Células, órganos

y microambientes
24
del sistema inmunitario

u
na respuesta inmunitaria exitosa a un agente
patógeno depende de interacciones inamente
coreograiadas entre diversos tipos de células
(igura 1-9): células de la inmunidad innata que
montan una primera línea de defensa contra el agente
patógeno, células presentadoras de antígeno que hacen
saber la presencia de infección a células linfoides, que
coordinan la respuesta adaptativa y generan las células de
memoria, que evitan infecciones futuras. La coordinación
requerida para el desarrollo de una respuesta inmunitaria
completa se hace posible por las características anatómicas
y microanatómicas especializadas del sistema inmunitario,
que está disperso en todo el cuerpo y organiza células en
tiempo y espacio. Los órganos linfoides primarios —que
incluyen la médula ósea y el timo— regulan el desarrollo de
células inmunitarias a partir de precursores inmaduros. Los
órganos linfoides secundarios —que comprenden el bazo,
los ganglios linfáticos y sitios especializados en el intestino
y otros tejidos mucosos— coordinan el encuentro de
antígeno con linfocitos especíicos para antígeno, y su
desarrollo hacia células efectoras y de memoria. Los
sistemas de vasos sanguíneos y linfáticos conectan estos
órganos, y los unen para formar un todo funcional.
Es notorio que todas las células sanguíneas maduras,
funcionalmente especializadas (eritrocitos, granulocitos,
macrófagos, células dendríticas y linfocitos), surgen a partir
de un solo tipo de célula, la célula madre hematopoyética
(hsc) (igura 2-1). El proceso mediante el cual las hsc se
diferencian hacia células sanguíneas maduras se llama
hematopoyesis. Dos órganos linfoides primarios se encargan
del desarrollo de células madre hacia células inmunitarias
maduras: la médula ósea, donde residen las hsc y dan lugar
a todos los tipos de células, y el timo, donde las células T
completan su maduración. En este capítulo se empieza por
describir la estructura y función de cada tipo de célula que
surge a partir de hsc, y la estructura y función tanto de la
médula ósea como del timo en el contexto de la
hematopoyesis y de la timopoyesis. A continuación se
describen los órganos linfoides secundarios, donde se inicia
la respuesta inmunitaria. Se presentan los ganglios linfáticos
y el bazo, pero también se comenta el tejido linfoide asociado
con capas mucosas; este capítulo también incluye cuatro
exposiciones enfocadas. De manera especíica, en dos
recuadros de Experimento clásico se describe el
micrografía electrónica de barrido de vasos
early studies of the t-cell Receptor.
sanguíneos en un ganglio linfático. Susumu
Nishinago/Photo Researchers
■ Células del sistema inmunitario
■ Órganos linfoides primarios: donde se desarrollan
las células inmunitarias
■ Órganos linfoides secundarios: donde se inicia la
respuesta inmunitaria
descubrimiento de un segundo timo y la historia que está
detrás de la identiicación de células madre hematopoyéticas.
En un recuadro de Enfoque clínico se comentan el uso
clínico y lo que prometen las células madre hematopoyéticas;
inalmente, en un recuadro de Evolución se describen
algunas variaciones interesantes de las características
anatómicas del sistema inmunitario entre los parientes
vertebrados del ser humano.
células del sistema inmunitario
Las células madre se deinen por dos capacidades: 1) la capaci-
dad para regenerarse o “autorrenovarse” y 2) la capacidad para
diferenciarse hacia todos los tipos de células diversos. Las célu-
las madre embrionarias tienen la capacidad para generar cada
tipo de célula especializado en un organismo (en otras palabras,
son pluripotentes). En contraste, las células madre adultas tienen
la capacidad para dar lugar a los diversos tipos de células que
especiican un tejido particular. En el adulto, múltiples órganos
albergan células madre (“células madre adultas”) que pueden
dar lugar a células especíicas para tejido maduras. La hsc se
considera la célula madre adulta paradigmática porque puede
diferenciarse hacia todos los tipos de células sanguíneas.

27
28 SECCIÓN I | Introducción

Tejidos Médula ósea Célula madre Tejidos

periféricos hematopoyética periféricos

Autorre-
novante

Célula dendrítica Progenitor Progenitor Célula asesina

mieloide linfoide natural (NK)

Timo
Macrófago Monocito

Célula TH auxiliar

Neutrófilo Progenitor de
granulocito- Progenitor
monocito de célula T

Célula TC citotóxica

Eosinófilo Progenitor
de eosinófilo

Progenitor
Mastocito de célula B Célula B
Basófilo Progenitor de basófilo

Plaquetas Célula dendrítica

Megacariocito

Eritrocito
Progenitor
eritroide

Figura 2-1 Hematopoyesis. Las células madre hematopoyéticas que se autorrenuevan dan lugar a progenitores linfoides y mieloides. casi
todas las células inmunitarias maduran en la médula ósea y después viajan a órganos periféricos por medio de la sangre. algunas, entre ellas los
mastocitos y los macrófagos, pasan por maduración adicional fuera de la médula ósea. Las células T se desarrollan hasta alcanzar la madurez en
el timo.

Las células madre hematopoyéticas tienen la
capacidad para diferenciarse hacia muchos tipos
de células sanguíneas
Las hsc son raras —hay menos de una hsc por 5 × 104 células
en la médula ósea— y sus números están estrictamente controla-
dos por un equilibrio de división, muerte y diferenciación celulares.
En circunstancias en las cuales el sistema inmunitario no está
siendo desaiado por un agente patógeno (estado estable o condi-
ciones homeostáticas), casi todas las hsc están quiescentes. Un
pequeño número se divide, y genera células hijas. Algunas células
hijas retienen las características de célula madre de la célula que
les dio origen, es decir, se siguen autorrenovando y son capaces
de dar lugar a todos los tipos de células sanguíneas. Otras células
hijas se diferencian hacia células progenitoras que pierden su
capacidad de autorrenovación y quedan progresivamente más
comprometidas hacia una línea de células sanguíneas particular.
A medida que el organismo envejece, el número de hsc dismi-
nuye, lo que demuestra que hay límites para el potencial de auto-
rrenovación de una hsc.
Cuando hay demanda aumentada de hematopoyesis (p. ej.,
durante una infección o después de quimioterapia), las hsc
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario | CAPÍTULO 2 29

muestran una enorme capacidad proliferativa. Esto puede de-
mostrarse en ratones cuyo sistema hematopoyético se ha des-
truido por completo mediante una dosis letal de rayos X (950
rads). Esos ratones irradiados mueren en el transcurso de 10
días a menos que se les administren células de la médula ósea
normales provenientes de un ratón genéticamente idéntico. Aun-
que un ratón normal tiene 3 × 108 células de la médula ósea, la
administración de sólo 104 a 105 células de la médula ósea de un
donante basta para restituir por completo el sistema hematopo-
yético, lo que demuestra la enorme capacidad de las hsc para
autorrenovación. La capacidad para identiicar y puriicar esta
subpoblación pequeña ha mejorado considerablemente, y los
investigadores en teoría ahora pueden rescatar animales irradia-
dos con sólo algunas células madre puriicadas, que dan lugar a
progenitores que proliferan rápidamente y pueblan el sistema
sanguíneo con relativa rapidez.
Debido a la rareza de las hsc y los desafíos que plantea
cultivarlas in vitro, los investigadores inicialmente encontra-
ron muchas diicultades para identiicar hsc y aislarlas. En el
recuadro 2-1 de Experimento clásico se describen métodos
experimentales que llevaron al enriquecimiento exitoso de
hsc. En resumen, en los primeros esfuerzos exitosos se utili-
zaron estrategias de proceso de eliminación inteligentes. Los
investigadores razonaron que las células madre hematopoyéti-
cas indiferenciadas no expresarían marcadores de supericie
especíicos para células maduras provenientes de las múltiples
líneas sanguíneas (marcadores “Lin”). Usaron varios métodos
para eliminar células en la médula ósea que expresaron estos
marcadores (células Lin+), y después examinaron la población
restante (Lin–) respecto a su potencial para dar lugar continua-
mente a todas las células sanguíneas a largo plazo. De hecho, las
células Lin– estuvieron enriquecidas en este potencial. Otros
investigadores aprovecharon dos desarrollos tecnológicos que
revolucionaron la investigación inmunológica —anticuerpos
monoclonales y citometría de lujo (capítulo 20)— e identiica-
ron proteínas de supericie, entre ellas CD34, Sca-1 y c-Kit, que
distinguieron la rara población de células madre hematopo-
yéticas.

