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CARBAPENEMICOS

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Carbapenémicos

Dr. Byron Núñez Freile

Carbapenémicos
Dr. Byron Núñez Freile

Introducción
Los carbapenémicos son antibióticos b-lactámicos bicíclicos que poseen un núcleo común llamado carbapenem. Estos antibióticos derivan de la tienamicina que es producida por el hongo Streptomyces cattleya. En nuestro medio se comercializan el imipenem (desarrollado en 1985), meropenem y el ertapenem.

Estructura química
Los carbapenémicos, son antibióticos b-lactámicos que difieren de las penicilinas por la sustitución de un átomo de carbono por un átomo de sulfuro, así como por la adición de un doble enlace al núcleo pentacíclico de la penicilina. Estos antibióticos derivan de la tienamicina: el imipenem es un derivado Nformimidoil, el meropenem es dimetil carbamoil-pirolidinil y el ertapenem un b-metil carbapenem. El imipenem como todas las tienamicinas, es rápidamente metabolizado e inactivado en el riñón por la enzima dehidropeptidasa-I; para evitar esta degradación se administra combinado con la cilastatina sódica, un inhibidor competitivo específico y reversible de dicha enzima, con una farmacocinética similar pero sin actividad antimicrobiana. La estructura química del meropenem y el ertapenem son más estables a la acción de las dehidropeptidasas renales (Figura 1).

Figura 1 Estructura química del ertapenem, meropenem e imipenem.

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Mecanismo de Acción
Los derivados de la tienamicina tienen un mecanismo de acción similar al de las penicilinas. Los carbapenémicos se fijan a la mayor parte de las proteínas que ligan penicilinas (PBP). Imipenem tiene mayor afinidad por PBP 1 y 2, meropenem a la PBP 2 y 3 de Pseudomona aeruginosa y ertapenem a la PBP 2 de Escherichia coli. Estos antibióticos son altamente estables a la acción de la mayor parte de b-lactamasas como las penicilinasas y cefalosporinasas. Además, estos antibióticos tienen una estructura molecular pequeña que les permite ingresar fácilmente al espacio periplásmico de los bacilos Gram negativos, pasando a través de las porinas cual si fuesen nutrientes esenciales. Esta capacidad de ingreso, añadida a la alta fijación a las PBP y la estabilidad frente a las betalactamasas, les confiere su amplio espectro antimicrobiano.

teus vulgaris, Salmonella spp, Shigella spp, Serratia marcenses, Citrobacter spp, Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter spp, Bacteroides fragilis. En términos generales, en relación a la cobertura de P.aeruginosa, doripenem > que meropenem > que imipenem > que ertapenem. Doripenem tiene mayor actividad frente a Pseudomona y Acinetobacter. El meropenem tiene menor actividad que imipenem frente a bacterias Gram positivas.

Mecanismos de resistencia
Algunas bacterias en especial Pseudomona aeruginosa producen carbapenemasas que inactivan al imipenem, ertapenem y de menor manera a meropenem. La bacterias resistentes a los carbapenémicos son: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus y Streptococcus epidermidis resistentes a Oxacilina. Corynebacterium spp, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia y Aeromonas. Pseudomona aeruginosa es resistente a ertapenem. El uso de carbapems puede inducir la producción de b-lactamasas.

Espectro antimicrobiano
Todos los carbapenémicos tienen excelente actividad contra la mayor parte de las bacterias aerobias y anaerobias Gram positivas y Gram negativas. Su espectro cubre a microorganismos Gram negativos resistentes a la mayor parte de otros antibióticos. Su cobertura incluye: Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MS), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium spp, Neisseria gonorrhoeae. Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella spp. Enterobacter spp, Proteus mirabilis. Pro-

Farmacocinética
Todos los carbapenémicos no son absorbidos por vía oral debido a que tienen cargas eléctricas a un pH fisiológico. Su volumen de distribución se lo realiza exclusivamente en el espacio extracelular. Tienen buena distribución en el LCR de meninges inflamadas. El doripenem tiene un alto volumen de distribución que le permite penetrar en muchos tejidos. No presentan metabolismo

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hepático y su eliminación es predominantemente renal. El imipenem se metaboliza de manera aislada por acción de la dehidropeptidasa-I en el borde en cepillo de las células del túbulo renal proximal. Por lo que se administra en combinación con la cilastatina, un inhibidor selectivo de esta enzima, en concentraciones equivalentes 1:1 para prevenir la ruptura del anillo b-lactámico del imipenem (Tabla 1).

con deterioro de la función renal y antecedentes de convulsiones o patología cerebral, tienen mayor riesgo de sufrir procesos convulsivos con la administración de imipenem/cilastatina.

