ENFERMEDADES GENETICAS

Hay dos tipos de enfermedades genéticas:

Modelos clásicos y Modelos no clásicos.

Modelos Clasicos: Hay 3 tipos

 Enfermedades Monogénicas o Mendelianas donde está afectado un gen.

Nosotros tenemos casi 40.000 genes

 Anormalidades cromosómicas donde está alterado alguno de los 46 cromosomas.

 Enfermedades poligénicas o multifactoriales en donde están afectados varios
genes, y en estas puede intervenir el medio ambiente.
Fenotipo= Genotipo + Medio Ambiente
Los fenotipos son las representaciones de los genes, y pueden ser estructurales o
funcionales.
Genotipo es el conjunto de genes. Si una persona tiene 36.000 genes, ese es su genotipo.
Pero también se puede hablar de genotipo con respecto a 1 solo gen. Por ejemplo el gen
de la hemofilia Xh/XH, entonces se dice que el genotipo de esta persona para el gen de la
hemofilia es un genotipo heterocigoto.
La H mayúscula es el gen normal y la h minúscula es el gen mutado del factor VIII.
Si hablamos que esta persona tiene un gen con h minúscula y un gen con H mayúscula
este sería un solo gen con dos alelos.
Algunos tipos de cáncer son poligenicos y se asocian al medio ambiente.
Diferente con las enfermedades monogenicas, si la persona tiene el gen lo más seguro es
que va a tener la enfermedad, independientemente del medio ambiente. Y en las
cromosómicas tampoco influye el medio ambiente.

Los modelos no clásicos se llaman así porque no cumplen con las tradicionales que son las
enfermedades mendelianas.

 Impronta genómica
 Disomia uniparental
 Trinucleotidos repetidos
 Sindromes de genes contiguos
 Herencia mitocondrial
 Mosaicismo germinal
En algunos de estos se presenta la epigenética.
Anteriormente se pensaba que todas esas enfermedades que no son cromosómicas ni
mendelianas pertenecían a la epigenetica, pero no es así.
Cuando nosotros hablamos de enfermedades genéticos, nosotros tenemos un paciente,
un fenotipo entonces vamos a pensar en el ADN, en células, en cromatina, en los genes y
en los cromosomas.

Lo otro importante es entonces recordar cuales son las anomalías que presenta una
persona cuando llega a una consulta de genética.
Una persona puede ir a una consulta genética por un defecto morfológico.

 Alteraciones en la talla
 Deformidad en cráneo o cara. Escafocefalia, Dolicocefalia.
 Deformidad en miembros: Sindactilia, Rizomelia.
 Deformidad en torax y abdomen
 Genitales ambiguos
También puede que una persona vaya a consulta genética por un problema funcional pero
que no tenga un defecto morfológico.
Por ejemplo una falta de función muscular en la distrofia muscular miotonica o atrofia
muscular espinal.
No hay un defecto morfológico sino que los pacientes no tienen una fuerza suficiente para
caminar, mover los brazos o las piernas.
La fibrosis quística, Sindrome de Kartagener. Son personas que el problema lo tienen en el
manejo de las secreciones. Morfologicamente son normales pero su fenotipo es un
problema funcional.
También hay enfermedades hematológicas. Anemia Falciforme, el fenotipo es los globulos
rojos en forma de Hoz o media luna.
También problemas hormonales como la hiperplasia suprarrenal congénita.

Aquí tenemos un paciente que no tiene ningún rasgo morfologico externo pero si
internos. Por ejemplo la cardiopatía en el síndrome de Williams. El paciente
fenotípicamente está casi bien pero tiene un problema interno del corazón.
Y tenemos otra consulta que no es dimorfica, no tiene anomalías fenotípicas, no tiene
defectos internos. Consulta por infertilidad, por el comportamiento.
Una persona que tenga retraso mental, retraso psicomotor, hiperactividad, movimientos
repetitivos.

En clínicas las más frecuentes son las anomalías cromosómicas.

El mayor número de patologías génicas son las monogenicas. Pero en grupo, no es que
sean tan frecuentes.
Y las más comunes y corrientes son las poligénicas.
Lo primero en preguntar un paciente que llega con HTA son antecedentes familiares,
porque son enfermedades que tienen un fondo genético, son multifactoriales. Y en estas
incide el medio ambiente.
ENFERMEDADES CROMOSOMICAS
Aquí mostramos el cariotipo. Hay 46 cromosomas, divido en 23 pares, 22 pares que son
los autosomas y 1 par sexual.
Cualquier alteración en el número, estructura o forma de estos cromosomas produce una
patología.
Hay personas portadoras de anomalías cromosómicas, que no presentan ningún síntoma
pero si tienen la anomalía en el cromosoma.