EXPERIMENtO CLÁSICO REcuadRo 2-1

Aislamiento de células madre hematopoyéticas

Hacia el decenio de 1960-1969,
los investigadores sabían que las células madre
hematopoyéticas (HSC) existían y que eran
una población rara en la médula ósea. con
todo, desconocían qué las distinguía de los
otros millones de células que llenaban la mé-
dula ósea. Estuvo claro que para entender por
completo cómo estas notorias células dan
lugar a todas las otras células sanguíneas, y
para aprovechar este potencial para uso clí-
nico, los investigadores habrían tenido que
encontrar una manera de aislar HSC.
Sin embargo, ¿de qué modo puede en-
contrarse algo que es muy raro, cuya única
característica distintiva es su función (su capa-
cidad para dar lugar a todas las células san-
guíneas)? Los investigadores idearon diversas
estrategias que evolucionaron rápidamente
con cada avance tecnológico, en particular con
el advenimiento de los anticuerpos monoclo-
nales y la citometría de lujo.
Independientemente del método que se
usa para tratar de aislar una célula, tiene
importancia crucial disponer de un análisis
experimental iable que pueda decir al in-
vestigador que las células que ha separado
de hecho son las que busca. Fundamental-
mente, para probar que se ha enriquecido
o puriicado una HSC, es necesario mostrar
que puede proliferar y dar lugar a todos los
tipos de células sanguíneas en un animal a
largo plazo. Muchos de los análisis que origi-
nalmente se establecieron para mostrar esto
aún se encuentran en uso. Comprenden análi-
sis de formación de colonias, en los cuales la
capacidad de células individuales para proli-
ferar (y diferenciarse) se determina al buscar
evidencia de división celular ya sea in vitro
(sobre placas) o in vivo (en el bazo de ratones
irradiados). No obstante, la mejor evidencia
para el aislamiento exitoso de HSC es la de-
mostración de que pueden restituir las célu-
las sanguíneas y el sistema inmunitario de
un animal que recibió radiación letal, y evitar
su muerte. Esto puede hacerse para células
madre de ratón al inyectar candidatos a cé-
lulas madre en ratones irradiados, y determi-
nar si conieren supervivencia y vuelven a
poblar todos los tipos de células sanguíneas.
El desarrollo de un modelo en ratones que
acepte células madre hematopoyéticas hu-
manas (el modelo de ratón ScId-hu [hom-
bre]) ha aumentado mucho la capacidad de
los investigadores para veriicar la pluripo-
tencialidad de poblaciones de células madre
humanas candidato.
durante el decenio de 1970-1979, los
investigadores carecían de la capacidad para
comparar fácilmente diferencias de proteínas y
expresión génica entre células individuales, así
que tuvieron que tratar de distinguir tipos de
células con base en otras características físi-
cas y estructurales. No fue sino hasta que se
introdujeron los anticuerpos monoclonales
al repertorio de investigación cuando los in-
vestigadores pudieron considerar seriamente
la puriicación de una célula madre. Pueden
crearse anticuerpos monoclonales (capítulo 20)
contra casi cualquier proteína, lípido o carbohi-
drato. Los anticuerpos monoclonales pueden,
por sí mismos, modiicarse de modo covalente
con partículas de oro, enzimas o luorocromos a
in de visualizar su unión mediante microscopia.
A principios del decenio de 1980-1989, los
investigadores razonaron que las HSC tenían
pocas probabilidades de expresar proteínas
especíicas para células sanguíneas maduras.
Al usar anticuerpos monoclonales producidos
contra múltiples células maduras, las atrapa-
ron y eliminaron de suspensiones de células
de la médula ósea, primero por medio de un
proceso llamado separación (panning), en el
cual el fondo común heterogéneo de células
se incubó con anticuerpos unidos a un plás-
tico, y después las células que no se adhirieron
fueron desalojadas y decantadas. Las células
que no se adhirieron a los anticuerpos estuvie-
ron, de hecho, enriquecidas (en algunos casos
por varios miles de veces) en células con po-
tencial de HSC. Esta estrategia de selección
negativa contra líneas de células maduras aún
es útil, y ahora se denomina selección de “línea
o Lin”; las células enriquecidas mediante este
método se denominan “Lin–”. En la igura 1 se
muestra el proceso de separación, que pro-
porcionó una de las primeras imágenes de
células que incluyeron células madre hemato-
poyéticas humanas.
Diversos investigadores también trabaja-
ron para identiicar moléculas de superi-
cie que eran especíicas para células madre
hematopoyéticas, de modo que pudieran
seleccionarlas positivamente a partir de los
diversos tipos de células de la médula ósea. La
primera proteína que identiicó HSC humanas,
(continúa)
 32 SECCIÓN I | Introducción
La hematopoyesis es el proceso mediante el cual
las células madre hematopoyéticas se desarrollan
hacia células sanguíneas maduras
Una hsc que es inducida para diferenciarse (pasar por hema-
topoyesis) pierde su capacidad de autorrenovación, y hace una
de dos elecciones amplias de compromiso hacia línea (igura
2-1). Puede convertirse en un progenitor mieloide-eritroide
común (cmp), que da lugar a todos los eritrocitos (la línea
eritroide), granulocitos, monocitos y macrófagos (la línea mie-
loide), o puede convertirse en un progenitor linfoide común
(clp), que da lugar a linfocitos B, linfocitos T y células nk. Las
células mieloides y las células nk son miembros del sistema
inmunitario innato, y son las primeras células en responder a
infección u otros fenómenos adversos. Los linfocitos son miembros
de la respuesta inmunitaria adaptativa, y generan una respuesta
inmunitaria especíica para antígeno reinada que también da
lugar a memoria inmunitaria.
A medida que las hsc progresan a lo largo de sus líneas ele-
gidas, pierden la capacidad para contribuir a otras líneas celulares.
Despierta interés que las líneas tanto mieloide como linfoide
dan lugar a células dendríticas, células presentadoras de antí-
geno con características y funciones diversas que desempeñan
una función importante en el inicio de respuestas inmunitarias
adaptativas. El cuadro 2-1 lista la concentración y la frecuencia
de células inmunitarias en la sangre.
Regulación del compromiso de línea durante
la hematopoyesis
Cada paso que da una célula madre hematopoyética hacia com-
promiso con una línea celular particular se acompaña de cambios
genéticos. Se han identiicado múltiples genes que especiican
compromiso de línea. Muchos de éstos son reguladores de la
transcripción. Por ejemplo, el factor de transcripción GATA-2
se requiere para el desarrollo de todas las líneas hematopoyéti-
cas; en su ausencia los animales mueren durante la embriogéne-
sis. Otro regulador de la transcripción, Bmi-1, se requiere para
la capacidad de autorrenovación de hsc, y en su ausencia los
animales mueren en el transcurso de dos meses después de
nacer, debido al fracaso para repoblar sus eritrocitos y leucoci-
tos. Tanto Ikaros como Notch son familias de reguladoras de la
Concentración y frecuencia de células
CuADRO 2-1 en la sangre del ser humano
tipo de célula Células/mm3 Leucocitos totales (%)
Eritrocitos 5.0 × 106
Plaquetas 2.5 × 105
Leucocitos 7.3 × 103
Neutróilo 3.7-5.1 × 103 50-70
Linfocito 1.5-3.0 × 103 20-40
Monocito 1-4.4 × 102 1-6
2 común (cmp) son los eritrocitos (células eritroides), así como
Eosinóilo 1-2.2 × 10 1-3
2
Basóilo <1.3 × 10 <1
transcripción que tienen efectos más especíicos sobre la hema-
topoyesis. Ikaros se requiere para el desarrollo linfoide, no así
para el mieloide; los animales sobreviven en su ausencia, pero
no pueden montar una respuesta inmunitaria completa (esto es,
tienen alteración inmunitaria grave). Notch 1, uno de cuatro
miembros de la familia Notch, regula la elección entre líneas de
linfocitos T y B (capítulo 9). Se siguen identiicando más regu-
ladores maestros del compromiso de línea durante la hemato-
poyesis.
La tasa de hematopoyesis, así como la producción y liberación
de líneas celulares especíicas, también muestran capacidad de
respuesta a cambios ambientales experimentados por el orga-
nismo. Por ejemplo, la infección puede dar lugar a la liberación de
citocinas que aumentan de manera notoria el desarrollo de células
mieloides, incluso neutróilos. A últimas fechas los investigadores
también han mostrado que la liberación de células maduras desde
la médula ósea muestra capacidad de respuesta a ciclos circadia-
nos, y está regulada por el sistema nervioso simpático.
Cómo se distinguen las células sanguíneas
Los primeros investigadores originalmente clasiicaron las célu-
las con base en su aspecto al microscopio, a menudo con la
ayuda de colorantes. Sus observaciones fueron en especial útiles
para distinguir entre líneas mieloides y linfoides, entre granulo-
citos y macrófagos, y entre neutróilos, basóilos y eosinóilos.
Las tinciones de hematoxilina y eosina (H & E) aún se utilizan
comúnmente en combinación para distinguir tipos de células
en frotis de sangre y en tejidos. Ponen de relieve diferencias
intracelulares debido a su sensibilidad al pH y diferentes aini-
dades para macromoléculas cargadas en una célula. Así, el
colorante hematoxilina básico se une a ácidos nucleicos basói-
los, y los tiñe de color azul, y el colorante ácido eosina se une a
proteínas eosinofílicas en gránulos y el citoplasma, y los tiñe de
color rosado.
Los microscopistas hicieron inferencias acerca de la función
celular mediante el examen detallado de la estructura de células
teñidas, así como la conducta de células vivas en solución. El
advenimiento del citómetro de lujo durante el decenio de 1980-
1989 revolucionó el entendimiento de los subtipos de células al
permitir evaluar múltiples proteínas de supericie e internas
expresadas de forma simultánea por células individuales. El
desarrollo de métodos de microscopia luorescente cada vez
más soisticados para observar células vivas in vitro e in vivo ha
permitido a los investigadores penetrar en las complejidades de
la respuesta inmunitaria en el tiempo y el espacio. Estos avan-
ces, junto con capacidades para manipular genéticamente la
función celular, también han revelado una notoria diversidad de
los tipos de células entre las células mieloides y linfoides, y
siguen exponiendo nuevas funciones y relaciones inesperadas
entre células hematopoyéticas. Por ende, si bien el entendi-
miento de estos subtipos de células es impresionante, de ningún
modo es completo.
Células de la línea mieloide son las primeras
que responden a infección
Las células que surgen a partir de un progenitor mieloide
diversos tipos de leucocitos (células mieloides, como los granu-
locitos, monocitos, macrófagos y algunas células dendríticas).
Las células mieloides son las primeras que muestran respuesta a
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario
la invasión por un agente patógeno, y comunican la presencia
de un fenómeno adverso a células de la línea linfoide (véase más
adelante). También contribuyen a enfermedades inlamatorias
(asma y alergia) (capítulo 15).
granulocitos
Los granulocitos son las líneas de ataque frontales durante una
respuesta inmunitaria, y se consideran parte del sistema inmu-
nitario innato. Los granulocitos son leucocitos que se clasiican
como neutróilos, basóilos, mastocitos o eosinóilos con base
en diferencias de las características morfológicas de la célula y
la tinción de sus gránulos citoplasmáticos típicos (igura 2-2).
Todos los granulocitos tienen núcleo multilobulado que los
hace visualmente peculiares y fácilmente distinguibles de
los linfocitos, cuyo núcleo es redondo. El citoplasma de los
granulocitos está repleto de gránulos que se liberan en respuesta
al contacto con agentes patógenos. Estos gránulos contienen
diversas proteínas con funciones separadas: algunas dañan agen-
tes patógenos de manera directa; otras regulan el tráico y la
actividad de otros leucocitos, incluso linfocitos, y algunas más
contribuyen al remodelado de tejidos en el sitio de infección.
En el cuadro 2-2 se presenta una lista parcial de proteínas de
gránulos y sus funciones.
Los neutróilos constituyen la mayor parte (50 a 70%) de los
leucocitos circulantes (igura 2-2a), y son mucho más numero-
sos que los eosinóilos (1 a 3%), los basóilos (< 1%) o los mas-
tocitos (< 1%). Después de diferenciación en la médula ósea, los
neutróilos son liberados hacia la sangre periférica y circulan
durante 7 a 10 h antes de migrar hacia los tejidos, donde tienen
un lapso de vida de sólo algunos días. En respuesta a muchos
tipos de infecciones, el número de neutróilos circulantes au-
menta de manera signiicativa, y un mayor número es reclutado
hacia tejidos, parcialmente en respuesta a indicios que la mé-
dula ósea recibe para producir y liberar más células mieloides.
El incremento transitorio resultante del número de neutróilos
circulantes, llamado leucocitosis, se usa médicamente como
una indicación de infección.
Los neutróilos son reclutados hacia el sitio de infección en
respuesta a moléculas inlamatorias (p. ej., quimiocinas) gene-
radas por células innatas (incluso otros neutróilos) que se han
unido a un agente patógeno. Una vez en los tejidos, los neutró-
ilos fagocitan (rodean e introducen a su interior) bacterias con
mucha eicacia, y secretan también una gama de proteínas que
tienen efectos antimicrobianos y potencial de remodelado de
tejido. Los neutróilos son las células que responden primero,
dominantes, a la infección, y son los principales componentes
celulares del pus, donde se acumulan al inal de su breve vida. Si
bien alguna vez se consideró una célula efectora sencilla y “des-
echable”, el neutróilo recientemente inspiró interés renovado a
partir de investigaciones que indican que también puede regu-
lar la respuesta inmunitaria adaptativa.
Los basóilos son granulocitos no fagocíticos (igura 2-2b)
que contienen gránulos grandes llenos con proteínas basóilas
(esto es, se tiñen de color azul en protocolos estándar de tinción
con H&E). Los basóilos son relativamente raros en la circula-
ción, pero pueden ser muy potentes. En respuesta a la unión de
anticuerpos circulantes, los basóilos liberan el contenido de sus
gránulos. La histamina, una de las proteínas mejor conocidas en
los gránulos basóilos, aumenta la permeabilidad y la actividad
del músculo liso de los vasos sanguíneos. Los basóilos (y los
eosinóilos, véase más adelante) son cruciales en la respuesta a
| CAPÍTULO 2 33
parásitos, en particular helmintos (gusanos), pero en áreas donde
la infección por gusanos es menos prevaleciente, la histamina se
aprecia mejor como la causa de síntomas de alergia. Al igual que
los neutróilos, los basóilos también pueden secretar citocinas
que modulan la respuesta inmunitaria adaptativa.
Los mastocitos (igura 2-2c) se liberan a partir de la médula
ósea hacia la sangre como células indiferenciadas; sólo maduran
después de que salen de la sangre. Los mastocitos pueden en-
contrarse en una amplia variedad de tejidos, incluso la piel, te-
jidos conjuntivos de diversos órganos, y tejido epitelial mucoso
de los tractos respiratorio, genitourinario y digestivo. Al igual
que los basóilos circulantes, estas células tienen grandes núme-
ros de gránulos citoplasmáticos que contienen histamina y otras
sustancias farmacológicamente activas. Los mastocitos también
desempeñan un papel importante en la aparición de alergias.
Los basóilos y los mastocitos comparten muchas caracterís-
ticas, y su relación no se entiende completamente. Algunos
especulan que los basóilos son la versión transportada por la
sangre de los mastocitos; otros creen que tienen orígenes y fun-
ciones distintos.
Los eosinóilos, al igual que los neutróilos, son células fago-
cíticas móviles (igura 2-2d) que pueden migrar desde la sangre
hacia los espacios tisulares. Su papel fagocítico es mucho menos
importante que el de los neutróilos, y se cree que desempeñan
su papel de mayor importancia en la defensa contra parásitos
multicelulares, incluso gusanos. Pueden encontrarse agrupados
alrededor de gusanos invasivos, cuyas membranas son dañadas
por la actividad de proteínas liberadas desde gránulos eosinofí-
licos. Al igual que los neutróilos y los basóilos, los eosinóilos
también pueden secretar citocinas que regulan linfocitos B y T,
lo que inluye sobre la respuesta inmunitaria adaptativa. En
áreas donde los parásitos constituyen un problema de salud
menor, los eosinóilos se aprecian mejor como contribuidores a
síntomas de asma y de alergia.
Células presentadoras de antígeno mieloides
Los progenitores mieloides también dan lugar a un grupo de
células fagocíticas (monocitos, macrófagos y células dendríti-
cas) que tienen función de célula presentadora de antígeno
(apc) profesional (igura 2-3). Las apc mieloides se conside-
ran puentes celulares entre los sistemas inmunitarios innato y
adaptativo porque hacen contacto con un agente patógeno en el
sitio de infección y comunican este encuentro a linfocitos T en
el ganglio linfático (“presentación de antígeno”). Cada apc
puede mostrar respuesta a agentes patógenos y secretar proteí-
nas que atraen otras células inmunitarias y las activan. Cada
una puede ingerir agentes patógenos por medio de fagocitosis,
digerir proteínas patogénicas hacia péptidos, y después presen-
tar estos antígenos peptídicos sobre sus supericies de mem-
brana. Cada una puede ser inducida para que exprese una serie
de moléculas coestimulatorias requeridas para la activación
óptima de linfocitos T. Sin embargo, es probable que cada una
desempeñe un papel separado durante la respuesta inmunitaria,
dependiendo de su ubicación y de su capacidad para mostrar
respuesta a agentes patógenos. Las células dendríticas, en par-
ticular, desempeñan un papel primario en la presentación de
antígeno a —y la activación de— células T vírgenes. Los macró-
fagos y los neutróilos son en especial eicientes para eliminar
tanto agentes patógenos como células huésped dañadas, y pue-
den proporcionar una primera línea de defensa contra agentes
patógenos.
34 SECCIÓN I | Introducción

a) Neutrófilo

Núcleo
multilobulado
Gránulos

Fagosoma

b) Basófilo

Glucógeno

Gránulo

c) Mastocito

Gránulo

d) Eosinófilo

Gránulo

Figura 2-2 Ejemplos de granulocitos. (a, b, c, d) Tinciones de
hematoxilina y eosina (H&E) de las células indicadas en los frotis sanguí-
neos (a, en medio). Neutróilo que está rodeando e introduciendo a su
interior bacterias, visualizado mediante microscopia electrónica de
barrido (SEM) y coloreado digitalmente. (b, en medio) SEM de granulocitos
activados (coloreados). cada fotografía se acompaña de un dibujo que
describe la morfología típica del granulocito indicado. Note las diferen-
cias de la forma del núcleo y del número, el color y la forma de los gránu-
los citoplasmáticos. [2-2a, izquierda: Science Source/Getty Images; 2-2a, derecha:
creative commons, http://es.wikipedia.org/wiki/archivo: Neutrophil_with_anthrax_
copy.jpg; 2-2b, izquierda: dr. Gladden Willis/Visuals unlimited, Inc.; 2-2b, derecha: Steve
Gschmeissner/Photo Researchers; 2-2c, izquierda: cortesía de Gwen V. childs, Ph.d., uni-
versity of arkansas for Medical Sciences; 2-2d, izquierda; Pathpedia.com.]
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario | CAPÍTULO 2 35

CuADRO 2-2 Ejemplos de proteínas contenidas en gránulos de neutrófilos, eosinófilos y basófilos

tipo de célula Molécula en los gránulos Ejemplos función

Neutróilo Proteasas Elastasa, colagenasa Remodelado de tejido.

Proteínas antimicrobianas Defensinas, lisozima Daño directo a agentes patógenos.
Inhibidores de proteasa α1-antitripsina Regulación de proteasas.
Histamina Vasodilatación, inlamación.
Eosinóilo Proteínas catiónicas EPO Induce la formación de ROS.
Ribonucleasas MBP Vasodilatación, desgranulación de basóilos.
Citocinas ECP, EDN Actividad antiviral.
Quimiocinas IL-4, IL-10, IL-13, TNFα Modulación de respuestas inmunitarias
adaptativas.
RANTES, MIP-1α Atraen neutróilos.
Basóilo/mastocito Citocinas IL-4, IL-13 Modulación de la respuesta inmunitaria
adaptativa.
Mediadores lipídicos Leucotrienos Regulación de la inlamación.
Histamina Vasodilatación, activación de músculo liso.

