Mecanismos de producción de las aberraciones cromosómicas.

Ph.D. Dania Guerra.

Genética médica.

Las enfermedades de causa genética se pueden dividir en 4 tipos:

Clasificación de acuerdo a su etiología:

 Cromosomopatías: Son aquellas que se deben a una alteración numérica o estructural de los
cromosomas.

 Genopatías: O también denominadas enfermedades monogénicas, porque se deben a que

existe una mutación puntual en un gen, también se les conoce como enfermedades
Mendelianas, porque se transmiten siguiendo las leyes de Mendel.

 Multifactoriales: Son las diabetes, la HTA, la obesidad, algunas de las dislipidemias, el asma,
la esquizofrenia, entre otros, estas son las denominadas enfermedades del adulto, y muchas
de las características normales que son cuantitativas como: la talla, el color de la piel, etc, son
caracteres cuantitativos que son multifactoriales, y que se deben a la interacción de
muchos genes con el medio ambiente.

 Mitocondriales: Cuando la alteración se produce en el ADN mitocondrial.

Las alteraciones de los cromosomas se clasifican en dos grupos:

 Alteraciones en número: Un individuo puede tener un número normal de 46 cromosomas.

Número Haploide (n): Un representante de cada cromosoma, para mantener el

número de cromosomas de la especie recibimos durante la fecundación de
nuestros padres recibimos un número n de cromosomas.

 Alteraciones en estructura.

Del 0,5 a 1% de los recién nacidos presentan una alteración cromósomica, el 2% de los embarazos
en mujeres mayores de 35 años y el 50% de los abortos espontáneos son debidos a una alteración
en los cromosomas, y además todos los procesos neoplásicos tienen reordenamiento cromosómico.

Entonces los reordenamientos y las alteraciones cromosómicos juegan un rol fundamental en la

producción del cáncer.
 CLASIFICACIÓN NUMÉRICA DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

Estas alteraciones pueden ser poliploidías y aneuploidías.

Un individuo poliploide es aquel que tiene un complemento cromosómico mayor que 2n, entonces
por lógica el complemento de este individuo sería 3n, 4n, etc, entonces, si un individuo tiene 69
cromosomas (3n) tiene tres representantes por cada cromosoma, este individuo irremediablemente
morirá, o nace muerto o muere después de nacer.

Ahora bien ¿Cómo se puede producir un individuo que tenga un complemento de 69

cromosomas?

Existen dos formas:

1. Mecanismo de poliespermia: Es un mecanismo frecuente en los animales, pero no así en el

ser humano, y ocurre porque se da la fecundación de un solo ovulo por varios
espermatozoides, generalmente cuando ocurre la fecundación es un óvulo y un
espermatozoide.

2. Mecanismo de endoreubicación: Es poco frecuente, en este caso, en un gameto cuando se

replica el ADN, en vez de dividirse la célula, todos los cromosomas se quedan en el núcleo,
esto se conoce como endoreubicación, es decir, un gameto 2n es fecundado por un gameto
n formándose así un individuo 3n, el individuo tripolide tiene afectado todo el complemento
cromosómico, teniendo tres representantes de cada cromosoma.

Mecanismo de no disyunción: En la primera división de la meiosis se separan los

cromosomas homólogos, existe un mecanismo de producción de alteraciones en los
cromosomas en el cual durante la primera división de le meiosis dos cromosomas
homólogos no se separaron sino que ambos migran juntos hacia el mismo gameto y
al separarse durante la segunda división de le meiosis las cromátides hermanas van a
quedar gametos disómicos (n+1) y gametos nulisómicos (n-1).

Este mecanismo de no disyunción es la causa fundamental de las aneuploidías, que

no es más que cuando un individuo tiene en su complemento cromosómico un
cromosoma extra o un cromosoma menos, es decir, tiene un múltiplo inexacto del
número haploide en su complemento cromosómico

Entonces existen dos aberraciones numéricas cromosómicas:

Poliploidías: Que afectan todo el complemento cromosómico. Es cuando el número de cromosomas

es un múltiplo mayor al número haploide, es decir, mayor de 2n.

Aneuploidías: Que afecta sólo 1 par de cromosomas. Es cuando hay un número inexacto del
número haploide cromosómico. 2n+1 o 2n-1
Durante la primera división de la meiosis se dividen todos los miembros de cada par de cromosomas
homólogos que tiene el individuo, es decir, durante esta división reduccional se asegura que se
formen dos células con un número haploide de cromosomas.

