Herencia cromosómica, variabilidad numérica:

Las anomalías cromosómicas son responsables de un porcentaje significativo de enfermedades

genéticas. Constituyen la causa principal de la perdida fetal y de retraso mental. Están presentes
en 1 de cada 150 nacimientos vivos aproximadamente. En el 50 % de los abortos espontáneos se
observan anomalías cromosómicas en el tercer trimestre y el 20 % del segundo. Es una causa
importante de morbilidad.

Pequeña introducción, citogenética:

Inicialmente, se desarrollaron varios métodos que mejoraron la capacidad de observar los

cromosomas. Se incorporaba el uso de venenos como la colquicina y la colcemida que detienen la
división celular en las células somáticas en metafase, en este momento los cromosomas se
encuentran altamente condensados y son más fáciles de ver. Tambien se empleaban soluciones
hipotónicas con las cuales se producía rotura del núcleo y mejor separación de los cromosomas
individuales.

Los cromosomas se analizan obteniendo tejido vivo, se cultiva añadiendo colcemida para producir
la parada en metafase, se rompe el núcleo mediante una solución hipotónica y se realiza una
tinción con un colorante nuclear designando las extensiones de los cromosomas metafásicos.

Esta es la disposición de un cariograma o cariotipo:

Los seres humanos poseemos 46 cromosomas agrupados en 23 pares, 22 autosómicos y 1 par

sexual. Cada uno de los palitos es un cromosoma, ojo, únicamente es una cromatida vista
lateralmente, la otra cromatida se encuentra justo atrás. En el cariograma se agrupan los
cromosomas en pares.
Los cromosomas se organizan por orden de tamaño y tambien por la posición del centrómero. Si el
centrómero está en la mitad del cromosoma hacer referencia a un cromosoma metacéntrico. Un
cromosoma acrocéntrico tiene el centrómero cerca de la punta, y los cromosomas
submetacéntricos los tienen en algún lugar entre el centro y la punta.

La punta de cada cromosoma es el telomero. El brazo corto del cromosoma se denomina p y el

brazo largo se designa q.

En los cromosomas metacéntricos, en los cuales tienen una longitud aproximadamente igual, los
brazos p y q se designan por convención.

Bandeo cromosómico:

Técnica de tinción para producir las bandas cromosómicas caracteristicas de los cariotipos
modernos. El bandeo cromosómico es útil en la detección de deleciones, duplicaciones y
anomalías estructurales. Además proporciona facilidad para identificar cromosomas
individualmente.

Se emplean métodos de bandeo cromosómico como el de quinacrina, que produce patrones de

bandeo específicos.

Actualmente se emplea el bandeo G (giemsa), esta se aplica una vez que las proteínas
cromosómicas están parcialmente digeridas por tripsina. Tambien se emplea el bandeo R (inverso)
que requiere un tratamiento e invierte el patrón habitual blanco y negro que se observa en las
bandas G y Q

Anomalías del número de cromosomas:

La célula que contiene un múltiplo de 23 cromosomas en el núcleo es euploide. Los gametos

haploides y las células somáticas diploides son euploides.

La poliploidia es la presencia de un conjunto completo de cromosomas adicionales en una célula,

se da con muy poca frecuencia en humanos. Existe la triploidia (69 cromosomas en el núcleo de
cada célula) y la tetraploidia (92 cromosomas en cada núcleo celular). Los cariotipos con los
siguientes: 69 XXX y 92 XXXX, respectivamente. El número de cromosomas presentes en cada uno
de estos trastornos es múltiplo de tres, las células son euploides en todos los casos.
La triploidia está presente en 1 de cada 10.000 nacimientos vivos aproximadamente, representan
aproximadamente el 15% estimado de las anomalías cromosómicas que se producen durante la
concepción. La mayoría de estas se abortan, es una de las causas más frecuentes de la perdida
fetal en los dos primeros trimestres del embarazo.

- La causa más común de la triploidia es la fertilización de un ovulo por dos

espermatozoides (diespermia). El cigoto resultante recibe 23 cromosomas del ovulo y 23
cromosomas de cada uno de los espermatozoides.
- Tambien puede ser causada por una fusión de un ovulo y un corpúsculo polar, cada uno de
los cuales contiene 23 cromosomas y la fertilización posterior por un espermatozoide.
- El fallo meiótico, en el cual se produce un espermatozoide u ovulo diploide, tambien
puede dar lugar a un cigoto triploide.

En cambio la tetraploidia es mucho más infrecuente, tanto en la concepción como en los

nacimientos vivos. Puede ser causada por un fallo mitótico en las primeras etapas del embrión,
todos los cromosomas duplicados migran hacia dos células hijas. Tambien puede producirse por la
fusión de dos cigotos diploides.

Aneuploidía autosómica:

Las células que contienen cromosomas individuales ausentes o adicionales se denominan

aneuploides (no un múltiplo de 23 cromosomas).

Puede afectarse un cromosoma, tambien puede haber más de un cromosoma ausente o

duplicado. Las aneuploidias de los autosomas de los autosomas son de las anomalías
cromosómicas más importantes.

Consisten principalmente en monosomia (la presencia de solo una copia de un cromosoma en una
celula diploide por lo demás normal) y trisomía (tres copias de un cromosoma). Las monosomias
autosómicas son casi incompatibles con la supervivencia.

Dato: el cuerpo puede tolerar un exceso de material genético con mayor facilidad que su falta.

La causa más común de

Aneuploidía es la no disyunción, el
fallo de los cromosomas al dividirse
normalmente durante la meiosis.
Puede producirse durante la
meiosis 1 o la meiosis 2. En el
gameto resultante falta un
cromosoma o hay dos copias del
mismo, lo que da lugar a un cigoto
monosómico, o trisómico.