Los monocitos constituyen alrededor de 5 a 10% de los leu-
cocitos, y son un grupo heterogéneo de células que migran
hacia tejidos y se diferencian hacia una diversa gama de células
fagocíticas residentes en tejido, incluso macrófagos y células den-
dríticas (igura 2-3a). Durante la hematopoyesis en la médula
ósea, las células progenitoras de granulocitos-monocitos se
diferencian hacia promonocitos, que salen de la médula ósea y
entran a la sangre, donde se diferencian más hacia monocitos
maduros. Recientemente se identiicaron dos categorías amplias
de monocitos. Los monocitos inlamatorios entran a los tejidos
con rapidez en respuesta a infección. Los monocitos patrulla, un
grupo de menor tamaño de células que reptan lentamente a lo
largo de los vasos sanguíneos, proporcionan un reservorio para
monocitos residentes en tejido en ausencia de infección, y tal
vez repriman respuestas inmunitarias más que iniciarlas.
Los monocitos que migran hacia tejidos en respuesta a infec-
ción pueden diferenciarse hacia macrófagos especíicos para
tejido. Al igual que los monocitos, los macrófagos pueden des-
empeñar varios papeles diferentes. Algunos macrófagos son
residentes a largo plazo en tejidos, y desempeñan un papel
importante en la regulación de su reparación y regeneración.
Otros macrófagos participan en la respuesta inmunitaria innata,
y pasan por varios cambios clave cuando son estimulados por
encuentros con agentes patógenos o por daño tisular. Éstos se
denominan macrófagos inlamatorios, y desempeñan un doble
papel en el sistema inmunitario como fagocitos eicaces que
pueden contribuir a la eliminación de agentes patógenos de un
tejido, y como células presentadoras de antígeno que pueden
activar linfocitos T. Los osteoclastos en el hueso, las células de
la microglía en el sistema nervioso central y los macrófagos
alveolares en los pulmones son ejemplos especíicos para tejido
de macrófagos con estas propiedades.
Por varias razones, los macrófagos inlamatorios activados
son más eicaces que los macrófagos en reposo en la elimina-
ción de agentes patógenos potenciales. Muestran mayor activi-
dad fagocítica, capacidad aumentada para matar microbios
ingeridos, incremento de la secreción de mediadores inlamato-
rios y citotóxicos, y la capacidad para activar células T. En el
capítulo 5 se proporciona más información acerca de las activi-
dades antimicrobianas de macrófagos. Los macrófagos activa-
dos también funcionan con mayor eicacia como células
presentadoras de antígeno para células T auxiliares (células TH)
que, a su vez, regulan la actividad de macrófagos y la aumentan.
De este modo, los macrófagos y las células TH facilitan la activa-
ción uno de otro durante la respuesta inmunitaria.
Muchos macrófagos también expresan receptores para cier-
tas clases de anticuerpos. Si un antígeno (p. ej., una bacteria) es
cubierto con el anticuerpo apropiado, el complejo de antígeno y
anticuerpo se une a receptores de anticuerpo sobre la mem-
brana del macrófago con mayor facilidad que el antígeno solo, y
mejora la fagocitosis. Por ejemplo, en un estudio, la tasa de
fagocitosis de un antígeno fue 4 000 veces más alta en presencia
de anticuerpo especíico contra el antígeno, que en su ausencia.
De este modo, un anticuerpo es un ejemplo de una opsonina,
una molécula que se une a un antígeno y lo marca para recono-
cimiento por células inmunitarias. La modiicación de antíge-
nos particulados con opsoninas (que tienen diversas formas) se
llama opsonización, término proveniente del griego que literal-
mente signiica “proporcionar alimento” o “hacer agradable al
gusto”. La opsonización tradicionalmente se describe como un
proceso que mejora la fagocitosis de un antígeno, pero sirve
para múltiples propósitos que se comentarán en capítulos sub-
siguientes.
Si bien la mayor parte del antígeno ingerido por macrófagos
es degradada y eliminada, experimentos tempranos con antíge-
nos radiomarcados demostraron la presencia de péptidos anti-
génicos sobre la membrana de macrófago. Aunque el macrófago
es una célula presentadora de antígeno muy capaz, la célula
dendrítica se considera el activador más eiciente de células T
vírgenes.
El descubrimiento de la célula dendrítica (dc) por Ralph
Steinman a mediados del decenio de 1970-1979, lo hizo acreedor
al Premio Nobel en 2011. Las células dendríticas son cruciales
para el inicio de la respuesta inmunitaria, y se les dio este nombre
porque están cubiertas con extensiones membranosas largas que
semejan las dendritas de células nerviosas, y se extienden y retraen
36 SECCIÓN I | Introducción

a) Monocito

Lisosoma
Núcleo

Fagosoma

b) Macrófago
Fagosoma

Seudópodos

Fagolisosoma Fagosoma
Lisosoma

c) Célula dendrítica

Fagosoma

Prolongaciones

Fagosoma
Lisosoma

d) Megacariocito

Plaquetas

Megacariocito

Figura 2-3 Ejemplos de monocitos, macrófagos, células
dendríticas y megacariocitos. (a, d) Tinción de H&E de frotis sanguí-
neo. b) Tinción de H&E de corte de tejido. (b, en medio) SEM de macró-
fago fagocitando micobacterias (coloreado). c) Micrografía de SEM. cada
fotografía se acompaña de un dibujo que describe la morfología típica
de la célula indicada. Note que los macrófagos son de tamaño cinco
a 10 veces mayor que los monocitos, y contienen más orgánulos, en
especial lisosomas. [2-3a, izquierda: Pathpedia.com; 2-3b, izquierda: cortesía
del dr. Thomas caceci, Virginia-Maryland Regional college of Veterinary
Medicine; 2-3b, en medio: SPL/Photo Researchers; 2-3c, izquierda: david
Scharf/Photo Researchers; 2-3d, izquierda: carolina Biological Supply co./
Visuals unlimited.]
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario
de manera dinámica, lo que aumenta el área de supericie dispo-
nible para explorar linfocitos. Son una población de células más
diversa de lo que alguna vez se creyó, y se observa que surgen a
partir de las líneas de células hematopoyéticas tanto mieloides
como linfoides. Las distinciones funcionales entre estas células
diversas aún se están esclareciendo, y es probable que sean un
componente crucial en la adaptación de respuestas inmunitarias a
distintos agentes patógenos y el direccionamiento de células que
muestran respuesta hacia distintos tejidos.
Las células dendríticas desempeñan las funciones separadas
de captura de antígeno en una ubicación, y presentación de
antígeno en otra. Fuera de los ganglios linfáticos, formas inma-
duras de estas células vigilan el organismo para buscar signos de
invasión por agentes patógenos, y captan antígenos que se han
introducido al organismo o extraños. Procesan estos antígenos,
y después migran hacia ganglios linfáticos, donde presentan el
antígeno a las células T vírgenes, lo que inicia la respuesta in-
munitaria adaptativa.
Cuando actúan como centinelas en la periferia, las células
dendríticas inmaduras captan su carga de antígeno de tres
maneras. Lo introducen a su interior por medio de fagocito-
sis, mediante endocitosis mediada por receptor, o por medio
de pinocitosis. De hecho, las células dendríticas inmaduras
efectúan pinocitosis de volúmenes de líquido de 1 000 a 1 500 μm3
por hora, un volumen que rivaliza con el de la célula misma.
Por medio de un proceso de maduración, cambian desde un
fenotipo de captura de antígeno hacia uno que está especiali-
zado para la presentación de antígeno a células T. Al hacer la
transición, algunos atributos se pierden y otros se ganan. Se
pierde la capacidad de fagocitosis, y de pinocitosis a gran escala.
Empero, la capacidad para presentar antígeno aumenta de
manera signiicativa, como lo hace la expresión de moléculas
coestimulatorias que son esenciales para la activación de
células T vírgenes. Después de la activación, las células den-
dríticas abandonan la residencia en tejidos periféricos, entran
a la circulación sanguínea o linfática, y migran hacia regiones
de los órganos linfoides, donde residen células T, y presentan
antígeno.
Es importante notar que, si bien comparten el nombre, las
células dendríticas foliculares no surgen en la médula ósea, y
tienen funciones por completo diferentes de las descritas para
las células dendríticas antes comentadas. Las células dendríti-
cas foliculares no funcionan como células presentadoras de
antígeno para la activación de células TH; estas células dendrí-
ticas se nombraron por su ubicación exclusiva en estructuras
organizadas del ganglio linfático llamadas folículos linfoides,
que son ricos en células B. La interacción de células B con célu-
las dendríticas foliculares es un paso importante en la madura-
ción de células B y la diversiicación de las mismas (capítulos
12 y 14).
Está claro que las células mieloides no son las únicas células
que pueden presentar antígeno con eiciencia. Como se men-
cionó, las células dendríticas derivadas de tejido linfoide son apc
por completo capaces. Además, los linfocitos B activados pueden
actuar como células presentadoras de antígeno profesionales. Las
células B pueden internalizar antígeno con mucha eiciencia por
medio de su receptor especíico para antígeno, y pueden procesar
péptidos antigénicos y presentarlos en la supericie celular. Las
células B activadas también expresan la totalidad de moléculas
coestimulatorias que se requieren para activar células T. Al pre-
sentar antígeno de manera directa a células T, las células B solici-
| CAPÍTULO 2 37
tan ayuda con eiciencia, en la forma de citocinas, que inducen su
diferenciación hacia células de memoria, así como hacia células
productoras de anticuerpos (células plasmáticas).
Células eritroides
Las células de la línea eritroide —eritrocitos— también surgen
a partir de un precursor mieloide común (a veces denominado
un precursor mieloide-eritroide común). Contienen concentra-
ción alta de hemoglobina, y circulan por los vasos sanguíneos y
los capilares suministrando oxígeno a células y tejidos circun-
dantes. Los eritrocitos dañados también pueden liberar señales
(radicales libres) que inducen actividad inmunitaria innata. En
mamíferos, los eritrocitos son anucleares; sus precursores nu-
cleados (eritroblastos) extruden su núcleo en la médula ósea.
Con todo, los eritrocitos de casi todos los vertebrados no mamí-
feros (aves, peces, anibios y reptiles) retienen su núcleo. El ta-
maño y la forma de los eritrocitos varían considerablemente en
todo el reino animal —los eritrocitos de mayor tamaño pueden
encontrarse entre algunos anibios, y los de menor tamaño,
entre algunas especies de ciervos.
Megacariocitos
Los megacariocitos son células mieloides grandes que residen
en la médula ósea y dan lugar a miles de plaquetas, células muy
pequeñas (o fragmentos de células) que circulan en la sangre
y participan en la formación de coágulos de sangre. Aunque las
plaquetas tienen algunas de las propiedades de células indepen-
dientes, carecen de núcleo propio.
Las células de la línea linfoide regulan la respuesta
inmunitaria adaptativa
Los linfocitos (igura 2-4) son las principales células que parti-
cipan en la respuesta inmunitaria adaptativa. Representan 20 a
40% de los leucocitos circulantes y 99% de las células en la linfa.
Los linfocitos pueden subdividirse ampliamente en tres pobla-
ciones principales con base en diferencias funcionales y fenotí-
picas: linfocitos B (células B), linfocitos T (células T) y células
asesinas naturales (nk). En seres humanos, alrededor de un
billón (1012) linfocitos circulan continuamente por la sangre y la
linfa, y migran hacia los espacios tisulares y los órganos linfoi-
des. A continuación se describen brevemente las características
generales y las funciones de cada grupo de linfocitos y sus sub-
grupos.
Los linfocitos son células relativamente sin características
sobresalientes, que son muy difíciles de distinguir desde el punto
de vista morfológico. Las células T y B, en particular, parecen
idénticas al microscopio. Por ende, se depende mucho de la
impronta de proteínas de supericie que expresan para diferen-
ciar entre subpoblaciones de linfocitos.
Las proteínas de supericie expresadas por células inmunita-
rias a menudo se denominan por medio de la nomenclatura de
cúmulo de diferenciación (cd o cúmulo de designación). Esta
nomenclatura fue establecida en 1982 por un grupo internacional
de investigadores que reconocieron que muchos de los nuevos
anticuerpos producidos por laboratorios en todo el mundo (en
su mayor parte en respuesta al advenimiento de la tecnología de
anticuerpos monoclonales) estaban viendo las mismas proteí-
nas. Por ende, deinieron cúmulos de anticuerpos que parecie-
ron estar viendo la misma proteína, y asignaron un nombre
38 SECCIÓN I | Introducción
a) Linfocito
Célula auxiliar TH Célula T citotóxica TC
c) Célula plasmática Célula plasmática d) Célula NK
Figura 2-4 Ejemplos de linfocitos. (a, c, d) Tinción de H&E de un
frotis sanguíneo, que muestra un linfocito típico. Note que las células B y
las células T vírgenes tienen aspecto idéntico al microscopio. b) Micro-
grafía electrónica de barrido de linfocitos y eritrocitos. cada fotografía se
acompaña de dibujos que describen la morfología típica de las células
indicadas (incluso tres linfocitos diferentes, todos los cuales tendrían el
mismo aspecto). Note el área agrandada de citoplasma en la célula plas-
mática, que está ocupada por una red extensa de retículo endoplasmá-
tico y aparato de Golgi —una indicación de la dedicación de la célula a la
—un cúmulo de diferenciación o cd— a cada grupo. Aunque
originalmente se diseñó para categorizar los múltiples anticuer-
pos, la nomenclatura cd ahora se asocia irmemente con pro-
teínas de supericie especíicas que se encuentran sobre células
de muchos tipos. En el cuadro 2-3 se listan algunas moléculas de
cd comunes que se encuentran en linfocitos de ser humano y
del ratón. Note que el cambio desde el uso de un nombre “común”
hacia el nombre “cd” más estándar puede tener lugar lenta-
mente (por ejemplo, los investigadores a menudo aún se reie-
ren al marcador pan-T como “hy-1” más que como CD90, y a
las moléculas coestimulatorias como “B7-1” y “B7-2”, más que
como CD80 y CD86). En el apéndice 1 se listan más de 300
marcadores cd expresados por células inmunitarias.
Además de sus improntas de supericie de cd, cada célula B
o T también expresa un receptor especíico para antígeno (el
receptor de célula B [bcr] o el receptor de célula T [tcr],
respectivamente) sobre su supericie. Si bien las poblaciones
de células B y T expresan una notoria diversidad de receptores de
antígeno (más de 1 000 millones), todos los receptores de una
supericie de célula individual tienen estructura idéntica y, por
ende, tienen especiicidad idéntica para antígeno. Si un linfo-
cito dado se divide para formar dos células hijas, ambas hijas
portan receptores de antígeno con especiicidades de antígeno
idénticas una a otra, e idénticas a la célula a partir de la cual
surgieron y así lo harán cualesquiera descendentes que produz-
can. La población de linfocitos resultante, todos los cuales
surgen a partir del mismo linfocito fundador, es una clona.
b) Linfocito con
eritrocitos
Célula B
e)
CLP
NK T
B
TH TC
TH1 TH2
Célula asesina
natural (NK)
TREG TH17
selección de anticuerpos—. La célula NK también tiene más citoplasma
que un linfocito virgen, y el citoplasma está lleno de gránulos que se usan
para matar células blanco. e) diagrama de ramiicación que describe la
relación básica entre los subgrupos de linfocitos descritos en el texto.
[2-4a, izquierda: Fred Hossler/Visuals unlimited; 2-4b: creative commons, http://
commons.wikimedia.org/wiki/File:SEM_blood_cells.jpg; 2-4c, izquierda: Benjamin
Koziner/Phototake; 2-4d: cortesía de Ira ames, Ph.d., dept. cell & developmental
Biology, SuNY-upstate Medical university.]
En cualquier momento dado, un ser humano o un ratón
contendrá decenas de miles (quizá 100 000) de clonas de células
T y B maduras separadas, cada una distinguida por su propia
cohorte de receptores de antígeno singular e idéntica. Las célu-
las B y T maduras están listas para encontrar el antígeno, pero
se consideran vírgenes en tanto no lo hacen. El contacto con
antígeno induce a los linfocitos vírgenes para que proliferen y se
diferencien hacia células tanto efectoras como de memoria. Las
células efectoras desempeñan funciones especíicas para com-
batir el agente patógeno, mientras que las células de memoria
persisten en el huésped, y en el momento de la repetición de la
exposición al mismo antígeno median una respuesta que es más
rápida y de mayor magnitud. El primer encuentro con antígeno
se denomina una respuesta primaria y la repetición del encuen-
tro es una respuesta secundaria.
Linfocitos B
La designación de letra del linfocito B (célula B) se derivó de su
sitio de maduración, en la bolsa de Fabricio en aves; casual-
mente, el nombre resultó ser adecuado en inglés, porque la
médula ósea (bone marrow) es su principal sitio de maduración
en seres humanos, ratones y muchos otros mamíferos. Las célu-
las B maduras se distinguen en deinitiva de otros linfocitos y
de todas las otras células por su síntesis y despliegue del receptor de
célula B (bcr), una molécula de inmunoglobulina (anticuerpo)
unida a la membrana que se une al antígeno. Cada célula B expresa
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario | CAPÍTULO 2 39

CuADRO 2-3 Marcadores CD comunes usados para distinguir subpoblaciones de linfocitos funcionales
Designación de CD función Célula B tH tC Célula NK