Durante la segunda división se separan las cromátides hermanas,

La no disyunción es un error en la división celular, que puede ser en mitosis (durante la división
del cigoto se da lugar a los mosaicos celulares OJO se debe investigar porque la Ph.D. lo va a
preguntar) o en meiosis (dando origen a las aneuploidías, y se pueden producir en 1 división, en la
cual no se separan adecuadamente cromosomas homólogos, o en 2 división, no se separan
adecuadamente las cromátides hermanas), formándose al final gametos disómicos y nulisómicos.

Si la no disyunción ocurre en primera división de meiosis están afectados todos los gametos.
Si la no disyunción ocurre en segunda división estará afectado el 50% de los gametos.

Entonces la no disyunción es el mecanismo por el cual se producen las aneuploidías.

Los mecanismos que producen las aneuploidías son dos:

 El mecanismo de no disyunción (es un error en la división celular).

 El mecanismo de anafase retardada.

Si la no disyunción ocurre en meiosis se da lugar a gametos anormales, con defecto en el número de

cromosomas, que pueden ser disómicos o nulisómicos. Entonces, por ejemplo, si un gameto con 24
cromosomas (gameto disómico) es fecundado por uno con 23 cromosomas (gameto normal), se dará
lugar a un individuo con 47 cromosomas con tres representantes del cromosoma alterado. El caso
contrario fecundación de dos gametos, uno nulisómico y otro normal, el individuo resultante tendrá
45 cromosomas y un solo representante del cromosoma alterado, dando lugar a un individuo
monosómico.

Un gameto disómico es aquel que tiene dos representantes de un determinado par de cromosomas,
y al hablar de trisomías nos estamos refiriendo a individuos (cigotos).Y un triploide es también un
individuo que tiene una aberración numérica cromosómica de tipo poliploidía.

La no disyunción en meiosis 1, nos hablar a favor de un error en la separación de los cromosomas

homólogos, el resto de los pares de cromosomas se separan bien, esto está ocurriendo en un
determinado par y es un error que se produce al azar, durante la gametogénesis femenina y
masculina.

La primera división de la meiosis en una mujer se completa cuando ovula, por tanto la mujer tiene
gametos que se encuentran en profase mantenida de modo que existe mayor riesgo de que ocurran
aberraciones cromosómicas mientras la edad de la mujer sea mayor.
Por eso las aberraciones cromosómicas de número están correlacionadas con la edad materna
avanzada.

Mujer mayor de 35 años, tiene un riesgo alto de padecer una cromosomopatía por no disyunción. Por
lo tanto el obstetra tiene que realizar Dx. Prenatal, realizando amniocentesis o la toma de muestra de
vellosidad corial, para la realización del cariotipo fetal.

La segunda división de la meiosis se completa en la fecundación.

La no disyunción también ocurre en segunda división en cromosomas que se han separado

normalmente en primera división, entonces sabiendo que en la meiosis 2 se separan las cromátides
hermanas, el error lo definiríamos porque las cromátides no se separan en células diferentes,
entonces las dos cromátides van a la misma célula, y al ser fecundadas por un gameto normal se
van a formar cigotos trisómicos y monosómicos. En este grupo estará afectado el 50% (la mitad) de
los descendientes.

El riesgo que tiene una mujer que ha tenido bebés con Sx. De Down (47,XX+21) de tener
nuevamente bebé con Sx. De Down, sabiendo que aproximadamente en el 95% de los casos el
mecanismo es por no disyunción, es muy bajo, por supuesto el riesgo aumenta a medida que
aumenta la edad materna.

Todas o casi todas las aberraciones de los autosomas tienen:

 Retraso mental.
 Patrón dismórfico facial.
 Pueden tener malformaciones congénitas.
 Y se afecta muchas veces también la talla

Y cuando hay exceso de material se puede lograr que el organismo sea viable, en dependencia por
supuesto del cromosoma que sea.

Cuando hay monocromías, falta un cromosoma, en excepción del cromosoma X, los cigotos con
estas afectaciones no son viables, son productos de abortos espontáneos.

