Ertapenem, imipenem, meropenem,

22 doripenem y aztreonam
Yohei Doi

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

ERTAPENEM • Penetración en el líquido cefalorraquídeo: • Contraindicaciones: antecedentes de alergia.
• Dosis habitual del adulto: 1 g/día intravenoso. moderada. • Interacciones farmacológicas: evitar
• Insuficiencia renal y hepática: disminuir • Efectos secundarios: convulsiones, diarrea, probenecid, ácido valproico.
la dosis en insuficiencia renal. náuseas, flebitis.
DORIPENEM
• Penetración en el líquido cefalorraquídeo: • Contraindicaciones: antecedentes de alergia.
• Dosis habitual del adulto: 0,5 g cada 8 horas
no hay datos en humanos. • Interacciones farmacológicas: evitar.
intravenoso.
• Efectos secundarios: diarrea, náuseas, probenecid, ácido valproico, ganciclovir.
• Insuficiencia renal y hepática: disminuir
complicación en la vena infundida.
MEROPENEM la dosis en insuficiencia renal.
• Contraindicaciones: antecedentes de alergia.
• Dosis habitual del adulto: 0,5-1 g cada 8 horas • Penetración en el líquido cefalorraquídeo:
• Interacciones farmacológicas: evitar
intravenoso. moderada.
probenecid, ácido valproico.
• Insuficiencia renal y hepática: disminuir • Efectos secundarios: diarrea, cefaleas, náuseas,
IMIPENEM la dosis en insuficiencia renal. exantema, flebitis.
• Dosis habitual del adulto: 0,5 g cada 6 horas • Penetración en el líquido cefalorraquídeo: • Contraindicaciones: antecedentes de alergia.
o 1 g cada 8 horas intravenoso. moderada. • Interacciones farmacológicas: evitar
• Insuficiencia renal y hepática: disminuir la dosis • Efectos secundarios: diarrea, náuseas/vómitos, probenecid, ácido valproico.
en insuficiencia renal. cefalea, inflamación en el lugar de inyección.

CARBAPENÉMICOS que es la principal diana de las aminopenicilinas y las cefalosporinas. Esta

