Reactivación de VHB vigilancia y

tratamiento, ¿quiénes, cuándo,

cómo?

Dr. Jaime Poniachik,

Hospital Clínico Universidad de Chile,
Clínica Santa María
 VHC
• Están los medicamentos

• Están los pacientes

• Están incluidos los medicamentos correctos en

la Guía AUGE
• No están incluidos los medicamentos
correctos en la canasta AUGE
• El Ministerio de Salud aún No Cumple
Caso clínico
• Sexo masculino, 15 años, cursa 2° año EM

• Antecedentes:
– Leucemia linfocítica aguda tratada 2003-2005
– Actualmente en remisión
– Transfusión GR y plaquetas

• 2006 HBsAg (+).

• Agosto 2008
• Asintomático
– Examen físico sin hallazgos
GOT GPT GGT FA Bilir Alb TP AFP Hcto Blcos Plaq
52 89 33 271 0.4 4.4 91% (-) 40% 6300 228.
(45) (45)

– Ecotomografía abdominal: normal

HBsAg + Anti HBs + débil

AntiHBc Total + IgM -
HBeAg + Anti HBe -
• Carga VHB 9940000 UI/ml log 6.0
5,78 106 copias/ml log 6.76
Hepatitis B y reactivación

• HBsAg +: 30% (20-80 %)

• HbsAg -: 5% (1-20%)
 Clínica de reactivación

• Aumento de carga viral

• Reconstitución inmune adaptativa “vigorosa”

 Clínica de reactivación

• Detección de DNA viral siendo previamente

negativo

• Aumento de carga viral

– Mayor a 1 o 2 log UI/mL

• Reconstitución inmune adaptativa “vigorosa”

– ALT > 3 sobre basal
 Historia natural de la reactivación del HBV

Quimio- Recuperación Muerte

Biologicos- luego de
Corticoides suspensión FHF

Hepatitis Cirrosis
crónica

ALT
Hepatitis aguda
HBV DNA

Inmuno Recuperación
supresión inmune Recuperación

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Semanas
 Reactivación de HBV
• Pacientes con inmunomoduladores o
tratamiento con biológicos

• Pacientes con quimioterapia para

Tumores sólidos y hematológicos

• Pacientes trasplantados
Inmunosupresión: HBsAg / Anti HBc

Quimioterapia

Trasplante de médula
/ órganos

Corticoides

Rituximab

Anti-TNF
 HBsAg-

Marzano DLD 2007

 Drogas asociadas con reactivación de Hepatitis B
• Alquilantes
– Cyclophosphamide • Antitumorales
– Ifosfamide – Anthracyclines
– Chlorambucil – Bleomycin
– Carboplatin, cisplatin – Mitomycin
• Antimetabolitos – Actinomycin
– Cytarabine • Immunoterapia
– Fluorouracil – Rituximab (anti-CD20)
– Gemcitabine – Alemtuzumab (anti-CD52)
– Mercaptopurine – Infliximab (anti-TNF)
– Methotrexate • Alcaloides
– Thioguanine – Vincristine
• Corticosteroides – Vinblastine
– Prednisone/dexamethasone, etc • Otros

Lalazar G, et al. Br J Haematol. 2007;136:699-712.

 Hepatitis B
Corticoides

• Estimulan la expresión de genes del HBV in

vitro
• Influencian la severidad de la progresión de la
hepatitis crónica B
• Aumentan la producción de HBsAg, HBeAg y
DNA HBV

Tur-Kaspa, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986

Tur-Kaspa, Virology, 1988
Tur-Kaspa, J Hepatol. 1990
Chen-Kung, Hepatology 1992
 Hepatitis B
Corticoides
• Reactivaciones descriptas en HBsAg + y HBsAg -.

• Dosis utilizadas: >20 mg /día por 4 semanas.

• Dosis de 10 mg/día, entre los 5 a 8 meses de

tratamiento han sido descrita

Cheng. J. Rheum. 2011

 Hepatitis B
Inhibidores de TNF α
• TNF α tiene un rol directo en la inducción de la
supresión de la replicación del virus B.

