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T RESUMEN T ABSTRACT
El cáncer rompe las reglas básicas del comportamiento Cancer cells take no notice of basic environment human tissues.
celular, mediante el cual los organismos multicelulares The products of oncogenes and tumor suppressor genes expres-
están regidos. Los productos de los oncogenes y genes sion alter the physiological intracellular signaling pathways,
supresores tumorales modifican diferentes vías de se- and deregulating proliferation, differentiation, apoptosis, ad-
ñalamientos intracelulares fisiológicas, alterando los hesion/mobility cell programs, etc. In cancer as other complex
programas de proliferación, diferenciación apoptosis, ad- diseases, the intracellular signaling pathways modifications,
hesión/movilidad, entre otros. En el cáncer como en otras are under the influence of several cells of the microenvironment
complejas enfermedades, las alteraciones de las vías de se- tissue or located from a distance through extracellular signa-
ñalamientos intracelulares de las células transformadas, se ling. Different cancer types are not a strictly deterministic
encuentran bajo el efecto de células del microambiente gen-mutations disease; rather these genes products modified by
tisular o células localizadas a distancia, a través de señala- genetic/epigenetic alterations. Then, these modify molecules
mientos extracelulares. Los diferentes tipos de cáncer no participate in different routes as net-molecularly component of
corresponden a una sucesión fija de mutaciones específi- the physiological intracellular signaling pathways and trans-
cas de varios genes, por el contrario diferentes productos form it in oncogenic signaling pathways, and finally drive to
de la expresión de genes son modificados por alteracio- the cancer initiation and progression, even clinically identi-
nes genéticas, epigenéticas progresivas. Estas moléculas cal cancers. In this review, we describe the classical and the
modificadas participan en diferentes rutas como com- modern concepts to let a improvement of the cancer initiation
ponentes de redes moleculares de las vías intracelulares and progression understanding as a biological system, as: on-
de señalamientos fisiológicas, y consecuentemente las cogenes, tumor suppressor genes, driver and passenger genes,
transforman en vías de señalamiento oncogénicas, que genomic, epigenomic and proteomic alterations, oncogenic sig-
finalmente conducen a la iniciación y progresión del cán- naling pathways, oncogenic phenotype, and tumor cells and
cer, incluso en cánceres clínicamente idénticos. En esta microenvironment tissue cells interactions.
1Profesor e investigador. Departamento de Atención a la Salud. Uni- Correspondencia: Dr. Víctor M. Valdespino. Calle Andrés Molina Enrí-
versidad Autónoma Metropolitana. Unidad Xochimilco de la Ciudad quez 361, Colonia Ampliación Sinatel, CP 09479, Delegación Iztapa-
de México. lapa, Ciudad de México. Teléfono: (55) 5674 3439. Correo electrónico:
2Director médico. Unidad Médica de Atención Ambulatoria, Institu- vvaldespinog@yahoo.com.mx
to Mexicano del Seguro Social, Campeche, Campeche, México.
revisión se describen los diferentes conceptos clásicos y Keywords: cancer, initiation, progression, genetic/epigentic/pro-
modernos, que permiten aumentar el entendimiento de teomic alterations.
la iniciación y progresión del cáncer como un sistema
biológico, entre ellos: oncogenes, genes supresores
tumorales, genes conductores y pasajeros del proceso,
las principales modificaciones genómicas, epigenómi-
cas y proteómicas, las vías de señalamientos oncogénicos,
los fenotipos oncogénicas y las relaciones entre las células
tumorales y las células de su microambiente tisular.
otra pérdida o inactivación del otro alelo normal en la cé- genes sufren alteraciones genéticas que no afectan direc-
lula somática, se denomina pérdida de la heterocigosidad tamente la carcinogénesis, los cuales han sido llamados
(LOH), lo cual favorecería la tumorigénesis.13 “genes pasajeros”, que han son modificados secundaria-
Existen diferentes mecanismos por los cuales los mente al proceso de la transformación.
proto-oncogenes son convertidos a oncogenes: 1) una Muchos de los mapas de las principales vías de seña-
pequeña mutación o deleción del gen, puede producir lamientos intracelulares, fueron identificados al estudiar
una proteína hiperactiva, o la modificación del promotor los mecanismos de la formación tumoral.13,18-20 Una gran
conduce a la sobreproducción de ella, 2) la amplificación cantidad de proteínas codificadas por proto-oncogenes
del gen conduce a la sobreproducción de la proteína (77 y GST, incluyen ejemplos de cada uno de los tipos de
genes reportados), y 3) una reubicación del gen por re- proteínas involucrados en los señalamientos celulares.