La clínica de la cromosomopatía es variable. Hay trisomías clásicas y otras deleciones

clásicas. Pero hay otras anomalías cromosómicas que se presentan de vez en cuando por
eso hay algunas que se conocen de primera vez y otras que se conocen cuando se hacen
los estudios de cariotipo.
Aquí hay una célula que tiene un núcleo, están dibujados los cromosomas y cuando esos
cromosomas se desdoblan tenemos el ADN.
Todo el material genético es el mismo pero visto desde diferentes formas.
Y dependiendo de eso van a ser las enfermedades.
Cuando está afectado el gen de la cadena de ADN se tiene una enfermedad génica o
monogenica.
Cuando está afectado todo el cromosoma es una enfermedad cromosómica.

Desde el punto de vista de las cromosomopatías, las alteraciones numéricas tienen que
ver con errores en la disyunción, disyunción significa separación.
Normalmente nuestros cromosomas duran su replicación y durante nuestro proceso
reproductivo tienen que separarse.
Ustedes tienen 46 cromosomas, y a sus hijos les van a dar 23.
Cuando hay un error en esa disyunción se presenta una anomalía numérica.
Y las alteraciones estructurales tienen que ver con un daño cromosómico, que puede ser
tanto en la mitosis como en la meiosis y se deben a clastógenos que son sustancias
capaces de romper cromosomas. Se pueden romper por sustancias químicas, físicas.

Las cromosomopatías se deben a factores medioambientales o a factores genéticos.

Hay familias que tienen tendencia a una no disyunción.
Los puntos calientes o sitios frágiles son que en nuestros cromosomas están esos puntos
que se pueden romper y dan origen a la traslocacion.
O también se asocian a los satélites cromosómicos.
Hay unos cromosomas que tienen unas estructuras llamadas satélites que tratan de unir
los cromosomas en la meiosis y eso puede hacer que haya errores en la disyunción.
La edad es muy importante en las anomalías cromosómicas. Y se asocia a la edad materna
avanzada (mayor de 25 años), no tanto a la paterna.
Las anormalidades numéricas reciben el nombre de aneuploidía. Cuando una persona
tiene el número normal de cromosomas es Euploide.
Entre ellos está la trisomía. Los más frecuentes son 21, 18 y 13.
También hay trisomía a nivel de los cromosomas sexuales. Por ejemplo una señora 47XXX
pero como este cromosoma es sexual no autosómico. Casi nunca se habla de trisomía sino
de síndrome triple X.

En ocasiones falta un cromosoma, se habla de monosomía.

45, X Síndrome de Turner. La única que se observa y que crece es esta.
La mayoría de las monosomias son igual a abortos.
100 embarazadas 45,X en carnavales y de esos 10 en noviembre solo nacen 2.
La nulisomía es que faltan ambos cromosomas homólogos.
En estos ni siquiera se presenta implantación, totalmente letal.

La no disyunción es lo que llega a producir una anomalía numérica de los cromosomas,

entonces hay una falla de la segregación de los cromosomas.
Esa no disyunción puede presentar en la meiosis I porque no se separen los cromosomas
homólogos o en la meiosis II porque no se separen las cromatides hermanas.
Cuando hay falla en la separación de las cromatides hermanas en la mitosis es un evento
post-cigoto y da origen a los mosaicismos cromosómicos.

En este esquema se muestra una segregación normal. Un gameto masculino y del otro
lado gameto femenino.
Arriba en la izquierda esta representa una célula con 46 cromosomas pero solo dibujan 2
pares. Abajo hay una segregación normal uno grande y uno pequeño del gameto
masculino y lo mismo del gameto femenino que dan lugar al bebe con 46 cromosomas.

En este esquema vemos que uno de los padres segregó normal pero en el otro hubo un
fallo en la meiosis y hay un cromosoma grande y dos pequeños y el otro quedó un
cromosoma grande solo.
En la fusión final el cigoto va a tener un cromosoma 21 demás y el otro cigoto tiene un
cromosoma 21 menos. Trisomia 21 y monosomia 21.
Esto es una disyunción y se da en la meiosis.
Cuando el error se da en la meiosis I todos los gametos van a ser anormales.
Pero cuando el error es en la meiosis II Dará un gameto con 24, otro con 22, y dos con 23.
50% de gametos normales.

