Medicina Universitaria 2004;6(22):33-38

Artículo de revisión

Control del ciclo celular y sus alteraciones

Agnés Revol de Mendoza,* Herminia Guadalupe Martínez Rodríguez,* Hugo Alberto Barrera Saldaña*

RESUMEN
La entrada de la célula en un nuevo ciclo resulta en su división, proceso fundamental para el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de
los organismos pluricelulares. Existen mecanismos de regulación que restringen la división de las células bajo ciertas condiciones
internas y/o externas, evitando así la expansión clonal. La integridad del genoma constituye uno de los parámetros claves para la
regulación de la proliferación celular, ya que daños en el DNA pueden bloquear la progresión del ciclo e inducir un programa de muerte.
El ciclo celular se puede alterar por mutaciones en genes críticos que llegan a afectar estos mecanismos de control de la proliferación
y supervivencia de la célula, lo que provoca el surgimiento de un tumor.
Palabras claves: ciclo celular, apoptosis, proliferación, cáncer.

ABSTRACT

The cell’s entering into a new cycle results in its division, a key process for development, growth and maintenance of pluricellular
organisms. Powerful regulatory mechanisms limit cell division to the strictly necessary, depending on the internal and external conditions,
thus avoiding clonal expansion. Genome integrity is a key parameter for regulation of cell proliferation, in such a way that any DNA
damage may arrest the cell cycle and even induce a program for the cell to commit suicide. Mutations within critical genes may affect cell
control for proliferation and survival, causing a tumor.
Key words: cell cycle, apoptosis, proliferation, cancer.

L
a proliferación celular es la esencia de la vida.
Este proceso es la base del crecimiento y desa-
rrollo de todos los organismos vivos. Después
de la fecundación, las multiplicaciones sucesi-
vas que sufren la célula inicial y sus descendientes, a lo
largo del desarrollo embrionario y del crecimiento, generan,
en promedio, los cien billones (1 × 1014) de células que inte-
gran el organismo humano. En el adulto, esta capacidad de
proliferación se mantiene únicamente en algunos linajes
celulares somáticos, siendo indispensable para la renova-
ción y reparación de los órganos y tejidos del organismo,
procesos cruciales para su longevidad.
* Unidad de Laboratorios de Ingeniería y Expresión Genéticas,
Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina, Uni-
versidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León,
México.
Correspondencia: Dra. Agnés Revol de Mendoza. Departamento
de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de
Nuevo León. Av. Madero y Dr. Eduardo A. Pequeño s/n, Col. Mitras
Centro, CP 64460, Monterrey, Nuevo León. Tel.: (01-81) 8329-
4174 ext. 2827. Fax: (01-81) 8333-7747.
E-mail: arevol@fm.uanl.mx
Recibido: noviembre, 2003. Aceptado: diciembre, 2003.
La versión completa de este artículo también está disponible en
internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx
En los metazoarios (organismo pluricelulares) se tuvo
que resolver el dilema de permitir la multiplicación celular
indispensable para el desarrollo, crecimiento y mantenimien-
to del organismo, limitando a la vez la capacidad proliferativa
de cada célula para impedir su expansión clonal
descontrolada. Esto implicó también evitar eficazmente la
supervivencia de células mutadas que pudiesen crecer de
manera alterada mediante programas de muerte autoinducida
o apoptosis, que se activarían en condiciones críticas para
la célula (DNA muy dañado, célula fuera de su
microambiente, estrés oxidativo, entre otros). Un claro ejem-
plo en el mal funcionamiento de estos mecanismos es el
cáncer, que aparece cuando el control de la proliferación y
la apoptosis han fallado, por lo que la célula empieza a divi-
dirse sin control ni limitaciones.1,2
La división de la célula es el desenlace de una sucesión
estrictamente regulada de eventos metabólicos y fisiológi-
cos que integran el ciclo celular. Así, la conducción de la
célula hacia la división, la diferenciación, el reposo o la muerte
programada dependerá de las condiciones de su entorno y
de su propio medio interior. La integración de señales exte-
riores que reflejan las características del microambiente
(interacciones con células vecinas, existencia de mitógenos
o antagonistas, calidad nutricional del medio, etc.), y seña-

