FIEBRE AMARILLA

La fiebre amarilla es una de las muchas causas de la fiebre hemorrágica viral. Es un

miembro de la familia de los flavivirus (arbóvirus del grupo B). El género Flavivirus está
compuesto por más de 70 virus, la mayoría de los cuales son transmitidos por artrópodos,
de los cuales 30 se sabe que causan enfermedades humanas. Otras infecciones flavivirales
incluyen el dengue, la encefalitis japonesa, el Nilo Occidental, el Zika y la encefalitis
transmitida por garrapatas.

El virus de la fiebre amarilla es un flavivirus envuelto en ácido ribonucleico (ARN) de sentido

positivo y de una sola hebra con un diámetro de aproximadamente 50-60 nm.
CLASIFICACIÓN IV DE BALTIMORE
VECTOR

La fiebre amarilla es una enfermedad transmitida por mosquitos que es endémica de

América del Sur tropical y el África subsahariana

La fiebre amarilla se transmite por los mosquitos reproductores de agujeros de árboles

(especies Haemagogus y Aedes) durante la temporada de lluvias tropicales y principios de
la temporada seca. Los análisis de la secuencia genómica sugieren que la fiebre amarilla
evolucionó a partir de otros virus transmitidos por mosquitos hace unos 3000 años en África.
Se supuso que el virus de la fiebre amarilla fue introducido en las Américas desde África
Occidental por los traficantes de esclavos holandeses durante el siglo XVII.

En consecuencia, estos vectores transmiten el virus de 3 maneras: (1) entre monos, (2) de
monos a humanos y (3) de persona a persona. Esta variabilidad ha llevado a 3 tipos de
ciclos de transmisión: silvático (jungla), intermedio (savannah) y urbano.

Ciclo Sylvatic (jungla)

En las selvas tropicales, el virus de la fiebre amarilla es endémico entre los primates bajos.
Los monos infectados pasan el virus a los mosquitos que viven en el dosel y que se
alimentan de ellos. Las personas que posteriormente entran en el bosque (a menudo
trabajadores, por ejemplo, madereros y viajeros) se infectan después de la picadura de un
mosquito infectado. En África, el principal vector del ciclo de la selva es A africanus; en
América del Sur, las especies de Haemagogus son el principal vector de la transmisión de la
selva. Los primates no humanos siguen siendo el huésped y el reservorio preferidos en este
entorno.

Ciclo intermedio (savannah)

En las zonas húmedas y semihúmedas de África, los mosquitos, que se reproducen en la

naturaleza y alrededor de los hogares, se alimentan principalmente de monos, pero también
se alimentan de humanos cuando surja la oportunidad. Este ciclo probablemente refleja la
evolución de la fiebre amarilla en una enfermedad humana epidémica y también se conoce
como la zona de emergencia. Es el ciclo más común presente en África y con frecuencia
conduce a brotes a pequeña escala en las aldeas. Sin embargo, la transmisión puede
conducir a epidemias a gran escala si un individuo infectado lleva la enfermedad a una
región urbana. Este ciclo no se ha identificado en América del Sur.

Ciclo urbano

Un aegypti es responsable de la transmisión de la fiebre amarilla urbana en África y América

del Sur. Un aegypti está bien adaptado como vector urbano: cría en recipientes de agua
hechos por el hombre, alimentándose principalmente de humanos, mordiendo a múltiples
individuos durante una sola comida de sangre y transmitiendo la fiebre amarilla de manera
eficiente en su saliva. Por lo tanto, un aegypti puede infectar a grandes poblaciones de
individuos no vacunados. Los brotes urbanos eran raros en América del Sur, sin embargo,
se han reportado cada vez más tanto en América del Sur como en África, con la
preocupación por el potencial de una mayor propagación.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

La fiebre amarilla suele ser una enfermedad leve y autolimitada que consiste en fiebre,
cefalea, mialgia y malestar. Después de un período de incubación de 3-6 días, la mayoría
de las personas con fiebre amarilla tienen una enfermedad leve y autolimitada que consiste
en fiebre, cefalea, mialgia y malestar general.