En EE.UU. están aprobados cuatro carbapenémicos, imipenem, meropenem,
ertapenem y doripenem, para uso clínico. Además, panipenem también está
disponible en Japón y China, tebipenem en Japón y biapenem en Japón,
China y Tailandia. Los carbapenémicos son activos frente a una gama amplia de
bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas, dada su pene­
tración eficiente a través de la membrana bacteriana externa, su afinidad ele­
vada por múltiples proteínas de unión a penicilina (PBP) y su estabilidad frente
a las β-lactamasas, incluidas las β-lactamasas de espectro extendido de clase
A (BLEE) y las β-lactamasas de clase C (AmpC).
Estructura química
Los carbapenémicos son derivados de la tienamicina, un antibiótico pro­
ducido por el microorganismo del suelo Streptomyces cattleya. Se diferen­
cia de las penicilinas porque el azufre de la posición 1 se sustituye por un
átomo de carbono y por la presencia de un doble enlace entre C2 y C3 en
el anillo pentamérico de tiazolidina (fig. 22.1). La cadena lateral trans-1α-
hidroxietil en configuración trans en C6 confiere una estabilidad excelente
frente a β-lactamasas, que se asocia al espectro amplio de actividad de los
carbapenémicos. La tienamicina es demasiado inestable desde un punto de
vista químico y esto llevó a desarrollar el derivado N-formimidoil imipenem.
Sin embargo, el imipenem es degradado in vivo por la dihidropeptidasa
renal de los mamíferos (DHP-I) y se debe coadministrar con cilastatina, un
antagonista selectivo de esta enzima. Meropenem, ertapenem y doripenem se
diferencian de imipenem porque tienen una molécula 1β-metil,2-tiopirrolidinil
en C2. Se cree que este elemento 1β-metil es el responsable de la estabilidad
frente a DHP-I, lo que permite su administración sin un inhibidor de DHP-I,
a diferencia de lo que sucede con imipenem.
Mecanismo de acción
Los carbapenémicos inhiben la síntesis de la pared bacteriana porque se
unen a la mayor parte de las PBP de peso molecular alto. Atraviesan la
membrana externa de las bacterias gramnegativas a través de unas proteínas
específicas de la membrana externa (OMP) para llegar al espacio peri­
plásmico. La OMP más importante es OprD en Pseudomonas aeruginosa.
Aunque existen variaciones según el fármaco concreto, los carbapenémicos
se unen principalmente a las PBP 1a, 1b, 2 y 4 y en menor medida a PBP3,
baja afinidad por PBP se considera responsable de la formación de formas
esféricas sin producción de filamentos elongados en la lisis bacteriana. La
afinidad de los carbapenémicos por múltiples PBP de diversas bacterias
contribuye a su amplio espectro de actividad.
Resistencia
Las resistencias frente a los carbapenémicos viene mediada por uno de
los siguientes mecanismos o la combinación de estos: 1) producción de
β-lactamasa, que hidroliza a los carbapenémicos; 2) reducción de la permea­
bilidad por alteraciones en la expresión de determinadas OMP; 3) expulsión
del fármaco a través de la membrana externa, y 4) producción de una diana
alterada o de baja afinidad, que es más relevante en bacterias grampositivas.
En las bacterias gramnegativas se produce resistencia clara por la interacción
de producción de β-lactamasas, aumento de la permeabilidad y aumento de
la expulsión, pues un mecanismo aislado puede no ser suficiente para generar
una resistencia con importancia clínica.
Los carbapenémicos se hidrolizan con rapidez por las β-lactamasas de
clase B de Ambler, que son metaloenzimas dependientes del zinc1. Algunas
especies no fermentadoras de la lactosa, como Stenotrophomonas maltophilia
y Elizabethkingia meningoseptica, muestran resistencia intrínseca a los carba­
penémicos por la producción de β-lactamasa de clase B. Además, la presencia
de β-lactamasas de clase B adquiridas, como la metalo-β-lactamasa
codificada por el integrón Verona (VIM) y la metalo-β-lactamasa de Nue­
va Delhi (NDM), confieren resistencia a una gama amplia de bacterias
gramnegativas. Varias β-lactamasas de clase A de Ambler hidrolizan los
carbapenémicos. En concreto, las carbapenemasas de tipo Klebsiella pneu-
moniae (KPC) han emergido como el determinante principal de resis­
tencias a carbapenémicos en las bacterias gramnegativas a nivel mundial,
sobre todo en K. pneumoniae2. En Acinetobacter baumannii se encuentran
también con frecuencia β-lactamasas de oxacilinasa de la clase D de Ambler
(OXA), que hidrolizan los carbapenémicos y están apareciendo también en
K. pneumoniae en algunas zonas geográficas2.
La disminución o la ausencia de la proteína de las porinas OprD es res­
ponsable de la resistencia a los carbapenémicos en P. aeruginosa cuando se
combina con la producción de β-lactamasa de tipo AmpC3,4. Imipenem es
el sustrato preferido de OprD y el más afectado, mientras que el efecto de

