las sububidades alfa 1 y gama 2, y los dos sitios
Oxazepam de unión de GABA se encuentra entre las subunidades alfa 1 y beta .
2. En otras regiones del cerebro pueden existir otras combinaciones
Prazepam
de subunidades. Actualmente se considera que las diferencias de
Clobazam acción de las benzodiazepinas y de otros fármacos sedantes e
hipnóticos se explican por estas diferencias en la conformación de
Clorazepato
los receptores GABA(A).
Demoxepam
De acuerdo a investigaciones en animales de laboratorio se
Clordiazepóxido concluyó que las subunidades alfa 1 de los receptores GABA(A)
median la acción sedante, amnesia anterógrada y atáxica de las
Diazepam
benzodiazepinas, la subunidad alfa 2 y alfa 3 se relacionan con-
Estazolam la acción ansiolítica y relajante muscular, la subunidad alfa 5 se
Flurazepam relaciona con la alteración de la memoria. En base a este detalle,
se cree que los nuevos fármacos hipnóticos como el zolpidem, el
Medazepam zaleplon y la eszopiclona se unen selectivamente con los receptores
Nordiazep.am GABA(A) que solo contienen subunidades alfa 1 por lo que su acción
hipnótica es selectiva.
Cuazepam
Se identificaron diversos tipos de interacción de las benzodiazepinas
Temazepam y análogos con los receptores GABA(A), un primer grupo que
Antagonista de benzodiazepinas. son los agonistas completos que corresponde a la mayoría de
las benzodiazepinas, y pueden tener su efecto máximo con una
. Flumazenilo ocupación reducida o fraccionada de los receptores, los agonistas
CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS parciales cuyo efecto máximo es menor a los agonistas completos,
para conseguir efectos importantes requieren un mayor número
Las benzodiazepinas están compuestas por un anillo bencénico de receptores ocupados, los agonistas inversos que producirán
fusionado con otro anillo heptámero diazepínico, en su mayoría efectos contrarios a los agonistas, como ser mayor ansiedad,
tienen un grupo carboxamida en posición 7 de su anillo heterocíclico, convulsiones, en este grupo se cuentan a las carbolinas B, y
son 1,4 benzodiazepinas, se necesita un radical en la posición 7 que los antagonistas que van a competir por el receptor con los
puede ser un grupo nitro o halógeno para que tenga acción sedante agonistas completos, parciales y agonistas inversos, es el caso
e hipnótica. El triazolam y alprazolam contienen un anillo triazólico del flumazenilo.
en la posición 1,2.
FARMACODINAMIA DE LAS BENZODIAZEPINAS
MODO Y MECANISMO DE ACCIÓN
Las acciones generales y más relevantes de las benzodiazepinas
Las benzodiazepinas tienen la capacidad de unirse a sitios son la ansiolítica, sedante, hipnótica, amnesia anterógrada, relajante
específicos en el complejo molecular GABA(A) en las membranas muscular central, y anticonvulsivante.