Recordemos por ejemplo las niñas con Sx. De Turner (45, X) estas niñas si son viables ¿Por qué?
Porque para la supervivencia es necesario un cromosoma X, recordemos la clase anterior donde
comentábamos que las mujeres tienen un cromosoma X activo y que el otro es inactivado al azar
desde el día 16 de vida intrauterina, es decir, uno solo funciona el otro se visualiza en la célula en el
núcleo como un cuerpo de Bahr.

OJO investigar el mecanismo de anafase retardada para la producción de las aneuploidías

porque la Ph.D. lo va a preguntar en el examen.
 ABERRACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS

Para que un cromosoma cambie en su estructura tiene que haber ruptura y reordenamiento con
combinación de los fragmentos que es completamente anormal, las aberraciones estructurales se
pueden clasificar como:

 No equilibradas o no balanceadas: Son aquellas en las que el reordenamiento implica périda o

ganancia de material, como resultado tendremos un individuo fenotípicamente anormal.
Dentro de este grupo tenemos:

 Deleción: Es una pérdida de un fragmento del cromosoma, para que ocurra tiene que
haber una ruptura y el fragmento que se pierde es acéntrico, es decir, que no hay o hay un
pedacito de centrómero, esto trae como consecuencia que el cromosoma no puede fijarse
a las fibras del huso para migrar, pasar a la célula y seguir formando parte del
complemento cromosómico

Los genes están situados en orden lineal en los cromosomas.

o Si el fragmento que se pierde esta a nivel del telómero la deleción se denomina

terminal.
o Si hay dos rupturas y se pierden dos fragmentos la deleción se llama insersticial o
intermedia.

La técnica para saber si ha habido ruptura de bandas es la técnica de bandas G.

Si la deleción es terminal y la terminación del cromosoma son bandas blancas hay que
usar bandas R (reversa). La banda R es para deleciones terminales fundamentalmente.

 Duplicación: Es la presencia de un fragmento extra del cromosoma, esto se produce bien

por migraciones de ADN o por el mecanismo más frecuente que es el entrecruzamiento
desigual.
Cuando los cromosomas están en la profase los bivalentes se aparean como si fueran un
cierre, pero pueden aparearse de manera desplazada, es decir, no uno frente al otro sino
que se aparean desplazados, se produce el crossing over y al separarse las cromátides
van a verse segmentos con duplicaciones de genes y segmentos con genes delecionados.

 Cromosoma en anillo: Hay otro tipo de deleción que se llama cromosoma en anillo, en el
cual se rompen los extremos teloméricos, los cuales posterior a su ruptura se unen
formando una estructura que se parece a un anillo.

Pueden haber deleciones en todos los cromosomas y estas a su vez implican alteraciones
fenotípicas
  Isocromosoma: Durante la meiosis 2 se separan las cromátides hermanas dividiéndose
en sentido longitudinal al eje mayor del cromosoma, pero puede producirse un error y se
dividen de manera perpendicular al eje longitudinal, quedando así un cromosoma pequeño
metacéntrico (porque sus brazos son iguales), por esa razón se denomina isocromosoma,
que pueden ser isocromosomas de brazo corto o largo. Este tipo de alteración es inestable
en las siguientes divisiones.

 Cromosoma dicéntricos, que son producto de otro reordenamiento.

 Equilibradas o balanceadas: Hay un reordenamiento de la estructura sin que exista pérdida o

ganancia, entonces el individuo que es portador de la aberración estructural es normal, se
sabe que éste posee dicha aberración cuando tiene hijos

 Inversión: Puede ser de dos tipos:

- Paracéntrica: Fenotípicamente el individuo es normal, pero tiene una alteración.

Cuando hay una inversión hay dos rupturas y el fragmento en vez de perderse da un
giro de 180° y se vuelve a pegar en el mismo lugar de manera tal que el cromosoma va
a quedar igualito, pero al hacer una técnica de bandas se puede evidenciar que hay una
inversión en el orden de las bandas, invirtiéndose el orden de los genes.

- Pericéntrica: Cuando el segmentos que se invierte incluye el centrómero, en este caso

si hay cambio en la morfología del cromosoma, porque al variar la posición del
centrómero varía la longitud de los brazos. Se evalúa con la técnica de bandas C porque
son las que colorean el centrómero.