Hace un resumen de la clase dada

Habla Arsolis:
Hoy hablamos de enfermedades genéticas, y que se dividen modelos clásicos y no clásicos.
Los clásicos son cromosómicos, monogenicos y poligenicos o multifactoriales.
Las cromosómicas que su principal causa son las anomalías numéricas por errores en la
disyunción, y hay factores ambientales que intervienen en las poligenicas.
Se puede presentar aneuploidia que son las trisomías, monosomias y nulisomias.
La trisomía se presenta cuando en la disyunción hay un cromosoma demás en uno de los
gametos, y queda uno con trisomía y el otro con monosomía.
Y se pueden presentar mosaicismos cuando hay error en la disyunción en la mitosis que
son llamados post-cigoto.
La fórmula de fenotipo es Fenotipo= genotipo + medio ambiente. Y solo vale para las
enfermedades poligenicas.

Las enfermedades cromosómicas

TRISOMIA 21 O SINDROME DE DOWN
Tiene una triada que son los signos que vamos a tener en cuenta:

 Facie aplanada: cara amplia y el puente aplanado.

 Fisuras palpebrales oblicuas
 Hipotonía
Cuando se ve esta triada hay que buscar el resto de los signos.
Y solicitar el cariotipo que va a mostrar trisomía 21.
Pero mientras llega el cariotipo que demora por lo menos 3 semanas, hay que ir a evaluar
el resto del organismo.
Para informar a los papas del paciente que encuentran a nivel de cráneo a nivel de la cara
y estos signos por lo que sospecho esto.
51:00

A nivel del cráneo que voy a encontrar?

A nivel de la cara busco el epicanto, el puente nasal va a estar deprimido, orejas bajas,
boca pequeña con lengua grande. Muchos doctores dicen que los pacientes síndrome de
down tiene macroglosis, pero tienen es protrusión de la lengua. A nivel del cuello, corto y
piel redundante. Se ve a nivel prenatal como translucencia nucal o pliegue nucal. Tienen
una alteración en el sistema linfático entonces a nivel del cuello se acumula el liquido
linfático y en la ecografía se ve la translucencia. Es un indicador de síndrome de DOWN.
Cuando nace se le ve la piel redundante.

A nivel del torax vamos a ver corazón, el 50% de los niños tiene cardiopatía. Que examen
se hace? Ecocardiograma. En el abdomen voy a pensar en anomalías del tubo digestivo.
Una patología frecuente estenosis y atresia. A nivel genital no hay ningún dato
importante, algunos lo tienen normales y otros pequeños, pero no es marcador. A nivel de
los miembros hay un signo importante en las manos: Pliegue simiano o palmar único, que
es una línea transversal y la clinodactilia que es el acortamiento de la 2 falange. A nivel de
pie signo de la sandalia, sandal gap. Si encuentra esos signos se hace un cariotipo.
Desde punto de vista de SNC eso lo vemos después pero en general tiene hipotonía.
Retraso en el lenguaje, aprendizaje mas lento. Hoy dia pueden tener un desarrollo muy
bueno.
El tema de la reproducción no se los voy a decir hoy, va a ser una tarea. Se van a averiguar
si el hombre y la mujer son síndrome de down se reproduce y que pasa con sus hijos?
Ahora hablemos de la clasificación citogenética, pero esto se tiene 1,2 semanas después
no ese mismo dia. Entonces recordar que existen 3 tipos citogenéticos de trisomía 21.
Trisomia libre, traslocación robertsoniana y mosaicismo.
Cual seria la libre? Es un paciente que tiene todos sus cromosomas pero tiene 3
cromosomas 21, cada uno esta por su lado. El cariotipo es 47,XX,+21
La traslocación Robertsoniana su cariotipo dice 46,XY, t (14;21).
Tiene 46 no tiene un extra, por que solo tiene 2, 21. Pero vamos a buscar y le falta un 14 y
ese tiene pegado un cromosoma 21 (traslocado) arriba. La t es de traslocación. Cuantos
cromosomas tiene? Tiene 46 y una traslocación 14 en 21, tiene fusionado un 21 en el 14.
Entonces 21 libre tiene: 2
21 traslocado tiene: 1
14 normales tiene: 1
Y cuantos cromosomas 14 traslocados: 1
21 en total: 3
Estas personas hay que tener mucho cuidado a la hora de tener hijos, por que la
traslocación la tiene el papa o la mama, y puede volver a salir con down.
Por ultimo tenemos un mosaicismo