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Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
FIG. 22.1  Estructura central y elementos sustitutivos en carbape-
némicos. Se distinguen de las penicilinas porque un átomo de carbono
sustituye al azufre en la posición 1 y por un enlace doble entre C2 y C3 en el
anillo pentamérico de tiazolidina. La cadena lateral trans-1α-hidroxietil en
la configuración trans en C6 aporta estabilidad frente a las β-lactamasas28.
la ausencia de OprD sobre la resistencia resulta menos llamativo en el caso
de meropenem y doripenem5,6. De un modo similar, la menor expresión de
OmpK35 y OmpK36 en K. pneumoniae y de OmpC y OmpF en Enterobacter
spp. se ha asociado a resistencia a carbapenémicos5,7-9.
Meropenem y doripenem, pero no imipenem, son sustratos para el
sistema de expulsión de múltiples fármacos tripartito MexA-MexB-OprM
en P. aeruginosa10,11. En él MexB es la proteína citoplasmática, OprM es
el componente de la membrana externa que forma canales y MexA es la
proteína de fusión de membranas, que une las dos proteínas de la mem­
brana. La activación de este sistema de expulsión incrementa la resistencia
a meropenem y doripenem.
La producción de PBP de baja afinidad puede mediar la resistencia a
los β-lactámicos, incluida la resistencia a los carbapenémicos en las bac­
terias grampositivas. Ejemplos son PBP2a en los estafilococos resistentes a
oxacilina12 y PBP5 en Enterococcus faecium13. Aproximadamente el 50% de
los aislados clínicos de Staphylococcus aureus son resistentes a oxacilina y
por extensión a los carbapenémicos, mientras que un 90% de los aislados
clínicos de E. faecium son resistentes a ampicilina y por extensión a los
carbapenémicos por PBP de baja afinidad14,15.
ENTEROBACTERIAS RESISTENTES
A LOS CARBAPENÉMICOS
La incidencia creciente de enterobacterias resistentes a los carbapenémicos
(ERC), incluidas las productoras de NDM-1 y KPC, han generado preocu­
pación ante una posible pérdida de la utilidad de esta importante clase de
antimicrobianos2. Otra preocupación relevante es la dificultad para detectar
las enterobacterias resistentes a carbapenémicos en los laboratorios de
microbiología. En 2011, el Clinical and Laboratory Standards Institute redujo
los puntos de corte con carbapenémicos en enterobacterias a una cuarta
parte en imipenem, meropenem y ertapenem16. Este cambio se hizo para
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revelar los mecanismos de resistencia a carbapenémicos que no se detectaban
usando los puntos más altos vigentes en 2010. Los sistemas automatizados
de sensibilidad contienen concentraciones bajas del fármaco, para tener
en consideración estos puntos de corte menores, pero no se permite a los
fabricantes modificar los criterios de interpretación de sus equipos sin la
aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense
del sistema revisado. Antes de poder aplicar los nuevos criterios de inter­
pretación sobre los equipos aprobados por la FDA, los laboratorios de
microbiología deben realizar una rigurosa validación interna. La revisión
de los puntos de corte evita la necesidad de realizar pruebas de detección feno­
típica de carbapenemasa (p. ej., prueba de Hodge modificada, método de
inactivación de carbapenémicos modificado, prueba Carba NP) salvo que
estén indicadas por motivos epidemiológicos y de control de infecciones.
La resistencia a los carbapenémicos definida con los criterios actuales puede
pasar desapercibida si las pruebas de sensibilidad se realizan exclusivamente
en sistemas automatizados en los que el laboratorio no aplique los puntos
de rotura actualizados.
Actividad antibacteriana
Los carbapenémicos tienen espectros antibacterianos parecidos17,18. Mues­