319
 Figura 3.1. Sitio de unión en el Receptor GABA(A) de las Benzodiazepinas
ACCIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Las acciones de la benzodiazepinas en el SNC son básicamente
depresoras, dosis dependiente, caracterizados por la ansiolisis,
o tranquilización, disminuyen la aprensión, la angustia, producen
sedación, somnolencia, sueño, estas acciones se deben a que
potencian la inhibición que causa el GABA en el hipotálamo,
hipocampo, sustancia negra, corteza cerebral, cerebelosa y la médula
espinal. La acción tranquilizante, antiansiosa es difícil que se logre
sin llegar a cierto grado de sedación, con afectación de las funciones
psicomotoras y cognitivas, como la capacidad de concentración, de
atención, que afectan las actividades que requieran cierta destreza
manual como la conducción de movilidades, maquinaria etc.
También se ha observado en modelos animales la desinhibición de
conductas reprimidas por castigo u otra situación, motivo por el que
consideran los investigadores que esta desinhibición podría ser la
causa de la euforia, pérdida del autocontrol, alteración del juicio que
pueden provocar las benzodiazepinas y otros sedantes, hipnóticos
empleados para la ansiedad.
Otra acción central es el olvido o la dificultad en recordar hechos
recientes ocurridos luego de la administración de benzodiazepinas,
lo que se conoce como amnesia anterógrada.
La hipnosis que produce es dosis dependiente, vale decir con
mayores dosis se llega a la somnolencia y sueño, de manera general
las benzodiazepinas lo que hacen es disminuir el tiempo de latencia
320
del sueño, aumentar la etapa dos del sueño NREM, disminuir
la duración del sueño REM, disminuir la etapa cuatro del sueño
NREM de ondas lentas, disminuyen el número de despertamientos
y prolongan la duración total del sueño. Con algunos fármacos
más antiguos como el triazolam si se suprime bruscamente su
administración puede presentarse el fenómeno de rebote del sueño.
En el electroencefalograma las benzodiazepinas aumentan la
actividad rápida de bajo voltaje y disminuye la actividad alfa.
Las benzodiazepinas si se emplean solas no llegan a producir
un estado de anestesia general como los barbitúricos, aún a
dosis altas, sin embargo si se utilizan con otros depresores como
opioides, anestésicos generales, puede producirse una mayor
depresión central, con amnesia lo puede ser beneficioso en ciertos
esquemas de anestesia general en pacientes que muestren un
exagerado estado de ansiedad antes de la Cirugía, en ocasiones
se la emplea día antes de la cirugía para producir una acción
antiansiosa, somnolencia y sueño en determinados pacientes, y en
algunos casos se puede emplear sobre todo el midazolam por vía
intranasal en lactantes o vía oral en infantes, 10 a 15 minutos antes
de su ingreso al quirófano.
Las benzodiazepinas tienen acción anticonvulsivante, el modo de
acción es impidiendo la generación y propagación de la actividad
eléctrica epileptiforme en el S.N.C. Los que tienen una mayor
selectividad en esta acción son el clonazepam, nitrazepam,
lorazepam y diazepam.
RESPIRACIÓN
Las benzodiazepinas a dosis usuales no deprimen la respiración,
salvo las modificaciones que se producen durante el sueño normal,
administradas a pacientes con patología respiratoria como la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pueden ocasionar
diferentes grados de alteración respiratoria aún a dosis usuales,
si el paciente presenta una severa insuficiencia hepática como la
cirrosis hepática, esta alteración respiratoria puede ser prolongada.
Las benzodiazepinas utilizadas como hipnóticos pueden agravar
la clínica de personas que presentan trastornos respiratorios del
sueño, en el caso de la apnea hípnica obstructiva (OSA) pueden
disminuir el tono muscular de las vías respiratorias en su zona alta y
de esa manera, empeorar el cuadro, se cree que las benzodiazepinas
pueden transformar en OSA el estado de una persona que ronca por
lo que se debe tener cuidado en estos casos, si se administra con
otros depresores centrales puede ocasionar depresión respiratoria,
inclusive paro respiratorio.
CARDlOVASCULAR
A dosis antiansiosa e hipnótica en personas sanas, las
benzodiazepinas casi no ocasionan cambios significativos, a menos
que el paciente curse con insuficiencia cardiaca, hipovolemia u otras
patologías cardiovasculares, si se emplean por vía endovenosa,
sobre todo en anestesia general pueden provocar cierto grado de