• TNF α actúa en forma sinérgica con el IFN γ

para suprimir la replicación viral a nivel
genético

Parkin, Lancet 2001

 Hepatitis B
• Infliximab
Inhibidores de TNF α
•
– 17 publicaciones
– n: 21 (Crohn 8, AR 6, EA 5, Still 1, psoriasis 1)
– 15 inactivos, 4 hepatitis crónica, 1 oculta, 1 HBV-
HDV
– Ninguno de los 6 tratados preventivamente con
Lamivudine experimentó reactivación
– 20% hepatitis fulminante
– 20% resolvió con la suspensión del Infliximab
– 1 caso de evolución espontáneamente favorable

Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011

 Inhibidores de la actividad de
linfocitos B
Rituximab

• Anti - CD20
• Causa apoptosis de los linfocitos B
• La depleción de LB específicos determina el
aumento de la CV HBV y el mayor daño
histológico
 Inhibidores de la actividad de linfocitos B
Rituximab

• Tendría mayor riesgo de reactivación que el

resto de los biológicos

• Reactivaciones graves aún en antiHBc +,

HBsAg -, antiHBs +

• Mayor mortalidad

Yeo. Hepatology 2006

Pyrpasopoulou, Rheumatol Int 2009
Rodriguez-Escalera. Rheumatol. 2008
Rituximab-related viral infections in patients with lymphoma
Leuk Lymphoma. 2007 Review.

• 64 casos de infecciones virales.

• 5 meses (1-20).
• HBV 39%.
• CMV 23 %.
• VZV 9 %.

Hasta 52% de mortalidad en casos de reactivation del HBV

Conducta:
Deben recibir Entecavir /Tenofovir hasta 12
meses luego del fin de la inmunosupresión

• HBsAg + Rituximab y/o corticoides.

• HBsAg + Carga >2.000 UI/m

EASL 2009
• Mayor experiencia con Lamivudina que puede
ser suficiente en pacientes con HBsAg - o
carga VHB < 2000 UI/mL de duración menor a
12 meses

EASL 2009
 AntiHBc/HBsAg

AntiHBc-/HBsAg- AntiHBc+/HBsAg+

AntiHBc+/HBsAg-
Vacunar Evaluar tratamiento
de HBV E/T

Seguimiento con
DNA HBV/ALT ¿Terapia
preventiva
Lamivudina
•DNA HBV
•ALT
Tratamiento ante de •Histología
DNA HBV antes de ALT

EASL 2009
 Rituximab

7 casos de reactivación en pacientes Anti-HBs +

Marzano DLD 2007
 Reactivación por quimioterapia
• Metaanálisis de 14 estudios (HBsAg)
• Reactivación: 33% (24-88%)
• Hepatitis : 33%. Muerte: 7%

Riesgo asociado a:

Hombres jóvenes
DNA-HBV > 20.000UI/m-HBeAg
Corticoides, Rituximab
Tx médula ósea
Linfoma T. Sólidos
Loomba R Ann Intern Med 2008
Falla hepática por reactivación del virus Hepatitis B
Inducida por Rituximab en paciente con Anti-HBs +

The patient was HBsAg- and anti-HBs-positive with elevation of aminotransferases

in September 2004. Hepatic encephalopathy appeared from November 26 and the
patient died in January 2005 from liver failure. Sera, Ann Int Med 2006
 Hepatitis B
Inhibidores de TNF α

• Etanercept:
– 7 pacientes
– 5 inactivos, 1 hepatitis crónica, 1 oculta
– Resolución espontánea de 1 caso
– Respuesta a Lamivudine
– Ninguna forma grave

–
Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011
 Hepatitis B
Inhibidores de TNF α

• Adalimumab
– 3 pacientes HBsAg + inactivos con AR
– 1 recibió profilaxis con Lamivudine
– 1 no reactivó
– 1 mostró aumento de la CV HBV sin aumento de
ALT

Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011

Rituximab
Acción del Rituximab
(-)
CD20 PRESENTACION ANTIGENICA
AL LINFOCITO T
 VHB y neoplasia hematológica
• HBsAg (+):Se recomienda tratamiento antiviral preventivo
antes de iniciar QMT
 VHB y neoplasia hematológica
• Tratamiento antiviral precoz es superior al iniciado en relación a
reactivación VHB
• HBsAg (+) evaluar grado de daño hepático e iniciar tratamiento con
lamivudina 100 mg/d, independiente del estatus HBeAg o HBV DNA
• Iniciar tratamiento antiviral 2 o 3 semanas antes de el primer ciclo de
QMT, manteniéndolo al menos 6 meses después de finalizado el
tratamiento hematológico (ideal mantener 12 meses)
 HBeAg – HBsAg pos
Inactivo Hepatitis crónica
HBeAg(-)

Inmunosupresión
Corticoides
Falta de control inmune DNA
104
Profilaxis con
análogos
TGP
 Lamivudine: Evidencia

 3 metanálisis (12 estudios)