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les interiores (estrés, integridad del DNA, etc.) va a contro-
lar el ciclo celular y, por lo tanto, a influir de manera decisiva
sobre el destino de la célula.
En consecuencia, cuando los controles que se ejercen
sobre el ciclo celular comienzan a fallar, la célula empieza a
multiplicarse de manera descontrolada y al acumular cam-
bios progresivos en su genoma, la célula normal se vuelve
neoplásica.
EL CICLO CELULAR Y SUS PUNTOS DE CONTROL
A mediados del siglo XIX3 inició el estudio del ciclo celular
con el descubrimiento de la división celular.3 La mitosis fue
la primera en evidenciarse, ya que la división de los
cromosomas y la consecuente división del citoplasma se
podían observar al microscopio. Inicialmente, el ciclo celu-
lar se dividió en dos periodos: la división celular o mitosis y
la interfase o periodo de reposo (figura 1). Esta última etapa
es de particular relevancia, ya que la célula sintetiza todas
las moléculas y organelos que va a requerir para después
dividirse. Entre todas estas moléculas, destaca el DNA que
tiene que duplicarse completa y fielmente para que cada
célula hija se lleve una copia íntegra de la información
genética. Esta importancia se asentó en trabajos posterio-
res, que demostraron que un paso crucial y esencial en la
entrada de la célula a la mitosis, era la duplicación previa de
su DNA.4 Ésta se realiza durante la fase S, individualizando
así dos periodos en la interfase: la fase G1, que precede a la
fase S, y la G2 que sigue de ésta y prepara a la célula para la
mitosis.5
A través de experimentos de transferencia de núcleos se
demostraron de manera clara tres puntos de control a lo
largo del ciclo celular (figura 1).
El primero se localiza entre las fases G1 y S y controla la
iniciación de la síntesis del DNA. 6 El segundo controla
la entrada de la célula en la fase G2, y el último ocurre duran-
te la mitosis (fase M), al bloquear su progresión en caso de
segregación anormal de las cromátidas.7

Figura 1. Progresión del ciclo celular. Durante el ciclo la célula progresa a lo largo de cuatro fases: G1, S (donde ocurre la duplicación
del DNA), G2 y M (que lleva a la división celular). Las ciclinas experimentan una síntesis discontinua y son factores determinantes para
la progresión del ciclo. Tanto factores extracelulares como intracelulares participan en la regulación del ciclo celular.