tran una actividad excelente in vitro frente a cocos grampositivos en general
(tabla 22.1). En Streptococcus pneumoniae, las concentraciones mínimas
inhibidoras (CMI) son inferiores a 0,03 µg/ml para los aislados sensibles
a la penicilina y aproximadamente 0,5 µg/ml para los aislados resistentes,
que se superan con creces por los niveles plasmáticos. Los estreptococos
β-hemolíticos son muy susceptibles a los carbapenémicos. Los aislados sensi­
bles a oxacilina de S. aureus y los estafilococos coagulasa-negativos se inhiben
a concentraciones de carbapenémico inferiores a 0,5 µg/ml, pero los aislados
resistentes a oxacilina son muy resistentes a los carbapenémicos existentes en
la actualidad. Enterococcus faecalis es típicamente sensible a imipenem con
CMI de 2 µg/ml o inferiores, pero es más resistente a ertapenem, meropenem
y doripenem. Ninguno de los carbapenémicos es activo frente a E. faecium.
Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis son muy sensibles a los
carbapenémicos con CMI típicamente inferiores a 0,1 µg/ml. N. gonorrhoeae
resistente a ceftriaxona sigue siendo muy sensible a ertapenem19. Las CMI
de Haemophilus influenzae son 0,1 µg/ml o menores para ertapenem, mero­
penem y doripenem y 1 µg/ml o inferiores para imipenem, incluidas los
aislados productores de β-lactamasas. La mayor parte de las enterobacterias
se inhiben a concentraciones de imipenem de 1 µg/ml o inferiores, mientras
que los aislados de Morganella y Proteus muestran CMI ligeramente más
altas. Las CMI correspondientes de ertapenem, meropenem y doripenem
son típicamente 0,1 µg/ml o menores, incluyendo aislados productores de
BLEE. Los aislados de K. pneumoniae productoras de carbapenemasas son
muy resistentes a los carbapenémicos con CMI de 8 µg/ml o superiores.
Escherichia coli productora de carbapenemasa se inhibe con concentraciones
más bajas de carbapenémico, entre 1 y 4 µg/ml.
Doripenem es el carbapenémico más activo frente a P. aeruginosa, inclu­
yendo aislados hiperproductores de β-lactamasas AmpC, con CMI típicas
de 0,5 µg/ml o inferiores en comparación con 1 µg/ml para meropenem y
2 µg/ml para imipenem. El ertapenem no es activo frente a P. aeruginosa. Los
aislados sensibles a los carbapenémicos de A. baumannii se inhiben con
menos de 1 µg/ml de imipenem, meropenem y doripenem, pero en estas
especies se describen cada vez más resistencias a los carbapenémicos. El
ertapenem no es activo frente a A. baumannii. Todos los aislados de S. mal-
tophilia y la mayor parte de los de Burkholderia cepacia muestran resistencia
a los carbapenémicos.
Los carbapenémicos son muy activos frente a la mayoría de las espe­
cies de anaerobios obligatorios, incluidos cocos grampositivos anaerobios,
Bacteroides fragilis, las especies no fragilis de Bacteroides, las especies de
Clostridium, salvo Clostridioides difficile (anteriormente Clostridium difficile)
las especies de Fusobacterium, Prevotella y Porphyromonas, entre otras, con
CMI de 1 µg/ml o inferiores.
Las especies de Nocardia se inhiben por los carbapenémicos, pero Nocar-
dia farcinica y Nocardia otitidiscaviarum pueden ser resistentes20. Las especies
de Actinomyces son sensibles a los carbapenémicos21. La sensibilidad de las
especies de Mycobacterium de crecimiento rápido a imipenem es variable22.
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium se consideran resistentes
a los carbapenémicos, pero se ha planteado la eficacia in vitro de imipenem23.
Farmacología
Ertapenem, imipenem, meropenem y doripenem se presentan como
compuestos parenterales, porque se absorben mal por vía oral. Imipenem,
meropenem y doripenem son parecidos a nivel farmacológico. La infusión
de 500 mg de cualquiera de estos compuestos durante 30 a 60 minutos
 287