CD2 Molécula de adhesión; – + + +

transducción de señal
CD3 Elemento de transducción – + + –
de señal de receptor de célula T
CD4 Molécula de adhesión que se une – + (por lo general) – (por lo general) –
a moléculas del MHC clase II;
transducción de señal
CD5 Se desconoce + (subgrupo) + + +
CD8 Molécula de adhesión que – – (por lo general) + (por lo general) (variable)
se une a moléculas del MHC clase I;
transducción de señal
CD16 (FcγRIII) Receptor de baja ainidad – – – +
para la región Fc de IgG
CD19 Transducción de señal; + – – –
correceptor de CD21
CD21 (CR2) Receptor para el complemento + – – –
(C3d y virus de Epstein-Barr)
CD28 Receptor para la molécula B7 coestimuladora
sobre células presentadoras de antígeno – + + –
CD32 (FcγRII) Receptor para la región Fc de la IgG + – – –
CD35 (CR1) Receptor para el complemento (C3b) + – – –
CD40 Transducción de señal + – – –
CD45 Transducción de señal + + + +
CD56 Molécula de adhesión – – – +
Los sinónimos se muestran entre paréntesis.

un anticuerpo de supericie con una especiicidad singular, y
cada una de las aproximadamente 1.5 a 3 × 105 moléculas de anti-
cuerpo de supericie tiene sitios de unión idénticos para antígeno.
Los linfocitos B también pueden mejorar su capacidad para unir
antígeno por medio de un proceso conocido como hipermuta-
ción somática, y pueden generar anticuerpos de varias clases
funcionales diferentes por medio de un proceso que se conoce
como cambio de clase. La hipermutación somática y el cambio
de clase se cubren con detalle en el capítulo 12.
Finalmente, las células B activadas se diferencian hacia célu-
las efectoras conocidas como células plasmáticas (igura 2-4c).
Las células plasmáticas pierden expresión de inmunoglobulina
de supericie y se tornan altamente especializadas para la secre-
ción de anticuerpos. Una sola célula es capaz de secretar desde
algunos cientos hasta más de 1 000 moléculas de anticuerpo por
segundo. Las células plasmáticas no se dividen y, aunque pue-
den encontrarse algunas poblaciones de células plasmáticas de
vida prolongada en la médula ósea, muchas mueren en el trans-
curso de una o dos semanas.
Linfocitos T
Los linfocitos T (células T) derivan su designación de letra de
su sitio de maduración en el timo. Al igual que la célula B, la
célula T expresa un receptor de unión a antígeno singular lla-
mado el receptor de célula T. Aun así, a diferencia de los anticuer-
pos unidos a membrana sobre células B, que pueden reconocer
antígeno soluble o particulado, los receptores de célula T sólo
reconocen fragmentos de antígeno procesados (típicamente
péptidos) unidos a proteínas de membrana celular llamadas
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad
(mhc). Las moléculas del mhc son glucoproteínas genética-
mente diversas que se encuentran sobre membranas celulares
(su estructura y función se cubren con detalle en el capítulo 8).
La capacidad de las moléculas del mhc para formar complejos
con antígeno permite a las células colocar en su supericie pro-
teínas internas (extrañas y propias), y las exponen a células T que
están explorando. Hay dos versiones del mhc: moléculas del
mhc clase I, que son expresadas por casi todas las células
nucleadas de especies de vertebrados, y moléculas del mhc
clase II, que son expresadas por células presentadoras de antí-
geno profesionales y por algunos otros tipos de célula durante la
inlamación.
Los linfocitos T se dividen en dos tipos principales de células
—células T auxiliares (TH) y células T citotóxicas (TC)— que
pueden distinguirse una de otra por la presencia de glucoproteí-
nas de membrana CD4 o CD8 sobre su supericie. Las células T
40 SECCIÓN I | Introducción
que despliegan CD4 por lo general funcionan como células TH y
reconocen antígeno en complejo con mhc clase II, mientras que
las que despliegan CD8 por lo general funcionan como células
dc, y reconocen antígeno en complejos con mhc clase I. La pro-
porción entre células T CD4+ y CD8+ es de alrededor de 2:1 en
sangre periférica de ratón y ser humano normal. Un cambio de
esta proporción a menudo es un indicador de enfermedad por
inmunodeiciencia (p. ej., infección por hiv), enfermedades
autoinmunitarias y otros trastornos.
Las células T CD8+ vírgenes exploran la supericie de células
presentadoras de antígeno con sus receptores de célula T. Si se unen
a un complejo de MHC-péptido, y cuando lo hacen, quedan acti-
vadas, proliferan y se diferencian hacia una célula efectora llamada
un linfocito T citotóxico (ctl). El ctl tiene una función vital en
vigilar las células del organismo y eliminar cualesquiera células que
despliegan antígeno extraño que forma complejos con mhc clase I,
como células infectadas por virus, células tumorales, y células de
un injerto de tejido extraño. Para que proliferen y se diferencien
de manera óptima, las células T CD8+ vírgenes también necesita-
rán ayuda por parte de células T CD4+ maduras.
Las células T CD4+ vírgenes también exploran la supericie
de células presentadoras de antígeno con sus receptores de
célula T. Si reconocen un complejo de MHC-péptido, pueden
quedar activadas y proliferar y diferenciarse hacia uno de varios
subgrupos de células T efectoras (igura 2-4e). Las células T
auxiliares tipo 1 (TH1) regulan la respuesta inmunitaria a agen-
tes patógenos intracelulares, y las células T auxiliares tipo 2
(TH2) regulan la respuesta a muchos agentes patógenos extrace-
lulares. Recientemente se han identiicado otros dos subgrupos
de células TH. Las células T auxiliares tipo 17 (TH17), así lla-
madas porque secretan IL-17, desempeñan un papel importante
en la inmunidad mediada por células, y pueden ayudar en la
defensa contra hongos. Las células T auxiliares foliculares
(TFH) desempeñan una función importante en la inmunidad
humoral, y regulan el desarrollo de células B en centros germi-
nales. El subtipo de células T auxiliares que domina una res-
puesta depende en su mayor parte del tipo de agente patógeno
(intracelular en contraposición con extracelular, viral, bacte-
riano, micótico, helminto) que ha infectado un animal. Cada
uno de estos tipos de células T CD4+ produce un grupo dife-
rente de citocinas que permiten o “ayudan” a la activación de
células B, células TC, macrófagos y varias otras células que par-
ticipan en la respuesta inmunitaria. La red de citocinas que
regulan estas células efectoras y que son producidas por las
mismas se describen con detalle en el capítulo 11.
Otro tipo de célula T CD4+, la célula T reguladora (TREG),
tiene la singular capacidad de inhibir una respuesta inmunita-
ria. Estas células pueden surgir durante la maduración del timo
a partir de células autorreactivas (TREG naturales), pero también
pueden ser inducidas en el sitio de una respuesta inmunitaria de
una manera dependiente de antígeno (TREG inducidas). Son iden-
tiicadas por la presencia de CD4 y CD25 sobre su supericie, así
como por la expresión del factor de transcripción interno FoxP3.
Las células TREG son cruciales para ayudar a mitigar respuestas
autorreactivas que no se han evitado por medio de otros meca-
nismos. De hecho, los ratones con agotamiento de células TREG
están afectados por un conjunto de reacciones inlamatorias
autorreactivas destructivas. De cualquier modo, las células TREG
también pueden desempeñar un papel en la limitación de la
respuesta de células T normal de seres humanos a un agente
patógeno. Las subpoblaciones de células T CD4+ y CD8+ pueden
ser aún más diversas que lo que se describe en la actualidad y el
campo debe esperar identiicación futura de otros subtipos fun-
cionales.
Células asesinas naturales
Las células asesinas naturales (nk) son células linfoides que
están estrechamente relacionadas con las células B y T. Sin
embargo, no expresan receptores especíicos para antígeno, y se
consideran parte del sistema inmunitario innato. Se distinguen
por la expresión de un marcador de supericie conocido como
NK1.1, así como por la presencia de gránulos citotóxicos.
Alguna vez denominadas “linfocitos granulares grandes” debido
a su aspecto al microscopio, las células nk constituyen 5 a 10%
de los linfocitos en la sangre periférica de seres humanos. Son
asesinas eicientes de células, y atacan diversas células anormales,
incluso algunas células tumorales y algunas células infectadas por
virus. Distinguen entre las células que deben ser muertas y las
células normales de una manera muy inteligente: al “reconocer”
la ausencia de mhc clase I, que es expresado por casi todas las
células normales, pero que es regulado de manera especíica en
dirección descendente por algunos tumores, y en respuesta a
ciertas infecciones virales. ¿De qué modo las células pueden
reconocer una falta? Las células nk expresan diversos receptores
para mhc clase I que, cuando son ocupados, inhiben su capaci-
dad para matar otras células. Cuando las células nk encuentran
células que han perdido su mhc clase I, estos receptores ya no
están ocupados, y ya no pueden inhibir las tendencias citotóxi-
cas potentes de la célula nk, que entonces libera sus gránulos
citolíticos y mata la célula blanco anormal.
Las células nk también expresan receptores para inmuno-
globulinas y, por ende, pueden cubrirse por sí mismas con
anticuerpos que se unen a agentes patógenos o proteínas de
agentes patógenos sobre la supericie de células infectadas. Esto
permite a una célula nk hacer una conexión con diversas células
blanco (independientemente de su expresión de mhc clase I).
Una vez que los anticuerpos ponen en contacto la célula nk
con células blanco, la célula nk libera sus gránulos e induce
muerte celular. El mecanismo de citotoxicidad por células nk, el
enfoque de mucho estudio experimental actual, se describe
ampliamente en el capítulo 13.
Células NKT
Otro tipo de célula de la línea linfoide, las células nkt, ha recibido
mucha atención a últimas fechas, y comparte características
tanto con los linfocitos T como con las células nk, convencio-
nales. Tal como las células T, las células nkt tienen receptores
de célula T (tcr) y algunas expresan CD4. No obstante, a dife-
rencia de casi todas las células T, los tcr de células nkt no son
muy diversos, y reconocen lípidos y glucolípidos especíicos
presentados por una molécula relacionada con proteínas del
mhc conocida como CD1. Al igual que sus familiares inmuni-
tarios innatos, las células nk, las células nkt tienen receptores
de anticuerpos, así como otros receptores clásicamente asocia-
dos con células nk. Las células nkt activadas pueden liberar
gránulos citotóxicos que matan células blanco, pero también
pueden liberar grandes cantidades de citocinas que pueden
tanto aumentar la respuesta inmunitaria como suprimirla. Pare-
cen estar involucradas en el asma del ser humano, pero también
pueden inhibir el desarrollo de autoinmunidad y cáncer. El
entendimiento de la función exacta de las células nkt en la
inmunidad es una prioridad de investigación.
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario
Órganos linfoides primarios: donde
se desarrollan las células inmunitarias
La capacidad de cualquier célula madre para autorrenovarse y
diferenciarse depende de la organización estructural y de la
función celular de microambientes anatómicos especializados
conocidos como nichos de células madre; estas regiones se-
cuestradas típicamente están pobladas por una red de apoyo de
células del estroma. Las células del estroma del nicho de células
madre expresan proteínas solubles y unidas a membrana que
regulan la supervivencia, la proliferación, la diferenciación y el
tráico celulares. Los órganos que tienen microambientes que
apoyan la diferenciación de células madre hematopoyéticas en
realidad cambian en el transcurso del desarrollo embrionario.
Empero, entre la mitad de la gestación y las etapas tardías de la
misma, las hsc se establecen en la médula ósea, que persiste
como el sitio primario de hematopoyesis durante toda la vida
adulta. La médula ósea apoya la maduración de todas las células
eritroides y mieloides y, en seres humanos y ratones, la madura-
ción de linfocitos B (capítulo 10).
Las hsc también se encuentran en la sangre, y pueden re-
circular de manera natural entre la médula ósea y otros tejidos;
esta observación ha simpliicado el proceso que se utiliza para
trasplantar progenitores de células sanguíneas desde donantes
hacia enfermos que tienen deiciencia (p. ej., pacientes que han
recibido quimioterapia). Mientras que en el pasado siempre era
necesario aspirar médula ósea del donante —un proceso dolo-
roso que requiere anestesia—, ahora a veces es posible usar
precursores hematopoyéticos enriquecidos provenientes de
sangre del donante, que es mucho más fácil de obtener (véase el
recuadro 2-2 de Enfoque clínico).
A diferencia de los linfocitos B, los linfocitos T no completan
su maduración en la médula ósea. Los precursores de linfocito
T necesitan salir de la médula ósea y viajar hacia los microam-
bientes singulares proporcionados por el otro órgano linfoide
primario, el timo, para desarrollarse hacia células funcionales.
La estructura y la función del timo se comentarán más adelante,
y con mayor detalle, en el capítulo 9.
La médula ósea proporciona nichos
para que las células madre hematopoyéticas
se autorrenueven y se diferencien hacia células
mieloides y linfocitos B
La médula ósea es un órgano linfoide primario que apoya la
autorrenovación y diferenciación de células madre hematopo-
yéticas (hsc) hacia células sanguíneas maduras. Aunque todos
los huesos contienen médula ósea, los huesos largos (fémur,
húmero), los huesos de la cadera (ilion) y el esternón, tienden a
ser los sitios de hematopoyesis más activos. La médula ósea no
sólo se encarga del desarrollo de células sanguíneas y el reabas-
tecimiento de las mismas, sino también de mantener el fondo
común de hsc durante toda la vida de un vertebrado adulto.
La médula ósea de adulto (igura 2-5), el nicho de células
madre adultas paradigmático, contiene varios tipos de célu-
las que coordinan el desarrollo de hsc, incluso 1) osteoblastos,
células versátiles que generan hueso y controlan la diferencia-
ción de hsc, 2) células endoteliales que revisten los vasos san-
guíneos y regulan también la diferenciación de hsc, 3) células
reticulares que envían prolongaciones que conectan células al
| CAPÍTULO 2 41
hueso y los vasos sanguíneos y, de manera inesperada, 4) neuro-
nas simpáticas, que pueden controlar la liberación de células
hematopoyéticas desde la médula ósea. Un corte transversal
microscópico revela que la médula ósea está llena de células del
estroma y células hematopoyéticas en todas las etapas de dife-
renciación. Con todo, con la edad, células adiposas reemplazan
de manera gradual 50% o más del compartimento de la médula
ósea, y la eiciencia de la hematopoyesis disminuye.
Las elecciones que hace una hsc dependen en su mayor
parte de los indicios ambientales que recibe. La médula ósea
está llena de células hematopoyéticas en todas las etapas de
desarrollo, pero es probable que los precursores de cada sub-
tipo mieloide y linfoide maduren en distintos micronichos
ambientales dentro de la médula ósea. El entendimiento de los
microambientes dentro de la médula ósea que apoyan etapas
especíicas de la hematopoyesis aún está en desarrollo. Aun así,
la evidencia sugiere que el nicho endosteal (el área que rodea
directamente el hueso y está en contacto con osteoblastos pro-
ductores de hueso) y el nicho vascular (el área que rodea
directamente los vasos sanguíneos y está en contacto con célu-
las endoteliales) desempeñan papeles diferentes (igura 2-5c).
El nicho endosteal parece estar ocupado por hsc quiescentes
en estrecha asociación con osteoblastos que regulan la prolife-
ración de células madre. El nicho vascular parece estar ocu-
pado por hsc que se han movilizado para abandonar el nicho
endosteal para diferenciarse o circular. Además, cuanto más
diferenciada está una célula, más lejos parece migrar desde sus
osteoblastos de apoyo, y más cerca se mueve hacia las regiones
centrales del hueso. Por ejemplo, los linfocitos B más inmadu-
ros se encuentran más cerca del endostio y de los osteoblastos,
mientras que las células B más maduras se han movido hacia
los senos más centrales de la médula ósea que tienen una rica
vasculatura.
Por último, es importante reconocer que la médula ósea no
sólo es un sitio para el desarrollo linfoide y mieloide, sino tam-
bién un sitio al cual las células mieloides y linfoides por completo
maduras pueden volver. Las células B secretoras de anticuer-
pos maduras (células plasmáticas) incluso pueden quedarse a
residir a largo plazo en la médula ósea. Por ende, los trasplantes
de médula ósea entera no simplemente incluyen células madre,
sino también incluyen células funcionales, maduras, que pue-
den tanto ayudar al esfuerzo de trasplante como tener repercu-
siones adversas sobre el mismo.
El timo es un órgano linfoide primario
donde maduran las células T
El desarrollo de células T no está completo sino hasta que las
células pasan por selección en el timo (igura 2-6). La impor-
tancia del timo en el desarrollo de células T no fue reconocida
sino hasta principios del decenio de 1960-1969, cuando J.F.A.P.
Miller, un biólogo australiano, luchó contra la fuerza que tenían
las suposiciones populares para proponer su idea de que el timo
era algo más que un cementerio para células. Era un órgano
apreciado de manera insuiciente, muy grande en animales pre-
pubescentes, y algunos creían que era perjudicial para un orga-
nismo, y otros que era un callejón sin salida desde el punto de
vista evolutivo. Las células que lo poblaban —células pequeñas,
con un anillo delgado, sin características sobresalientes, llama-
das timocitos— tenían aspecto apagado e inactivo. No obstante,
Miller probó que el timo era el sitio más importante para la
 42 SECCIÓN I | Introducción

