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Co pyri gh t 0 Mun ksgaa rd 1993

P ERIO D O NTOLO GY
Periodontolog}' 2000, \!ol. 3, J 993, 64-75
Impreso en Dinamarca Todos los derechos 2000
reservados. ISSN 0906-6713

Aspectos de la biología ce£ deLe

nomal periodontium
A RTHUR F . H EFTI

predominante de la encía y el ligamento periodontal.

En este volumen, Thomas M. Hassell ha Sus componentes más importantes son las fibras de
elaborado una descripción detallada de los colágeno, los fibroblastos y los elementos de la matriz
tejidos y células del periodonto sano desde una tisular intersticial. Una cuestión fundamental en la
perspectiva anatómica e histo- lógica. Angelo biología periodontal es cómo interactúan estos
Mariotti ha ofrecido al lector una exposición componentes para mantener el contorno, la integridad y
exhaustiva de las estructuras de los componentes la función del tejido sano. En otras palabras, ¿cuál es
inacromoleculares de los tejidos peri- odontales la base molecular de la con-
sanos. Ha surgido un constructo principal de
normalidad periodontal; sin embargo, existe el
peligro de que este atractivo constructo pueda
interpretarse como una situación estática de
salud que permanece inalterada e inmutable
hasta que algún insulto inicia una alteración
patológica incipiente. Por el contrario, los tejidos
peri- odontales se encuentran entre los más
biológicamente activos del cuerpo, y presentan
una tasa de renovación notablemente alta entre
las células y los tejidos. La salud (normalidad) del
periodonto es el resultado y la suma de una
dinámica continua caracterizada por actividades
tanto anabólicas como catabólicas. La homeostasis
tisular representa un delicado equilibrio entre estos
dos procesos antagonistas. La producción y de-
strucción de la matriz tisular (recambio) en un
estado de saludv implica la interacción entre una
miríada de moléculas efectoras que son
sintetizadas y secretadas por las propias células
residentes. Curiosamente, estas moléculas
efectoras se han investigado ampliamente en los
últimos años, sobre todo en estudios de
enfermedades peri- odontológicas (31). Los
factores de crecimiento y las citocinas que se cree
que desempeñan papeles primarios en la pato-
génesis de la gingivitis y la periodontitis son
probablemente los mismos que actúan para
mantener la homeostasis periodontal en la salud. El
equilibrio entre la descomposición tisular inducida
por moléculas efectoras y la for- mación tisular es
la esencia de la salud periodontal.
El tejido conjuntivo blando es el componente

64
 factor de células mononucleares. En 1978, el
¿la remodelación y el recambio tisular?
Existen abundantes pruebas de que las
citocinas, producidas por los fibroblastos (64),
las células endoteliales (75), las células
epiteliales y las células del sistema
inmunitario (9), desempeñan un papel
decisivo en la homeostasis tisular, actuando
en conjunción con las metaloproteinasas de
la matriz y sus inhibidores naturales, los
inhibidores tisulares de las
metaloproteinasas. En este capítulo se
describen algunas de las moléculas
reguladoras más importantes que se
encuentran en el tejido conjuntivo y se
esboza cómo dichas moléculas podrían
afectar al recambio de la matriz del tejido
conjuntivo en la salud.

Citocinas
Los primeros estudios rat vitro de
proliferación celular sugirieron que el líquido
embrionario puede contener sustancias que
promuevan la actividad de crecimiento.
Cuando Carrel (13) expuso fibroblastos de
pollo a un extracto embrionario, observó un
aumento de la proliferación celular; en
consecuencia, sugirió que tales sustancias
podían ser importantes durante la reparación
o regeneración tisular. Sin embargo, no fue
hasta 40 años más tarde cuando Kasakura y
Low'enstein (49) demostraron que los
factores solubles libres de células generados
in vitro en los sobrenadantes de cultivo de
leucocitos sensibilizados incubados con
antígeno podían imitar la hipersensibilidad
retardada y que eran mitogénicos para los
linfocitos. Estos factores solubles libres de
células se denominaron linfoquinas.
Posteriormente, se describieron más de 100
actividades de linfoquinas (90), pero sólo a
finales de la década de 1970 los avances
técnicos permitieron la purificación
bioquímica de unas pocas linfoquinas.
Ahora está claro que la gran variedad de
observaciones realizadas en experimentos
con sobrenadantes de cultivos celulares
eran en realidad el resultado de un pequeño
número de moléculas con múltiples
actividades biológicas que se solapan. Por
ejemplo, el factor derivado de los monocitos,
que causaba la activación de los linfocitos,
parecía ser químicamente idéntico a la
actividad que anteriormente se conocía
como factor de activación de las células B o

65
Se propuso el término inter1eucina-1 para
sustituir a factor de activación linfocitaria, factor
activador de células B y factor de células
mononucleares. Del mismo modo, el nombre in-
terleucina-2 sustituiría a factor de crecimiento de
células T, factor mitogénico de linfocitos y factor
blastogénico
(61). El término citoquina, propuesto inicialmente
por Cohen et al. (17), describe una serie de
polipéptidos y glicoproteínas multifuncionales que
son secretados por uno o varios tipos de células y
actúan local o sistémicamente. En el grupo de
moléculas de citocinas se incluyen las in-
terleucinas, los factores citotóxicos, los
interferones, los factores de crecimiento, los
factores estimulantes de colonias y las intercrinas
(42).
En la Tabla 1 figura una lista completa de
citocinas humanas, su peso molecular y sus
fuentes celulares.
Lo que los inmunólogos llaman interleucinas,
los biólogos celulares lo han denominado a veces
factores de crecimiento. Los factores de crecimiento
se han definido como sustancias capaces de
reiniciar la proliferación de células que se
encuentran en estado de reposo (es decir, factor
de crecimiento de competencia). Una vez que las
células entran en la fase G del ciclo celular, se
necesitan otros factores (factores de crecimiento
de progresión) para la transición a la fase S y la
posterior división celular. Sin embargo, el término
factor de crecimiento puede resultar algo

Tabla 1. Citocinas humanas. Adaptado y modificado de Burke et a1. (9) y Henderson & Blake (42)
Peso molecular Aminoácido
Citocina o factor de (kDa) Principal fuente de células
crecimiento conteni
Interleucinas
do
Interleucina-ln 17.5 159 monocito/macrófago, célula
endotelial, fibroblasto queratinocito
Interleucina-1§ 17.5 153 Células T
Interleucina-2 15-20 133 Célula T,
Interleucina-3 14-30 133 mastocito
Interleucina-4 15-19 129 Célula T,
Interleucina- 2X21.5 2 x 113 mastocito
5 21-28 184 Célula T,
Interleucina-6 mastocito
25 152 macrófagos, fibroblastos, células T,
Interleucina- 6-10 72 células endoteliales
7 células de médula ósea
Interleucina 32-39 179 monocito, fibroblasto, célula endotelial,
-8 19 160 queratinocito
23 199 Célul
Interleucina-9 70 aT
Interleucina-10(murina) Célul
Interleucina-11 aT
Interleucina-12 célula de la médula ósea
Factores citotóxicos Células B
Factor de necrosis 17 157 monocito/macrófago, fibroblasto,
tumoral-e 25 célula T
171 Células T, células B
Factor de necrosis
16-27
tumoral-§ 20 166 macrófagos
Interferone 20-25 166 fibroblasto
s 146 Célula T, célula asesina natural
Interferón-e
Interferón-§
Interferón-y
Factores de crecimiento
Factor de crecimiento cre iento fibroblastos ácido Factor de crecimiento de
epidérmico Factor de cim de fibroblastos básico Factor de crecimiento