Va a tener unas células con 46 cromosomas y otras con 47. Tiene dos líneas celulares, una
normal y otra con la trisomía. Entonces unas serian 46,XX Y 47,XX,+21
Desde el punto de vista clínico existen 2 síndromes de Down: El clásico que es el común y
corriente y el de mosaicismo que tiene menos rasgos fenotípicos, desde el punto de vista
clínico. El que tiene trisomía libre y/o traslocación robertsoniana clínicamente son iguales.
Pero desde el punto de vista citogenético hay 3.
Miren aquí este detalle, este es la trisomía 21 de un niño por traslocación. Y tiene 46
cromosomas. Y este es el cariotipo de su padre, que tiene 45 cromosomas.
Tambien tiene una traslocación pero tiene 45 cromosomas. El niño enfermo tiene 2
cromosomas 21 libre. Su padre tiene 1 solo cromosoma 21 libre. Ahí esta la diferencia.
Bueno aquí vemos la facie que es lo mas importante, cara aplanada, puente muy bajo,
fisuras oblicuas, hipotonía, líneas en las manos (hay unas que no lo tienen ni el sandal
gap). Pero los rasgos mas importantes están en la cara y el comportamiento.
PREGUNTA DE EXAMEN: Casi siempre todos los pacientes tienen este síndrome por
trisomía libre (90%), 4% por traslocación, Trisomia por mosaisimo (1-3%).
La incidencia es 1/700 en nuestro medio, en general. Puede cambiar.
El tratamiento dependiendo de las afecciones. Hasta ahí terminamos con trisomía 21 o
síndrome de down.
Cual es la triada de la trisomía 21? Facie aplanada, fisuras palpebrales oblicuas e
hipotonía.
A nivel del torax que buscaría? Hacerle un ecocardiograma para ver cardiopatía.
Que buscamos en manos? Pliegue trasverso o pliegue cimiano cimiana, y clinodactilia a
nivel del meñique. A nivel de los pies buscaríamos? Sandal gap.
Bueno ahora hablaremos de la trisomía 18 o síndrome de Edwards
Tambien tiene una triada que es dolicocefalia, hipertonía ( se nota a través de manos
empuñadas y piernas cruzadas) y retraso de crecimiento intra uterino. Son los mas difíciles
de diagnosticar. Se da cuenta uno cuando un niño pequeñito, desnutrido, mal estado
general y uno ve que tiene dolicocefalia y manos empuñadas, pero no es casualidad. Que
mas vamos a buscar?
En cabeza micro y dolicocefalia, en la cara orejas alargadas o de fauno. A nivel de la boca
micrognatia (mandíbula pequeña) y el cuello es corto.
A nivel del torax tiene cardiopatía. El 85% lo presenta. Son datos que ya uno lo orientan. Y
en los miembros, sobreposicion de los dedos, talon prominente o pie en mesedora, dedo
en gatillo ( dedo gordo del pie) y signo de la tijera que tiene las piernas cruzadas por la
hipertonía. Otra cosa llamativa tiene onfalocel ( protrusión de los intestinos por orificio).
Entonces mirenle al niño la dolicocefalia y las manos empuñadas y esta muy tenso. Y el
talon prominente y ojo con la cardiopatía demasiado frecuente.
Desde el punto de vista citogenético vean aquí este cariotipo donde hay 3, 18. Tambien
puede haber un mosaicismo como en el síndrome down pero no va a haber por
traslocación robertsoniana por que el cromosoma 18 no es acrocéntrico. Las
traslocaciones solo ocurren en el 13,14,15,21 y 22. Entonces la trisomía 18 es o libre o
mosaicismo.
Entonces la clasificación seria trisomía libre, mosaicismo , y parcial que ya son cosas muy
especializadas.
9

