BASES MOLECULARES

DEL CANCER

INTEGRANTES:
ZUNIGA MARTIN PABLO ANTONIO
VASQUEZ GONGORA BIANCA JUQUILA
CASIANO PEREZ CALEB DOCENTE: JOSE AGLIBERTO DIA
RAMIREZ OLIVERA JOSE MARIA
PEREZ RAFAEL YOKONOI
 ¿QUÉ ES EL CANCER?
Enfermedad de división celular incontrolada, El cáncer es esencialmente una
enfermedad de división celular incontrolada. Su desarrollo y progresión suelen
estar vinculados a una serie de cambios en la actividad de los reguladores del
ciclo celular.

Por ejemplo, los inhibidores del ciclo celular

evitan que las células se dividan cuando las
condiciones no son las adecuadas, por lo
que la reducción de la actividad de estos
inhibidores puede promover el cáncer. 
 INTRODUCCIÓN
El cáncer se caracteriza por ser una
enfermedad multifactorial que afecta el
crecimiento y la proliferación normal de las
células, además de producir alteraciones en
el proceso de diferenciación celular, lo que
condiciona la formación de un tumor en un
tejido específico.
En las células eucarióticas, el ciclo celular
está compuesto de las fases G1, S, G2 y M.
Su regulación es prioritaria y es controlada
por la participación de diferentes proteínas
llamadas ciclinas y cinasas dependientes de
ciclinas (cyclin dependent kinases, CDK).
Ambas actúan cooperativamente, en donde
las CDK fosforilan ciertas ciclinas en un
momento específico y permiten que la
célula continúe el ciclo celular. Además,
es importante considerar que entre las
fases mencionadas existen puntos de
control (checkpoints) que involucran una
maquinaria compleja de proteínas que
verifica si en la célula se dan las
condiciones adecuadas o no para continuar
con la fase siguiente del ciclo celular.
Estos puntos controlan la progresión entre
las fases G1/S, G2/M y M.
 Propiedades básicas de una célula cancerosa

Las alteraciones genéticas que conducen a la

mayoría de los cánceres surgen en el DNA de
una célula somática durante la vida del
individuo afectado. Las células normales no se
dividen a menos que sean estimuladas por la
maquinaria homeostática del cuerpo; ni
sobreviven si han sufrido daños irreparables; ni
vagan lejos de un tejido para iniciar nuevas
colonias en otras partes del cuerpo. Por el
contrario, la mayoría de las células cancerosas
experimenta una rotura de todas estas
influencias regulatorias que protegen al cuerpo
del caos y la autodestrucción. Lo más
importante es que las células cancerosas
proliferan incontrolablemente y producen
tumores malignos que invaden el tejido sano
circundante.
Las células cancerosas no sólo ignoran
las señales que inhiben el crecimiento,
sino que prosiguen creciendo en
ausencia de las señales estimulantes que
requieren las células normales.
CAUSAS DEL CÁNCER
En 1775, Percivall Pott, un cirujano
británico, realizó la primera correlación
conocida entre un agente ambiental y el
desarrollo del cáncer. Pott concluyó que
la alta incidencia de cáncer de la cavidad
nasal y la piel del escroto en los
deshollinadores se debía a su exposición
crónica al hollín.
CANCER: UN DESORDEN
GENETICO
A nivel celular, el desarrollo de un cáncer es un evento muy raro. Cada vez que se examinan
genéticamente las células de un tumor canceroso, invariablemente se descubre que han surgido de
una sola célula. Por tanto, a diferencia de otras enfermedades que requieren la modificación de un
gran número de células, el cáncer es el resultado de la proliferación incontrolada de una única célula
extraña (se dice que el cáncer es monoclonal).

Una de las principales razones por las que un mayor número de células no da lugar a tumores
cancerosos es que la transformación maligna requiere más que una sola alteración genética. Podemos
distinguir dos tipos de alteraciones genéticas que pueden hacernos más propensos a desarrollar un
tipo particular de cáncer: las que heredamos de nuestros padres (mutaciones en la línea germinal) y
las que ocurren durante nuestra propia vida (mutaciones somáticas).
Hay algunos tipos de mutaciones que podemos heredar que nos hacen mucho más propensos a
desarrollar cáncer.

A medida que estos cambios genéticos se producen gradualmente, las células de la línea responden
cada vez menos a la maquinaria reguladora normal del cuerpo y pueden invadir mejor los tejidos
normales. De acuerdo con este concepto, la oncogénesis requiere que la célula responsable de iniciar
el cáncer sea capaz de un gran número de divisiones celulares.