TABLA 22.1  Actividad comparada de ertapenem, imipenem, meropenem y doripenem en bacterias aerobias
y anaerobias seleccionadasa
CMI90 (µg/ml)

Capítulo 22  Ertapenem, imipenem, meropenem, doripenem y aztreonam

MICROORGANISMOS Ertapenem Imipenem Meropenem Doripenem REFERENCIAS
Microorganismos grampositivos
Staphylococcus aureus, sensibles a oxacilina 0,25 0,12 0,12 0,06 52-54, 55-56
Staphylococcus aureus, resistentes a oxacilina >16 >16 >16 >16 52, 55, 57
Estafilococos coagulasa-negativos, sensibles a oxacilina 0,25 0,12 0,12 0,03 56, 58
Estafilococos coagulasa-negativos, resistentes a oxacilina >16 >16 >16 >16 55, 59
Streptococcus pneumoniae 0,06-0,5 0,06-0,25 0,06-1 0,06-0,5 53, 55, 56
Estreptococos β-hemolíticos 0,06 0,06 0,06 0,06 53, 55, 56
Estreptococos del grupo viridans 0,12 0,03 0,03 0,06 53, 55, 56
Enterococcus faecalis 8 1 8 4 53, 55
Enterococcus faecium >8 >8 >8 >8 53, 55, 56
Bacillus anthracis —b 0,12 0,05 —b 60, 61

Microorganismos gramnegativos
Listeria monocytogenes 0,25 0,06 0,12 0,12 18,62, 63
Haemophilus influenzae 0,03 0,25 0,06 0,12 55-56, 57, 64
Moraxella catarrhalis 0,03 0,25 0,03 0,03 56, 57
Neisseria gonorrhoeae 0,06 0,25 0,03 0,05 19, 65, 66
Neisseria meningitidis 0,03 0,03 0,03 0,06 18, 65, 67
Escherichia coli 0,06 0,5 0,03 0,03 52, 53, 55, 56
Escherichia coli, productores de BLEE 0,06 0,5 0,06 0,06 52, 55, 56
Salmonella spp. 0,06 ≤0,5 0,03 0,06 56
Shigella spp. 0,06 ≤0,5 0,03 0,06 56
Klebsiella pneumoniaec 0,12 0,5 0,12 0,12 52, 53, 55
Klebsiella oxytoca 0,06 0,5 0,12 0,12 55
Enterobacter cloacae 0,06 0,5 0,12 0,12 52, 54, 64
Enterobacter aerogenes 0,06 0,5 0,12 0,12 55, 64
Morganella morganii 0,06 8 0,12 0,5 63, 68, 69
Citrobacter spp. 0,06 0,5 0,12 0,12 55, 56, 70
Serratia marcescens 0,06 0,5 0,12 0,12 55, 64
Proteus mirabilis 0,06 1 0,12 0,12 55, 56
Aeromonas spp. 0,25 0,5 0,12 0,5 56
c
Pseudomonas aeruginosa >8 1- > 8 0,5- > 8 0,5-8 53-54, 55-56
Acinetobacter baumanniic 4- > 8 0,5- > 8 0,5- > 8 0,25- > 8 55, 56, 71
Stenotrophomonas maltophilia >8 >8 >8 >8 55, 56
Burkholderia cepacia >8 >8 4 8 56