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Aunque se efectúa una síntesis continua de las proteí-
nas a lo largo de la interfase, existen algunas proteínas con
un patrón de expresión cíclico característico. Estas molécu-
las, conocidas como ciclinas, tienen una función esencial
en la progresión del ciclo celular, desde las levaduras hasta
los mamíferos.8,9 Por la estimulación de factores mitogénicos
se sintetizan las ciclinas D (figura 1), que se acumulan du-
rante la fase G1 y alcanzan su mayor concentración durante
el periodo tardío. La acumulación de las ciclinas D induce la
síntesis de las ciclinas E que permiten la iniciación de la
replicación del DNA y la entrada de la célula en la fase si-
guiente, la fase S.10 Durante la fase G2 se inicia la síntesis de
un tercer grupo de proteínas: las ciclinas M, cuya acumula-
ción desencadena la entrada de la célula en mitosis. Por lo
tanto, la progresión del ciclo celular depende del aumento
específico y temporal de estas ciclinas, cuya síntesis y esta-
bilidad son también estrictamente dependientes, tanto de la
presencia de factores que estimulan la división celular, como
de la ausencia de factores inhibidores (figura 1). La
sobreexpresión de las ciclinas D y E disminuye la duración
de la fase G1,11 mientras que la remoción de los mitógenos
del medio de cultivo bloquea la progresión del ciclo, provo-
cando la entrada de la célula en la fase de reposo (G0) o su
muerte.
¿Cómo actúan las ciclinas para regular la progresión del
ciclo celular? y ¿cómo integra la célula a nivel molecular las
señales mitogénicas y antiproliferativas para progresar de
la fase G1 a la S? Las respuestas a estas dos interrogantes
pueden ejemplificarse con la regulación de la entrada a la
fase S.
TRANSICIÓN G1/S: ETAPA CRÍTICA DEL CICLO CELULAR
El primer punto de regulación, localizado entre las fases G1 y
S, tiene un papel clave en la progresión de la célula dentro
del ciclo. Al inducir la replicación, la célula va a entrar en
división. La transición entre las fases G1 y S se realiza por
una cascada de activaciones que culmina en cambios en la
expresión de genes, encendiéndose12 los responsables de
la replicación del DNA.
Durante la fase G1 las ciclinas D se acumulan dentro de la
célula por la influencia conjunta de señales mitogénicas y
del microambiente (figura 2).13 Estas proteínas se acoplan a
una unidad catalítica (Cdk) para integrar un complejo con
actividad de cinasa14,15 que se activa por fosforilación. La
ciclina D tiene afinidad por la proteína que codifica el gen
RB (retinoblastoma), dirigiendo así su fosforilación con su

Figura 2. Transición entre las fases G1 y S. La entrada de la célula en la fase S, durante la cual se va a replicar el DNA, constituye una
etapa clave del ciclo celular y por lo tanto está estrictamente regulada. Se esquematiza la cascada de activación que culmina en la
activación de los genes responsables de la entrada en la fase S, bajo la influencia de los factores transcripcionales E2F y c-myc
señala a los principales oncogenes, mientras que …….| a los supresores de tumores, → indica las reacciones de activación y las
de inhibición, resalta los pasos susceptibles de ser alterados en cáncer.