66
similar a la insulina-1 Aspectos de la biología celular del periodonto
6 53
normal
macrófago
Factor de crecimiento 15-18 149 plaqueta, macrófago célula
plaquetario-1 15-18 146 endotelial macrófago
7 70 plaquetas, monocitos/macrófagos, células
Factor de crecimiento 28-35 2 x 104 endoteliales
transformante-a Factor de macrófago
crecimiento transformante-§ 5-6 50 plaquetas, monocitos/macrófagos, células T,
25 2xll2 fibroblastos, células endoteliales
Factores estimulantes de
colonias
Factor estimulante de colonias de granulocitos 20 177 monocito/macrófago, fibroblasto,
célula endotelial
Granulocitos-macrófagos 22 127 Célula T, fibroblasto, célula endotelial
factor estimulante de colonias
Factor estimulante de colonias de macrófagos 70-90 224 fibroblasto, monocito, célula endotelial

67
Hefti

La respuesta celular resultante puede depender de localizados en los cromosomas 5 y 4,

la presencia de otras citocinas, del estado de respectivamente. Su expresión parece estar regulada de
activación celular y del grado de diferenciación forma independiente. Los niveles de ARNm del factor de
celular. La respuesta celular resultante puede crecimiento de fibroblastos en las células son normalmente
depender de la presencia de otras citocinas, del estado muy bajos, posiblemente debido a
de activación celular y del grado de diferenciación
celular. lit riro, se cree que las citocinas
desempeñan un papel importante en numerosos
acontecimientos biológicos, como el desarrollo,
la homeostasis, la regeneración, la reparación, la
inflamación y la neoplasia. A continuación se presenta
una selección de citocinas que se consideran
importantes en relación con la homeostasis tisular.
Sin embargo, la visión general es breve e
incompleta. Para una cobertura más exhaustiva del
tema, consulte la bibliografía específica.

Factor de crecimiento de
fibroblastos
Un ejemplo bien caracterizado de familia de citoquinas
son los factores de crecimiento de fibroblastos, que
pueden encontrarse en muchos tejidos. Se han aislado y
descrito con especial detalle dos de las 7 isoformas
del factor de crecimiento de fibroblastos; una es
básica y la otra ácida. El factor de crecimiento de
fibroblastos básico se descubrió por su capacidad para
inducir la proliferación de los fibroblastos de
ratón; el factor de crecimiento de fibroblastos ácido
retrasa la diferenciación de los mioblastos y estimula
la proliferación de las células endoteliales. Los dos
factores de crecimiento de fibroblastos son productos
de genes diferentes (46, 60, 75), pero son similares en
estructura y actividades biológicas. Ambos factores de
crecimiento de fibroblastos son proteínas de cadena
simple con pesos moleculares que oscilan entre 15
y 18 kDa y comparten un 53% de homología en sus
secuencias de aminoácidos.
(27). Los genes humanos del factor de crecimiento de
fibroblastos ácido y del factor de crecimiento de
fibroblastos básico son genes de copia única
68
inestabilidad del ARNm, pero los niveles
tisulares son relativamente altos. La opinión
predominante es que los factores de crecimiento
de fibroblastos no son factores humorales, sino
factores tisulares localmente activos (85)
integrados en la membrana basal.
Los factores de crecimiento de fibroblastos
ácidos y básicos interactúan con los mismos
receptores de membrana (véase Walters en
este volumen). El factor de crecimiento de
fibroblastos básico tiene mayor afinidad que
el factor de crecimiento de fibroblastos ácido
por la especie de receptor de 145 kDa,
mientras que el factor de crecimiento de
fibroblastos ácido muestra mayor afinidad por el
receptor de 125 kDa. Las composiciones de
aminoácidos altamente homólogas de los dos
factores de crecimiento de fibroblastos sugieren
una interacción con sus receptores de superficie
a través de dominios de unión similares
(66).
El factor de crecimiento de fibroblastos
ácido es conocido principalmente por sus efectos
sobre la replicación de las células endoteliales y
la neovascularización. En cultivos de tejido
Aspectos de la biología celular del periodonto
óseo, normal
el factor de crecimiento de fibroblastos
ácido estimula la síntesis de ADN y la replicación
celular, lo que se traduce en un aumento de la síntesis
de pro- teínas (11), especialmente de colágeno tipo I. Al
igual que el factor de crecimiento de fibroblastos
ácido, el factor de crecimiento de fibroblastos
básico tiene propiedades angiogénicas y es
altamente quimiotáctico y mitogénico para
diversos tipos celulares (Tablas 2-4). Asimismo,
estimula la replicación de las células óseas y aumenta
el número de células de linaje osteoblástico. Los
factores de crecimiento de fibroblastos se unen al
sulfato de heparina, la heparina y la fibronectina
en la matriz extracelular. La unión a heparina puede
ser una propiedad especialmente importante del
factor de crecimiento de fibroblastos ácido, ya que
se ha demostrado (32) que la combinación de heparina
más factor de crecimiento de fibroblastos ácido
aumenta la actividad mitogénica del factor de
crecimiento de fibroblastos ácido sobre los
fibroblastos BALB/C3T3 en más de 100 veces. En
cambio, la heparina no aumenta la actividad del
factor de crecimiento de fibroblastos básico. Así
pues, en presencia de heparina, las dos formas del
factor de crecimiento de fibroblastos son
esencialmente equipotentes. La heparina protege al
factor de crecimiento de fibroblastos ácido de la
inactivación, pero una de las principales
diferencias

Tabla 2. Efecto de citoquinas seleccionadas sobre la migración celular de diversos tipos celulares. PDGF: factor de crecimiento
derivado de plaquetas; TGF-o/ b: factor de crecimiento transformante-o/ §; EGF: factor de crecimiento epidérmico; FGF:
factor de crecimiento de fibroblastos. -: inhi- bición; 0: sin efecto; +: efecto leve; +: efecto moderado; * +*:
efecto fuerte.
Células epiteliales Fibroblastos Células Células Osteoblasto
endoteliales inflamatorias s
PDGP 0 +++ 0 0/+ +
TGF-ct * + + 0 ?
TGF-b * ? +++ ?
FEAG +++ * 0 0 ?
FGF + ++ 0 ?
Adaptado de Lynch & Giannobile (57) con permiso.

69
 Aspectos de la biología celular del periodonto
normal
Tabla 3. Efecto de citoquinas seleccionadas sobre la mitogénesis de diversos tipos celulares. PDGF: factor de
crecimiento derivado de plaquetas; TGF-n/b: factor de crecimiento transformante-o/§; EGF: factor de
crecimiento epidérmico; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos. -: inhi- bición; 0: sin efecto; +: efecto
leve; * +: efecto moderado; +++: efecto fuerte.
Células Fibroblasto Células Músculo liso Células
epiteliales s endoteliales osteoblásticas

PDGF 0 +++ 0 +++

TGFe +++ + +
TGF +/-
FEAG +++ +
FGF ++
Adaptado de Lynch & Giannobile (57) con permiso.

matriz colágena; nc: m a t r i z no colágena.

La diferencia entre las acciones del factor de Células epiteliales Fibroblastos O s t e o b l a s t o s
crecimiento de fibroblastos ácido y el factor de
crecimiento de fibroblastos básico es que el PDGF ? +++nc +++nc
efecto del factor de crecimiento de fibroblastos TGF-ct ? +
básico sobre la repli- cación celular en algunos TGF-b ? +* + c + +c
cultivos celulares no aumenta con la heparina, FEAG + + -
como ocurre con el factor de crecimiento de
¿FGF? - -
fibroblastos ácido. El factor de crecimiento de
fibroblastos es un potente estimulador de la Adaptado de Lynch & Giannobile (57) con per-
migración y mitogénesis de las células del misión.
ligamento periodontal, pero su efecto sobre la
producción de matriz no está claro.
(40) (Tabla 5).