Microorganismos anaerobios
Peptostreptococcus spp. 0,125 0,25 0,125 0,125 53, 72
Fusobacterium spp. 0,03 0,12 0,03 0,03 73
Bacteroides fragilis 0,5 0,5 0,25 0,5 72
Clostridium perfringens 0,06 0,5 0,06 0,06 72
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile) 4 2 2 2 72, 74

a
Los valores inferiores a 0,03 µg/ml se han redondeado a 0,03 µg/ml.
b
No se dispone de datos específicos.
c
La sensibilidad varía en función de la epidemiología local.
BLEE, β-lactamasa de espectro extendido; CMI90, concentración mínima inhibitoria del 90% de los aislados.

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en personas sanas produce una concentración sérica pico media de unos
25 µg/ml y áreas bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC)
de 30-45 µg·h/ml24-26. Una dosis intravenosa de 1 g de ertapenem consigue
concentraciones séricas pico de unos 150 µg/ml y un AUC superior a
Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
500 µg·h/ml27. La semivida plasmática es de 1 hora para imipenem, meropenem
y doripenem y de 4 horas para ertapenem. La semivida más prolongada de
ertapenem se debe a la unión a proteínas elevada (>90%) en comparación
con imipenem (20%), meropenem (2%) y doripenem (8%), y permite la
administración en dosis diaria única. El imipenem se administra típicamente
cada 6 horas y meropenem y doripenem cada 8 horas. Todos los carbape­
némicos sufren una eliminación renal extensa y por eso es preciso ajustar
las dosis en pacientes con insuficiencia renal, pero no en los que sufren
insuficiencia hepática. El 30-50% de ertapenem, imipenem, meropenem
y doripenem se eliminan mediante hemodiálisis. Entre un 25 y un 50% de
imipenem, meropenem y doripenem se eliminan mediante hemofiltración
venovenosa continua o hemodiafiltración.
Imipenem se degrada por DHP-I localizada en el borde en cepillo de los
túbulos renales; por eso se acompaña de un antagonista competitivo selectivo
de DHP-I, la cilastatina24. Ertapenem, meropenem y doripenem no necesitan
ningún antagonista de DHP-I porque no son sustratos de esta enzima.
Los carbapenémicos se distribuyen bien por los diversos compartimentos
corporales y penetran bien en la mayoría de los tejidos28.
Como fármacos β-lactámicos, el parámetro farmacodinámico más
importante que predice la eficacia clínica y bacteriológica de los carba­
penémicos es el tiempo durante el cual la concentración plasmática del
fármaco libre supera la CMI (fT > CMI) para el microorganismo causante
de la infección29. Para conseguir actividad bacteriostática y bactericida
in vivo se requieren fT que superen a las CMI un 20 y un 40% del intervalo
de dosis, respectivamente29.
Reacciones adversas
Los carbapenémicos se toleran bien en general. No parecen mostrar especial
tendencia a provocar efectos adversos, colitis asociada a C. difficile, tras­
tornos de la coagulación, nefrotoxicidad o hepatotoxicidad. Entre los efectos
adversos que con más frecuencia se asocian de forma posible, probable o
definitiva a los carbapenémicos se encuentran náuseas, vómitos, diarrea,
exantema, cefaleas y flebitis, que afectan a un 1-3% de los pacientes. Todos los
carbapenémicos se han asociado a convulsiones, algo que parece relacionarse
con su parecido estructural al ácido γ-aminobutírico y su antagonismo a nivel
del receptor de este30. Aunque la incidencia global es baja, el riesgo aumenta
en los pacientes con insuficiencia renal y comorbilidades neurológicas. Las
convulsiones son más frecuentes con imipenem (1-2%) que con ertapenem,
meropenem y doripenem (0,1-0,3%). Las interacciones medicamentosas son
poco frecuentes, aunque la asociación de ácido valproico y carbapenémicos
condiciona que las concentraciones del primero queden en valores franca­
mente subterapéuticos31.
La incidencia de hipersensibilidad a imipenem y meropenem se ha
estimado inferior al 3% en la población general32. Los carbapenémicos
pueden mostrar alergenicidad cruzada con penicilinas. La aparición de
reacciones de hipersensibilidad frente a los carbapenémicos oscila entre 0%
y 11% de los pacientes con antecedentes demostrados o autonotificados de
alergia a penicilina33-35. La mayor parte de las reacciones observadas fueron
exantemas maculopapulosos. Sin embargo, los estudios con pruebas cutáneas
sugieren que los pacientes con prueba cutánea positiva a las penicilinas por
hipersensibilidad mediada por inmunoglobulina E (es decir, inmediata) rara
vez tienen prueba cutánea positiva a los carbapenémicos (<1%) y aquellos
con una prueba cutánea negativa toleran dosis graduales de imipenem o
meropenem36-38. Por tanto, la administración de un carbapenémico se con­
sidera segura en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad inmediata
a penicilina si la prueba cutánea para el carbapenémico es negativa. Cuando
no se dispone de los resultados de las pruebas cutáneas, parece prudente
administrar dosis graduales de carbapenémico hasta que se disponga de
datos reales sobre la seguridad tras la administración de dosis completas
en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad inmediata a penicilina.
Uso clínico
Los carbapenémicos tienen una actividad de espectro amplio frente a bac­
terias grampositivas, gramnegativas y anaerobias, por lo que resultan útiles
para el tratamiento de una gama amplia de infecciones moderadas a gra­