Los trastornos aneuploides

consisten principalmente en
monosomias y trisomías. Las
monosomias autosómicas casi siempre son letales, algunas trisomías autosómicas son compatibles
con la vida.

Trisomía 21 cariotipo 47, XY,+21 o

47, XX, +21

Presente aproximadamente en 1 de
cada 800- 1000 nacimientos con vida,
es la Aneuploidía autosómica más
frecuente más compatible con la vida.
Ocurre por la presencia extra del
cromosoma 21.

Estas son las maneras más comunes

de la aparición del genotipo:

Trisomía regular o libre:

Con diferencia, el tipo más común de síndrome de

Down es el denominado trisomía 21 regular,
resultado de una alteración genética que tiene lugar
muy pronto en el proceso de reproducción celular.

El par cromosómico 21 del óvulo o del

espermatozoide no se separa como debe y alguno
de los dos gametos contiene 24 cromosomas en
lugar de 23. Cuando uno de estos gametos con un
cromosoma extra se combina con otro del sexo
contrario, se obtiene como resultado una célula
(cigoto) con 47 cromosomas. El cigoto, al reproducirse por mitosis para ir formando el feto, da
como resultado células iguales a sí mismas, es decir, con 47 cromosomas, produciéndose así el
nacimiento de un niño con síndrome de Down. Es la trisomía regular o la trisomía libre.

Translocación cromosómica:

En casos raros ocurre que, durante el proceso de

meiosis, un cromosoma 21 se rompe y alguno de
esos fragmentos (o el cromosoma al completo) se
une de manera anómala a otra pareja cromosómica,
generalmente al 14. Es decir, que además del par
cromosómico 21, la pareja 14 tiene una carga
genética extra: un cromosoma 21, o un fragmento
suyo roto durante el proceso de meiosis. Los nuevos
cromosomas reordenados se denominan
cromosomas de translocación, de ahí el nombre de
este tipo de síndrome de Down. No será necesario
que el cromosoma 21 esté completamente triplicado para que estas personas presenten las
características físicas típicas de la trisomía 21, pero éstas dependerán del fragmento genético
translocado.

Mosaicismo o trisomía en mosaico:

Una vez fecundado el óvulo -formado el

cigotoel resto de células se originan,
como hemos dicho, por un proceso
mitótico de división celular. Si durante
dicho proceso el material genético no se
separa correctamente podría ocurrir
que una de las células hijas tuviera en
su par 21 tres cromosomas y la otra
sólo uno. En tal caso, el resultado será
un porcentaje de células trisómicas
(tres cromosomas) y el resto con su
carga genética habitual. Las personas
con síndrome de Down que presentan
esta estructura genética se conocen
como ‘mosaico cromosómico’, pues su cuerpo mezcla células de tipos cromosómicos distintos. Los
rasgos físicos de la persona con mosaicismo y su potencial desarrollo dependerán del porcentaje
de células trisómicas que presente su organismo, aunque por lo general presentan menor grado
de discapacidad intelectual.

Trisomías, no disyunción y edad materna:

La prevalencia del síndrome de

Down en los hijos de madres de
edades diferentes se muestra en
esta gráfica:

En las madres de menos de 30

años de edad el riesgo es inferior
a 1/1000. Aumenta
aproximadamente a 1/400 a los
35 años, 1/100 a los 40 años y en
torno a 1/25 después de los 45
años de edad.

Se asocia a un aumento de la no
disyunción en las madres de edad
avanzada. Hay que recordar que
los ovocitos de la mujer se
forman durante el desarrollo
embrionario, permanecen suspendidos en profase 1, lo que podría deteriorar la disyunción
cromosómica normal.

Se atribuye al deterioro el consumo de cigarrillos, enfermedad tiroidea autoinmune, consumo de

alcohol, radiación. Casi no tiene relevancia el estudio de los espermatozoides en las trisomías, ya
que estos se producen constantemente durante toda la vida del hombre.

Aneuploidía de los cromosomas sexuales:

Aproximadamente 1 de cada 400 varones y 1 de cada 650 mujeres presentan algún tipo de
aneuploidía de los cromosomas sexuales. Estas son menos graves, ya que en este caso existe la
inactivación del cromosoma X. Todas las aneuploidias de los cromosomas sexuales son
compatibles con la supervivencia en algunos casos.

Monosomia del cromosoma X (síndrome de Turner)

Son mujeres y normalmente muestran un fenotipo característico, incluyendo presencia variable de

estatura baja proporcionada, infantilismo sexual y digénesis ovárica y un patrón de
malformaciones graves mayores y menores. Las caracteristicas físicas pueden incluir rostro
triangular, orejas externas con rotación posterior, cuello grueso y alado. Tienen un tórax ancho y
grande.

Alrededor del 50% de las pacientes tiene un cariotipo 45, X en los linfocitos periféricos. Entre el 30
y el 40% presentan mosaicismo, sobre todo 45, X/46, XX y con menos frecuencia 45, X/46, XY. Los
mosaicos que tienen cromosomas Y en algunas células están predispuestos a neoplasias en las
gónadas.

Entre el 60% y el 80% de los casos de monosomia X son causados por la ausencia de cromosoma
sexual del padre durante las primeras fases de la mitosis en el embrión o la meiosis del padre. El
cariotipo 45, X se presenta en el 1-2 % de las concepciones, el síndrome Turner únicamente afecta
a 1/2000 niñas nacidas vivas. La mayoría 99% se pierde antes del nacimiento.

Muchas de las que nacen son mosaicos cromosómicos, especialmente el mosaicismo de la

placenta sola  puede aumentar la supervivencia hasta el nacimiento.