Factor de crecimiento derivado de

plaquetas
Ross et al. (71), Kohler y Lipton (51) y Westermark y
Wasteson (93) aportaron pruebas de la existencia
de un factor de crecimiento derivado de las
plaquetas, después de que Balk (2) publicara
unos resultados que demostraban que el suero
derivado de sangre total era más potente que el
suero derivado de plasma para promover el
crecimiento de fibroblastos de pollo a baja
concentración de calcio. Posteriormente, la
actividad mitogénica se denominó factor de
crecimiento derivado de plaquetas. El factor de
crecimiento derivado de plaquetas es un potente
factor de crecimiento.

Tabla 4. Efecto de citoquinas seleccionadas

sobre la sin- tesis y remodelación de la matriz por
diversos tipos celulares. PDGF: factor de
crecimiento derivado de plaquetas; TGF-a/b: factor
de crecimiento transformante-e/ §; EGF: factor de
crecimiento epidérmico; FGF: factor de crecimiento
de fibroblastos. -: inhibición; 0: sin efecto; +: efecto
leve; ++: efecto moderado; ++ +: efecto fuerte. c:
67
El factor de crecimiento plaquetario es un
factor de crecimiento para diversas células
del tejido conjuntivo (Tabla 3) y se libera de
los gránulos o de las plaquetas junto con la
coagulación sanguínea (48). La molécula
del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas consta de dos cadenas
polipeptídicas unidas por disulfuro,
denominadas A y
B. Su peso molecular es de 28-35 kDa. El
análisis de secuencia de aminoácidos reveló
cierta homología entre las cadenas A y B,
con una perfecta conservación de los 8
residuos de cisteína. El heterodímero formado
por una cadena A y una cadena B es la
principal isoforma del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas en las plaquetas
humanas (36). Las cadenas A y B de las
variantes diméricas del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (AA, AB, BB)
están codificadas por 2 genes diferentes y de
expresión independiente de
aproximadamente 20 kbp de longitud, ambos
formados por 7 exones análogos espaciados
por intrones de diferente tamaño. El gen de
la cadena A humana se encuentra en el
cromosoma 7 (5) y el de la cadena B del
factor de crecimiento plaquetario humano en
el cromosoma 22 (20, 82).
El factor de crecimiento derivado de
plaquetas se une a receptores específicos
de alta afinidad expresados en la superficie
de varios tipos de células (41), como
fibroblastos, células gliales, células de la
glía pineal y células de la médula ósea.

Tabla S. Efecto de citoquinas seleccionadas

sobre las células del ligamento periodontal.
PDGF: factor de crecimiento derivado de
plaquetas; TGF-o: factor de crecimiento
transformante-o; EGF: factor de crecimiento
epidérmico; FGF: factor de crecimiento de
fibroblastos. -: inhi- bición; 0: sin efecto; +:
efecto leve; + +: efecto moderado; +++:
efecto fuerte.
Migración Mitogénesis Matriz
síntesis
PDGF ^++ ++ +
TGF-ct 0 +
FEAG 0 + 0
FGF +++ ^+ +/0
Adaptado de Lynch & Giannobile (57) con
per- misión.

68
 dérmicos.
HeNl Aspectos de la biología celular del periodonto
(4). normal
El factor de crecimiento derivado de plaquetas
aumenta la proliferación celular en cultivos óseos, pero
y las células musculares lisas vasculares. Se han
sorprendentemente también favorece la resorción
identificado dos receptores estructuralmente
ósea, un proceso dependiente de la síntesis de
relacionados, los factores de crecimiento
prostaglancl (83).
plaquetario R-o y R-b, compuestos por 1089 y 1106
residuos de aminoácidos, respectivamente (16). Estas
moléculas pertenecen a la familia de los
receptores tirosina quinasa de clase III y constan
Factores de crecimiento
de un dominio de unión a ligando extracelular, un transformadores
tramo yuxtamembrana, un tramo transmembrana
y un dominio efector tirosina quinasa intracelular Los factores de crecimiento transformantes son
(véase Walters en este volumen). Ambos polipéptidos iso- lados a partir de tejidos normales y
receptores del factor de crecimiento derivado de neoplásicos, que se sabe que provocan un cambio en
las plaquetas se sintetizan como precursores de el crecimiento celular normal. Originallv, los factores de
bajo peso molecular, y posteriormente se crecimiento transformantes se iden-
convierten durante el transporte a través de la
célula en formas expresadas en la superficie
celular de 170 y 180 kDa para el receptor o y §,
respectivamente. Los receptores se unen
específicamente al factor de crecimiento
plaquetario y no a otros factores de crecimiento.
La unión del ligando conduce a una mayor tasa
de recambio de los receptores, y la rápida
internalización y degradación de los receptores
unidos al ligando es probablemente importante
en la regulación del estímulo de crecimiento (68).
En las Tablas 2-5 se resume el efecto del factor
de crecimiento derivado de las plaquetas sobre la
migración, la mitogénesis y la producción de
matriz por parte de diversos tipos celulares. El
factor de crecimiento plaquetario es un potente
promotor de la migración celular. Sin embargo,
para una estimulación óptima de la migración, la
presencia de matriz extracelular es un requisito
previo (52). Además, el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas es un potente mitógeno
para las células portadoras de los receptores del
factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Actúa de forma sinérgica con otros factores de
crecimiento como factor de competencia e inhibe
de forma no recíproca la unión del factor de
crecimiento epidérmico a los receptores del
factor de crecimiento epidérmico.
(19). La progresión de las células competentes
activadas por el factor de crecimiento derivado
de plaquetas desde la fase S a través del resto
del ciclo celular y hacia la divi- sión celular
requiere la presencia de factores de crecimiento
de progresión como la insulina o el factor de
crecimiento similar a la insulina. El factor de
crecimiento derivado de plaquetas estimula la
formación de colágeno QPE V en los fibroblastos
gingivales, con una disminución paralela de la
producción de colágeno tipo III (93), y la síntesis
de colagenasa aumenta en los fibroblastos

69
 factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Se secreta en forma latente y su actividad en el
La capacidad de estas células para inducir tejido diana puede reflejar la capacidad de éste
el crecimiento de fibroblastos no para regular su propio crecimiento.
(72). Tres receptores de la superficie celular para los
neoplásicos, adherentes a la superficie, transformantes
dependientes de la densidad y de crecimiento Se han descrito receptores del factor de
regulado, para formar colonias crecimiento b, pero los mecanismos de
independientes del anclaje en cultivos de transducción de señales para efectuar la
agar blando parece ser un proceso similar a expresión de los genes diana aún no están claros.
la transformación neoplásica de células Los receptores con pesos moleculares de 53
normales en malignas (58). Este proceso kDa, 73 kDa y 130 kDa son altamente específicos
parece ser similar a la transformación y de gran afinidad. Se regulan a la baja en
neoplásica de células normales en malignas presencia del ligando.
(58). Los factores de crecimiento El factor de crecimiento transformante-b
transformadores como el factor de estimula selectivamente la síntesis de
crecimiento transformador-o y -b se han componentes de la matriz del tejido conjuntivo,
clasificado según su relación con el factor de como el colágeno (28, 76), la fibronectina (86),
crecimiento epidermal (véase más proteoglicano (14) y glucosaminoglicano (92) tanto
adelante). in vitro como in vivo. Estos efectos pueden verse
El factor de crecimiento transformante-o potenciados por la reducción de la síntesis de
es un polipéptido de 50 aminoácidos con un proteinasas que intervienen en la degradación del
peso molecular de 5,6 kDa y una gran tejido conjuntivo, como la col-
homología aminoacídica con el factor de
crecimiento epidérmico. Provoca efectos
biológicos similares, actuando a través del
receptor del factor de crecimiento
epidérmico. Sin embargo, el factor de
crecimiento transformante-n es sintetizado
principalmente por células malignas. El
factor de crecimiento trans- formante-§
tiene un peso molecular de 25 kDa y consta
de 2 polipéptidos idénticos altamente
conservados de 112 aminoácidos. Las 2
subunidades están unidas por enlaces
disulfuro (30). El factor de crecimiento
transformante-§ se purificó originalmente a
partir de pla- centa humana, plaquetas y
riñón bovino. Se han caracterizado tres
formas distintas del factor de crecimiento
transformante-§: factor de crecimiento
transformante-fit. -fi y -b . También se ha
identificado un heterodímero, el factor de
crecimiento transformante s, . Existe una
gran homología de aminoácidos entre los 3
factores de crecimiento transformante. El
factor de crecimiento transformante-J, y el
factor de crecimiento transformante-fi2 son
homólogos en un 71% entre sí y en un 80%
con el factor de crecimiento transformante-
§,. El factor de crecimiento transformante-§
parece ser sintetizado por todas las células
normales estudiadas hasta la fecha, y se ha
encontrado en muchas especies diferentes.
Se ha encontrado en mayor concentración
en los gránulos o de las plaquetas, donde
está presente en cantidades equivalentes al