En la meiosis durante la profase los cromosomas se aparean entrecruzándose, aquí lo que ocurre es
que unos de los cromosomas hace un bucle y así realizan el intercambio produciéndose
cromosomas discéntricos y acéntricos que se pierden. Los gametos de estos individuos van a tener
cromosomas anormales con respecto a la cantidad de material genético y cuando se produce el
crossing over en inversiones pericéntricas se van a producir cromosomas que tienen zonas
delecionadas y zonas normales (no se entendió bien) y estos van a los respectivos gametos que van
ser anormales, dando cigotos que van a ser anormales. Aunque el individuo sea normal su
descendencia va a tener aberraciones por deleciones parciales.

 Translocación: Es el intercambio de material entre dos cromosomas no homólogos. Esta

puede ser:

- Recíproca: Cuando hay dos cromosomas, uno pequeños y otro grande,

recordemos que quienes intercambian son cromosomas homólogos uno de los
miembros de cada par, de manera que en el caso anterior se rompen los dos
cromosomas por los extremos e intercambian los fragmentos. Sin haber pérdida o
ganancia. Hay un fenotipo normal.
 - No recíproca o por fusión centromérica: Se produce entre dos cromosomas que
son acrocéntricos, los cuales recordemos que era los grandes, del grupo 13,14,15, y
los pequeños del grupo 21 y 22 que tenían satélites, ambos, entonces estos se
rompen por centrómero y se fusionan formando un cromosoma submetacéntrico a
partir de dos cromosomas acrocéntricos.

EJEMPLO: Segregación de un portador de una Translocación por fusión centromérica. EL siguiente

proceso está ocurriendo en todas las células del individuo, así que cada vez que él vaya a formar
gametos hará esto.

Voy a tener:

Un cromosoma 21: Un cromosoma 14:

Un cromosoma translocado 21/14:

El individuo tiene 45 cromosomas, porque cuando

se hace el conteo nos damos cuenta de que el
21/14 es la unión de dos cromosomas. Por tanto
este es un individuo con una aberración estructural
pero tiene 45 cromosomas

Ahora bien cuando esta persona comience a formar gametos las posibilidades son las siguientes:

1) Primera posibilidad de separación:

n=23 n=22
 2) Segunda posibilidad de separación:

3) Tercera posibilidad de separación:

Ahora bien, si estos gametos fecundan un óvulo normal con n=23 tiene un 14 y un 21 normales. SI
fecunda en la 1 posibilidad, vamos a tener:

El fenotipo en este casi es idéntico a un Sx. De Down, por tanto el padre que es normal va a tener un
hijo con Sx. de Down por Translocación.

Este feto no es viable porque las monosomías de los autosomas no son compatibles con la vida.
Esto es un aborto espontáneo. Este cigoto tiene 45 cromosomas.

Esta es otra monosomía del autosoma 21, por tanto es otro aborto espontáneo.
 +

Ojo las últimas

Esta es una trisomía del 14 que también es un aborto espontáneo. translocaciones no doy
completa seguridad de
que sean así, porque mis
anotaciones estaban un
poquito desnalgosas,
me guié por lo que anoté
+ y por el audio, pero
apenas suelten la
escuela le pregunto a la
Ph.D. y les reenvío la
desgravación en caso de
Individuo normal con dos representantes por cada cromosoma algúnerror

Este individuo va a ser normal y va a ser un portador con 45 cromosomas de la misma

Translocación.

¿Qué riesgo tiene un hombre o una mujer portador de una Translocación balanceada por
fusión centromérica de tener un hijo con Sx. de Down?

Dejenme preguntarle a la Ph.D. porque no dio respuesta alguna.

Un hombre normal con dos 14 y dos 21 se casa con una mujer portadora de Translocación que tiene
un 21 un 14 y un 21/14 entonces cómo será el hijo:

El tendrá un 14, un 21/14 y dos 21, por tanto el fenotipo clínico es idéntico al Sx. de Down por no
disyunción

La conducta para este caso que tiene un riesgo de 33% por cada embarazo de tener un niño con Sx.
de Down por Translocación es hacer cariotipo al bebé, ahora bien si este bebé es un Sx. de Down
por trisomía libre el riesgo de que se repita es bajo, por supuesto en dependencia de la edad
materna. Pero si el bebé, como sucede en este caso tiene una trisomía por Translocación, la
conducta es indicar cariotipo a los padres.

La historia natural de una paciente con una Translocación consiste en que ésta ha sufrido abortos a
repetición y la conducta es indicación de cariotipo. En casos de mortinatos con malformaciones,
también la conducta es indicación de cariotipos a la pareja.