La presentación clínica se divide en 3 etapas: el período de infección, el período de remisión

y, si progresa, el período de intoxicación.

Período de infección

Una enfermedad más grave se desarrolla en el 15 % de los casos y se presenta con la

aparición abrupta de malestar general, fiebre, escalofríos, cefalea, dolor lumbar, náuseas y
mareos.

Los hallazgos físicos incluyen la disociación de la fiebre del pulso (signo de Faget), la
inyección conjuntival y el enrojecimiento facial.
signo de faget:se define como una respuesta inadecuada de la frecuencia cardíaca ante una
elevación de la temperatura corporal

Los hallazgos de laboratorio significativos suelen incluir leucopenia con neutropenia relativa.
Los niveles de transaminasas pueden aumentar 48-72 horas después de que aparezcan los
síntomas iniciales.

Período de remisión

Después del período de infección, los síntomas y la temperatura se normalizan durante un

máximo de 24 horas. Durante este tiempo, el virus se elimina con anticuerpos y respuesta
inmune celular. El paciente puede entonces recuperarse, como se ve en la enfermedad
autolimitada, o progresar a una enfermedad mortal durante la siguiente etapa.
Período de intoxicación

En aproximadamente entre el 15 % y el 25 % de los casos, la remisión es seguida por la

reaparición de los síntomas. La viremia se reduce, y las reacciones mediadas por humor
son responsables de una enfermedad física marcada. Esta etapa está marcada por fiebre,
vómitos, dolor abdominal, insuficiencia renal y hemorragia. Las petías, la equimosis, la
epistaxis y el sangrado de las encías y los sitios de punción venia pueden progresar a
melena, hematemesis y metrorragia.

La ictericia empeora a medida que aumentan los niveles de transaminasas, con niveles
séricos de aspartato aminotransferasa (AST) típicamente más altos que los de la alanina
aminotransferasa (ALT) debido a la lesión viral directa del tejido muscular esquelético y el
miocardio. La afectación progresiva del hígado y las respuestas mediadas por humor
pueden conducir a la coagulopatía por consumo. Se producen tiempos prolongados de
coagulación y protrombina y niveles reducidos de fibrinógeno y factores de coagulación II, V,
VII, VIII, IX, X; también aparecen productos de división de fibrina.

La enfermedad hepatorrenal tiene una tasa de mortalidad del 20 % al 50 %; con la muerte

que ocurre entre 7 y 10 días después de la aparición de los síntomas. La fase terminal está
marcada por delirio, estupor y coma debido al edema cerebral y la hemorragia perivascular
microscópica.

Los hallazgos del examen físico durante la fiebre amarilla temprana incluyen fiebre,
bradicardia relativa para el grado de fiebre (signo de Fatget), inyección conjuntival y
enrojecimiento de la piel.

Otros hallazgos físicos, como la ictericia escleral, la ictericia, la sensibilidad epigástrica y la

hepatomegalia, se desarrollan a medida que la enfermedad progresa. La aparición
temprana de ictericia indica un mal pronóstico.

La coagulación intravascular diseminada (DIC), inducida por la disfunción hepática, conduce

al consumo de plaquetas y factores de coagulación. Este proceso se presenta clínicamente
como una combinación de una diátesis sangrante e isquemia de órganos secundaria a la
deposición de fibrina en toda la microcirculación. Las petequias, la púrpura, el sangrado de
la mucosa y el sangrado gastrointestinal (grosso o hemoculto) a menudo serán evidentes.

La isquemia afecta principalmente a los riñones y al sistema nervioso central, lo que lleva a
una alteración del estado mental y/o signos de sobrecarga de volumen (distensión venosa
de la yugulación, presencia de rales y galope S3, o edema).