70
 Aspectos de la biología celular del periodonto
normal
sintetiza inicialmente como una molécula precursora de 33
lagenasa (70), el activador del plasminógeno o la
kDa que posteriormente se procesa durante o después de
elastasa (54). Además, el factor de crecimiento
la secreción en entidades más pequeñas de 15-17 kDa
transformante-§ puede modificar los efectos de
(33). Dos entidades de la inter1eucina-1 se conocen
otros factores de crecimiento. Por ejemplo, el
mejor como interleucina- In e interleucina-1§, dos
factor de crecimiento transformante-b reduce el
péptidos codificados por 2 ADNc humanos distintos.
nivel de expresión de la colagenasa inducida por
La interleucina-lo y la interleucina-1§ comparten sólo un
el factor de crecimiento epidérmico y el factor de
27% de homología a nivel de aminoácidos, pero tienen
crecimiento de fibroblastos básico y aumenta la
funciones biológicas similares. La mayor parte de la
inducción de los inhibidores tisulares de las
interleucina-1 humana producida mediante la
metaloproteinasas por el factor de crecimiento
estimulación de
epidérmico y el factor de crecimiento de
fibroblastos (26). El factor de crecimiento
transformante-§ tiene efectos significativos en la
formación ósea, aunque su función exacta sigue
siendo difícil de determinar. Se ha sugerido una
función en el acoplamiento de la formación ósea
con la resorción (12). En las Tablas 2-5 se
muestran los efectos más importantes del factor
de crecimiento transformante-o y del factor de
crecimiento transformante-§ sobre diversos tipos
celulares.

Interleucina-1
La interleucina-1 se describió inicialmente como
factor de activación linfocitaria, factor de
activación de células B, factor de diferenciación
de células B o proteína mitogénica. En 1978 se
denominó interleucina-1 porque el término
interleucina reflejaba mejor su propiedad básica de
mediar en la comunicación entre leucocitos. La
interleucina-1 es un polipéptido con un gran
número de funciones en la inmunidad, la
inflamación, la descomposición de los tejidos y la
homeostasis tisular (63). Es sintetizada por varios
tipos de células, incluidos macrófagos,
monocitos, linfocitos, células vasculares, células
cerebrales, células cutáneas y fibroblastos, tras
la activación celular. La inducción de la síntesis
de interleucina-1 por dichas células puede ser
dependiente o independiente del antígeno y
también puede producirse tras la estimulación
celular por otras citocinas.
(24). Se ha observado una regulación a la baja
de la expresión de interleucina-1 en presencia
de corticoesteroides, interleucina-4, interferón-y,
prostaglandina Ed e histamina.
Las células no estimuladas poseen niveles bajos de
ARNm para
interleucina-1. La transcripción del gen se produce
rápidamente tras la estimulación y la traducción en
interleucina-1 se obtiene entre 15 y 30 minutos
después de la estimulación. La interleucina-1 se
69
Hefti
grupos de proteínas funcionalmente relacionadas,
macrófagos es la interleucina-1§. La
designadas interferón-o,
interleucina-lo se asocia en gran medida a la
-§ y -y (78). El interferón-y puede considerarse
célula, mientras que la interleucina-1§ se libera
una entidad distinta de los demás interferones.
de la célula (39). Las dos formas de
Posee importantes efectos inmunomoduladores
interleucina se unen al mismo receptor,
y, por tanto, es tanto una linfoquina como un
que se encuentra en muchos tipos de
interferón. Esta revisión se limita a la descripción
células en densidades variables. Los
del interferón-y.
fibroblastos gingivales presentan una
La determinación original del peso molecular
mayor densidad de receptores que otros
del interferón-y humano obtenido a partir de
fibroblastos. El receptor se regula a la baja leucocitos de sangre periférica estimulados con
en respuesta a la unión del ligando (62). mitoglobulina sugería 35-70 kDa. Sin embargo,
Walters analiza en este volumen las vías de análisis posteriores revelaron 2
transducción de señales de la interleucina-
1. La regulación de la síntesis de
interleucina-1 está asegurada a través de
varias vías, de las cuales la síntesis de
prostaglandina Ed parece ser de gran
importancia (53). Además, se han
identificado y descrito varios inhibidores
naturales de las actividades de la
interleucina-1 (56).
La interleucina-1 interviene en la remodelación y
reparación de tejidos
y la inflamación a través de muchos
procesos fisiológicos y patológicos. La
producción ilimitada de interleucina-1
puede provocar graves daños tisulares. Así
pues, se ha sugerido que la interleucina-1
desempeña un papel clave en la
patogénesis de las enfermedades óseas y
la periodontitis del adulto (84). Las
numerosas actividades biológicas de la
interleucina-1 se han revisado
ampliamente (25).
Con respecto a la homeostasis del tejido
periodontal, es importante la estimulación
de la proliferación de queratinocitos,
fibroblastos y células endoteliales. Además,
la interleucina 1 aumenta la síntesis
fibroblástica de procolágeno de tipo I,
colagenasa, ácido hya1u- rónico,
fibronectina y prostaglandina E,. Asimismo,
se ha descubierto que la interleucina-1
estimula la resorción ósea y es idéntica a
los factores que activan los osteoclastos
(33).

Interferón-y
El interferón fue descubierto en 1957 por
Isaacs y Lin- denmann (44). Encontraron
una proteína que podía contribuir a la
resistencia de las células frente a diversos
virus. Análisis posteriores revelaron 3
70
 Aspectos de la biología celular del periodonto
normal
Tabla 6. Inducción y represión de metaloproteinasas de matriz. Adaptado de Birkedal-Hansen (7) con per- misión
Expresión de metaloproteinasas
Inductores Represores
Interleucina - 1 (29, I nterferón-y (1, 89)
58)
Factor de necrosis tumoral-o (8, 22, Factor de crecimiento transformante-b (26, 50)
58) Glucocorticoides (29, 47)
TGF -ct y -b (6, ?3) Factor de Progesterona (67)
crecimiento epidérmico (50)
Factor de crecimiento derivado de
plaquetas (4, 50)
Factor básico de crecimiento de
fibroblastos (2, 26)
Prostaglandina E, (88)
Hormona paratiroidea (15)