Ahora viene la trisomía 13 que es el síndrome de PATAU

Que es una triada clásica que nunca se pasa, microftalmia (ojos muy pequeños), defecto
de línea media (labio hendido o paladar hendido o una hendidura mediofacial) y
polidactilia (muchos dedos)
Tambien pueden presentar esto. La sobreposicion de los dedos no es tan común, talon
prominente que es común, cardiopatía en el 80% de los casos. ARTERIA UMBILICAL UNICA
y HOLOPROSENCEFALIA (Es un defecto de línea media, es un solo cerebro sin derecho o
izquierdo) los defectos de la línea media puede ser nariz bífida, labio hendido, paladar
hendido, lo mas grave seria una holoprosencefalia que puede ser sola sin trisomía 13
como una enfermedad independiente aparte o estar contenido en la trisomía.
Como saber si es 13 o 18 si ambos tienen talon prominente y sobreposicion de los dedos?
Por que en el 13 tienen defecto de la línea media y polidactilia, seria muy raro que no. Y si
le vemos los ojos muy pequeños ya no hay duda.
Aquí tenemos el niño con defecto de línea media.
Aquí al nivel del cariotipo, los 3 cromosomas 13. Cuales son los tipos citogenéticos de la
trisomía 13?
Trisomia libre, mosaicismo y traslocación robertsoniana, por que el 13 es acrocéntrico.
Vean que también dice trisomía parcial, este es un detalle mas raro. En todas las trisomías
puede ser parcial pero es algo estructural.
Este síndrome lo veremos otro dia.
Pregunta cuando se hace la amniocentesis? En el que se encuentra en la ecografía pliegue
nucal, cardiopatía, defecto morfologico. O tambiena nivel de sangre se encuentra las
hormonas alteradas ( gonadotropina alta o baja) que es tamizaje prenatal.
Hoy en dia los pacientes con trisomía 21 pueden llevar una vida bien. Pero no pasa lo
mismo con la trismia 18 o 13, ya que tienen un promedio de vida muy corto ( 2- 3 meses)
cuando se les hace asistencia neonatal como intubación. La mayoría una semana o días.
Esto ya son casos anormales, y es probable que sea un mosaicismo y vean que todavía
sigue usando oxigeno. Ahora pasamos anomalías cromosómicas numéricas. Que nunca se
les puede olvidar.
Una es el síndrome de Turner. En el que hay que tener en cuenta 3 etapas clinicas:
Neonatal que presenta cuello alado o edema de cuello, edema en manos y pies, y casi
siempre cardiopatía.
Luego en la etapa escolar va a tener talla baja, cuello alado o corto y el pectus excabatum
que esta hundido, hipertelorismo mamario (Separacion entre mamas aumentada), edema
de manos y cardiopatía.
En la etapa puberal: Talla baja y amenorrea, que es el signo por el que consultan. Retraso
en los caracteres sexuales secundarios, implantación capilar baja, 4 metatarsiano corto.
El cariotipo clásico es el 45,X o se usa el 45,X0 (0 para marcar que falta un X)
El cariotipo mas común es la monosomía de la X. Y recordar que tiene 3 etapas clínicas.
Es muy frecuente que estas pacientes tengan cardiopatías en cualquier etapa y agenesia
de los ovarios ( muy pequeños) o cinta ovárica y útero infantil o pequeño en etapa
puberal.
Su incidencia es baja 1 en 2000- 3000 nacidos vivos.
Aquí dice que estos pacientes pueden tener retraso mental pero el profesor nunca los ha
visto con retraso mental, solo que tienen problema del lenguaje. Y anotar algo clave:
La cardiopatía clásica del síndrome de Turner es la coartación de la aorta.
La otra anomalia numérica es ya en el varón es el síndrome de Klinefelter. Que tiene un
cromosoma X de mas. Desde el punto de vista clínico va a tener talla alta, hipogenitalismo
y azospermia. Es la triada.

Por que esta triada no se ve al nacer como las otras? Estos se ven después en la etapa
puberal. Hay muchos que tienen este síndrome de Klinefelter sin saberlo.
La incidencia es de 1 en 500 osea bastante, y en nuestro medio es de 1 en 1500. Y como es
una enfermedad que no produce ningún problema solo se detecta en la pubertad, se
retrasa los caracteres secundarios sexuales. Otros se dan cuenta por la infertilidad y se
hacen el cariotipo. O tiene azospermia en el espermograma. El mas difícil de detectar es el
Klinefelter.
La que menos veremos es la trisomía 18.
Preguntas:
La que nunca se les escaparia por orden de incidencia seria? La 13 es muy característica y
la 21 por ser mas frecuente. Y luego el Turner. Después el 18 y por ultimo el Klinefelter.

Hay muchos cariotipos en el Klinefelter:

Este niño consulto porque tenia los testículos pequeños, y un dia lo remitieron a genética
y salió el mocaisimo 48,XXXY y 49,XXXXY.
Hay otras variantes:
Aquí quiero mostrarles el síndrome de triple X que es otra patología de los cromosomas
sexuales. Aquí tenemos las 3 X. Se llama triple x no trisomía.
Aparte de lo que dice ahí presentan talla baja, obesidad, retraso del lenguaje y falla
ovárica.
Hay otras trisomías raras:
Tiene labios gruesos, déficit cognitivo, clinodactilia. Solo hay 100 casos en el mundo.