ENfOquE CLíNICO

Células madre: usos clínicos y potencial

El trasplante de células madre se
muestra muy promisorio para la regeneración
de tejido enfermo, dañado o defectuoso.
Ya se usan células madre hematopoyéticas
para restituir la función hematopoyética, y
su uso en clínica se describe más adelante.
Empero, los avances rápidos en la investi-
gación de células madre han suscitado la
posibilidad de que otros tipos de células
madre pronto se empleen de manera sis-
temática para reemplazar diversas células y
tejidos. dos propiedades de las células
madre son la base de su utilidad y promesa.
Tienen la capacidad para dar lugar a líneas
de células diferenciadas, y se renuevan por sí
solas: cada división de una célula madre crea
al menos una célula madre. Si las células
madre se clasiican en función de su ascen-
dencia y potencial de desarrollo, pueden
reconocerse tres niveles de células madre:
pluripotentes, multipotentes y unipotentes.
Las células madre pluripotentes pueden
dar lugar a un organismo entero. un huevo
fecundado, el cigoto, es un ejemplo de ese
tipo de célula. En humanos, las divisiones
iniciales del cigoto y sus descendientes pro-
ducen células que también son pluripotentes.
de hecho, los gemelos idénticos se desarro-
llan cuando células pluripotentes se separan
y se desarrollan hacia fetos genéticamente
idénticos. Las células madre multipotentes
proceden de células madre embrionarias, y
pueden dar lugar a un rango más limitado
de tipos de células. La diferenciación adicio-
nal de células madre multipotentes conduce
a la formación de células madre unipotentes,
que sólo pueden generar el mismo tipo de
célula que ellas mismas. (Note que “pluripo-
tentes” a menudo se usa para describir la
célula madre hematopoyética. En el con-
texto de las líneas de células sanguíneas,
esto es cuestionablemente cierto; aun así,
quizá sea estrictamente exacto llamar a la
HSC una célula madre multipotente.)
Las células pluripotentes, llamadas célu-
las madre embrionarias, o simplemente células
ES, pueden aislarse a partir de embriones
tempranos, y durante muchos años ha sido
posible hacer crecer células ES de ratón
como líneas celulares en el laboratorio. Sor-
prende que estas células pueden ser induci-
das para que generen muchos tipos di-
ferentes de células. Se ha mostrado que las
células ES de ratón dan lugar a células muscu-
lares, nerviosas, hepáticas, pancreáticas y
hematopoyéticas.
Los avances han hecho posible el cultivo
de líneas de células madre pluripotentes
humanas y, en fecha más reciente, inducir
células humanas diferenciadas para que se
hagan células madre pluripotentes; se trata
de avances de considerable importancia
para el entendimiento del desarrollo del ser
humano, y tienen también gran potencial
terapéutico. Estudios in vitro de los factores
que determinan o inluyen en el desarrollo
de células madre pluripotentes humanas a lo
largo de vías de desarrollo especíicas están
proporcionando considerable información
sobre cómo las células se diferencian hacia
tipos de células especializados. Esta investi-
gación es impulsada en parte por el gran
potencial para usar células madre pluripo-
tentes para generar células y tejidos que
podrían reemplazar tejido enfermo o dañado.
El éxito en este empeño sería un importante
avance porque la medicina de trasplantes
ahora depende por completo de órganos y
tejidos donados; de cualquier modo, la nece-
sidad es muy superior al número de donacio-
nes, y dicha necesidad está en aumento. El
éxito en obtener células, tejidos y órganos a
partir de células madre pluripotentes podría
proporcionar reemplazo de piel para pacien-
tes con quemaduras, células de músculo
cardiaco para aquellos con cardiopatía cró-
nica, células de los islotes pancreáticos para
pacientes con diabetes, y neuronas para el
tratamiento de enfermedad de Parkinson o
enfermedad de Alzheimer.
El trasplante de HSC es una terapia impor-
tante para enfermos cuyo sistema hemato-
poyético debe ser reemplazado. Tiene tres
aplicaciones principales:
• Proporcionar un sistema inmunitario
funcional a individuos que tienen una
inmunodeiciencia determinada genéti-
camente, como inmunodeiciencia com-
binada grave (SCID).
• Reemplazar un sistema hematopoyé-
tico defectuoso por uno funcional para
curar pacientes que tienen trastornos
genéticos no malignos de la hematopo-
yesis que ponen en peligro la vida, como
la anemia de células falciformes o la
talasemia.
• Restituir el sistema hematopoyético de
pacientes con cáncer después de trata-
miento con dosis de quimioterápicos y
radiación. Este método es en particular
aplicable a leucemias, incluso leucemia
mieloide aguda, que sólo pueden curarse
al destruir el sistema hematopoyético
propio del paciente —la fuente de las
células leucémicas—. Los médicos tam-
bién esperan que este método pueda
usarse para facilitar el tratamiento de
tumores sólidos. Los regímenes con radia-
ción y citotóxicos en dosis altas pueden
ser mucho más eicaces para matar
tumores sólidos que las terapias en las
que se usan dosis más convencionales
de agentes citotóxicos; no obstante, des-
truyen el sistema inmunitario, y el tras-
plante de células madre hace posible la
recuperación luego de ese tipo de trata-
miento drástico.
Las células madre hematopoyéticas tie-
nen extraordinarios poderes de regenera-
ción. Experimentos en ratones indican que
tan sólo una HSC puede restituir por com-
pleto la población eritroide y el sistema
inmunitario. En seres humanos, por ejemplo,
tan poco como 10% del volumen de médula
ósea total de donante puede proporcionar
suicientes HSC para restituir por completo el

maduración de linfocitos T (véase el recuadro 2-3 de Experi-
mento clásico).
Los precursores de célula T, que aún retienen la capacidad
para dar lugar a múltiples tipos de células hematopoyéticas,
viajan por medio de la sangre desde la médula ósea hacia el
timo. Las células T inmaduras, conocidas como timocitos
(células del timo) debido a su sitio de maduración, pasan por
etapas de desarrollo deinidas en microambientes especíicos
del timo conforme maduran hacia células T funcionales. El
timo es un ambiente especializado donde las células T inmadu-
ras generan receptores de antígeno singulares (receptores de
célula T, o tcr) y a continuación son seleccionadas con base en
su reactividad a complejos de mhc-péptido propio expresados
sobre la supericie de células del estroma del timo. Los timocitos
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario | CAPÍTULO 2 43

sistema hematopoyético del receptor. una
vez inyectadas en una vena, las HSC entran a
la circulación y encuentran el camino a la
médula ósea, donde empiezan el proceso
de prendimiento del injerto. además, las
HSC pueden preservarse mediante congela-
ción; esto signiica que las células hemato-
poyéticas se pueden “almacenar en bancos”.
después de la recolección, las células se
tratan con un crioconservante, se congelan
y almacenan para uso posterior. cuando se
necesita, la preparación congelada se des-
hiela y se administra al paciente, donde
reconstituye el sistema hematopoyético.
Esta tecnología de congelación de células
incluso hace posible almacenar células hema-
topoyéticas de individuos para trasplante
a ellos mismos en una época posterior. En
la actualidad, este procedimiento se utiliza
para permitir que los pacientes con cáncer
donen células antes de recibir quimioterapia
y radioterapia, y más tarde reconstituir su
sistema hematopoyético usando sus propias
células.
El trasplante de poblaciones de células
madre puede ser autólogo (el receptor tam-
bién es el donante), singénico (el donan-
te es genéticamente idéntico; esto es, un
gemelo idéntico del receptor), o alogénico
(el donante y el receptor no son genética-
mente idénticos). En cualquier procedimiento
de trasplante, las diferencias genéticas entre
el donante y el receptor pueden llevar a
reacciones de rechazo basadas en inmuni-
dad. además de rechazo por el huésped de
tejido trasplantado (huésped contra injerto),
los linfocitos transmitidos al receptor por
medio del injerto pueden atacar los tejidos
del receptor, y causar así enfermedad de
injerto contra huésped (GVHD), una afección
que pone en peligro la vida; para suprimir
reacciones de rechazo, deben usarse fárma-
cos inmunosupresores potentes. Lamen-
tablemente, estos fármacos generan efectos
secundarios graves, y la inmunosupresión
aumenta el riesgo de infección y la suscepti-
bilidad a tumores, del paciente. En conse-
cuencia, el trasplante de HSC genera menos
complicaciones cuando hay identidad gené-
tica entre el donante y el receptor.
En una época, el trasplante de médula
ósea era la única manera de restituir el sis-
tema hematopoyético. Sin embargo, en la
actualidad tanto la sangre periférica como
la sangre de cordón umbilical también son
fuentes comunes de células madre hemato-
poyéticas. Estas fuentes alternativas de HSC
son atractivas porque el donante no tiene
que recibir anestesia ni el procedimiento
altamente invasivo que se usa para extraer
médula ósea. aunque la sangre periférica
puede reemplazar a la médula ósea como
una fuente importante de células madre
hematopoyéticas para muchas aplicaciones,
el trasplante de médula ósea aún plantea
algunas ventajas (p. ej., la médula ósea
puede incluir subgrupos de células madre
que no son tan prevalentes en la sangre).
Para obtener preparaciones enriquecidas
en HSC a partir de sangre periférica, se usan
agentes para inducir números aumentados
de HSC circulantes, y después la fracción que
contiene HSC se separa del plasma y de los
eritrocitos en un proceso llamado leucafére-
sis. Si es necesario, puede efectuarse purii-
cación adicional para eliminar células T y
enriquecer la población cd34+.
La sangre de cordón umbilical contiene
un número extraordinariamente alto de
células madre hematopoyéticas. además, se
obtienen a partir de tejido placentario (las
“secundinas”), que en circunstancias norma-
les se desechan. En consecuencia, la sangre
de cordón umbilical se ha convertido en una
atractiva fuente de células para trasplante de
HSC. Por razones que aún no se entienden
por completo, los trasplantes de células
madre de cordón umbilical no prenden
de manera tan iable como los trasplantes de
células madre de sangre periférica; empero,
los injertos de células de sangre de cordón
producen GVHD con menor frecuencia que
los injertos de médula ósea, probablemente
porque la sangre de cordón tiene menos
células T maduras.
Más allá de sus aplicaciones actuales en
el tratamiento del cáncer, el trasplante de
REcuadRo 2-2
células madre autólogas también puede ser
útil para terapia génica, la introducción de
un gen normal para corregir un trastorno
causado por un gen defectuoso. uno de los
esfuerzos de terapia génica más publicita-
dos —la introducción del gen que codiica
para adenosina desaminasa (ADA) para co-
rregir una forma de inmunodeiciencia com-
binada grave (SCID)— se realizó con éxito en
células madre hematopoyéticas. La terapia
comprende la extracción de una muestra
de células madre hematopoyéticas de un
paciente, inserción de un gen funcional para
compensar el defectuoso, y después rein-
yección en el donante, de células madre
sometidas a procesos de ingeniería gené-
tica.
La ventaja de usar células madre en tera-
pia génica estriba en que se renuevan por sí
mismas. En consecuencia, al menos en teo-
ría, los pacientes sólo tendrían que recibir
una inyección de células madre genética-
mente modiicadas. En contraste, la terapia
génica con linfocitos maduros u otras célu-
las sanguíneas sometidas a procedimientos
de ingeniería genética requeriría inyeccio-
nes periódicas porque estas células care-
cen de capacidad de autorrenovación. En el
caso de pacientes con SCID, se infectaron
con buenos resultados células madre hema-
topoyéticas con un retrovirus genética-
mente modiicado para que expresara el
gen que codiica para ADA. Las células se
devolvieron a los pacientes y, de hecho,
corrigieron la deiciencia. Los pacientes que
previamente no podían generar linfocitos
para protegerse a sí mismos contra infección
fueron capaces de generar células normales
y de vivir una vida relativamente normal. Por
desgracia, en varios pacientes, el retrovirus
que se utilizó para inducir el gen que codiica
para ADA se integró en partes del genoma
que dieron por resultado leucemia. Los
investigadores siguen trabajando para mejo-
rar la seguridad del suministro de genes y la
eiciencia del mismo; está claro que en el
futuro habrá más esfuerzos de terapia génica
exitosos.

cuyos receptores de célula T se unen a complejos de mhc-
péptido propio con ainidad demasiado alta son inducidos a
morir (selección negativa), y los timocitos que se unen a com-
plejos de mhc-péptido propios con una ainidad intermedia
pasan por selección positiva, lo que da lugar a su superviven-
cia, maduración y migración a la médula tímica. Casi ningún
timocito completa exitosamente el paso por el timo; de hecho,
se estima que 95% de los timocitos muere en el tránsito. Casi
todas las células mueren porque tienen ainidad demasiado baja
por las combinaciones de antígeno-mhc propio que encuen-
tran sobre la supericie de células epiteliales del timo, y no pasan
por selección positiva.
Estos eventos del desarrollo tienen lugar en varios microam-
bientes del timo separados (igura 2-6). Los precursores de
44 SECCIÓN I | Introducción

a) b)