Etapas tardías

En las últimas etapas de la enfermedad, el shock y el síndrome de disfunción multiorgánica

(MODS) dominan el cuadro clínico. Estos pacientes sépticos presentan taquicardia,
hipotermia o hipertermia e hipotensión. Las personas que están gravemente
hipoperfundidas parecen moteadas y cianoóticas. También suelen ser obsesionados.
La taquipnea y la hipoxia con insuficiencia respiratoria inminente pueden desarrollarse como
consecuencia de la sepsis y el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)
 FISIOPATOLOGÍA

El virus se transmite a través de la saliva de un mosquito infectado. La replicación local del

virus tiene lugar en la piel y en los ganglios linfáticos regionales. La viremia y la
diseminación siguen.

El virus gana entrada a través de la endocitosis mediada por receptores, la síntesis de ARN
se produce en el citoplasma y la síntesis de proteínas tiene lugar en el retículo
endoplasmático. Los viriones se liberan a través de la membrana celular. La envoltura viral
contiene una bicapa lipídica tomada de la célula infectada.

Los factores de virulencia incluyen los siguientes:

Proteína C de la cápside - Facilita la unión viral

Proteína de membrana M - Una glicoproteína menor

Proteínas E - Inician la infección, median en la entrada viral y sirven como objetivos

principales para la respuesta inmune del huésped

Proteína no estructural 1 (NS1) - Puede desempeñar un papel en la replicación del ARN y la

evasión inmune

Proteína NS2A - Involucrada en la replicación y el envasado de ARN

NS2B y NS3 - Forman un complejo y están involucrados en el procesamiento de

poliproteínas y la replicación del ARN

NS5 - Tiene un papel importante en la replicación del ARN

La proteína E interactúa con el receptor celular, y los viriones se endocitian en las células
dendríticas. Posteriormente, las células dendríticas epidérmicas y los canales linfáticos
diseminan los viriones. Después de la invasión en el huésped, las células de Kupffer
(macrófagos hepáticos fijos) se infectan en un plazo de 24 horas. La fiebre amarilla es
principalmente viscerotrópica, siendo el hígado el órgano más afectado.

La infección se disemina rápidamente a los riñones, los ganglios linfáticos, el bazo y la

médula ósea. La insuficiencia renal se produce cuando los túbulos renales sufren un cambio
graso y degeneración eosinofílica, probablemente debido al efecto viral directo, la
hipotensión y la afectación hepática.

El hígado es el órgano más importante afectado por la fiebre amarilla. La enfermedad fue
etiquetada como "amarilla" en función de la ictericia profunda observada en los individuos
afectados. El daño hepatocelular se caracteriza por esteatosis y necrosis lobulares, con
datos recientes que indican la apoptosis como el mecanismo principal de la muerte celular
en el hígado, que se corresponde con la formación posterior de cuerpos del concejal o
Councilman (hepatocitos eosinofílicos degenerativos, son estructuras redondeadas,
acidófilas, de origen hepatolenticular, que se encuentran sobre todo en enfermedades
infecciosas que afectan al hígado).

Los riñones también sufren cambios patológicos significativos. La albúmina y la insuficiencia

renal evolucionan secundarias al componente prerrenal de la fiebre amarilla; en
consecuencia, se desarrolla necrosis tubular aguda en la enfermedad avanzada.

La hemorragia y la erosión de la mucosa gástrica conducen a la hematemesis, conocida

popularmente como vómito negro.

La infiltración de grasa del miocardio, incluido el sistema de conducción, puede provocar

miocarditis y arritmias.

Los hallazgos del sistema nervioso central (SNC) se pueden atribuir al edema cerebral y a
hemorragias agravadas por trastornos metabólicos. La diátesis hemorrágica de esta
enfermedad es secundaria a la reducción de la síntesis hepática de factores de coagulación,
trombocitopenia y disfunción plaquetaria.

El evento terminal de shock se puede atribuir a una combinación de daño parénquimal

directo y una respuesta inflamatoria sistémica. Esta tormenta de citoquinas se ha
caracterizado por un aumento de los niveles de interleucina (IL)-6, antagonista del receptor
de IL-1, proteína-10 inducible por interferón y factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa.

Los antígenos virales se encuentran difusamente en los riñones, el miocardio y los

hepatocitos. En las personas que sobreviven a la fiebre amarilla, la recuperación es
completa, sin fibrosis residual.