– 4 prospectivos (sin controles)
– 5 prospectivos (comparado con controles históricos)
– 2 randomizados-controlados (LAM vs placebo)
 Enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos.
 Todos los pacientes eran HBsAg +.
 9/12 incluían quimioterapia con glucocorticoides.
 LAM 100 mg/d (desde el día -19 hasta el día + 365).
 La reactivación de HBV ocurrió en el 7% de los pacientes que
recibieron LAM vs 38% de los controles.
 10 muertes asociadas a la reactivación del HBV:
9 controles; 1 en LAM.
Loomba et al, Ann Intern Med 2008
 Reactivación del HBV durante quimioterapia
Profilaxis vs tratamiemiento diferido
Profilaxis(n:16) Comienzo Lam con con comienzo de quimioterapia
Tratamiento diferido: (n:19) Comiezo Lam cuando ALT>x5 VN
50% Lam diferidon

Lam diferido Lam profilaxis

40% 37%
p=0.05
30% 27%
L
p<0.02
20%

10%

0% 0%
0%

Hepatitis aguda Muerte x reactivación

Lim, 2002
 Historia natural y reactivación
Transmisión Inmunoeliminación
Horizontal HBeAg+

Hepatitis aguda
aguda Seroconversión
Hepatitis Anti-HBe+
autolimitada
autolimitada

0.5-1%/año Inmunoeliminación
HBsAg neg Inactivo
Anti-HBe +

DNA - DNA + Reactivación con

Oculta inmunosupresores
/biológicos etc…
 HBsAg +HBeAg -
Inactivo
Fase Inactiva Buen control inmune

DNA
104

TGP
 HBsAg + HBeAg -
Inactivo Hepatitis crónica
HBeAg(-)
Corticoides-biológicos, etc
Falta de control inmune

DNA
104

TGP

Reconstitución inmune
 HBeAg – HBsAg pos en HIV
Inactivo Hepatitis crónica
HBeAg(-)

Inmunosupresión
Corticoides
Falta de control inmune DNA
104

Prestar atención en pacientes que reciban

tratamiento inmunosupresor sin HAARTTGP
Clinica de la reactivación de Hepatitis B
• Ocurre en cualquier momento desde el inicio
del tratamiento inmunosupresor
• La mayoría son subclínicas y pueden resultar
en infección crónica
• La mitad de lo pacientes desarrollan ictericia y
20% de los ictéricos mueren.
• Mortalidad global de las reactivaciones: 10%

Hoofnagle, Hepatology 2009

Yeo, Hepatology 2006
 Formas de reactivación
1 a 4 meses
HBsAg +
HBeAg -

ALT
HBV DNA

Inicio de Fin de
inmunosupresión inmunosupresión
Manzano, W. J. Gastroenterol 2011
 Formas de reactivación
> 4 meses
antiHBc+
HBsAg -

ALT
HBV DNA

Inicio de Fin de
inmunosupresión inmunosupresión
Manzano, W. J. Gastroenterol 2011
 Formas de reactivación

HBsAg + HBeAg- o HBeAg+

HBeAg -

ALT
HBV DNA

Inicio de Fin de
inmunosupresión inmunosupresión
Lau, Gastroenterology 2003
 Hepatitis B
Inhibidores de TNF α
• No se presentaron casos de reactivación en
aquellos tratados preventivamente con
antivirales
• Reactivación tanto en HBsAg + como HBsAg -,
antiHBc +
• ¿Menor riesgo y mejor evolución con
Etanercept y con Adalimumab respecto a
Infliximab?
Anti alfa-TNF
 Vía de replicación del HBV
2. Denudamiento viral Núcleo
3. Reparación

cccDNA
4. Transcripción
1. HBV se une a los
receptores de
membrana y penetra 5. mRNA deja el
en la celula núcleo
6. Traducción en
Espacio extracelular proteínas

Hepatocito 7. Ensamblaje del

core y
empaqueta 8. Síntesis de DNA –
miento del RNA por TR TR
11. Virión completo
que brota de la
10. Ensamblaje de la
membrana celular 9. Síntesis de DNA +
nucleocápsode y
de la envoltura por polimerasa
 Hepatitis B
Metotrexato
• Pocos casos descriptos de reactivación (1ro en
1990)
• Todos en HBsAg + previos.
• Todos con bajas dosis semanales de MTX

Flowers, Ann Intern Med. 1990

 Hepatitis B
Metotrexato
• ¿Riesgo real?
• Muy usada y con pocos reportes de casos
• Generalmente uso asociado a corticoides
 Hepatitis B
Metotrexato
• Realizar tratamiento con antivirales en
aquellos pacientes HBsAg +
independientemente de la carga viral de
hepatitis B.
• Monitorear a aquellos HBsAg - , antiHBc +

Calabrese, Ann. Rheum. Dis 2006

 Metotrexato
• Aumenta la IL-10, produciendo una
predominancia en la respuesta de linfocitos
helper (Th2) y reduce la respuesta Th1
disminuyendo la expresión de IL-12 y CXCR3
 Drogas en reumatología
• Aines
• Corticoesteroides
• DMARs
– MTX
• Biológicos
– Inhibidores de TNF α
• Etanercept
• Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab
 Drogas en reumatología
• Aines
• Corticoesteroides
• DMARs
– MTX
• Biológicos
– Inhibidores de TNF α
• Etanercept
• Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab
 Infección aguda HBV
•
Hepatitis Aguda