Húmero
Esternón

Cavidad medular
Nicho
Ilion
endosteal
Nicho
vascular
Fémur
HSC

c)
Figura 2-5 El microambiente de la médula Células reticulares Células madre
ósea. a) Múltiples huesos apoyan la hematopoyesis, hematopoyéticas (HSC)
entre ellos la cadera (ilion), el fémur, el esternón y el
húmero. b) Esta igura muestra un corte transversal
típico de un hueso con una cavidad medular (médula
ósea). c) Vasos sanguíneos (seno central y arteria medu- Osteoblastos
lar) corren por el centro del hueso y forman una red de
capilares en estrecha asociación con el hueso y la super- Nicho
icie ósea (endostio). Tanto las células que revisten los endosteal
vasos sanguíneos (endotelio) como las que revisten el Nicho
hueso (osteoblastos) generan nichos que apoyan la auto- vascular Neurona
rrenovación y la diferenciación de células madre hemato- simpática
poyéticas (HSC). Las células más inmaduras parecen estar Arteria
asociadas con el nicho endosteal (hueso); conforme
maduran, migran hacia el nicho vascular (vaso sanguí- Vena
neo). Las células por completo diferenciadas salen de la Arteria Cavidad
medular medular
médula ósea por medio de los vasos sanguíneos. [2-5b;
cortesía de la Indiana university School of Medicine.] Seno central
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario | CAPÍTULO 2 45

a) b)

Tiroides

Timo
Nervio
Nervio
Timo
Corazón

Diafragma

Médula ósea

c)
Corteza Médula

Figura 2-6 Estructura del timo. El timo se encuentra justo por

arriba del corazón (a, b) y es de mayor tamaño antes de la pubertad,
cuando empieza a disminuir de tamaño. El panel c) describe un corte del
timo teñido, y d) un dibujo de los microambientes: la corteza, que está
densamente poblada con timocitos inmaduros DP (azul) y la médula, que
está escasamente poblada con timocitos maduros SP; estas regiones d)
principales están separadas por la unión corticomedular (CMJ), donde las Timo
células entran desde el torrente sanguíneo y salen hacia el mismo. El área Cápsula
entre la corteza y la cápsula tímica, la corteza subcapsular, es un sitio de DN Corteza
mucha proliferación de los timocitos más jóvenes (DN). Se muestra la ruta subcapsular
tomada por un timocito típico durante su desarrollo desde las etapas DN, DP
pasando por DP, hasta SP. Los timocitos son objeto de selección positiva Corteza
en la corteza. Los timocitos autorreactivos son objeto de selección nega- DN SP
SP
tiva en la médula; algunos también son objeto de selección negativa en
Unión
la corteza. [2-6c: dr. Gladden Willis/Getty Images.] Médula
cortico- SP
medular
(CMJ)
48 SECCIÓN I | Introducción
células T entran al timo en vasos sanguíneos en la unión corti-
comedular entre la corteza tímica, la porción externa del órgano,
y la médula tímica, la porción interna del órgano. En esta etapa
los timocitos no expresan CD4 ni CD8, marcadores asociados
con células T maduras. Por ende, se llaman células doble nega-
tivo (dn). Las células dn viajan primero a la región por debajo
de la cápsula del timo, una región denominada la corteza sub-
capsular, donde proliferan y empiezan a generar sus receptores
de célula T. Los timocitos que expresan exitosamente tcr em-
piezan a expresar tanto CD4 como CD8, y se hacen células
doble positivo (dp), y pueblan la corteza, el sitio donde se
encuentran casi todas (85% o más) las células T inmaduras. La
corteza presenta un grupo separado de células del estroma, las
células epiteliales de la corteza tímica (cTEC), cuyas prolongacio-
nes largas son examinadas detalladamente por timocitos que
prueban la capacidad de sus receptores de célula T para unirse
a complejos de mhc-péptido (video 2-1). Los timocitos que
sobreviven a la selección pasan a la médula tímica, donde los
timocitos seleccionados de manera positiva encuentran células
del estroma especializadas, células epiteliales de la médula tímica
(mTEC). Las mTEC no sólo apoyan los pasos inales de la ma-
duración del timocito, sino que también tienen una capacidad
singular para expresar proteínas que por lo demás se encuen-
tran de manera exclusiva en otros órganos. Esto les permite
realizar selección negativa de un grupo de células T autorreac-
tivas en potencia muy perjudiciales que podrían no ser elimina-
das en la corteza.1
Los timocitos maduros, que sólo expresan CD4 o CD8 y se
denominan positivo único (sp), salen del timo como entraron:
mediante los vasos sanguíneos de la unión corticomedular. La
maduración se inaliza en la periferia, donde estas células T
nuevas (emigrantes tímicas recientes) exploran antígenos pre-
sentados en tejido linfoide secundario, incluso el bazo y los
ganglios linfáticos.
Órganos linfoides secundarios:
donde se inicia la respuesta
inmunitaria
Como se describió, los linfocitos y las células mieloides se desa-
rrollan hasta la madurez en el sistema linfoide primario: los
linfocitos T en el timo, y las células B, los monocitos, las células
dendríticas y los granulocitos en la médula ósea. Empero,
encuentran antígeno e inician una respuesta inmunitaria en los
microambientes de órganos linfoides secundarios (slo).
Los órganos linfoides secundarios están
distribuidos en todo el cuerpo, y comparten
algunas características anatómicas
Los ganglios linfáticos y el bazo son los órganos linfoides secun-
darios más organizados, y están compartimentados desde el
resto del cuerpo por una cápsula ibrosa. Un sistema un poco
1 te que líquidos e incluso células entren a la red linfática. Dentro
Note que algunos investigadores describen que la selección positiva tiene lugar
en la corteza, y que la selección negativa sólo ocurre en la médula. Sin embargo,
varias líneas de evidencia sugieren que la selección negativa también puede ocurrir
en la corteza y los autores han adoptado esta perspectiva para el presente libro.
menos organizado de tejido linfoide secundario, denominado
en conjunto tejido linfoide asociado a mucosa (malt), se
encuentra asociado con el revestimiento de múltiples sistemas,
incluso los tractos gastrointestinal (gi) y respiratorio. El malt
incluye las amígdalas, las placas de Peyer (en el intestino del-
gado) y el apéndice, así como muchos folículos linfoides dentro
de la lámina propia de los intestinos y en las mucosas que revis-
ten las vías respiratorias superiores, los bronquios y el tracto
genitourinario (igura 2-7).
Aunque los órganos linfoides secundarios muestran ubica-
ción y grado de organización variables, comparten característi-
cas clave. Todos los slo incluyen regiones separadas desde el
punto de vista anatómico de actividad de células T y de células
B, y todos desarrollan folículos linfoides, que son microambien-
tes altamente organizados que se encargan del desarrollo y la
selección de células B que producen anticuerpos de ainidad
alta.
Los órganos linfoides están conectados
entre sí y con tejido infectado, por medio
de dos sistemas circulatorios: la sangre
y los linfáticos
Las células inmunitarias son las células más móviles en un orga-
nismo, y usan dos sistemas diferentes para transitar por los
tejidos: el sistema sanguíneo y el sistema linfático. La sangre
tiene acceso a casi todos los órganos y tejidos, y está revestida
por células endoteliales que tienen gran capacidad de respuesta
a señales inlamatorias. Las células hematopoyéticas pueden
transitar por el sistema sanguíneo, en dirección contraria al
corazón por medio de redes de bombeo activas (arterias) y de
regreso al corazón mediante sistemas basados en válvulas, pasi-
vos (venas) en cuestión de minutos. Casi todos los linfocitos
entran a órganos linfoides secundarios por medio de vasos san-
guíneos especializados y salen de dichos órganos mediante el
sistema linfático.
El sistema linfático es una red de vasos de pared delgada que
desempeñan un papel importante en el tráico de células inmu-
nitarias, incluso el viaje de antígeno y de células presentadoras
de antígeno hacia órganos linfoides secundarios, y la salida de
linfocitos desde ganglios linfáticos.
Los vasos linfáticos están llenos con un líquido rico en pro-
teína (linfa) derivado del componente líquido de la sangre
(plasma) que se iltra a través de las paredes delgadas de capila-
res hacia el tejido circundante. En un adulto, dependiendo del
tamaño y la actividad, el iltrado puede ascender a 2.9 litros o
más durante un periodo de 24 h; este líquido, llamado líquido
intersticial, iniltra todos los tejidos y baña todas las células. Si
este líquido no volviera a la circulación, el tejido se hincharía, lo
que causaría edema que inalmente pondría en peligro la vida.
El ser humano no sufre ese edema desastroso porque gran parte
del líquido es regresado a la sangre por medio de las paredes de
vénulas. El resto del líquido intersticial entra a la delicada red
de vasos linfáticos primarios. Las paredes de los vasos primarios
constan de una capa única de células endoteliales laxamente
yuxtapuestas. La estructura porosa de los vasos primarios permi-
de estos vasos, el líquido, ahora llamado linfa, luye hacia una
serie de vasos colectores de tamaño progresivamente mayor
llamados vasos linfáticos (iguras 2-7b y 2-7c).
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario | CAPÍTULO 2 49

a) b)
Adenoides

Vena subclavia
Conducto izquierda
linfático Ganglios
derecho linfáticos
Vena
subclavia
derecha
Timo
Conducto
torácico Bazo
Placas Ganglio Vaso
de Peyer linfático linfático
Médula ósea

c)
Músculo liso

Capilar
Arteriola linfático

Linfáticos
tisulares
Capilares
sanguíneos

Líquido
intersticial
Vénula

Linfa

Figura 2-7 El sistema linfoide del ser humano. En rojo se
muestran los órganos primarios (médula ósea y timo) y en azul los órga-
nos y tejidos secundarios. dichos órganos y tejidos linfoides diversos
desde los puntos de vista estructural y funcional están interconectados
por los vasos sanguíneos (que no se muestran) y los vasos linfáticos
(púrpura). casi todos los linfáticos del cuerpo inalmente drenan hacia el
conducto torácico, que se vacía hacia la vena subclavia izquierda. No
obstante, los vasos que drenan el brazo derecho y el lado derecho de la
cabeza (azul sombreado) convergen para formar el conducto linfático
derecho, que se vacía hacia la vena subclavia derecha. El recuadro b)
muestra los vasos linfáticos con mayor detalle y c) muestra la relación
entre los capilares sanguíneos y linfáticos en los tejidos. Los capilares
linfáticos captan líquido intersticial, proteínas particuladas y solubles, así
como células inmunitarias desde el tejido que rodea los capilares san-
guíneos (lechas). [Parte (a): Adaptada de H. Lodish et al., 1995, Molecular Cell
Biology, 3rd ed., Scientiic American Books, New York.]