éstas son menos pronunciadas en comparación con el

proteínas de 20 y 25 kDa. El interferón-y tiene muy interferón-o y el interferón-b (23) . Además de estas
poca homología estructural con el interferón -o y reacciones celulares, el interferón--/ afecta a la
el interferón -b. El gen del interferón-y tiene 4 producción de colágeno desactivando la expresión del
exones y está localizado en el cromosoma 12 en gen del colágeno.
humanos. El gen codifica 166 aminoácidos, pero
los primeros 23 aminoácidos actúan como
secuencia señal y se separan de la molécula
durante la secreción. El inter- feron-y secretado
tiene 143 aminoácidos y presenta dos sitios de
glucosilación, que se encuentran en los residuos
25 y
97. La presencia de grupos carbohidratos da lugar a
las dos formas naturales de 20 kDa y 25 kDa,
que difieren bioquímicamente pero no en sus
propiedades funcionales (95). La síntesis y
secreción de interferón-y en los linfocitos TH-1
puede ser inducida por sustancias como
mitógenos, antígenos o anticuerpos dirigidos contra
antígenos de superficie de los linfocitos. La
producción de interferón-y está modulada por
otras citocinas como la interleucina-1.
Se han caracterizado receptores específicos para
el interferón -y en una gran variedad de tipos
celulares. El peso molecular de los receptores en
monocitos y líneas celulares hematopoyéticas es de
140 kDa, mientras que en otras células, como los
fibroblastos, es de 95 kDa. La señal producida por
la unión de la li- ganda al receptor conduce a una
internalización rápida y a la desregulación del
receptor, pero parecen ser necesarios otros
estímulos para inducir la activación celular (55).
Tras la unión al receptor, el interferón -y inicia
acciones que conducen a la expresión génica.
Se han atribuido muchas actividades
biológicas al interferón-y, incluida la acción sobre
los linfocitos B y T, la producción de anticuerpos,
las células asesinas naturales, los macrófagos y 71
las células tumorales. Se han observado
actividades antivirales para el interferón-y, pero
Hefti
Matriz metal t 'nases cmd
sus inhibidores tisulares
Los estudios in vitro e in vitro demuestran
que las células del tejido conjuntivo
participan tanto en la formación como en la
descomposición de la matriz del tejido
conjuntivo (65). Se ha descubierto que estas
células sintetizan y secretan una familia de
enzimas conocidas colectivamente como
metaloproteinasas de la matriz. Estas
proteínas tienen en común que funcionan a
pH neutro, probablemente pueden digerir
todas las principales macromoléculas de la
matriz y contienen un sitio de unión de Zn'"
en el dominio catalítico de la molécula. El
papel de las metaloproteinasas de matriz en
la salud y la enfermedad ha sido objeto de
una amplia investigación y se ha revisado
en detalle recientemente (6, 7).
Las diversas metaloproteinasas de matriz
comparten una gran homología de
aminoácidos en cuanto a su estructura
química de 5 dominios. Sin embargo,
difieren sustancialmente en su peso
molecular debido a la adición o supresión
de dominios. Por ejemplo, la colagenasa
obtenida de leucocitos polimorfonucleares
(metaloproteinasa de matriz 8) es
considerablemente mayor (peso molecular 75
kDa) que la colagenasa secretada por
fibroblastos (metaloproteinasa de matriz 1;
pesos moleculares 52 y 57 kDa), pero
degradan sustratos similares. Además, como
ha señalado Birkedal-Hansen (6), las dos
colagenasas intersticiales difieren
significativamente en cuanto a la
transcripción de genes. La colagenasa de
los neutrófilos se libera casi
instantáneamente, mientras que los
fibroblastos tardan varias horas en liberar la
enzima. Además, la transcripción de los
genes de la metaloproteinasa de matriz de
los fibroblastos está sutilmente regulada por
diversas citoquinas y factores de crecimiento
(Tabla 6), pero no se conoce una regulación
comparable para la colagenasa de
neutrófilos. Las metaloproteinasas de la
matriz se sintetizan en forma de precursores
latentes.
 tisulares de las metaloproteinasas son expresados
por diversas células del tejido conjuntivo (80), células
moléculas cursor. La latencia se debe epiteliales (6), células endoteliales fl0) y macrófagos
probablemente al plegamiento del residuo de (43). Las citocinas afectan selectivamente a la
cisteína en la posición 73 de la proenzima sobre el expresión de los genes de los inhibidores tisulares
sitio de unión del Zn'". La unión de Cys-Zn2" produce de las metaloproteinasas-1 y -2, que están
un cambio conformacional en la estructura de la localizados en el cromosoma X y en el cromosoma
molécula y permite la unión de una molécula de 17, respectivamente. La expresión del gen del
H2O al sitio de Zn°" (78). La enzima inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 aumenta
completamente activa se obtiene tras la ruptura del en presencia de citoquinas epidérmicas.
enlace Cys- Zn'" y la modifi- cación autolítica u
otras modifi- caciones enzimáticas (35, 81).
Aunque los pasos de activación pueden explicarse
razonablemente iii vitro, los mecanismos in-
volucrados en la biología no se comprenden
suficientemente (6).
Las observaciones realizadas sobre los efectos de
la trans
La influencia del factor de crecimiento B en la
regulación de la metaloproteinasa de matriz es
importante para la homeostasis tisular. Esta
citocina es de especial interés porque, a diferencia
de la mayoría de las citocinas, puede reprimir la
producción de metaloproteinasas de matriz. Sin
embargo, se ha demostrado que el factor de
crecimiento transformante-b activa la expresión de
la gelatinasa de quera- tinocitos de 92 kDa
(metaloproteinasa de matriz-9), mientras que el
factor de crecimiento transformante-§ desactiva la
producción de gelatinasa de fibroblastos
(metaloproteinasa de matriz-2) (70, 73). Se han
detectado metaloproteinasas en el líquido
crevicular gingival (87), la saliva (21) y el plasma
(96).
La actividad de las metaloproteinasas de matriz
se regu-
La o-macroglobulina es una molécula muy grande
con un peso molecular de 725 kDa y, en su estado
nativo, consta de cuatro subunidades
polipeptídicas de 185 kDa. Además de las
metaloproteinasas de la matriz, la e-
macroglobulina interactúa con un gran número de
citocinas y puede intervenir en su liberación,
activación y degradación.
(45). Se encuentra en altas concentraciones en el
líquido crevicular gingival (74). Los inhibidores
tisulares de las metaloproteinasas representan una
familia de al menos 2 polipéptidos, el inhibidor
tisular de la metaloproteinasa-1 y el -2. El inhibidor
tisular de la metaloproteinasa-1 tiene un peso
molecular de 28 kDa y forma complejos con la
metaloproteinasa-1 de matriz activa, pero no con
su precursor (91). El inhibidor tisular de la
metaloproteinasa-2 es una molécula ligeramente
más pequeña (22 kDa) que inhibe la
metaloproteinasa-2 de la matriz a través de la
formación de complejos {34). Los inhibidores
71
Hefti Aspectos de la biología celular del periodonto
normal

factor de crecimiento, factor-o de necrosis

tumoral, interleucina-1 y factor-b de crecimiento
transformante. Por el contrario, el factor de
crecimiento transformante-b reprime la ex- presión
génica del inhibidor tisular de la metaloproteinasa-
2 (6).

Papel de las citocinas, las

metaloproteinasas de matriz y los
inhibidores tisulares de las
metaloproteinasas en la
homeostasis del tejido conjuntivo.
La homeostasis del tejido conectivo implica una
multitud de procesos anabólicos y catabólicos
perfectamente coordinados a nivel celular y
extracelular (37). De hecho, es probable que la
homeostasis celular en los tejidos sea el resultado
de un equilibrio entre complejas interacciones de
moléculas antagonistas y sinérgicas, en las que
las citocinas, las metaloproteinasas de matriz y
los inhibidores naturales de la metaloproteinasa
de matriz desempeñan papeles importantes. La
bibliografía sobre citocinas está creciendo
rápidamente y, a pesar de la gran cantidad de
información disponible, la comprensión del papel
de los compuestos individuales sigue siendo vaga
y deficiente. Evidentemente, no es posible señalar
una vía más importante de la homeostasis tisular.
Un problema importante en la biología de las
citocinas es la redundancia. Algunas células
parecen estar influenciadas por muchas citocinas,
pero otras exigen influencias específicas.