hipotensión y taquicardia, en el caso del midazolam se atribuye a la
disminución de la resistencia periférica y en el caso del diazepam
se atribuye a la afectación del trabajo ventricular izquierdo y la
consiguiente disminución del gasto cardiaco. El diazepam puede
producir vasodilatación coronaria posiblemente por incrementar la
concentración intersticial de adenosina.
RELAJACiÓN MUSCULAR
Las benzodiazepinas pueden producir relajación muscular de origen
central, que puede tener cierta utilidad en estados espásticos,
hipertónicos, discinéticos y distónicos. Actúan inhibiendo los
reflejos poiisinapticos y la trasmisión internuncial, los ganglios
basales, el cerebelo, la formación reticular activadora descendente,
Figura 3.2. Esquema de Biotransformación de Benzodiazepinas (fuente, Goddman-Gilman)
Clordiazepoxido Diazepam Clorazepato Flurazepam
N-hidroxietl
Desmetil
flurazepam
Clordiazepoxido
Dexomepam Nordazepam N-desalquil-
Flurazepam
Temazepan Oxazepam Lorazepam Derivado 2-oxo-hidroxi
m 3-hidroxi cuazepam
GLUCORONOCONJUGACION
y favoreciendo la inhibición presináptica en la médula espinal. En
todo caso su acción no es a nivel de la unión neuromuscular, el
efecto más relevante es en la tensión muscular por ansiedad.
FARMACOCINÉTICA DE BENZOOlAZEPINAS
Existen diferencias en la velocidad de absorción por vía oral de las
benzodiazepinas de acuerdo a su mayor o menor liposolubilidad,
el triazolam se absorbe rápidamente por esta vía, los metabólitos
formados por el metabolismo de primer paso como el nordiazepam
(desmetildiazepam) que es metabolito activo del clorazepato
se absorbe más rápidamente que el diazepam. Todas las
benzodiazepinas se absorben casi completamente, inclusive
los metabolitos que forman. Se distribuyen inicialmente por las
estructuras con mayor flujo sanguíneo, se unen a las proteínas
plasmáticas en porcentajes diversos, desde el 70 % para el
alprazolam hasta el 99 % para el diazepam, la velocidad de paso por
la barrera hematoencefálica está en relación a la liposolubilidad, la
concentración en el líquido cefaloraquídeo es casi igual a la fracción
libre plasmática, lo que denota su preferencia por esta estructura,
atraviesan la barrera placentaria, y pasan a la leche materna. Su
distribución es bicompartimental, se redistribuyen hacia el tejido
muscular y adiposo, presentan circulación enterohepática, sus
volúmenes de distribución son elevados.
El metabolismo de las benzodiazepinas es bastante complejo ya
que varios de ellos forman metabolitos activos con vida media
más larga que el compuesto original, algunos de los cuales son
considerados benzodiazepinas, se metabolizan extensamente a
nivel del hígado, las isoenzimas de mayor participación son la
CYP3A4 y la CYP2C19 y los mecanismos son la N-desalquilación,
la hidroxilación y finalmente la conjugación con ácido glucorónico,
y pueden existir interacciones con inhibidores o inductores de estas
isoenzimas. Los fármacos que únicamente se biotransforman por
glucoronoconjugación son el oxazepam, lorazepam y el temazepam.
El metabolismo de las benzodiazepinas se encuentra disminuido en
pacientes ancianos y con grave alteración de la función hepática,
como ocurre en los cirróticos.
Cuazepam Estazolam Triazolam Alprazolam Midazolam
Hidroxi- Hidroxi- Hirdroxi-
2-oxo-cuazepam
traizolam alprazolam midazolam
alfa alfa alfa
Derivado
3-hidroxi
321
La excreción de los metabolitos de las benzodiazepinas que son Una forma de clasificación de algunas benzodiazepinas es por su
más hidrosolubles es por vía renal. vida media de eliminación.
Cuadro 3.1. Clasificación por duración de Acción y Farmacocinética de las Benzodiazepinas
Fármacos Vida media Unión a Volumen de Liposolubilidad
T máx (h)
Benzodiazepinas (h) Proteínas (%) Distribución (Ukg) Relativa
Acción corta
Midazolam 0,3 1,3-3,1 96 50,2 1,54
Triazolam 1 2,2 77 0,64
Acción intermedia
Alprazolam 6-20 70 0,54
Bromazepam 1-2 10-20 70 0,24
Flunitrazepam 1 15-30 78 0,31
Ketazolam 6-25 96
Lorazepam 1-6 9-22 85 0,7-1 0,48
Lormetazepam 1-2 8-10 0,22
Nitrazepam 1 18-31 86 1,5-2,7 0,29
Oxazepam 2-4 4-13 90 0,6 0,45
Temazepam 3,5-18,4 96
Acción larga
Clobazam 1-4 9-30 87-90 0,4
Clorazepato 0,9 24-60 82
Clordiazepóxido 2-4 6-28 94-97 0,2-0,6
Diazepam 1.2 20-100 96-98 0,9-2 1
Flurazepam 1-2 3-4
Medazepam 1-2 1-28 98-99
Nordiazepam 2 40-100 97,6 0,9-1,2 0,79
Clonazepam 3-12 20-40 85
Fuente obtenido del texto Farmacología de Flores y complementado.