No grave Grave

Portación Fulminante
Crónica “Curación Subfulminante
Anti-HBs-Anti-HBc
Tx--óbito
 Mayor riesgo
• Jóvenes
• Sexo masculino
• Inmunosupresión profunda o prolongada
(puede presentarse en sucesivos ciclos)
• HBe Ag +
• HBV DNA detectable al inicio
• Falta de antiHBs
• Uso concomitante de corticoides
 Quimioterapia en pacientes con
HBV
• 100 pacientes con linfoma y marcadores HBV:
– HBsAg (+) 48% reactivación
– HBsAg (-), anti-HBc (+) 2,5% reactivación
– Ictericia: 22%
– Insuficiencia hepática: 4%
– Muerte: 4%

Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100(1):182.

 Reactivación de Hepatitis B
• “Abrupta reaparición o aumento de DNA HBV en suero de
un paciente con una hepatitis B previamente resuelta o
inactiva” (1)
• “- Reaparición de HbsAg en antiHBc+, HBsAg-
• - Aparición de DNA HBV > 20.000 UI/ml en portadores
inactivos previos
• - Persistencia de DNA HBV > 20.000 UI/ml en portadores
activos o > 2.000 UI/ml en inactivos.
• - Aumento de al menos 1 log en DNA HBV” (2)

• “Aumento clínicamente significativo de ALT > 2 VN en

forma persistente
(1) Hoofnagle, Hepatology 2009
(2) Lampertico, 2010
(3) Kim. J. Rheum 2010
 3.- Fase de baja replicación
• Portadores inactivos
• DNA VHB <2000 IU/ml
• HBeAg (-) AntiHBe (+)
• Transaminasas normales
• 0.1-0.8% eliminan HBsAg, pero sin embargo pueden
seguir expresando DNA VHB (infección oculta)
• En Asia se han reportado casos de HCC en
portadores inactivos

Phase of chronic HBV infection: Natural History and diagnosis. Current Hepatitis reports, April 2008
 4.-Reactivación
• Espontanea o en relación a inmunosupresión

• Elevación asintomática de transaminasas hasta falla

hepática aguda

• DNA VHB >2000 UI/ml

• El número de estos episodios se relaciona con el

riesgo de desarrollar fibrosis, cirrosis y HCC

Phase of chronic HBV infection: Natural History and diagnosis. Current Hepatitis reports, April 2008
 VHB y neoplasia hematológica
• Los pacientes infectados con VHB, incluso los
portadores inactivos, pueden presentar progresión
de la enfermedad hepática (70%) y se han descrito
casos de falla hepática fulminante una vez
completado el tratamiento con quimioterapia (fase
de reconstitución inmune)

• Antes de iniciar cualquier tratamiento

quimioterápico se debería realizar serología VHB.
 Vía de replicación del HBV
2. Denudamiento viral Núcleo
3. Reparación

cccDNA
4. Transcripción
1. HBV se une a los
receptores de
membrana y penetra 5. mRNA deja el
en la celula núcleo
6. Traducción en
Espacio extracelular proteínas

Hepatocito 7. Ensamblaje del

core y
empaqueta 8. Síntesis de DNA –
miento del RNA por TR TR
11. Virión completo
que brota de la
10. Ensamblaje de la
membrana celular 9. Síntesis de DNA +
nucleocápsode y
de la envoltura por polimerasa
Respuesta inmune anti HBV
Respuesta inmune anti HBV
Respuesta inmune anti HBV
 Casos de reactivación de hepatitis B luego de la suspensión del MTX

Caso Edad Sexo Dosis Duración Prednisona Evolución

1 57 a F 7.5 – 10 mg/s 3 años ND Trasplante
2 67 a M 7.5 mg/s 2 años 5 mg/d Muerte
3 64 a F 5 – 7.5 mg/s 3 años 5 mg/d Muerte
4 72 a F 4 mg/s 2 años 5 mg/d Muerte
5 58 a F 15 mg/s 2 años <7. 5 mg/d Lamivudine
6 59 a F 10 mg/s 7 años 5 mg/d Lamivudine y muerte
7 67 a F ND mg/s ND 5 mg/d Lamivudine
8 56 a M 10 mg/s ND 4 mg/d Lamivudine

Cobeta García. Casos clínicos. 2011

 Historia natural del HBV
Depende de la interacción entre

la replicación viral y la calidad de

la respuesta inmune