Fig. 1. Modelo esquemático de la homeostasis del tejido

conjuntivo, que muestra células en proliferación, células
aptóticas, células productoras de proteínas de la matriz
y células que degradan su matriz extracelular.
matriz. Estas actividades celulares están moduladas por
diversas citocinas y otros productos celulares solubles.
PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
TGF-§: factor de crecimiento transformante.
s. FGF: factor de crecimiento de fibroblastos. INF-y:
interferón-y. TNF:
factor de necrosis tumoral. IL-1: interleucina 1. PGE,:
prosta- glandina Ed-EGF: factor de crecimiento
epidérmico. TIMP: inhibidores tisulares de
metaloproteinasas. MMP: metaloproteinasas de la
matriz.
teinasas.
 lagenase production in human articular chondrocytes iii i'iIi'o
ence por una sola citoquina. Del mismo modo, b\' recombinant human interferon -gamma. Arthritis ltheri rn 1990:
33: 1733-1738.
algunas citoquinas tienen un amplio espectro de
células diana, mientras que otras actúan sobre un
solo tipo celular. Además, las respuestas celulares
individuales a la estimulación con citocinas varían
rz
enormemente (Tablas 2-5). Otro factor de
importancia es que, a diferencia de la mayoría de
los estudios en iiitro, las citocinas no se presentan
como entidades únicas en i'iro. Sólo recientemente
se dispone de resultados de estudios que combinan
varias citocinas para afectar a dianas celulares (40,
57). Teniendo en cuenta todas estas deficiencias y
otras similares, me gustaría proponer un posible
escenario de la regulación de la homeostasis del
tejido periodontal mediada por citocinas, como se
representa en la Fig. 1.
El modelo sugiere la existencia simultánea de 4
etapas funcionales y fenotipos diferentes (70) de las
células fibroblásticas: 1) una célula en proliferación;
2) una célula que participa en la síntesis y
secreción de la matriz; 3) una célula que participa
en la reabsorción de la matriz; y 4) una célula en
apoptosis. Cada fenotipo se caracteriza por la
expresión de genes específicos inducidos por una
citocina o combinaciones de varias citocinas. El factor
de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de
crecimiento de fibroblastos y la interleucina 1 se
han caracterizado por ser inductores de actividades
celulares anabólicas, mientras que el interferón y la
prostaglandina E son inhibidores de dichas
actividades. De gran interés en este contexto es el
factor de crecimiento transformante-§, que se ha
demostrado (70) que aumenta la síntesis de
inhibidores tisulares funcionales de
metaloproteinasas en fibroblastos gingivales al
tiempo que reduce la expresión de colagenasa por
las mismas células. Esta reciprocidad asigna a los
factores de crecimiento transformantes un papel
exquisito en la homeostasis de la matriz
extracelular. La muerte apoptótica de las células del
tejido conjuntivo no se conoce bien y requiere
más investigación. Se ha sugerido que las
citoquinas pueden constituir la señal externa que
desencadena la "vía suicida" (18).

Agradecimientos
Arthur F. Hefti recibió ayuda de la beca DE-07481
del USPHS del NIDR durante la preparación de
este artículo. El autor agradece a Janice R.
Braddy la preparación del manuscrito.

Referencias
71
1. Andrews HJ, Bunning RAD, Plumpton TA, Clark IM, Russell
IGG, Can ston TE. Inhibition of interleukin - 1 induced col-
Hefti
11689-1IS9J.
2. Balk SD. Calcium as a regulator of the proliferation 20. DallaFavera R, Gallo RC, Giallongo A, Croce CM. Chromo-
of nor-ial, but not of transformed, chicken somal localization of the human homolog (c-sis) of the
fibroblasts in a plasma-containing medium. Proc siinian sarcoma virus oncogene. Science 1982: 218:
Natl Acad Sci USA 1971: 68: 271-275. 686-688.
3. Basset P, Bellocq JP, Wolf C et a1. A novel 21. Davis GA. Identificación de una abundante
metalloproteinase gene specifically expressed in metaloproteinasa latente de 94 kDa que degrada
stromal cells of breast carci- nomas. Nature 1990: gelatina en la saliva humana.
348: 699-704.
4. Bauer EA, Cooper TW, Huang JS, Altman J, Deuel
TF. Stimulation of in rirro human skin
collagenase expression by platelet-derived
growth factor. Proc Nat1 Acad Sci USA
t985: 82: 4l32-4136.
3. Betsholtz C, Johnsson A, Heldin H -C et al. cDNA
sequence and chromosomal localization of human
platelet-derived growth factor A-chain and its
expression in mmor cell lines. Nature 1986:
320: 695-699.
6. Birkedal-Hansen H, Moore WGI, Bodden MK et al.
Matrix metalloproteinases: a review. Crit Rev Oral
Biol Med 1993: 4: 197-250.
7. Birkedal-Hansen H. Papel de las metaloproteinasas
de matriz en la enfermedad periodontal humana.
J Periodontol 1993: 64: 474-484.
8. Brenner DA, O'Hara M,Angel P, Chojkier M,Karin
M.Pro- longed activation of yarn and collagenase
genes by tumor necrosis factor-o. Nature 1989:
337: 661-663.
9. Burke F, Stuart-Naylor M, Davies B, Balkwill F. The
cyto- kine wall chart. Immunol Today 1993: 14:
165-170.
10. Campbell EJ, Cury JD, Lazarus CJ, Welgus HG.
Monocyte procollagenase inhibitors by osteoblast-
like cells in cul- ture. Eur J Biochem 1987: 262:
15862-15868.
11. Canalis E, Lorenzo J, Burgess WH, Maciag T. Effects of
en- dothelial cell growth factor on bone remodeling
in vitro. J Clin Invest 1987: 79: 52-58.
12. Canalis E. Factores de crecimiento relacionados con el hueso.
Triangle 1988: 27:
11-19.
13. Carrel A. Función promotora del crecimiento de los
leucocitos. J Exp
Med 1922: 36: 385-397.
14. Chen JK, Hoshi H, McKeehan WL. Transforming
growth factor type Q specifically stimulates
synthesis of proteo- glycan in human adult
arterial smooth muscle cells. Proc Natl Acad Sci
USA 1987: 84: 5287-5291.
l5. Civitelli R, Hruska KA, Jeffrey JJ, Kahn AJ, Avioli
LV, Par- tridge NC. Second messenger signaling
in the regulation of collagenase production by
osteogenic sarcoma cells. Endocrinology 1989:
124: 2928-2934.
16. Claesson-Welsh L, Hammacher A, Westermark B,
Heldin C-H, Nistér M. Identification and structural
analysis of the A type receptor for platelet-derived
growth factor: similari- ties with the b type
receptor. J Bio1 Chem 1989: 264:
1742-1747.
17. Cohen S, Bigazzi PE, Yoshida T. Comentario.
Similitudes de la función de las células T en la
inmunidad mediada por células y la producción
de anticuerpos. Cell Immunol 1974: 12: 150-159.
18. Cohen JJ. Apoptosis. Immunol Today 1993: 14: 126-131.
19. Collins MkL, Sinnet-Smith JW, Rozengart E.
Platelet-de- rived growth factor treatment
decreases the affinity of the epidermal growth factor
receptors of Swiss 3T3 cells. J Biol Chem 1983: 258:

que se activa por exposición ácida: implicaciones para un
papel en la digestión de la proteína colágena. Arch
Biochem Biophys 1991: 286: 551-554.
22. Dayer JM, Beutler B, Cerami A. Cachectin/tumor necrosis
factor stimulates collagenase and prostaglandin E, pro-
duction by human synovial cells and dermal fibroblasts.
J Exp Med 1985: 162: 2162-2168.
23.Dianzani F, Baron S. Acción inesperadamente rápida del
interferón humano en condiciones fisiológicas. Nature
1975: 251: 682-684.
24.diGiovine FS, Duff GW. Interleucina 1: la primera
interleucina. Immunol Today 1990: 11: 13-20.
25. Dinarello CA. Interleukin- 1 y sus citocinas
relacionadas. En: Sorg C, ed. Factores reguladores
celulares derivados de macrófagos. Cytokines. Basel:
Karger, 1989: 1: 105-154.
26. Edwards DR, Murphy G, Reynolds JJ et al. Transforming
growth factor beta modulates the expression of
collagen- ase and metalloproteinase inhibitor. EMBO
J 1987: 6: 1899-1904.
27.Esch F, Baird A, Ling N et al. Primary structure of bovine
pituitary basic fibroblast growth factor (FGF) and
com- parison with the amino-terminal sequence of bovine
brain acidic FGF. Proc Natl Acad Sci USA 1985: 82: 6507-
6511.
28.Fine A, Goldstein RH. The effect of transforming
growth factor-b on cell proliferation and collagen
formation by lung fibroblasts. J Biol Chem 1987: 262:
3897-3902.
29. Frisch SM, Ruley HE. Transcription of the stromelysin pro-
moter is induced by interleukin-1 and repressed by dexa-
methasone. J Biol Chem 1987: 262: 16300-16304.
30.Frolick CA, Dart LL, Meyers CA, Smith DM, Sporn
MB. Purification and initial characterization of type beta
trans-forming growth factor from human placenta.
Proc Natl Acad Sci USA 1983: 80: 3676-3680.
31.Genco R, ed. Molecular basis for pathogenesis and mol-
ecular targeting in periodontal diseases. Washington, DC:
ASM Publishers (en prensa).
32.Gimenez-Gallego G, Conn G, Hatcher VB, Thomas KA.
Hu- man brain-derived acidic and basic fibroblast growth
fac- tors: amino terminal sequences and specific mitogenic
ac- tivities. Biochem Biophys Res Commun 1986:
135: 541-548.
33.Giri JG, Lomedico PT, Mizel SB. Studies on the synthesis
and secretion of interleukin-1. I. A 33,000 molecular
weight precursor for interleukin1. I. A 33,000
molecular weight precursor for interleukin- 1. J Immunol
1985: 134:
343-349.
34.Goldberg GI, Wilhelm SM, Kronberger A, Bauer EA, Grant
GE, Eisen AZ. Colagenasa de fibroblastos humanos.
Complete primary structure and homology to an
oncogene trans- formation-induced rat protein. J Biol
Chem 1986: 261: 6600-6605.
35.Gowen M, Mundy GR. Actions of recombinant interleukin-
1, interleukin-2, and interferon -y on bone resorption in t
irro. I Immunol 1986: 136: 2478-2482.
36. Grant GA, Eisen AZ, Marmer BL, Roswit WT, Goldberg GI.
La activación de la procolagenasa de fibroblastos de
piel humana. J Bio1 Chem 1987: 262: 5886-5889.
37. Hammacher A, Hellman U, Johnsson A et al. A major part
of platelet-derived growth factor purified from human
platelets is a heterodimer of one A and one B chain. J Bio1
Chem 1988: 263: 16493-16498.
38. Hassell TM, Hefti AF. Sobrecrecimiento gingival
inducido por fármacos. Old problem, new problem. Crit
Rev Ora1 Biol Med 1991: 2: l03-137.
Aspectos de la biología celular del periodonto normal
39. Hazuda DJ, Lee JC, Young PR. The kinetics of interleukin-1
secretion from activated monocytes. Differences between
interleukin- ln and interleukin- ld. J Biol Chem 1988: 263:
8473-8479.
40.Hefti AF, Hassell TM, Thomson S. Effect of
cyclosporine, selected cytokines and fibroblast growth
factors on gingi- va1 fibroblasts. Resumen P38. En:
Genco R, ed. Molecular basis for pathogenesis and
molecular targeting in peri- odontal disease.
Washington, DC: ASM Publishers (en prensa).
41. Heldin CH, Westermark B, Wasteson A. Receptores
específicos para el factor de crecimiento derivado de
plaquetas en células derivadas del tejido conjuntivo y
la glía. Proc Natl Acad Sci USA 1981: 78: 3663-3668.
42. Henderson B, Blake S. Potencial terapéutico de la
manipulación de citoquinas. Trends Pharmacol Sci 1992:
13: 145-152.
43. Herron GS, Banda MJ, Clark EJ, Gavrilovic J, Werb Z. Secre-
tion of metalloproteinases by stimulated capillary endo-
thelial cells. II. Expression of collagenase and stromelysin
activities is regulated by endogenous inhibitors. J Biol
Chem 1986: 261: 2814-2818.
44.Isaacs A, Lindenmann J. Interferencia vírica. El interferón.
Proc R Soc 1957: B147/1: 258-267.
4S. James K. Interaction between cytokines and o,-
macro- globulin. Immunol Today 1990: 11: 163-166.
46. Jaye M, Howk R, Burgess W et a1. Human endothelial cell
growth factor: cloning, nucleotide sequence, and chromo-
some localization. Science 1986: 233: 541-545.
47. Jonat C, Rahmsdorf JH, Park KK et al. Antitumor pro-
motion and anti-inflammation: down-modulation of
API (FOS/IUN) activity by glucocorticoid hormone. Cell
1990: 62: 1189-1204.
48. Kaplan DR, Chao FC, Stiles CD, Antoniades HN, Scher
CD. Platelet-o granules contain a growth factor for
fibroblasts. Blood 1979: 53: 1043-1052.
49. Kasakura S, Lowenstein L. A factor stimulating DNA syn-
thesis derived from the medium of leukocyte cultures. Na-
ture 1965: 208: 794-795.
so. Kerr LD, Miller DB, Matrisian LM. TFG-§1 inhibition of
expresión de genes de tránsito por vías dependientes e
independientes de c-fos. Science 1988: 242: 1424-1427.
5l. Kohler N, Lipton A. Platelet as a source of fibroblast
growth-promoting activity. Exp Cell Res 1974: 87: 297-301.
52. Kondo H, Matsuda R, Yonezawa Y. Migration of
human skin fibroblasts into a denuded area of a cell
monolayer. Exp Cell Res 1992: 202: 45-51.
53. Kunkel SL, Chensue SW, Phan SH. Prostaglandins as endo-
genous mediators of interleukin- 1 production. I Immunol
1986: 136: 186-192.
54.Laiho M, Keski-Oja J. Factores de crecimiento en la
regulación de la proteólisis pericelular: una revisión.
Cancer Res 1989: 49: 2533-2553.
55.Langer JA, Pestka S. Receptores de interferón. Immunol
Today 1988: 9: 393-400.
56.Larrick JW. Inhibidores nativos de la interleucina-1.
Immunol Today 1989: 10: 61-66.
57. Lynch S, Giannobile W. Aplicación de los conocimientos
básicos a la regeneración periodontal. En: Genco R, ed.
Molecular basis for pathogenesis and molecular
targeting in periodontal diseases. Washington, DC:
ASM Publishers (en prensa).
58. MacNaul KL, Chartrain N, Lark M, Tocci MJ, Hutchinson
NI. Discoordinate expression of stromelysin, collagenase
and tissue inhibitor of metalloproteinases-l in rheumatoid
Hefti
fibroblastos svnoviales humanos. S' nergistic effects of
in- terleukin- 1 and tumor necrosis factor-o on stromelysin
ex- pression. J Biol Chem 1990: 265: 17238-17245.
59. Massague J. The 4GB- b family of growth and
differen- tiation factors. Cell 1987: 49: 437-435.
60. Mergia A, Eddy R, Abraham JA, Fiddes JC, Shows TB. Los