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respectiva cinasa. RB juega un papel central en la regula-
ción del ciclo, ya que secuestra al factor transcripcional
E2F, inactivándolo. Además, el mismo complejo E2F-pRB
puede reprimir la expresión de algunos genes.16,17 Al
fosforilarse, RB libera el factor E2F que promueve la expre-
sión de un gran número de genes que codifican para las
ciclinas E, las enzimas involucradas en la síntesis de los
nucleótidos y en la replicación del DNA, entre otras.18,19 Al
activar los genes responsables de la progresión del ciclo
celular, la célula entra en la fase S.
La sobreexpresión de E2F induce la fase S en células que
en condiciones normales no podrían iniciar un nuevo ciclo
celular (células quiescentes o cultivadas sin suero), mien-
tras que la sobreexpresión de pRB, por lo general, inhibe la
progresión celular.20 Sin embargo, la inactivación de los
genes de las ciclinas D (D1 y D2) y Cdk (Cdk4) en ratones,
por “knock-out”, reveló que estos genes no son indispen-
sables para la proliferación in vivo de la mayoría de los tipos
celulares.21,22
Por último, la progresión del ciclo celular depende no
sólo de factores mitogénicos, sino también de la ausencia
de factores antiproliferativos que inducen la síntesis de
inhibidores como p21, que bloquean la activación del com-
plejo ciclina D-Cdk (figura 2). De la misma manera, los daños
en el DNA activan a p53, molécula que funciona como sensor
de la integridad del genoma, cuya activación induce a su vez
a p21, bloqueando la entrada de la célula en la fase S.23-25
ALTERACIONES DEL CICLO CELULAR
El control del ciclo celular puede afectarse por alteración de
las concentraciones en cualquiera de las proteínas
reguladoras previamente descritas (figura 2). Por ejemplo,
un aumento de las ciclinas, aun en ausencia de mitógenos,
o el bloqueo de la inhibición por p21 (ya sea por mutación
del mismo o insensibilidad de las cinasas involucradas) fa-
cilitan la transición G1/S.26 Por último, la alteración o pérdida
de pRB9 deja a E2F libre para inducir la transición mencio-
nada. Algunas proteínas virales tienen la propiedad de
secuestrar a pRB y, por lo tanto, asumen el papel de
oncogenes al favorecer la transformación celular. La proteí-
na E7 del virus del papiloma humano y el antígeno T de
SV40 ilustran esta propiedad y favorecen la entrada de la
célula infectada a la fase S, lo cual facilita la replicación viral.
Existen otros factores transcripcionales, que al igual que
E2F, estimulan la transcripción de los genes involucrados
36
en la progresión del ciclo celular. Así, el oncogen c-myc es
también un potente estimulador, por lo que varios cánceres
están asociados a su amplificación.27,28
Cabe destacar que la desregulación del control del ciclo
celular no es suficiente para explicar el proceso maligno, ya
que existen mecanismos de protección de la célula, los que
al detectar anomalías mediante sensores, como p53, inician
una muerte programada,1,29 permitiendo limitar la expansión
clonal de las células alteradas.
APOPTOSIS: MUERTE PROGRAMADA DE LA CÉLULA
La mayor parte de las células sufren un número limitado de
divisiones celulares. Por ejemplo, los fibroblastos humanos
en cultivo alcanzan alrededor de 60 a 80 divisiones antes de
envejecer y perder su capacidad proliferativa. La senescencia
de los cultivos celulares se traduce en una inhibición del
ciclo celular. Se ha propuesto que la longitud de los telómeros,
estructuras repetitivas que se encuentran en los extremos de
los cromosomas, podría constituir el “reloj” indicativo del
número de divisiones por el que ha pasado la célula. En cada
división, los telómeros se acortan de 50 a 100 pb en caso de
que la célula no tenga una actividad de telomerasa, enzima
responsable de su síntesis; cuando los telómeros se vuelven
muy cortos, son detectados como DNA no protegido y repa-
rados mediante recombinación, lo que provoca la fusión de
los cromosomas. El daño al DNA activa a p53 y pRB, lo que
bloquea la división y conduce a la célula hacia la apoptosis.30
De una manera más general, la sobrevida de las células
somáticas requiere señales continuas de supervivencia y
tróficas para impedir la apoptosis.2 Ésta constituye una vía
de protección del organismo al eliminar la célula dañada, y/