REACCIONES ADVERSAS pasar la barrera placentaria puede provocar en el recién nacido

Los efectos de sedación e hipnosis pueden considerarse reacciones
no deseadas si solo se quería producir acción antiansiosa, estos
efectos son dosis dependiente, pueden producir, somnolencia,
alteraciones del juicio, dificultad para concentrarse, en la atención,
ataxia, disminución de la capacidad de efectuar labores o funciones
que requieren concentración y destreza como la conducción de
automóviles, la manipulación de maquinarias, puede producir
amnesia anterógrada, conductas de sonambulismo sin recuerdo
de sus acciones, pueden producir desinhibición conductual, efectos
paradógicos, euforia, inquietud, , alucinaciones, comportamiento
hipomaniaco, paranoia, depresión, ideas suicidas, en algunos
casos sobre todo con las benzodiazepinas de acción prolongada
puede presentarse la resaca que al parecer se debe a los efectos
residuales por los metabolitos de vida media más larga, en personas
de edad avanzada puede provocar estados de confusión, pueden
agravar las alteraciones respiratorias en pacientes con enfermedad
como el EPOC Al parecer el alprazolam es el que produce mayor
toxicidad en sobredosis, el triazolam puede producir efectos graves
como delirio, conducta agresiva y violenta. En caso de sobredosis
accidental o intencional se debe evaluar las constantes vitales sobre
todo la respiración, que puede estar deprimida si además se utilizó
otro depresor como el etanol, si es reciente se puede evacuar el
fármaco mediante lavado gástrico, se manejara adecuadamente
la hemodinámia del paciente, se puede utilizar el Flumazenilo que
es antagonista de las benzodiazepinas. Es poco frecuente las
reacciones alérgicas que se acompañan con exantemas cutáneos.
Si se administra poco antes o en el inicio del trabajo de parto al
322
hipotonía, hipotérmia, depresión respiratoria leve, o si la mujer es
adicta un síndrome de abstinencia.
Las benzodiazepinas están catalogadas como fármacos del grupo D
o X por la FDA en cuanto a teratogenecidad.
TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y ADlCCIÓN
Uno de los problemas relevantes del uso continuado y por largo
tiempo de las benzodiazepinas es la tolerancia, la cual no se
produce para todos sus efectos, al parecer existe tolerancia para
la somnolencia, al parecer no existe tolerancia para el rendimiento
psicomotor, no está muy claro la tolerancia a la acción ansiolítica.
También puede llevar a la dependencia y adicción, síndrome de
abstinencia, de menor magnitud a otros fármacos adictivos, el
síndrome de abstinencia se acompaña de empeoramiento de la
ansiedad o insomnio, disforia, hiperhidrosis, irritabilidad, anorexia,
temblores, sueños desagradables, mareo, lipotimia. Para evitar este
problema se recomienda no utilizarlos por periodos prolongados,
disminuir la dosis gradualmente antes de interrumpirlo.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad, miastenia gravis, pacientes en coma, slncope,
en intoxicación aguda etílica. Embarazo sobre todo en el primer
trimestre, trabajo de parto y lactancia
Tener precaución en pacientes con enfermedades respiratorias como
el EPOC, pacientes que roncan, ancianos, historia o antecedentes de
adicciones, insuficiencia hepática, insuficiencia renal. Glaucoma de
ángulo estrecho y porfiria sobre todo para el clonazepam.
 No se recomienda conducir automóviles, pilotar aviones, ni manipular ritonavir, saquinavir, nelfinavir, verapamilo, diltiazem etc. y el jugo
maquinaria o instrumental o realizar actividades que requieran de toronja pueden retrasar o impedir el metabolismo por esta vía de
destreza y atención si están consumiendo benzodiazepinas. las benzodiazepinas.
INTERACCIONES FARMACOLÓGlCAS INDICACIONES