A medida que el cáncer crece, las células de la masa tumoral se someten a un tipo de selección natural
que propicia la acumulación de células con las propiedades más favorables para el crecimiento
tumoral. Por ejemplo, sólo aquellos tumores que contienen células que mantienen la longitud de sus
telómeros serán capaces de crecer ilimitadamente.

Algunos tejidos a menudo generan tumores benignos, que contienen células que han proliferado para
formar una masa que representa una pequeña amenaza de convertirse en maligno. Los lunares que
todos poseemos son un ejemplo de tumores benignos. Los estudios indican que las células
pigmentarias que componen un lunar han sufrido una respuesta que les hace entrar en un estado
permanente de detención del crecimiento, conocido como senescencia.
 DESCRIPCIÓN DE LOS GENES SUPRESORES DE
TUMORES Y ONCOGENES
Los genes supresores de tumores actúan como frenos celulares; codifican proteínas que
restringen el crecimiento celular y evitan que las células se vuelvan maligna.

Los oncogenes, por otro lado, codifican proteínas que promueven la pérdida del control del
crecimiento y la conversión de una célula a un estado maligno. La mayoría de los oncogenes
actúa como aceleradores de la proliferación celular, pero también tienen otras funciones. Los
oncogenes pueden provocar inestabilidad genética, evitar que una célula se vuelva víctima
de la apoptosis o promover la metástasis.
Efectos contrastantes de mutaciones en genes supresores de tumores a) y oncogenes b). Mientras que una mutación en
una de las dos copias (alelos) de un oncogén puede ser suficiente para hacer que una célula pierda el control del
crecimiento, ambas copias de un gen supresor tumoral deben ser eliminadas para inducir el mismo efecto. Como se
discutirá en breve, los oncogenes surgen de los protooncogenes como efecto de mutaciones con ganancia de función,
es decir, mutaciones que hacen que el producto génico presente nuevas funciones que conducen a la malignidad. Por el
contrario, los genes supresores de tumores, sufren mutaciones con pérdida de función y/o desactivación epigenética
que los vuelven incapaces de limitar el crecimiento celular.
Como se verá más adelante, los protooncogenes codifican proteínas que tienen diversas funciones en las actividades
normales de una célula. Los protooncogenes se pueden convertir en oncogenes (es decir, activarse) por diferentes
mecanismos:
1. El gen puede mutar de tal manera que altere las propiedades del producto del gen por lo que ya no funcione de
forma normal (vía a).
2. El gen puede duplicarse una o más veces, lo que produce la amplificación génica y la producción excesiva de la
proteína codificada (vía b).
3. Se puede producir un nuevo ordenamiento cromosómico que mueva una secuencia de DNA de un sitio distante en el
genoma hasta quedar próxima al gen, lo cual puede alterar la expresión del gen o la naturaleza del producto génico (vía
c).
 GENES SUPRESORES DE TUMORES: EL GEN RB

La transformación de una célula normal en una célula cancerosa se acompaña de la pérdida de función
de uno o más genes supresores de tumores.