EPIDEMIOLOGÍA

En América del Sur, la tasa de transmisión de la fiebre amarilla es menor que en África.
Históricamente, los brotes de fiebre amarilla en América del Sur ocurrieron en la región
amazónica. Las especies de mosquitos Haemagogus transmitieron el virus en esta área; los
individuos afectados desarrollaron la forma silvestre de la fiebre amarilla. La mayoría de
estos casos ocurrieron en hombres jóvenes a través de exposiciones ocupacionales en
áreas boscosas.
La incidencia de la fiebre amarilla en América del Sur es menor que en África porque los
monos infectados en el dosel de la selva tropical no suelen entrar en contacto con las
poblaciones humanas. Las poblaciones humanas indígenas tienen inmunidad como parte
de las campañas de inmunización masiva.

Los brotes recientes en las zonas urbanas de América del Sur se han debido a la
deforestación (que lleva a la actividad de mordedura a nivel del suelo de los vectores que
viven en el dosel), la migración de población no vacunada a las áreas endémicas y la
aparición resultante de especies de A aegypti. Actualmente, se han identificado 13 países
endémicos dentro de América del Sur, con Bolivia, Brasil, Columbia, Ecuador y Perú en
mayor riesgo

El M.P.P.S, en 2003 reportó actividad de la fiebre amarilla selvática en los estados Zulia y
Táchira.

PRONÓSTICO

La fiebre amarilla varía en gravedad, desde una infección autolimitada hasta fiebre
hemorrágica potencialmente mortal. Alrededor del 15-25 % de las personas afectadas
desarrollan una fase más grave de la enfermedad que implica fiebre, ictericia e insuficiencia
hepática y renal.

Según se informa, las tasas de letalidad en América del Sur son más altas que en África
Occidental. La mortalidad es una función de la susceptibilidad del paciente y de la virulencia
de la cepa infectante. En aquellos que se vuelven sintomáticos pero se recuperan, la
debilidad y la fatiga pueden durar meses.

La tasa de letalidad por fiebre amarilla se ha reportado entre el 5 % y el 70 %. En los brotes

recientes, la tasa de mortalidad fue de aproximadamente el 20 % entre los pacientes con
ictericia. El riesgo de mortalidad en pacientes que se presentan en la etapa tóxica de la
fiebre amarilla es de hasta el 50 %.

La muerte suele seguir dentro de los 7-10 días posteriores al inicio de la fase tóxica de la
fiebre amarilla. La infancia y la edad superior a 50 años están asociadas con un aumento de
la gravedad de la enfermedad y la letalidad.

Los viajeros no vacunados que ingresan a regiones endémicas tienen un mayor riesgo de
desarrollar una enfermedad sintomática que los nativos que han desarrollado una
inmunidad significativa. Se ha hecho una asociación entre brotes recurrentes en África
Occidental y una cepa única en esa región, lo que sugiere una posible virulencia específica
de la cepa.

Los raros casos de enfermedad neurológica y viscerotrópica posterior a la vacunación han

llevado con poca frecuencia a la muerte. La mayoría de las personas diagnosticadas con
enfermedad neurológica asociada a la vacuna de fiebre amarilla (YEL-AND) se recuperan
sin secuelas; la tasa de letalidad de casos se ha informado como inferior al 5%.
Las complicaciones incluyen:

-Insuficiencia hepática
-Insuficiencia renal
-Edema pulmonar
-Miocarditis
-Infecciones bacterianas secundarias
-Hemorragia o coagulación intravascular diseminada
-Encefalitis (rara)
-Choque o muerte
DX

Para llegar a un diagnóstico, tenga en cuenta las características clínicas del paciente, el
destino y las fechas de viaje, la época del año, las vacunas y las actividades.

Las anomalías de laboratorio durante la fase virémica inicial de la fiebre amarilla incluyen la
leucopenia, que a menudo se presenta al inicio de la enfermedad, y la elevación de la
bilirrubina directa y las transaminasas hepáticas en los días 2-3 de la enfermedad, los
niveles de transaminasas aumentan en relación con el grado de lesión hepática.