La interacción farmacológica más relevante y frecuente es la que
se produce cuando se utiliza conjuntamente con otros fármacos
depresores del S.N.C. como el alcohol, opioides, anestésicos
generales, fenotiacinas, anticonvulsivantes, con quienes se produce
efectos aditivos, que pueden llevar al paro respiratorio. Con los
antihistamínicos sedantes y antidepresivos tricíclicos la adición
es de menor intensidad. El valproato con benzodiazepinas puede
provocar episodios psicóticos. El etanol puede aumentar la velocidad
de absorción de las benzodiazepinas. Los inductores enzimáticos
principalmente del CYP3A4 como los barbitúricos, carbamazepina,
rifampicina, glucocorticoides, pueden acelerar la conversión a
metabólitos activos y el metabolismo de las benzodiazepinas.
Los inhibidores enzimáticos del CYP3A4 como la claritromicina,
eritromicina, fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol,
Las indicaciones principales de las benzodiazepinas son: Ansiedad
aguda, angustia, pánico, agorafobia, trastorno generalizado
de ansiedad, insomnio, para producir sedación y amnesia en
procedimientos de diagnóstico o quirúrgicos, relajación del
músculo estriado, coadyuvante en el tratamiento de la adicción al
alcohol, coadyuvante de la anestesia, estado convulsivo, epilepsia.
Existe cierta selectividad en cuanto a las indicaciones de las
benzodiazepinas, el alprazolam sería más apropiado para tratar
la angustia agorafobia, el diazepam sería el más apropiado como
coadyuvante en el tratamiento de la adicción al etanol, ellorazepam
para suprimir los síntomas del delirium tremens, el diazepam para
la espasticidad muscular estriada de causa central, el diazepam,
midazolam para el estatus epiléptico, el clonazepam, nitrazepam,
lorazepam, diazepam en las convulsiones.

Cuadro 3.2. Dosis e indicaciones de las Benzodiazepinas

Fármaco Vía de Administración Indicaciones Dosis sedante (mg) Dosis hipnótica (mg)
A1prazolam va Trastornos de ansiedad, 0,25-0,5 c/8-12 h
Agorafobia
Clordiazepóxido va, 1M, IV Trastornos de ansiedad, 10- 20 c/8-12 h
Manejo de abstinencia al alcohol,
Convulsiones, fárrnaco auxiliar
Clonazepam va en el manejo de manía aguda, 0,5 c/8-12 h
cinetopatias
Trastornos de ansiedad,
Clorazepato va convulsiones 5-7,5 c/12 h
Trastornos de ansiedad, estatus
Diazepam va, 1M, IV epiléptico, coadyuvante de 5 c/12 h. 5- 10 al acostarse
- anestesia, relajación del músculo 5-10 mg IV para el estatus
estriado para distonias, discinesias, epiléptico.
insomnio

Estazolam va Insomnio

Flurazepam va Insomnio 0,5-2 al acostarse

Lorazepam va, 1M, IV Trastornos de ansiedad, 1-2 c/12-24 h 15-30 al acostarse

coadyuvante anestésico, insomnio
Midazolam va, 1M, IV Sedación, coadyuvante de anestesia 2-5 IV, 1M c/6-8 h 2 -4 al acostarse
general, insomnio

Oxazepam va Trastornos de ansiedad 15-30 c/6-8 h 7,5-15 va al acostarse

Quazepam va Insomnio 7,5-15 al acostarse

Temazepam va Insomnio 7,5-30 al acostarse

Triazolam va insomnio 0,125-0.5 al acostarse

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