Los estudios de secuenciación de alto rendimiento han identificado cientos de genes que están
implicados como supresores de tumores en humanos. Algunos de los genes mejor caracterizados,
enumerados en la tabla 16-1, incluyen a los que codifican factores de transcripción (p. ej., TP53 y
WT1), reguladores del ciclo celular (p. ej., RB e INK4a), componentes que regulan las proteínas G
(NF1), una fosfatasa de fosfoinosítido (PTEN) y una proteína que regula la degradación proteica (VHL).
El primer gen supresor tumoral estudiado y finalmente clonado, y uno de los más importantes, se asocia con un raro
cáncer infantil de la retina del ojo, llamado retinoblastoma. El gen responsable de este trastorno se llama RB. La
incidencia de retinoblastoma sigue dos patrones distintos: 1) ocurre con gran frecuencia y a una edad temprana en los
miembros de ciertas familias, y 2) ocurre esporádicamente a una edad más avanzada entre los miembros de la población
en general. El hecho de que el retinoblastoma se presente en ciertas familias sugiere que el cáncer puede heredarse. El
examen de células de niños que padecen retinoblastoma reveló que a un miembro del decimotercer par de cromosomas
homólogos le faltaba una pequeña parte de la porción interior del cromosoma.
El retinoblastoma se hereda como un rasgo genético dominante porque los miembros de familias de alto riesgo que
desarrollan la enfermedad heredan un alelo normal y un alelo anormal.
Knudson propuso que el desarrollo del retinoblastoma requiere que ambas copias del gen RB de una célula retiniana se
eliminen o muten antes de que la célula pueda dar lugar a un retinoblastoma. En otras palabras, el cáncer surge como
resultado de dos “golpes” independientes en una sola célula. En los casos de retinoblastoma esporádico, el tumor se
desarrolla a partir de una célula de la retina en la que ambas copias del gen RB han sufrido una mutación espontánea
sucesiva.
En su función mejor estudiada, la proteína codificada por el
gen RB, pRB, ayuda a regular la transición de las células de
la etapa G1 del ciclo celular a la fase S, durante la cual se
produce la síntesis de DNA.
La transición de G1 a S se acompaña de la activación de
muchos genes diferentes que codifican proteínas que van
desde polimerasas de DNA hasta ciclinas e histonas. Entre
los factores de transcripción implicados en la activación de
los genes necesarios para las actividades de la fase S
figuran los miembros de la familia E2F de los factores de
transcripción, que son objetivos clave de pRB.
La importancia de la pRB como un regulador negativo del
ciclo celular se demuestra por el hecho de que los virus
tumorales de DNA (incluidos adenovirus, virus del
papiloma humano y SV40) codifican una proteína que se
une a la pRB y bloquean su capacidad para unirse a E2F.
La capacidad de estos virus para inducir cáncer en las
células infectadas depende de su potencial para bloquear la
influencia negativa que tiene la pRB sobre la progresión de
una célula a lo largo del ciclo celular. Al usar estas
proteínas bloqueadoras de pRB, estos virus logran el
mismo resultado que cuando se elimina el gen RB, lo que
conduce al desarrollo de tumores.
GENES SUPRESORES DE
TUMORES: EL GEN TP53
El gen TP53 puede tener más nexos con el desarrollo del cáncer humano que
cualquier otro componente del genoma. Recibe su nombre del producto que codifica,
p53, que es un polipéptido que tiene una masa molecular de 53 000 daltones
¿Por qué es tan importante la presencia de p53 para evitar que una célula se vuelva
maligna? Por un lado, p53 parece unirse a una lista muy larga de proteínas
diferentes, así como al DNA, y está involucrada en una amplia gama de actividades
celulares. En su función mejor estudiada, p53 sirve como factor de transcripción que
actúa como un actor crucial en la respuesta de una célula al estrés. Cuando una
célula sufre daño en el DNA, p53 reacciona mediante la alteración de la expresión de
un gran número de genes involucrados en la regulación del ciclo celular, la apoptosis
y la senescencia.
La detención del ciclo celular no es la única manera en que p53 protege a un organismo contra el desarrollo
de cáncer. Como vía alternativa, p53 puede dirigir una célula con daños genéticos a lo largo de una vía que
conduce a la muerte por apoptosis o necrosis, así libera al cuerpo de células con un potencial maligno. Se cree
que p53 conduce la muerte celular a través de varias acciones, incluida la activación de la expresión del gen
BAX, cuya proteína codificada inicia la apoptosis.
 OTROS GENES SUPRESORES
DE TUMORES
Aunque las mutaciones en RB y TP53 están asociadas con una gran variedad de tumores malignos humanos, las
mutaciones en otros genes supresores de tumores se detectan sólo en algunos tipos de cáncer.

Se estima que el cáncer de mama afecta aproximadamente a una de cada ocho mujeres que viven en Estados
Unidos, Canadá y Europa. De estos casos, 5 a 10% se debe a la herencia de un gen que predispone al individuo al
desarrollo de la enfermedad. Después de un esfuerzo intensivo por parte de varios laboratorios, a mediados de la
década de 1990 se identificaron dos genes llamados BRCA1 y BRCA2 como responsables de la mayoría de los
casos hereditarios de cáncer de mama. Las mutaciones BRCA también predisponen a una mujer al desarrollo del
cáncer de ovario, que tiene un índice de mortalidad muy alto.