genes de los factores de crecimiento de fibroblastos básicos
y ácidos se encuentran en cromosomas humanos
diferentes. Biochem Bioph''s Res Commun 1986:
138: 644-651.
61. Mizel SB, Farrar J). Revised nomenclature for antigen non-
specific T-cell proliferation and helper factors (carta). Cell
Immunol 1979: 48: 433-436.
62. Mizel SB, Kilian PL, Leis'is JC, Paganelli KA, Chizzonite R\.
lhe interleukin -1 receptor: dynamics of interleukin- I
binding and inter nalization in T cells and fibroblasts. J Im-
mutlol 1987: 138: 2906-*9 t2.
63. Mizel SB. Nie interleukins. FASEB J 1989: 3: 2379-2388.
64. Moscatelli D, Presta Al, Joseph-Silverstein J, Rifkin DB.
Tanto las células normales como las tumorales producen
factores básicos de crecimiento de fibroblastos. J Cell
Physiol 1986: 129: 273-276.
65. Narayanan AS, Page RC. Connective tissues of the perk
- odontiurn: a summary of current work. Collagen Rel
Res
1983: 3: 33-64.
66. Neufeld €i, Gospodaroivicz D. Basic and acidic fibroblast
groivih factors interact with the saine cell surface recep-
tois. I Bio1 Chem 1986: 261: 5631-5637.
67. Newsome DA, Gross J. Prevention b\ medrov progester-
one of perforation in alkali -burned rabbit cornea: inhi-
bition of collagenol'4ic activity. Invest Ophthalmol 1977:
16: 21-3 l .
68. Nilsson J, Thvberg J, Heldin CH, Vestermark B, Asteson J.
A. Surface binding and internalizatioiâ of platelet-derived
growth factor in human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci
USA 1983: 80: 5592-5 S96.
69. Overall CM, \Yrana JL, Sodek J. Transcriptional and
post- transcriptional regulation of 72 kDa gelatinase / age
IV col- lagenase by transforming groix4h factor-§, in
human fibroblasts. J Biol Chem 1991: 266: 14064-14071.
70 Overall CM, Yrana IL, Sodek J. Induction of formative
and resorptive cellular phenotvpes in human gingi\ al
fibro - blasts by TGF-b and c oncanavalin A: regulation of
matrix metalloproteinases and l "l 4P J Periodont Res
1991: 26: 279-282.
71. Ross R, Glomset J, Kariya B, Harku L. A platelet -
dependent serum factor that stimulates the proliferation
of arterial srrlootli muscle cells iii i'itro. Proc Natl Acad Sci
USA 1974: 71: 1207-12 10.
72. Rothe M, Falanga V. Factores Grois4h. Their biology'
and promise in derinatologic diseases and tissue repair.
Arch Dermatol 1985: 125: 1390-1398.
73. Salo T, Lyons JG, Rahemtulla F, Birkedal -Hansen H, 1.a rjava
H. Transformation groixuh factor-9, upregulates n pe 1\'
collagenase expression in cultured human keratinocytes. J
Biol Chem 1991: 266: 1I 43(I-11441.
74. Schenkein FIA, €ienco R|. Líquido gingival y suero en las
enfermedades peri-odontales. I. Quantitative study of
immunoglob- ulins, corrlplement components, and other
plasma pro- teins. I Periodontol 197? 48: 772-777.
73. Schweigerer L, fieuteld C', Gospodaroivicz D. Basic fibro-
blast growth tactor is present in cultured human retino-
blastoni a cells. Invest Ophthalniol Visual Sci 1987: 28:
1838-1843.
76. Schweigerer L. Ferrara , Haaparanta 4, Neufeld G, Gospo-
daroivicz D. Basic fibroblast growth factor: expression in
cultured cells derived from corneal endothelium and lens
epithelium. Exp Eye Res 1988: 46: 71-80.
77. Sporn MB, Roberts AB, Shull JH, Smith JM, Ward MN, So-
dek J. Polypeptide transforming growth factors isolated
front bovine sources and used for wound healing iii riro.
Science 1983: 219: 1329-1331.
78. Springman EB, Angleton EL, Hirkedal-Hansen H, Van We
t HE. Multiple modes of activation of latent human fibro-
blast collagenase: evidence for the role of a Cys 73
active- site zinc complex in latency and a "cysteine
switch" mech- aiism for activation. Proc Natl Acad Sci
USA 1990: 87:
364-368.
Stewart II, Blalock JE, Burke D et al. Carta al editor:
nomenclatura del interferón. J Immunol 1980: 125: 2353-
2354.
80. Stricklin GP, Welgus HG. Human skin fibroblast
collagen- ase inhibitor. Purification and biochemical
characteriza- tion. J Biol Chem 1983: 258: 12252-12258.
81. Suzuki K, Enghild JJ, Morodomi T, Salvesen G, Nagase I-
I. The activation of tissue procollagenase by matrix
metallo- proteinase-3 (stromelysin). Biochemistry 1990:
29:
10261-10270.
82 Swan DC, McBridge OW, Robbins KC, Keithley DA,
Reddy EP, Aaronson SA. Chromosomal mapping of the
simian sarcoma virus oncogene analogue in human cells.
Proc Natl Acad Sci USA 1982: 79: 4691-4695.
Taslijian AH, Hohman EL, Antoniades HN, Levine L. Plate-
let-derived growth factor stimulates bone resorption via a
prostaglandin-mediated mechanism. Endocrinology
1982: 111: l 18-124.
84. Tatakis DN. Interleukin- 1 and bone metabolism: a
review. J Periodontol 1993: 64: 416-431.
85. Thomas KA. Factores de crecimiento de fibroblastos.
FASEB J 1987: l: 434-440.
86 Varga J, Rosenbloom I, Jimenez SA. Transforming
growth tactor-§ (TGF-b) causes a persistent increase in
steady- state amounts of type I and type III collagen and
fibronectin mItNAs in normal human dermal fibroblasts.
Biochem 1 1987: 247: 597-604.
8T Villela B, Cogen RB, Bartolucci AA, Birkedal-Hansen H.
Collagenolytic activity in crevicular fluid from patients with
chronic adult periodontitis, localized juvenile peri-
odontitis and gingivitis, and from healthy control subjects.
J Periodont Res 1987: 22: 381-389.
88. \\L, Olsen CE, Sandberg AL, Mergenhagen SE. Prosta-
glandin regulation of macrophage collagenase production.
Proc Natl Acad Sci USA 1977: 74: 4955-4958.
89. \Vahl, L, Corcoran ME, Mergenhagen SE, Finebloom DS.
Inhibition of phospholipase activity in human monocytes
by IFN-y blocks endogenous prostaglandin E--dependent
collagenase production. J Immunol 1590: 144: 351H-
3522.
90. \aksinan BH. En: Cohen S, Pick E, Oppenheim JJ, ed.
The biology of the lymphokines. New York: Academic
Press, 1979: 585-616.
91.\Velgus HG, Jeffrey JJ, Eisen AZ, Roswit WT, Stricklin GI'
Human skin fibroblast collagenase: interaction with sub-
strate and inhibitor. Collagen Rel Res 1985: 5: 165-179.
92.\'estergren-Thorsson G, Sdrnstrand B, Fransson L-é,
Malmströin A. El TGF-b aumenta la producción de
hialuronano en los fibroblastos humanos de pulmón pero no
en los de piel. Exp Cell Res 1990: 186: 192-195.
93 \Vestermark B, Wasteson A. A platelet factor stimulating

hunt an norinal glial cells. Exp Cell Res 1976: 98: 170-
174.
94. Wrana JL, Sodek I, Ber RL, Bellows CG. The effects of plate-
let-derived transforming growth factor b on normal hu-
man diploid gingival fibroblasts. Eur J Biochem 1986:
159: 69-76.
Aspectos de la biología celular del periodonto normal
95. Yip YK, Barrowclough BS, Urban C, Vilcek J.
Purification of two subspecies of human gamma
(immune) interferon. Proc Natl Acad Sci USA 1982: 79:
1820-1824.
96. Zucker S, Lysik RM, Gurfinkel MH et al. Immunoassays
of type IV collagenase /ge1atinase IMMP-2) in human
plasma. Immunol Methods 1992: 148: 189-198.
75