ves, incluyendo bacteriemias, neumonías hospitalarias, infecciones intra­
abdominales, infecciones urinarias complicadas, infecciones de los huesos
y tejidos blandos e infecciones ginecológicas y obstétricas. El meropenem es
el único aprobado por la FDA en la meningitis bacteriana. Se debería evitar
imipenem por la tendencia a provocar convulsiones.
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Los carbapenémicos suelen ser activos frente a enterobacterias resis­
tentes a cefalosporinas productoras de BLEE y β-lactamasas AmpC, pero
no frente a las que producen β-lactamasas KPC. Recientemente, inhibidores
de β-lactamasa capaces de inhibir a la β-lactamasa KPC y a las BLEE y las
β-lactamasa AmpC pueden combinarse con un carbapenémico para res­
taurar su actividad frente a cepas productoras de β-lactamasa KPC. Una de
estas combinaciones, meropenem-vaborbactam, ha sido aprobada para su
uso en EE.UU.39 (v. también cap. 20). Ertapenem muestra actividad limitada
frente a enterococos y especies de gramnegativos que no fermentan la lactosa,
incluida P. aeruginosa. Los carbapenémicos distintos de ertapenem son los
fármacos de elección en el tratamiento de las infecciones ocasionadas por
aislados multirresistentes de A. baumannii que sigan siendo sensibles a los
carbapenémicos, aunque la resistencia frente a estos está aumentando con
rapidez40.
Imipenem, meropenem y doripenem son equivalentes desde un punto
de vista terapéutico e intercambiables en la mayor parte de las situaciones
clínicas, aunque imipenem es ligeramente más activo frente a gérmenes
grampositivos que meropenem y doripenem (sobre todo E. faecalis), y
meropenem y doripenem son más activos frente a gramnegativos que
imipenem28. Sin embargo, en P. aeruginosa los mecanismos predominantes
de resistencia pueden ser distintos en imipenem (que se afecta sobre
todo por la inactivación de OprD, pero no es sustrato de las bombas de
expulsión de múltiples fármacos) y meropenem y doripenem (sustratos
de la bomba de expulsión MexAB-OprM, pero menos por la inactivación
de OprD). En consecuencia, la resistencia a imipenem no siempre predice
la resistencia a meropenem o doripenem y al contrario41. Doripenem es
el más activo frente a P. aeruginosa in vitro. Imipenem, meropenem y
doripenem son adecuados para el tratamiento de las infecciones hos­
pitalarias por su actividad antipseudomonas. Sin embargo, doripenem
conlleva un mayor riesgo de muerte y una menor tasa de curación, en
comparación con imipenem, cuando se usa para tratar pacientes con
neumonía asociada al respirador, que no es una indicación aprobada.
S. maltophilia, E. meningoseptica y Chryseobacterium indologenes son
resistentes de forma intrínseca a los carbapenémicos por la producción
cromosómica de metalo-β-lactamasa.
La dosis recomendada para adultos de imipenem es 250-500 mg cada
6 horas o 1 g cada 8 horas por vía intravenosa cuando el paciente presenta
un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min. La dosis recomendada
para niños es de 15-25 mg/kg cada 6 horas. La dosis recomendada para
adultos de meropenem es de 500 mg-1 g cada 8 horas si el paciente tiene
un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min. Para tratar infeccio­
nes graves se han empleado dosis de hasta 6 g/día con seguridad. La dosis
pediátrica es 10, 20 o 40 mg/kg cada 8 horas y la dosis más alta se indica
en el tratamiento de la meningitis. La dosis recomendada de doripenem
en adultos es 500 mg cada 8 horas en los pacientes con aclaramiento de
creatinina superior a 50 ml/min. No se ha establecido la dosis pediátrica de
doripenem. Se debería ajustar la dosis según el aclaramiento de creatinina
en los pacientes con insuficiencia renal.
El ertapenem se diferencia de otros carbapenémicos en dos aspectos
importantes: tiene una semivida prolongada, lo que permite su adminis­
tración en dosis diaria única, y tiene una actividad relativamente escasa
frente a P. aeruginosa y A. baumannii. Igual que todos los carbapenémicos,
el ertapenem presenta una actividad excelente frente a anaerobios y es
especialmente útil en pautas de una sola dosis en las infecciones poli­
microbianas. Es activo frente a enterobacterias productoras de BLEE y
AmpC, y se puede emplear en infecciones causadas por estos gérmenes. La
dosis recomendada en adultos de ertapenem es 1 g diario si el paciente tiene
un aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min. La dosis pediátrica es
15 mg/kg cada 12 horas.
MONOBACTÁMICOS
Los monobactámicos son fármacos β-lactámicos monocíclicos caracteri­
zados por la presencia de una molécula 2-oxoacetidina-1-ácido sulfónico.
Aztreonam es el único monobactam aprobado en la actualidad por la FDA.
Se trata de un β-lactámico monocíclico sintético, cuya estructura central
fue originalmente aislada de Chromobacterium violaceum (fig. 22.2). Mues­
tra gran afinidad por la PBP3 de bacterias gramnegativas y provoca su
filamentación, lisis y muerte42. Muestra un espectro antimicrobiano amplio
frente a bacterias gramnegativas, pero no es activo frente a grampositivas
o anaerobias43. Aztreonam penetra con facilidad la membrana externa de
bacterias gramnegativas. Resiste la hidrólisis de todas las β-lactamasas de
clase B y la mayoría de las β-lactamasas de clases A y D, pero es hidrolizado
por β-lactamasas KPC, BLEE y también AmpC, cuando se producen en
grandes cantidades.
 289