o evita su proliferación, la cual constituiría un riesgo poten-
cial por estar dañada su información genética.
Los principales actores del proceso de apoptosis son un
grupo de proteasas: las caspasas que se activan en casca-
da, debilitan y rompen las estructuras celulares. Estas
enzimas se activan vía señales que provienen del exterior31
(al activarse los receptores de la muerte celular) o por vía
interna, cuando la mitocondria libera al citocromo C en el
citosol (figura 3).32 Esta descarga del citocromo C la provo-
ca p53 o condiciones desfavorables (radicales, hipoxia, etc.).
La apoptosis también se regula negativamente por fac-
tores como Bcl2, que estabiliza a la mitocondria, y por
señales de supervivencia inducidas por IGF-1 e IGF-2, entre
otras.
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Figura 3. Vías de activación de la muerte autoinducida. La apoptosis es el resultado de la activación en cascada de proteasas: las
caspasas, por la influencia de factores extracelulares o intracelulares. Se remarcan algunos oncogenes y genes supresores de
tumores involucrados en la regulación de estas vías, así como los puntos susceptibles de alterarse en el cáncer.
Existe una aparente contradicción en la fisiología celular,
ya que se ha demostrado que varios oncogenes que esti-
mulan la proliferación celular tienen un efecto positivo
también sobre la apoptosis; tal es el caso de c-myc y de
E2F.2,33 Sin embargo, eso podría constituir un mecanismo
adicional de protección de la célula contra la expansión
clonal.
La evasión de la muerte programada por la célula se pue-
de efectuar por diferentes mecanismos (figura 3):
1. Eliminación o secuestro de p53 o un factor que partici-
pe en su activación. Algunos productos virales, como el
antígeno T de SV40 o el oncogen E6 del virus del papiloma
humano, tienen la propiedad de neutralizar a p53, al inhibir
la vía apoptótica de la célula infectada.
2. Aumento de Bcl2, que incrementa la estabilidad
mitocondrial y limita la liberación de citocromo. Así se ha
observado que Bcl-2 potencia el efecto oncogénico de c-
myc en varios cánceres.34
3. Aumento de la estimulación de las señales de supervi-
vencia.35
Estos mecanismos diferentes conducen al mismo resul-
tado, ya que al bloquear o disminuir la muerte celular
favorecen la división de células mutadas que proliferan de
manera anormal, induciendo así la expansión clonal.
Existen diferentes tipos de cánceres y, por lo tanto, va-
rios mecanismos se involucran en su surgimiento. Sin
embargo, la mayoría de los investigadores coinciden en que
la plataforma mínima y común para la aparición del cáncer es
la proliferación celular fuera de control y la evasión de la
apoptosis. Estos dos mecanismos se interrelacionan y am-
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bos están estrechamente regulados. La célula dispone de
varios sensores que le permiten detectar las condiciones
exteriores e interiores para, finalmente, conducirla hacia la
proliferación, la diferenciación, el reposo o la muerte celular.
El futuro de la célula se decide principalmente por los cam-
bios en la expresión de los genes y en el patrón de la
proteólisis, en los que se involucran algunas moléculas cla-
ves que estimulan la división celular (oncogenes), o la limitan
aumentando la apoptosis (genes supresores de tumores).
Son múltiples los genes y los mecanismos involucrados en
estos dos procesos y, por lo tanto, existen numerosos blan-
cos potenciales que podrían resultar afectados por
mutaciones que desencadenen la aparición de tumores. No
obstante, los mecanismos de control que posee la célula
mantienen la incidencia de cáncer a niveles muy bajos, to-
mando en cuenta que aproximadamente 1014 células integran
el organismo humano y que la frecuencia de mutaciones es
alrededor de 1-2x 10-7 por gen y por división celular.12
REFERENCIAS
1. Evan GI, Littlewood TA. A matter of life and cell death. Science
1998;281:1317-22.
2. Evan GI, Housden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis
in cancer. Nature 2001;411:342-8.
3. Nurse P. A long twentieth century of the cell cycle and beyond.
Cell 2000;100:71-78.
4. Howard A, Pelc S. Synthesis of deoxyribonucleic acid in
normal and irradiated cells and its relation to chromosome