Todas las células y el líquido circulantes en la linfa inal-
mente regresan al sistema sanguíneo. El vaso linfático de mayor
tamaño, el conducto torácico, se vacía hacia la vena subclavia
izquierda. Recolecta la linfa desde todo el cuerpo excepto el
brazo derecho y el lado derecho de la cabeza. La linfa que pro-
viene de estas áreas es recolectada hacia el conducto linfático
derecho, que drena hacia la vena subclavia derecha (igura 2-7a).
Al regresar líquido que se pierde desde la sangre, el sistema
linfático asegura que haya cantidades de estado estable de
líquido dentro del sistema circulatorio.
El corazón no bombea la linfa a través del sistema linfático;
en lugar de eso, el lujo lento, de baja presión, de linfa, se logra
mediante los movimientos de los músculos circundantes; en
consecuencia, la actividad aumenta la circulación linfática. Es
importante que una serie de válvulas unidireccionales a lo largo
de los vasos linfáticos asegure que la linfa luya en sólo una
dirección.
Cuando un antígeno extraño entra a los tejidos, es captado
por el sistema linfático (que drena todos los tejidos del cuerpo),
y es transportado hacia diversos tejidos linfoides organizados,
50 SECCIÓN I | Introducción
como los ganglios linfáticos, que atrapan el antígeno extraño.
Las células presentadoras de antígeno que rodean el antígeno, lo
llevan a su interior, y lo procesan, también pueden tener acceso
a la linfa. De hecho, a medida que la linfa pasa desde los tejidos
hacia los vasos linfáticos, queda progresivamente enriquecida
en leucocitos especíicos, incluso linfocitos, células dendríticas
y macrófagos. De este modo, el sistema linfático también sirve
como un medio de transporte de leucocitos y antígeno desde los
tejidos conjuntivos hacia tejidos linfoides organizados, donde
los linfocitos pueden interactuar con el antígeno atrapado y
pasar por activación. Casi todos los tejidos linfoides secunda-
rios están situados a lo largo de los vasos del sistema linfático.
El bazo es una excepción y sólo está regado por vasos sanguí-
neos.
Todas las células inmunitarias que transitan a través de los
tejidos, la sangre y los ganglios linfáticos son guiadas por mo-
léculas pequeñas conocidas como quimiocinas. Estas proteínas
son secretadas por células del estroma, células presentadoras de
antígeno, linfocitos y granulocitos, y forman gradientes que
actúan como atrayentes y guías para otras células inmunitarias,
que expresan un grupo de receptores igual de diversos para
estas quimiocinas. La interacción entre quimiocinas especíicas
y células que expresan receptores de quimiocina especíicos
permite una organización altamente reinada de los movimien-
tos de células inmunitarias.
El ganglio linfático es un órgano linfoide
secundario altamente especializado
Los ganglios linfáticos (igura 2-8) son los slo más especiali-
zados. A diferencia del bazo, que también regula el lujo de
eritrocitos y el destino de los mismos, los ganglios linfáticos
están por completo comprometidos a regular una respuesta
inmunitaria. Son estructuras encapsuladas, en forma de frijol,
que incluyen redes de células del estroma llenas de linfocitos,
macrófagos y células dendríticas. Conectados con vasos tanto
sanguíneos como linfáticos, los ganglios linfáticos son la pri-
mera estructura linfoide organizada en encontrar antígenos que
entran a los espacios tisulares. El ganglio linfático proporciona
microambientes ideales para encuentros entre antígeno y linfocitos,
y para respuestas inmunitarias celulares y humorales organiza-
das y productivas.
Desde el punto de vista estructural, un ganglio linfático
puede dividirse en tres regiones a grandes rasgos concéntricas:
la corteza, la paracorteza y la médula, cada una de las cuales
apoya un microambiente separado (igura 2-8). La capa más
externa, la corteza, contiene linfocitos (en su mayor parte célu-
las B), macrófagos y células dendríticas foliculares dispuestas en
folículos. Por debajo de la corteza está la paracorteza, que está
poblada en su mayor parte por linfocitos T y contiene también
células dendríticas que migraron desde tejidos hacia el ganglio.
La médula es la capa más interna, y el sitio donde los linfocitos
salen (egresan) del ganglio linfático a través de los linfáticos de
salida (eferentes). Está más escasamente poblado con células
de la línea linfoide, que incluyen células plasmáticas que están
secretando de manera activa moléculas de anticuerpo.
El antígeno viaja desde tejido infectado hacia la corteza del
ganglio linfático por medio de los vasos linfáticos de entrada
(aferentes), que perforan la cápsula de un ganglio linfático en
muchos sitios, y vacían linfa hacia el seno subcapsular (igura
2-8b). Entra sea en forma particulada o es procesado y presen-
tado como péptidos sobre la supericie de células presentadoras
de antígeno migrantes. El antígeno particulado puede ser atra-
pado por células presentadoras de antígeno residentes en el
seno subcapsular o la corteza, y puede ser pasado a otras células
presentadoras de antígeno, incluso linfocitos B. De manera
alternativa, el antígeno particulado puede ser procesado y
presentado como complejos de péptido-mhc sobre supericies
celulares de células dendríticas residentes que ya se encuentran
en la paracorteza rica en células T.
Células T en el ganglio linfático
Cada linfocito T virgen requiere alrededor de 16 a 24 h para
explorar todas las combinaciones de mhc-péptido mostradas
por las células presentadoras de antígeno en un ganglio linfático
único. Los linfocitos vírgenes entran a la corteza del ganglio
linfático al pasar entre las células endoteliales especializadas de
vénulas endoteliales altas (hev), así llamadas porque están
revestidas con células endoteliales extraordinariamente altas
que les dan un aspecto engrosado (igura 2-9a).
Una vez que las células T vírgenes entran al ganglio linfático,
exploran complejos de mhc-antígeno peptídico sobre las su-
pericies de células dendríticas presentes en la paracorteza. La
paracorteza es atravesada por una red de prolongaciones que
surgen a partir de células del estroma llamadas células reticulares
ibroblásticas (frc) (igura 2-9b). Esta red se denomina sis-
tema de conductos de células reticulares ibroblásticas (frcc)
y guía los movimientos de células T por medio de moléculas de
adhesión y quimiocinas asociadas. Las células presentadoras
de antígeno también parecen envolver los conductos, lo que da
a los linfocitos T circulantes una amplia oportunidad para explo-
rar sus supericies conforme son guiados por la red. La presen-
cia de esta red especializada aumenta mucho la probabilidad de
que las células T se encuentren con su combinación de mhc-
péptido especíica.
Las células T que exploran el ganglio linfático pero que no se
unen a combinaciones de mhc-péptido no salen mediante la
sangre, sino por medio de los linfáticos eferentes en la médula del
ganglio linfático (igura 2-8). Las células T cuyos tcr se unen a
un complejo de mhc-péptido sobre una célula presentadora de
antígeno que encuentran en el ganglio linfático dejarán de migrar,
y residirán en el ganglio durante varios días. Aquí proliferarán y,
dependiendo de indicios provenientes de la célula presentadora de
antígeno misma, su progenie se diferenciará hacia células efectoras
con diversas funciones. Las células T CD8+ adquieren la capacidad
para matar células blanco. Las células T CD4+ pueden diferen-
ciarse hacia varias clases de células efectoras, incluso las que pue-
den activar más macrófagos, células T CD8+ y células B.
Células B en el ganglio linfático
El ganglio linfático también es el sitio donde las células B son
activadas y se diferencian hacia células plasmáticas secretoras
de anticuerpos de alta ainidad. La activación de célula B re-
quiere tanto unión a antígeno por el receptor de célula B (bcr),
como contacto directo con una célula TH CD4+ activada. Las
características anatómicas del ganglio linfático facilitan ambos
eventos. Al igual que las células T, las células B circulan por la
sangre y la linfa, y visitan los ganglios linfáticos a diario; entran
por medio de las hev. Muestran respuesta a señales y quimioci-
nas especíicas que las llevan no a la paracorteza sino al folículo
del ganglio linfático. Aunque inicialmente pueden aprovechar el
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario
a) b)
Adenoides
Vena subclavia
izquierda
Ganglios
Conducto
linfáticos
linfático
derecho
Vena
subclavia
derecha
Timo Corteza
Bazo
externa
Placas
de Peyer
Médula ósea
Conducto
torácico
c)
Folículo de células B
Linfáticos
tisulares
Figura 2-8 Estructura de un ganglio linfático. Los micro-
ambientes del ganglio linfático apoyan distintas actividades celulares. a)
Los ganglios linfáticos están dispersos en todo el organismo y están conec-
tados por medio de vasos linfáticos, así como vasos sanguíneos (que no se
muestran). b) un dibujo de las principales características de un ganglio
linfático muestra los vasos principales que riegan el órgano: vasos linfáticos
de entrada (aferentes) y de salida (eferentes), y las arterias y venas. También
describe tres capas de tejido principales: la corteza externa, la paracorteza y
la región más interna, la médula. Macrófagos y células dendríticas, que
atrapan antígeno, están presentes en la corteza y la paracorteza. Las células
T están concentradas en la paracorteza; las células B están principalmente
en la corteza, dentro de folículos y centros germinales. La médula está
frcc para guía, inalmente dependen de células dendríticas
foliculares (fdc) a ese respecto (igura 2-9c). Las fdc tienen
importancia fundamental en el mantenimiento de la estructura
de los centros folicular y germinal y en la “presentación” de
antígeno a células B que se están diferenciando.
Las células B diieren de las células T en que sus receptores
pueden reconocer antígeno libre. Una célula B típicamente
encontrará su antígeno en el folículo. Si su bcr se une a antí-
geno, la célula B queda parcialmente activada y rodea ese antígeno,
lo lleva a su interior y lo procesa. Como se mencionó, las células
B, de hecho, son células presentadoras de antígeno especiali-
zadas que presentan complejos de péptido-mhc procesados
sobre su supericie a células TH CD4+. Datos recientes muestran
que las células B que se han unido a antígeno y lo han procesado,
| CAPÍTULO 2 51
Folículo (zona Paracorteza
de células B) (zona de células T)
Linfáticos de
entrada (aferentes) Antígeno, APC
Médula
Vasos Linfáticos de
sanguíneos salida (eferentes)
Linfocitos, APC
Linfocitos vírgenes
d)
Zona de células T: Folículo Centro germinal
paracorteza
poblada en su mayor parte por células plasmáticas productoras de anti-
cuerpos, y es el sitio donde las células salen por medio de los linfáticos
eferentes. Los linfocitos vírgenes que circulan en la sangre entran al ganglio
mediante las vénulas endoteliales altas (HEV) por medio de un proceso
llamado extravasación (véase el recuadro 14-2 de avances). El antígeno y
algunos leucocitos, incluso células presentadoras de antígeno, entran por
los vasos linfáticos aferentes. Todas las células salen por los vasos linfáticos
eferentes. c) Este corte de tejido teñido muestra la corteza con varios
folículos ovoides, que está rodeada por la paracorteza rica en células
T. d) un corte de ganglio linfático teñido que muestra un folículo que
incluye un centro germinal (por lo demás denominado un folículo secun-
dario). [2-8c: dr. Gladden Willis/Getty Images; 2-8d: Image Source/alamy.]
de manera exitosa, cambian sus patrones de migración y se
mueven hacia la paracorteza rica en células T, donde aumentan
sus probabilidades de encontrar una célula TH CD4+ activada
que reconocerá el complejo de mhc-antígeno que presentan.
Cuando se unen de manera exitosa a esta célula TH, mantienen
contacto durante varias horas, y quedan por completo activadas
y reciben señales que inducen la proliferación de células B
(capítulo 14).
Algunas células B activadas se diferencian de manera directa
hacia una célula productora de anticuerpos (célula plasmática),
pero otras vuelven a entrar al folículo para establecer un centro
germinal. Un folículo que desarrolla un centro germinal a veces
se denomina folículo secundario; un folículo sin un centro
germinal a veces se denomina folículo primario.
52 SECCIÓN I | Introducción
a) Vaso linfático aferente; vénula endotelial alta
Célula endotelial linfática
DC
Molécula soluble Antígeno particulado
Célula
B virgen
b) Sistema de conductos de células reticulares foliculares
c) Célula dendrítica folicular
Figura 2-9 Características de los microambientes de
ganglios linfáticos. Los microambientes de ganglios linfáticos son
mantenidos y regulados mediante tipos de células y estructuras sepa-
rados. a) Los linfáticos aferentes son los vasos a través de los cuales las
células dendríticas, y antígeno particulado y soluble, entran al ganglio
linfático. Las vénulas endoteliales altas (HEV) son los vasos a través de
los cuales las células T y B vírgenes entran al ganglio linfático (por
medio de extravasación). b) La paracorteza es entrecruzada por prolon-
gaciones y conductos formados por células reticulares ibroblásticas
(FRC), que guían la migración de células presentadoras de antígeno y
Los centros germinales son subestructuras notorias que
facilitan la generación de células B con ainidades de receptor
aumentadas. En el centro germinal, una clona de células B
especíica para antígeno proliferará y pasará por hipermuta-
ción somática de los genes que codiican para sus receptores
de antígeno. Las células cuyos receptores retienen la capaci-
dad para unirse a antígeno con la ainidad más alta sobrevi-
ven y se diferencian hacia células plasmáticas que viajan hacia
la médula del ganglio linfático. Algunas permanecerán y libe-
rarán anticuerpos hacia el torrente sanguíneo; otras saldrán
por los linfáticos eferentes y se establecerán en la médula
Célula endotelial de vaso sanguíneo
Vaina perivascular
Lámina basal
Célula
T virgen
FRC
Célula T
DC
HEV
FDC
Célula B
células T, lo que facilita sus interacciones. El panel izquierdo muestra
una imagen de microscopia de inmunoluorescencia; las FRC se mues-
tran en rojo, y las células T en verde. El panel derecho muestra un
dibujo de la red y de participantes celulares. c) El folículo de células B
contiene una red de células dendríticas foliculares (FDC), que se mues-
tran como una imagen de SEM, y como un dibujo. Las FDC guían los
movimientos de las células B y las interacciones de las mismas. [2-9b,
izquierda: cortesía de Stephanie Favre y Sanjiv A. Luther, University of Lau-
sanne, Switzerland. 2-9c, izquierda: fotografía cortesía de Mohey Eldin M. El
Shikh.]
ósea, donde seguirán liberando anticuerpos hacia la circula-
ción.
La activación inicial de células B y el establecimiento del cen-
tro germinal tienen lugar en el transcurso de cuatro a siete días de
la infección inicial, pero los centros germinales permanecen
activos durante tres semanas o más (capítulo 12). Los ganglios
linfáticos muestran tumefacción visible y a veces dolorosa, en
particular durante los primeros días después de infección. Esta
tumefacción se debe a un incremento del número de linfocitos
inducidos a migrar hacia el ganglio, así como a la proliferación de
linfocitos T y B especíicos para antígeno dentro del lóbulo.
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario
La generación de células T y B de memoria
en el ganglio linfático
Las interacciones entre células TH y apc, y entre células TH
activadas y células B activadas, no sólo da lugar a la proliferación
de linfocitos especíicos para antígeno y su diferenciación fun-
cional, sino también a la generación de células T y B de memo-
ria. Las células T y B de memoria pueden quedarse a residir en
los tejidos linfoides secundarios, o salir del ganglio linfático y
viajar hacia tejidos que primero encontraron el agente patógeno,
y entre los mismos. Las células T de memoria que residen en
órganos linfoides secundarios se denominan células de memoria
centrales, y diieren en fenotipo y en el potencial funcional de las
células T de memoria efectoras que circulan entre tejidos. El
fenotipo, la ubicación y los requisitos para activación de células
de memoria son un área de investigación activa, y se comentarán
con mayor detalle en los capítulos 11 y 12.
El bazo organiza la respuesta inmunitaria contra
agentes patógenos transportados por la sangre
El bazo, situado en el lado superior izquierdo de la cavidad
abdominal, es un órgano linfoide secundario grande, ovoide,
que desempeña un papel importante en el montaje de respues-
tas inmunitarias contra antígenos en el torrente sanguíneo
(igura 2-10). Mientras que los ganglios linfáticos están especia-
lizados para encuentros entre linfocitos y antígeno drenado
desde tejidos locales, el bazo se especializa en iltrar sangre y
atrapar antígenos transportados por la misma; así, tiene impor-
tancia particular en la respuesta a infecciones sistémicas. A di-
ferencia de los ganglios linfáticos, el bazo carece de vasos
linfáticos. En lugar de eso, los antígenos transportados por la
sangre y los linfocitos son transportados hacia el bazo mediante
la arteria esplénica y hacia afuera por la vena esplénica. Expe-
rimentos con linfocitos marcados con material radiactivo
muestran que más linfocitos recirculantes pasan a diario por el
bazo que por todos los ganglios linfáticos combinados.
El bazo está rodeado por una cápsula a partir de la cual se
extienden varias proyecciones (trabéculas), que proporcionan
apoyo estructural. En el tejido esplénico pueden distinguirse
dos compartimentos microambientales principales: la pulpa
roja y la pulpa blanca, que están separadas por una región
especializada llamada zona marginal (igura 2-10d). La pulpa
roja esplénica consta de una red de sinusoides poblada por eri-
trocitos, macrófagos y algunos linfocitos. Es el sitio donde los
eritrocitos viejos y defectuosos son destruidos y eliminados;
muchos de los macrófagos dentro de la pulpa roja contienen
eritrocitos o pigmentos que contienen hierro provenientes de la
degradación de hemoglobina, fagocitados. También es el sitio
donde los agentes patógenos tienen acceso por vez primera a las
regiones ricas en tejido linfoide del bazo, conocidas como pulpa
blanca. La pulpa blanca esplénica rodea las ramas de la arteria
esplénica, y consta de la vaina linfoide periarteriolar (pals)
poblada por linfocitos T, así como folículos de células B. Al igual
que en ganglios linfáticos, durante una respuesta inmunitaria se
generan centros germinales dentro de estos folículos. La zona
marginal, que limita la pulpa blanca, está poblada por macrófa-
gos y células B singulares y especializados, que son la primera
línea de defensa contra ciertos agentes patógenos transportados
por la sangre.
Los antígenos transportados por la sangre y linfocitos entran
al bazo mediante la arteria esplénica, e interactúan primero con
| CAPÍTULO 2 53
células en la zona marginal. En esta última zona, células dendrí-
ticas, que viajan a la pals, atrapan antígeno y lo procesan.
Células de la zona B marginal residentes, especializadas, tam-
bién se unen a antígenos por medio de receptores de comple-
mento, y lo transportan a los folículos. Los linfocitos B y T en
migración que se encuentran en la sangre entran a los senos
en la zona marginal y migran hacia los folículos y la pals,
respectivamente.
Los eventos que inician la respuesta inmunitaria adaptativa
en el bazo son análogos a los que ocurren en el ganglio linfático.
En resumen, células B vírgenes circulantes encuentran antígeno
en los folículos, y células T CD8+ y CD4+ vírgenes circulantes
encuentran antígeno como complejos de mhc-péptido sobre la
supericie de células dendríticas en la zona de células T (pals).
Una vez activadas, las células TH CD4+ proporcionan ayuda a
células B, y a células T CD8+, que también han encontrado antí-
geno. Algunas células B activadas, junto con algunas células TH,
migran de regreso hacia folículos y generan centros germinales.
No está claro si una red reticular opera de manera tan pro-
minente dentro del bazo como lo hace en el ganglio linfático.
Con todo, dado que las células T, las células dendríticas y las
células B encuentran una manera de interactuar con eiciencia
dentro del bazo para iniciar una respuesta inmunitaria, no sor-
prendería si un sistema de conductos similar estuviera presente.
Aunque los animales pueden llevar una vida relativamente
sana sin un bazo, la pérdida de este órgano tiene consecuen-
cias. En niños, en particular, la esplenectomía (la extirpación
quirúrgica del bazo) puede llevar a síndrome de infección pos-
esplenectomía abrumadora (opsi), que se caracteriza por
infecciones bacterianas sistémicas (sepsis) causadas principal-
mente por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y
Haemophilus inluenzae. Aunque los adultos experimentan
menos efectos adversos, la esplenectomía aún puede llevar a
vulnerabilidad aumentada a infecciones bacterianas transpor-
tadas por la sangre, lo que subraya la función del bazo en la
respuesta inmunitaria a agentes patógenos que entran a la circula-
ción. También tiene importancia reconocer que el bazo desem-
peña otras funciones (p. ej., en el metabolismo del hierro, el
almacenamiento de trombocitos, la hematopoyesis) que tam-
bién estarán comprometidas si se extirpa.
El MALT organiza la respuesta a antígenos
que entran a tejidos mucosos
Los ganglios linfáticos y el bazo no son los únicos órganos que
desarrollan microambientes linfoides secundarios. Las zonas de
células T y de células B, y los folículos linfoides, también se
encuentran en membranas mucosas que revisten los sistemas
digestivo, respiratorio y urogenital, así como en la piel.
Las mucosas tienen un área de supericie combinada de alre-
dedor de 400 m2 (cercana al tamaño de una cancha de basquet-
bol), y son los principales sitios de entrada para casi todos los
agentes patógenos. Estas supericies de membrana vulnerables
son defendidas por un grupo de tejidos linfoides organizados
conocidos en conjunto como tejido linfoide asociado a mucosa
(malt). El tejido linfoide asociado a diferentes áreas de mu-
cosa a veces recibe nombres más especíicos; por ejemplo, el
epitelio respiratorio se denomina tejido linfoide asociado a los
bronquios (balt) o tejido linfoide asociado a la nariz (nalt),
y el asociado con el epitelio intestinal se denomina tejido lin-
foide asociado al intestino (galt).
54 SECCIÓN I | Introducción

a) b)
Adenoides
Vena subclavia
Amígdala
izquierda
Conducto
linfático Ganglios
derecho linfáticos
Vena
subclavia
derecha
Timo
Conducto
torácico Bazo
Placas
de Peyer c)
Médula ósea Pulpa blanca Pulpa roja
Intestino
Intestino
grueso
delgado
Apéndice