colocación cromosomal (el gen cerca de una secuencia Las mutaciones en estos genes alteran los componentes
reguladora o fusionado con otro gen con transcripción moleculares de modo que crean señales proliferativas aun
activa). En general, diferentes oncogenes responden a los cuando las células no las requieran, conduciendo al cre-
diferentes carcinógenos, generándose anormalidades es- cimiento celular, replicación del DNA y división celular
pecíficas. inapropiada. No es sorprendente que las mutaciones de
Aun con el uso de metodologías de exploración los genes, que afectan directamente el control central del
molecular de alta tecnología en la identificación de on- ciclo celular, se encuentren en muchos cánceres. Las pro-
cogenes, como la hibridación genómica comparativa, los teínas codificadas tanto por oncogenes y GST, actúan a
microarreglos de DNA y ensayos de interferencia menudo dentro de una o varias vías de señalamientos. Las
con microRNA, se estima que un número importan- vías de señalamientos de los principales procesos celulares
te de oncogenes y GST candidatos, quedan aún por ser oncogénicos, fueron propuestas en un mapa integral por
identificados. Hanahan y Weinbeg en el 2000.8
Si el objetivo es entender cómo las células tumo- En la última década se ha demostrado que diferen-
rales funcionan en el contexto molecular, es necesario tes microRNAs participan en la regulación fisiológica, y
saber cómo las proteínas codificadas por los oncogenes eventualmente en la carcinogénesis y progresión tumo-
y GST, participan en las diferentes vías bioquímicas de ral, su principal forma de regular es por inhibición de la
regulación.11,13 Esto se ha determinado, gracias a muchos expresión del mRNA de los GST (actúan como oncoge-
estudios realizados en el desarrollo embrionario y al uso nes), como en la leucemia linfocítica crónica y en algunos
de modelos de ratones modificados con ingeniería ge- linfomas. 21
nética. La mayoría de los mecanismos de señalamientos Cada una de las diferentes biomarcas fenotípicas
moleculares, que funcionan en un cuerpo adulto para de los tumores, implica una o varias vías moleculares
mantener la homeostasis, operan el desarrollo embriona- oncogénicas (modificación de su correspondiente vía
rio, los cuales dependen de la comunicación célula-célula, molecular fisiológica), de acuerdo a las etapas de carci-
y de la regulación del crecimiento, proliferación, diferen- nogénesis y progresión del tumor.10,13 Muchas de las vías
ciación, muerte, movimiento y adhesión celular. Para se encuentran entrelazadas, y de igual forma varios on-
estudiar, cómo las diferentes mutaciones de los genes cogenes y GST participan en ellas, así por ejemplo la vía
críticos del cáncer afectan los tejidos en un organismo, de la proliferación celular se enlaza con la vía del creci-
diversos experimentos en los ratones transgénicos, knoc- miento celular (que involucra el metabolismo anabólico),
kout y knockdown han sido utilizados. Típicamente un y ambas comparten los señalamientos de la vía PI3kinasa/
ratón transgénico que expresa los oncogenes MYC o Ras, Akt. De manera similar, la vía de proliferación celular
muestran aumento de proliferación celular, y sus células se encuentra estrechamente relacionada con la vía de la
pueden desarrollar tumores. La probabilidad de tumo- apoptosis, y con las que gobiernan la respuesta al daño del
rigénesis se eleva, cuando en modelos genéticamente DNA, de esta manera cuando una célula tumoral pre-
modificados se expresan dos o más oncogenes. Algo si- senta mutaciones del gen p53, es capaz de sobrevivir y
milar sucede cuando dos o más GST son eliminados en proliferar aun cuando el DNA se encuentre dañado.
ratones knockouts, o cuando se combina la expresión de
oncogenes con la supresión de GST.
T CARCINOGÉNESIS EN EL CÁNCER COLORRECTAL
Las mutaciones o alteraciones epigenéticas de los Uno de los principales modelos para entender y es-
oncogenes y los GST, corresponden a los “genes conduc- tudiar la carcinogénesis, ha sido el cáncer colorrectal
tores” de la carcinogénesis y de la progresión tumoral,16,17 (CRC), basados en estudios en humanos y en animales
sin embargo en la transformación celular, muchos otros experimentales. 20 Los estudios en CRC demostraron las
(pérdida de APC)àAdenoma temprano (mutación de 2. Bronchud MH, Foote MA, Giaccone G, et al. Principles of molecular onco-
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