breakdown. Heredity 1953;6:261-73.
5. Mitchison JM. The biology of the cell cycle. Cambridge:
Cambridge University Press, 1971.
37
Revol de Mendoza A y col.
6. Pardee AB. G1 events and regulation of cell proliferation.
Science 1989;246:603- 8.
7. Chen RH, Waters JC, Salmon ED, Murray AW. Association of
spindle assembly checkpoint component XMAD2 with
unattached kinetochores. Science 1996;274:242-6.
8. Sherr CJ. G1 phase progression: cycling on cue. Cell
1994;79:551-5.
9. Sherr CJ. Cancer cell cycles. Science 1996;274:1672-7.
10. Dulic V, Lees E, Reed SI. Association of human cyclin E with
a periodic G1-S phase protein kinase. Science 1992;257:1958-
61.
11. Otshubo M, Roberts JM. Cyclin-dependent regulation of G1 in
mammalian fibroblasts. Science 1993;258:424-9.
12. Muller R. Transcriptional regulation during the mammalian cell
cycle. Trends Genet 1995;11:173-8.
13. Matsushime H, Quelle DE, Shurtleff SA, Shibuya M, Sherr CK,
Kato JY. D-type cyclin-dependent kinase activity in mammalian
cells. Mol Cell Biol 1994;14:2066-76.
14. Forsburg SL, Nurse P. Cell cycle regulation in the yeasts
Saccharomyces cerevisiae and Schizosaccharomyces
pombe. Annu Rev Cell Biol 1991;7:227-56.
15. Van den Heuvel S, Harlow E. Distinct roles for cyclin-
dependent kinases in cell cycle control. Science
1993;262:2050-4.
16. Beijersbergen RL, Bernards R. Cell cycle regulation by the
retinoblastoma family of growth inhibitory proteins. Biochim
Biophys Acta 1996;1287:103-20.
17. Kennedy BK, Liu OW, Dick FA, Dyson N, Harlow E, Vidal M.
Histone deacetylase-dependent transcriptional repression by
pRB in yeast occurs independently of interaction through the
LXCXE binding cleft. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: 8720-5.
18. Harbour JW, Luo RX, Dei Santi A, Postigo AA, Dean DC. Cdk
phosphorylation triggers sequential intramolecular interactions
that progressively blocks Rb functions as cells move through
G1. Cell 1999;98:859-69.
19. Dyson N. The regulation of E2F by pRB-family proteins. Genes
Dev 1998;12: 2245-62.
20. Datar SA, Jacobs HW, De la Cruz AF, Lehner CF, Edgar BA.
The Drosophila cyclin D-Cdk4 complex promotes cellular
growth. EMBO 2000;19:4543-54.
21. Fantl V, Stamp G, Andrews A, Rosewell I, Dickson C. Mice
38
lacking cyclin D1 are small and show defects in eye and
mammary gland development. Genes Dev 9: 2364-72.
22. Tsutsui T, Hesabi B, Moons DS, Pandolfi PP, Hansel KS, Koff
A, et al. Targeted disruption of Cdk4 delays cell cycle entry
with enhanced p27 (Kip1) activity. Mol Cell Biol 1999;19:7011-
9.
23. Harrington EA, Bruce JL, Harlow E, Dyson N. pRB plays an
essential role in cell cycle arrest induced by DNA damage.
Proc Natl Acad Sci USA 95:11945-50.
24. Wahl GM, Carr AM. The evolution of diverse biological
responses to DNA damage: insights from yeast and p53. Nat
Cell Biol 2001;3:E277-86.
25. Wulf GM, Liou YC, Ryo A, Lee SW, Lu KP. Role of Pin1 in the
regulation of p53 stability and p21 transactivation, and cell
cycle checkpoints in response to DNA damage. J Biol Chem
2002;277:47976-9.
26. Harbour JW, Dean DC. The Rb/E2F pathway: expanding ro-
les and emerging paradigms. Genes Dev 2000;14:2393-409.
27. Amati B, Alevizopoulos K, Vlach J. Myc and the cell cycle.
Front Biosci 1998;3:D 250-68.
28. Baudino TA, Cleveland JL. The max network gone mad. Mol
Cell Biol 2001;21: 691-702.
29. Ryan KM, Phillips AC, Vousden KH. Regulation and function
of the p53 tumor suppressor protein. Curr Opin Cell Biol
2001;13:332-7.
30. Sherr CJ, DePinho RA. Cellular senescence: mitotic clock or
culture shock? Cell 2000;102:407-10.
31. Walczak H, Krammer P.H. The CD95 (APO-1/Fas) and the
TRAIL (APO-2L) apoptosis systems. Exp Cell Res
2000;256:58-66.
32. Hengartner MO. The biochemistry of apoptosis. Nature
2000;407:770-6.
33. Evan GI, Wyllie AH, Gilbert CS, Littlewood TD, Land H, Brooks
M, et al. Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc
protein. Cell 1992;69:119-28.
34. Fanidi A, Harrigton E, Evan G. Cooperative interaction
between c-myc and bcl-2 protooncogenes. Nature
1992;359:554-6.
35. Yu H, Rohan T. Role of the insulin-like growth factor family
in cancer development and progression. J Natl Cancer Inst
2000;92:472-489.
Medicina Universitaria Volumen 6, Núm. 22, enero-marzo, 2004