Linfáticos
tisulares

d)

Arteria esplénica
Vena esplénica
Folículo
Arteriola
central Zona
marginal
Senos Pulpa
blanca
Trabéculas PALS

Pulpa roja

Figura 2-10 Estructura del bazo. a) El bazo, que mide alre-
dedor de 12.7 cm (5 pulgadas) de largo en seres humanos adultos, es
el órgano linfoide secundario de mayor tamaño. Se especializa en el
atrapamiento de antígenos transportados por la sangre. Los paneles
b) y c) son cortes de tejido teñidos del bazo de ser humano, que
muestran la pulpa roja, la pulpa blanca y los folículos. En d) se pre-
senta un diagrama de estos microambientes. La arteria esplénica per-
fora la cápsula y se divide en arteriolas de calibre progresivamente
menor, que terminan en sinusoides vasculares que drenan de regreso
hacia la vena esplénica. La pulpa roja llena de eritrocitos rodea los
sinusoides. La pulpa blanca forma un manguito —la vaina linfoide
periarteriolar (PALS)— alrededor de las arteriolas; esta vaina contiene
muchas células T. Los folículos linfoides ricos en células B, que pueden
desarrollarse hacia folículos secundarios que contienen centros germi-
nales, están estrechamente asociados con la PALS. La zona marginal,
un sitio de macrófagos y células B especializados, rodea a la PALS y la
separa de la pulpa roja [2-10b: dr. Keith Wheeler/Photo Researchers;
2-10c: Biophoto associates/Photo Researchers.]

La estructura del galt está bien descrita y varía desde agru-
paciones laxas, apenas organizadas, de células linfoides en la
lámina propia de las vellosidades intestinales, hasta estructuras
bien organizadas como las amígdalas y las adenoides (anillo
amigdalino de Waldeyer), el apéndice y las placas de Peyer, que
se encuentran dentro del revestimiento intestinal y contienen
folículos y zonas de células T bien deinidos. Las células linfoi-
des se encuentran en diversas regiones dentro del revestimiento
del intestino (igura 2-11). La capa epitelial mucosa externa
contiene linfocitos intraepiteliales (iel), muchos de los cuales
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario | CAPÍTULO 2 55

a) b)
Adenoides MALT

Amígdala
Conducto torácico

Timo Vena subclavia

izquierda
Conducto Ganglios
linfático linfáticos
derecho
Bazo
Vena
subclavia
derecha
Conducto
torácico

Placas
de Peyer c)
Médula ósea Vellosidades
Intestino
grueso Intestino delgado

Apéndice

Células M

Lámina propia

Submucosa
Linfocitos
Vénula
Vaso
endotelial
linfático
alta
Linfocitos Células
Linfáticos Células T
tisulares B

Centro germinal Capa muscular

Placa de Peyer
Figura 2-11 tejido linfoide asociado a mucosa (MALT). a) La placa de Peyer es un representante del extenso sistema MALT que se encuen-
tra en el intestino. b) un corte transversal de tejido teñido de nódulos linfoides de placa de Peyer en la submucosa intestinal se presenta esquemáticamente
en c). La lámina propia intestinal contiene agrupaciones laxas de células linfoides y folículos difusos. [2-11b: dr. Gladden Willis/Visuals unlimited.]

son las células T. La lámina propia, que yace por debajo de la
capa epitelial, contiene grandes números de células B, células
plasmáticas, células T activadas y macrófagos en agrupaciones
laxas. El estudio al microscopio ha revelado más de 15 000 fo-
lículos linfoides dentro de la lámina propia intestinal de un niño
sano. Las placas de Peyer, nódulos de 30 a 40 folículos linfoides,
se extienden hacia las capas musculares que están justo por
debajo de la lámina propia. Al igual que los folículos linfoides
en otros sitios, los que componen las placas de Peyer pueden
desarrollarse hacia folículos secundarios con centros germina-
les. La importancia funcional general del malt en la defensa
del organismo es subrayada por su gran población de células
plasmáticas productoras de anticuerpos, cuyo número excede el
de células plasmáticas en el bazo, los ganglios linfáticos y la
médula ósea combinados.
Algunas estructuras y actividades celulares son singulares
para el malt; por ejemplo, las células epiteliales de mucosas
desempeñan un papel importante en el suministro de muestras
pequeñas de antígeno extraño proveniente de los tractos respi-
ratorio, digestivo y urogenital al malt subyacente. En el tracto
digestivo, células M especializadas transportan antígeno a tra-
vés del epitelio (igura 2-12). La estructura de las células M es
notoria: son células epiteliales aplanadas que carecen de las
microvellosidades que caracterizan el resto del epitelio mucoso.
Tienen una invaginación profunda, o bolsa, en la membrana
plasmática basolateral, que está llena con una agrupación de
células B, células T y macrófagos. Los antígenos en la luz intes-
tinal son objeto de endocitosis hacia vesículas que son transpor-
tadas desde la membrana luminal hacia la membrana de la
bolsa subyacente. Las vesículas a continuación se fusionan con
la membrana de la bolsa, y suministran antígenos a agrupacio-
nes de linfocitos y células presentadoras de antígeno, las más
importantes de las cuales son las células dendríticas, contenidas
dentro de la bolsa. El antígeno transportado a través de la
56 SECCIÓN I | Introducción
a) b)
Célula M Antígeno
Epitelio de
la mucosa
Célula
TH
Bolsa
Lámina
Células B propia
Macrófago
c)
Figura 2-12 Estructura de las células M y producción de
IgA en sitios inductivos. a) Las células M, situadas en mucosas,
efectúan endocitosis de antígeno desde la luz de los tractos diges-
tivo, respiratorio y urogenital. El antígeno es transportado a través de
la célula y liberado hacia la bolsa basolateral grande. b) El antígeno
transportado a través de la capa epitelial por células M en un sitio
inductivo activa células B en los folículos linfoides subyacentes. Las
células B activadas se diferencian hacia células plasmáticas produc-
toras de Iga, que migran a lo largo de la lámina propia, la capa bajo
mucosa por células M inalmente lleva a la activación de células
B que se diferencian y después secretan IgA; esta clase de anti-
cuerpos está concentrada en las secreciones (p. ej., la leche) y es
un recurso importante usado por el organismo para combatir
muchos tipos de infección en sitios mucosos.
La piel es una barrera inmunitaria innata
e incluye también tejido linfoide
La piel es el órgano de mayor tamaño del cuerpo y es una barrera
anatómica crucial contra agentes patógenos. Asimismo, desem-
peña un papel importante en defensas inespecíicas (innatas)
(igura 2-13). La capa epidérmica (externa) de la piel está com-
puesta en su mayor parte de células epiteliales especializadas
Luz
Linfocito
Antígeno
intraepitelial
IgA
Célula M
IgA
Célula
plasmática
Folículo
linfoide
organizado
Célula M
Macrófago
la mucosa. La capa epitelial mucosa externa contiene linfocitos
intraepiteliales, muchos de los cuales son células T. c) un corte
teñido de tejido linfoide de la mucosa (la placa de Peyer del intes-
tino) muestra linfocitos intraepiteliales teñidos de color oscuro,
pequeños, encerrados por células M, cuyos núcleos están marcados.
También hay linfocitos en la lámina propia. [2-12c: Kucharzik, T., Luge-
ring, N., Schmid, K.W., Schmidt, M.a., Stoll, R. domschke, W. Human intes-
tinal M cells exhibit enterocyte-like intermediate ilaments. Gut 1998, 42:
54-52. doj:10.1136/gut.42.1.54.]
llamadas queratinocitos; estas células secretan varias citocinas
que pueden funcionar para inducir una reacción inlamatoria
local. Dispersas entre la matriz de células epiteliales de la epider-
mis hay células de Langerhans, células dendríticas residentes en
la piel que internalizan antígeno mediante fagocitosis o endoci-
tosis. Esas células de Langerhans pasan por maduración y
migran desde la epidermis hacia los ganglios linfáticos regiona-
les, donde funcionan como potentes activadoras de células T
vírgenes. Además de células de Langerhans, la epidermis tam-
bién contiene linfocitos intraepidérmicos, que son predomi-
nantemente células T; algunos inmunólogos creen que desem-
peñan un papel en el combate de infecciones que entran a través
de la piel, una función para la cual están bien posicionadas. La
capa dérmica subyacente de la piel también contiene, dispersos,
 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario | CAPÍTULO 2 57

Queratinocito linfocitos, células dendríticas, monocitos, macrófagos e incluso

Epidermis

células madre hematopoyéticas. Casi todos los linfocitos de la

Célula de piel parecen ser células previamente activadas o células de
Langerhans memoria, muchas de las cuales transitan hacia, y desde, ganglios
linfáticos locales, de drenaje, que coordinan las respuestas a
Linfocito agentes patógenos que han traspasado la barrera cutánea.
intraepidérmico
Vaso sanguíneo
Los tejidos linfoides terciarios también organizan
una respuesta inmunitaria y la mantienen
Dermis

Célula dendrítica
Vaso linfático
Figura 2-13 La distribución de las células inmunitarias
en la piel. Las células de Langerhans residen en la capa externa, la epider-
mis. Viajan a ganglios linfáticos por medio de los vasos linfáticos en la
dermis, una capa de tejido conjuntivo por debajo de la epidermis. Las
células dendríticas también residen en la dermis y pueden viajar también
por medio de los vasos linfáticos hacia ganglios linfáticos cuando son
activadas. Los leucocitos, incluso monocitos y linfocitos, viajan hacia
ambas capas de la piel por medio de vasos sanguíneos, y se extravasan
en la dermis, como se muestra.
Los tejidos que son los sitios de infección se denominan tejido
linfoide terciario. Los linfocitos activados por antígeno en
tejido linfoide secundario pueden regresar a estos órganos (p.
ej., pulmón, hígado, cerebro) como células efectoras y pueden
residir también ahí como células de memoria. También parece
ser que los tejidos linfoides terciarios pueden generar microam-
bientes deinidos que organizan las células linfoides que están
regresando. Recientemente, ciertos investigadores han encon-
trado que el cerebro, por ejemplo, establece sistemas reticulares
que guían linfocitos que muestran respuesta a infección crónica
por el protozoo que causa la toxoplasmosis. Estas observaciones
juntas ponen de relieve la notoria adaptabilidad del sistema
inmunitario, así como la íntima relación entre la estructura
anatómica y la función inmunitaria. La conservación de relacio-
nes de estructura/función también es ilustrada por las relaciones
evolutivas entre los sistemas y órganos inmunitarios (véase el
recuadro 2-4, Evolución).

EvOLuCIóN RECUADRO 2-4

Variaciones sobre temas anatómicos

En el capítulo 5 se verá que los
sistemas de inmunidad innatos se encuen-
tran en vertebrados, invertebrados e incluso
en vegetales. La inmunidad adaptativa, que
depende de los linfocitos y está mediada por
anticuerpos y células T, sólo evolucionó en el
subilo Vertebrata. De cualquier modo, las
clases de tejidos linfoides que se observan
en diferentes órdenes de vertebrados diie-
ren de manera notoria (igura 1).
Todos los seres vivos multicelulares, vege-
tales y animales, tienen sistemas de defensa
celulares y moleculares contra agentes pató-
genos. Los vertebrados comparten un sis-
tema inmunitario anatómico complejo que
está compartimentado de varias maneras
predecibles. Por ejemplo, los sitios donde se
desarrollan células inmunitarias (órganos lin-
foides primarios) están separados de donde
generan una respuesta inmunitaria (tejido
linfoide secundario). De igual modo, los sitios
que apoyan el desarrollo de células B y célu-
las mieloides, están separados de sitios que
generan células T maduras. El espectro de
vertebrados varía desde los peces sin mandí-
bulas (Agnatha, las líneas más tempranas,
que están representadas por las lampreas y
los mixinos), pasando por peces cartilagino-
sos (tiburones, rayas), que representan las
líneas más tempranas de vertebrados con
mandíbulas (Gnathosomata), hasta peces
óseos, reptiles, anibios, aves y mamíferos, los
vertebrados de más reciente evolución. Si se
considera estos grupos como parte de una
progresión evolutiva, se ve que, en general,
los tejidos y órganos inmunitarios adquiridos
por evolución por órdenes más tempranos
se han mantenido conforme han aparecido
nuevos órganos de la inmunidad, como los
ganglios linfáticos. Por ejemplo, todos los ver-
tebrados tienen tejido linfoide asociado al
intestino (GALT), pero sólo los vertebrados
con mandíbulas tienen un timo y un bazo
bien desarrollados.
El sistema inmunitario adaptativo de ver-
tebrados con mandíbulas surgió hace alre-
dedor de 500 millones de años. Las células T
fueron la primera población de células en
expresar un repertorio diverso de receptores
de antígeno, y su aparición muestra vínculo
directo e inextricable con la aparición del
timo. Esta dependencia es relejada en los
organismos actuales: todos los vertebrados
con mandíbulas tienen un timo, y el timo es
absolutamente necesario para el desarrollo
de células T. Hasta hace poco se creía que los
vertebrados sin mandíbulas (p. ej., la lam-
prea) carecían de tejido tímico. No obstante,
estudios recientes indican que incluso la
lamprea apoya el desarrollo de dos pobla-
ciones de linfocitos separadas, que recuer-
dan las células T y B, y pueden albergar
también tejido parecido al timo separado en
sus regiones de las branquias (igura 2). En
contraste, sus células parecidas a linfocito B
pueden desarrollarse en regiones distintas
asociadas con los riñones y el intestino (ti-
losol). Estos datos sugieren que los verte-
brados con mandíbulas y sin mandíbulas
comparten un ancestro común en el cual
las líneas de linfocitos y los órganos linfoides
primarios ya estaban compartimentados.

(continúa)