Las proteínas BRCA son parte de uno o más complejos de proteínas grandes que responden al daño del DNA y
activan su reparación mediante recombinación homóloga. Las células con proteínas BRCA mutantes acumulan
roturas cromosómicas y exhiben un cariotipo altamente aneuploide. En las células con un gen TP53 funcional, la
falla en la reparación del daño en el DNA lleva a la activación de p53, lo que hace que la célula detenga el
progreso del ciclo celular o se someta a apoptosis.
El daño en el DNA inicia la actividad de varias proteínas
codificadas por los genes supresores de tumores y los
protooncogenes. En esta figura simplificada, se advierte
que el daño en el DNA causa roturas de la doble cadena
del DNA (paso 1) que son reparadas por un complejo
multiproteico propuesto que incluye BRCA1 y BRCA2
(paso 2a). Las mutaciones en cualquiera de los genes que
codifican estas proteínas pueden bloquear el proceso de
reparación (paso 2b). Si el daño del DNA no se repara, se
activa un punto de revisión que conduce a un aumento en
el nivel de actividad de p53 (paso 3a). La proteína p53 se
inhibe normalmente por la interacción con la proteína
MDM2 (paso 3b). La p53 es un factor de transcripción
que activa la expresión de 1) el gen p21 (paso 4a), cuyo
producto (p21) causa la detención del ciclo celular, o 2) el
gen BAX (paso 4b), cuyo producto (Bax) causa apoptosis.
La activación de p53 también puede promover la
senescencia celular, pero la vía no está clara.
 ONCOGENES
Los oncogenes codifican proteínas que promueven la
pérdida de control del crecimiento y la conversión de una
célula a un estado maligno.El oncogén mutado más
frecuentemente en tumores humanos es RAS, que codifica
una proteína de unión a GTP (RAS) la cual funciona como
interruptor de apagado para una vía de señalización clave
que controla la proliferación celular y el metabolismo (véase
figura 16-18).Los mutantes RAS oncogénicos usualmente
codifican una proteína cuya actividad de GTPasa no puede
estimularse, y esto deja a la molécula en una forma activa
unida a GTP que emite señales de proliferación continua a lo
largo del camino. Las funciones de varios oncogenes se
resumen en la FIGURA 16-17 y se explican a continuación.
 ONCOGENES QUE CODIFICAN
FACTORES DE CRECIMIENTO
O SUS RECEPTORES
En 1983 se descubrió que el virus del sarcoma simio causante de cáncer contenía un
oncogén (sis) derivado del gen celular para el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF), una proteína presente en la sangre humana.Se descubrió que otro
virus oncogénico, el virus de la eritro- 647 blastosis aviar, es portador de un oncogén
(erbB) que codifica un receptor del EGF al que le falta parte del dominio extracelular
de la proteína que se une al factor de crecimiento. Se esperaría que el receptor
alterado fuera incapaz de emitir señales a la célula para dividirse, pero sucede justo
lo contrario.Se descubrió que varios cánceres humanos espontáneos contienen
células con alteraciones genéticas que afectan los re ceptores del factor de
crecimiento, incluido el EGFR. Con más frecuencia, las células malignas contienen
un número mucho ma yor de receptores en sus membranas plasmáticas que las
células normales
 Oncogenes que codifican las
proteínas cinasas citoplásmicas
Las proteínas cinasas sobre activadas
funcionan como oncogenes al generar
señales que conducen a una
proliferación o supervivencia celular
inadecuada. Por ejemplo, Raf, es una
proteína cinasa de serina-treonina que
encabeza la cascada de la cinasa de
MAP, la principal vía de señalización
para controlar crecimiento en las
células.
Oncogenes que codifican factores
de transcripción
Varios oncogenes codifican proteínas
que actúan como factores de
transcripción. La progresión de las
células a través del ciclo celular requiere
la activación (o represión) oportuna de
una gran variedad de genes cuyos
productos contribuyen de diversas ma
neras al crecimiento y la división
celular.
 Oncogenes que codifican proteínas que
afectan el estado epigenético de la cromatina
La metilación del DNA tiende a silenciar los
genes, mientras que las modificaciones de
las histonas son capaces de activar o
reprimir la transcripción del gen. Estudios
recientes indican que una serie de oncogenes
codifican proteínas que afectan la metilación
del DNA o las modificaciones de histonas.
Estos incluyen DNA metiltransferasas,
hitonas acetilasas y desacetilasas, histonas
metiltransferasas y desmetilasas, y proteínas
presentes dentro de los complejos de
remodelación de cromatina.
Oncogenes que codifican productos
que afectan la apoptosis
cualquier alteración que disminuya la