Usos Clínicos
Estos antibióticos son los más potentes disponibles en el mercado. Se recomiendan especialmente en infecciones graves que pongan en peligro la vida del enfermo. Se debe reservar su uso a pacientes en quienes se sospecha sean portadores de infecciones por gérmenes multiresistentes. Los carbapenémicos se recomiendan en : Bacteremia: toda infección grave que provoque invasión hematógena por bacterias como en sepsis de foco desconocido, infecciones intrahospitalarias por gérmenes multiresistentes.

Efectos Adversos
En general los efectos secundarios de los carbapenémicos son escasos. Incluyen náusea, vómito, diarrea, exantemas, prurito, elevación transitoria de las aminotransferasas y la fosfatasa alcalina. La presencia de trastornos convulsivos se ha reportado con el uso de imipenem/ cilastatina del 1 al 10% de los pacientes, con dosis de 0,5 a 1g IV q6h respectivamente. Los pacientes ancianos,

CARBAPENEMICOS Imipenem/ Cilastatina Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Volumen de Distribución Metabolismo Eliminación 40mg/L (0,5g) 1h 10% 0,20 L/kg Biotransformación tisular 20% Renal 70% Meropenem 25-55mg/L(0,5-1g) 1h < 20% 0,20 L/kg Biotransformación tisular 20% Renal 70% Ertapenem 150 mg/L (1g) 3,8-4,4 h 95% 0,20 L/kg Biotransformación tisular 10% Renal 80% Doripenem 23mg/L (0,5g) 1,6 h 8,1 % 16,8 L/kg Biotransformación tisular Dehidropeptidasa Renal 71%

Tabla 1. Características farmacocinéticas de los carbapenémicos.

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Neumonía: se recomiendan en neumonías comunitarias severas y en neumonía nosocomial asociada al uso de ventilador. Infecciones urinarias complicadas: en pielonefritis o abscesos renales causados por bacterias multiresistentes. Neutropenia febril: como tratamiento empírico previo a los hallazgos microbiológicos. Infecciones intrabdominales: en infecciones polimicrobianas causadas por gérmenes aerobios y anaerobios. Osteomielitis: luego de la identificación de gérmenes intrahospitalarios sensibles al carbapenémico. Meningitis: causada por patógenos resistentes. Tomar precaución con imipenem/cilastatina. Infecciones de piel y tejidos blandos

graves: causadas por flora polimicrobiana.

Contraindicaciones
Se contraindica su uso en pacientes con alergia a los carbapenémicos. Interacciones Medicamentosas Los carbapenémicos tiene acción sinérgica con los aminoglucósidos, glucopéptidos y rifampicina. No se recomienda la combinación con otros b-lactámicos ya que estos son inductores de b-lactamasas. El probenecid puede aumentar los niveles séricos de los carbapenémicos.

Dosis, preparados y vías de administración
Los carbapenémicos se administran por vía parenteral a intervalos variados para cada de sus representantes (Tabla 2).

Bibliografía
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CARBAPENEMICOS Grupo Dosis Intervalo Vía Adultos 0,5-1g q 6-8 h IV 40-60 mg/ Niños q 6-8 h IV kg/día Insuficencia Renal 0,5g q8h IV FG > 50 1g q 12 h IV FG 10-50 0,5g q 24 h IV FG < 10 Insuficiencia No realizar modificaciones Hepática Adultos 0,5-1g q 6-8h IV 10-20 Niños 6-12 años q 6-8 h IV mg/kg/día Insuficiencia Renal 0,5-1g q8h IV FG >50 1g q 12h IV FG 10-50 0,5 g q 24h IV FG <10 Insuficiencia No realizar modificaciones Hepática Adultos 1g q 24h IV o IM Niños No se recomienda su administración Insuficencia Renal 1g q 24h IV o IM FG > 30 0,5 g q 24 IV o IM FG < 30 Insuficiencia No realizar modificaciones Hepática Adultos 500 mg q 8h IV Niños No se recomienda su administración Insuficencia Renal FG > 30 FG < 30 Insuficiencia Hepática 250mg 250mg q 8h q 12 IV IV

Antibiótico

Presentación

Imipenem/ Cilastatina Tienam® MSD

Frascos 500mg y 1 g

Meropenem Meronem® Astra-Zeneca

Frascos de 500mg y 1 g

Ertapenem Invanz® MSD

Frascos de 1g

Doripenem Doribax® Jannsen -Cilag

Frascos de 500 mg

No realizar modificaciones

Tabla 2. Dosis, preparados y vías de administración de los carbapenémicos.

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