TABLA 22.2  Actividad de aztreonam en bacterias

aerobias seleccionadas
CMI50 CMI90

Capítulo 22  Ertapenem, imipenem, meropenem, doripenem y aztreonam

MICROORGANISMOS (µg/ml) (µg/ml) REFERENCIAS
Haemophilus influenzae 0,06 0,12 75
Moraxella catarrhalis 0,12 0,25 75
Neisseria gonorrhoeae 0,125 0,25 76
FIG. 22.2  Estructura de aztreonam. La estructura central es monocí- Neisseria meningitidis ≤0,06 ≤0,06 77
clica a diferencia de penicilinas y cefalosporinas, que son bicíclicas. El grupo
Escherichia coli ≤0,12 0,25 78
1-ácido sulfónico activa al β-lactámico, mientras que el grupo 4α-metilo
aporta estabilidad frente a β-lactamasas. La molécula aminotiazol oxima de Escherichia coli, productoras 4 >16 78
la cadena lateral de acilo es responsable de la actividad frente a bacterias de BLEE
gramnegativas aerobias77. Salmonella spp. ≤0,12 0,25 78
Shigella spp. ≤0,12 ≤0,12 78
El aztreonam inhibe a la mayor parte de las enterobacterias con concen­ Klebsiella spp. ≤0,12 0,5 78
traciones inferiores a 0,5 µg/ml (tabla 22.2). Algunos aislados de P. aeruginosa,
Enterobacter cloacae y Citrobacter freundii son resistentes. La mayoría de los Klebsiella spp., productoras de >16 >16 78
aislados de P. aeruginosa se inhiben con menos de 16 µg/ml de aztreonam. BLEE
La mayor parte de los aislados de B. cepacia, S. maltophilia y A. baumannii Enterobacter spp. ≤0,12 >16 78
son resistentes.
Citrobacter spp. ≤0,12 >16 78
El aztreonam no se absorbe por vía digestiva. Una dosis intravenosa de
1 g de este fármaco consigue concentraciones séricas de unos 50 µg/ml en Serratia spp. ≤0,12 0,5 78
1 hora44. Se une a proteínas en un 56% y se distribuye bien por los tejidos y Proteus mirabilis ≤0,12 ≤0,12 78
líquidos corporales. La concentración media en el líquido cefalorraquídeo
cuando las meninges están inflamadas después de la administración de una Aeromonas spp. ≤0,12 0,25 56
dosis única de 2 g es de 2-3 µg/ml; pueden conseguirse concentraciones más Pseudomonas aeruginosa 8 >16 56
altas administrando dosis múltiples45.
Acinetobacter spp. 56
El aztreonam se elimina por vía renal y se recupera un 60-65% en la >16 >16
orina44. En los adultos con una función renal y hepática normales, la semi­ Stenotrophomonas maltophilia >16 >16 56
vida de eliminación es de 1,7 horas44. En los neonatos de 7 días de vida la Burkholderia cepacia 16 56
>16
semivida aproximada de aztreonam es de 6 horas46. El aclaramiento sérico
de aztreonam se relaciona de forma lineal con el aclaramiento urinario de BLEE, β-lactamasa de espectro extendido; CMI50, concentración mínima inhibitoria
la creatinina. La semivida de este fármaco es de aproximadamente 6 horas del 50% de los aislados; CMI90, concentración mínima inhibitoria del 90% de los
aislados.
cuando el aclaramiento de creatinina es de 10 ml/min o menos, y se prolonga
ligeramente en los pacientes con trastornos hepáticos; no es preciso ajustar
la dosis en los pacientes con hepatopatías crónicas cuando la función renal Es raro emplearlo solo de forma empírica porque su espectro de acción
está normal. Se elimina mediante hemofiltración venovenosa continua, se limita enteramente a bacterias gramnegativas aerobias. Se ha utilizado
hemodiálisis y diálisis peritoneal. La hemodiálisis convencional elimina aztreonam con seguridad y eficacia asociado a fármacos con actividad
aproximadamente la mitad de una dosis de 1 g administrada justo antes frente a grampositivos y anaerobios. Su mayor utilidad es el tratamiento de
de iniciarla47. infecciones provocadas por bacterias gramnegativas aerobias, que son sus­
El aztreonam se tolera bien. Se producen reacciones locales, incluidas ceptibles a aztreonam en pacientes con alergia grave a la penicilina y otros
flebitis en menos de un 2% de los casos. Alrededor del 1% de los pacientes β-lactámicos. También puede tener un papel en el tratamiento combinado
presentan diarrea, náuseas, vómitos y exantema48. La reactividad cruzada de infecciones por gramnegativos productores de metalo-β-lactamasas,
con penicilinas y cefalosporinas es extremadamente infrecuente, incluso en aunque estos aislados suelen producir otras β-lactamasas que hidrolizan
pacientes con una hipersensibilidad inmunológica demostrada frente a otros aztreonam51. La dosis habitual es 1-2 g cada 6-8 horas por vía intravenosa o
β-lactámicos49, aunque se sigue recomendando tener cuidado cuando se vaya intramuscular, y la dosis diaria en infecciones graves puede llegar a 6 g. La
a exponer a un paciente de forma repetida a aztreonam50. dosis pediátrica es 30 mg/kg cada 6-8 horas.

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