En la fase tóxica, la disfunción del órgano final se refleja en los valores de laboratorio, de la
siguiente manera:

El tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activada, la relación

racionalizada internacional (INR) y los tiempos de coagulación se prolongan
invariablemente, la disminución de los niveles de factor VIII, fibrinógeno y plaquetas, junto
con la presencia de productos de escisión de fibrina, indican la presencia de DIC

La albuminuria generalmente se observa a través de estudios de análisis de orina; los

aumentos proporcionales en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina estarán
presentes en el suero

Recuento sanguíneo completo

Los hallazgos en un recuento sanguíneo completo (CBC) para pacientes con fiebre amarilla
incluyen los siguientes:

Leucopenia con neutropenia relativa en la primera semana de infección, que puede

progresar a leucocitosis durante la segunda semana
Trombocitopenia como parte de una coagulopatía consumiva
Hemoconcentración inicial, aumento de los niveles de hemoglobina y hematocrito
Hemorragia y hemodilución posteriores que resultan en una disminución del recuento
completo de células sanguíneas

Estudios de coagulación
Los estudios de coagulación revelan lo siguiente en pacientes con fiebre amarilla:
La reducción del fibrinógeno y los factores de coagulación II, V, VII, VIII, IX y X y la
presencia de productos de división de fibrina indican una coagulación intravascular
diseminada. La disminución de la síntesis de los factores de coagulación puede resultar en
un tiempo de protrombina elevado (PT) y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT)
Se pueden encontrar tiempos de coagulación prolongados

Químicas

Los estudios químicos en pacientes con fiebre amarilla muestran lo siguiente:

Nivel elevado de creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre (BUN), con un nivel de BUN
de más de 100 mg/ml asociado con la muerte
Hipoglucemia secundaria a disfunción hepática
Acidosis metabólica

Análisis de orina

El análisis de orina en pacientes con fiebre amarilla revela lo siguiente:

-Niveles elevados de proteínas urinarias (3-20 g/L)

-La albuminuria es una característica constante y ayuda a diferenciar la fiebre amarilla de
otras hepatitidas virales
-Niveles elevados de urobilinógeno

Estudios de imágenes

-La radiografía de tórax se utiliza para evaluar el grado de edema pulmonar, para revelar
infecciones pulmonares bacterianas secundarias y para ayudar en el manejo del respirador
si se requiere intubación.

-Cuando los cambios en el estado mental se producen al final de la enfermedad, una

tomografía computarizada (TC) cerebral es útil para determinar si la hemorragia intracraneal
es la causa.

-ECG y monitorización cardíaca, la electrocardiografía (ECG) puede identificar la

prolongación de los intervalos de PR y QT. Las arritmias suelen deberse a la miocarditis. La
afectación cardíaca por la fiebre amarilla se evidencia por anomalías de las ondas ST-T.
Las anomalías electrolíticas, la hipoxia y los estados de hipoperfusión también son causas
comunes de arritmias en pacientes que están gravemente enfermos.

Pruebas específicas para el virus de la fiebre amarilla

El diagnóstico preliminar se basa en las características clínicas y el riesgo determinado por

la historia.

Métodos de detección rápida:

Los métodos de detección rápida incluyen los siguientes:
-Detección del antígeno de la fiebre amarilla mediante inmunoensayo de enzimas
monoclonales en muestras de suero

-Detección de secuencias del genoma viral en el tejido o en la sangre u otro líquido corporal
mediante el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa
(RT-PCR): Útil solo en enfermedades tempranas (primeros 3-4 días). En el momento en que
los síntomas manifiestos están presentes, el ARN viral es indetectable. Las
recomendaciones actuales son analizar las muestras de sangre recogidas dentro de los
primeros 10 días del inicio de los síntomas.

-Métodos de prueba serológica

-Las pruebas serológicas, como el ensayo de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA),

ayudan a hacer un diagnóstico exacto. La confirmación es difícil debido a la reactividad
cruzada con otros virus, particularmente en África, donde existen múltiples flavivirus.

-Descartar otros flavivirus a menudo se ve ayudado por un historial de viaje detallado.

El ensayo de inmunoabsorción vinculado a la enzima de captura de anticuerpos de
inmunoglobulina M (IgM) (MAC-ELISA) se utiliza para detectar la IgM específica para la
fiebre amarilla; un solo título sero positivo en el período de convalecencia aguda o temprana
es diagnóstico. Este ensayo es 95% sensible cuando se recogen muestras de suero de 7 a
10 días después del inicio de la enfermedad. Durante la fase aguda de la enfermedad, de 3
a 10 días desde el inicio de los síntomas, un resultado positivo de la ELISA de IgM
proporciona un diagnóstico presuntivo.

Debido a la posible reactividad cruzada, los resultados positivos del ELISA deben
confirmarse con pruebas de neutralización de reducción de placa si los pacientes fueron
expuestos en un área con otras posibles exposiciones al flavivirus.
Tinción inmunohistoquímica de los tejidos

-La tinción inmunohistoquímica de los tejidos (hígado, corazón o riñones) para el antígeno
de la fiebre amarilla también puede proporcionar un diagnóstico definitivo. No se debe
intentar una biopsia de hígado durante la infección debido al riesgo de complicaciones por
hemorragia.

-Pruebas de función hepática: los resultados de las pruebas de función hepática elevada
preceden a la aparición de ictericia, y el grado de disfunción hepática en la fase aguda
puede ser predictivo del curso clínico.

Las pruebas de función hepática también revelan lo siguiente:

Niveles de AST séricos: exceden los niveles de ALT secundarios al daño muscular que lo
acompaña, niveles directos de bilirrubina elevados, típicamente 5-10 mg/dL
Hipoalbuminemia - Albuminuria, disminución de la síntesis y extravasación de albúmina a
través del endotelio capilar dañado
Es obligatorio informar a la OMS de todos los casos sospechosos o confirmados de fiebre
amarilla dentro de las 24 horas posteriores a la detección. Los casos también deben
notificarse inmediatamente al departamento de salud local.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico para la fiebre amarilla; sin embargo, la atención de

apoyo es fundamental. Los pacientes gravemente enfermos deben ser tratados en un
entorno de cuidados intensivos. El manejo requerido consiste en medicamentos
vasoactivos, reanimación de líquidos, manejo del ventilador y tratamiento de la coagulación
intravascular diseminada, hemorragia, infecciones secundarias y disfunción renal y
hepática. Se deben evitar los salicilatos debido al mayor riesgo de sangrado secundario a la
disfunción plaquetaria.

PROFILAXIS

La vacuna contra el virus vivo atenuado (17D) se creó mediante pasajes en serie del
virus de la fiebre amarilla a través de embriones de pollitos y ratones. doctor Max Theiler,
del Instituto Rockefeller, desarrolló esta vacuna en 1937. Desde 1945, se han administrado
más de 200 000 000 de dosis

Vacuna contra la fiebre amarilla (YF-VAX) esta vacuna debe administrarse a los
residentes y viajeros de áreas endémicas. La tasa de seroconversión para adultos y niños
que reciben la vacuna es del 99 %. Los anticuerpos protectores se forman en un plazo de 7
a 10 días, y la protección dura al menos 10 años. La vacuna es segura y eficaz en pacientes
adultos asintomáticos con recuentos de VIH y CD4 superiores a 200/μL. La vacuna parecía
ineficaz cuando se administraba a bebés de 1 año que eran VIH positivos (recuento de CD4
>200/μL

CRONOGRAMA DE LA ENFERMEDAD (Según el seminario)

0 Hrs Inoculación

24 Hrs Infección de las células de Kupffer

24-48 Hrs Disminuyen reservas de glicógeno hepático

72-96 Hrs Migración del virus a los hepatocitos

96 Hrs Viremia máxima

96-120 Hrs Cumbre de la apoptosis hepática, inicia aclaración de la viremia

PD: Aproximadamente…