capacidad de una célula para
autodestruirse aumente la probabilidad
de que esa célula dé lugar a un tumor.
Esto fue evidente en la discusión previa
sobre el papel de la vía PI3K/PKB en la
supervivencia celular y la oncogénesis.
El oncogén más estrechamente
vinculado a la apoptosis es BCL-2, que
codifica una proteína unida a la
membrana que inhibe la apoptosis
ANALISIS DE LA EXPRESION
GENICA
La tecnología para analizar la expresión de genes utilizando micromatrices de DNA (o chips de
DNA) se describió en detalle en la sección 12.10. En resumen, se prepara un portaobjetos de vidrio
que puede contener desde un puñado hasta miles de manchas de DNA, cada mancha contiene el
DNA correspondiente a un solo gen conocido.
Los estudios con micromatrices de DNA demostraron que los perfiles de expresión genética
pueden proporcionar información invaluable sobre las propiedades de un tumor. Se ha encontrado,
por ejemplo, que:
1) la progresión de un tumor está correlacionada con un cambio en la expresión de genes
particulares, 2) ciertos cánceres que parecen ser similares, según los criterios convencionales,
pueden dividirse en subtipos que tienen diferentes características clínicas sobre la base de sus
perfiles de expresión genética, 3) el perfil de expresión genética del tumor de un paciente
individual puede revelar cuán agresivo (es decir, cuán letal) es probable que sea el cáncer y4) el
perfil de la expresión genética del tumor de un paciente individual puede proporcionar pistas sobre
qué tipo de estrategia terapéutica es más probable que induzca la regresión del tumor.
INHIBICIÓN DE LA
FORMACIÓN DE NUEVOS
VASOS SANGUÍNEOS
(ANGIOGÉNESIS)
A medida que un tumor crece en tamaño, estimula la formación de nuevos vasos
sanguíneos, un proceso denominado angiogénesis:
 FENOTIPO MUTADOR: GENES
MUTANTES INVOLUCRADOS
EN LA REPARACIÓN DEL DNA
Si uno considera el cáncer como una enfermedad derivada de alteraciones en el DNA
de las células somáticas, entonces se infiere que cualquier actividad que incremente
la frecuencia de mutaciones genéticas, es posible que aumente el riesgo de
desarrollar cáncer. Como se discutió en el capítulo 13, los nucleótidos que presentan
alteraciones químicas o los nucleótidos que se incorporan de manera incorrecta
durante la replicación se eliminan selectivamente de la cadena de DNA mediante la
reparación del DNA.
 MICRO RNA: UN NUEVO
PARTICIPANTE EN LA
GENÉTICA DEL CÁNCER
Los microRNA son pequeños RNA reguladores que regulan negativamente la
expresión de los mRNA blanco. Puesto que los cánceres surgen como resultado de
una expresión genética anormal, no sería sorprendente descubrir que los miRNA
están involucrados, de alguna manera, en la oncogénesis.
En 2002, se informó que el locus que codifica dos miRNA, miR-15a y miR-16,
sufrían deleción o subexpresión en la mayoría de los casos de leucemia linfocítica
crónica. Más tarde se demostró que estos dos miRNA inhiben la expresión del
mRNA que codifica la proteína antiapoptótica BCL-2, un conocido protooncogén.
 PROTOONCOGENES,
ONCOGENES Y GENES
SUPRESORES
De manera normal, las células responden
DE TUMORES
a señales tanto internas como externas que
estimulan la proliferación celular, lo que
requiere de una regulación en la que
participan diferentes proteínas que
estimulan el ciclo celular. Entre los
numerosos genes relacionados con la
transformación maligna de células se
encuentran dos grandes grupos,
clasificados como oncogenes y genes
supresores de tumores. Ambos presentan
como denominador común su implicación
en la proliferación celular.
Oncogenes
En 1910, Peyton Rous, del Instituto Rockefeller
y ganador del Premio Nobel, experimentó con
sarcoma de pollo. Al inyectar homogeinado de
sarcoma libre de células en pollos sanos se
inducía la misma clase de tumor, planteando la
incógnita de cuál era el agente, molécula o
factor responsable de la tumoración.
De igual forma que los oncogenes, son
determinantes en la evolución del cáncer.
También los genes supresores de tumores o
antioncogenes desempeñan un papel clave en la
tumorogénesis, ya que operan restringiendo o
suprimiendo la proliferación celular bajo ciertas
condiciones.
PROTOONCOGENES Y GENES
SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS
BIOMÉDICO
Proteínas denominadas factores de crecimiento
proporcionan un estímulo externo a la célula; estas
proteínas, al unirse a su receptor en la membrana
celular, interiorizan la señal autoactivándose como
una enzima con capacidad de tirosina cinasa o a
través de segundos mensajeros como puede ser
proteínas G, con lo que se inicia una cascada de
fosforilaciones en proteínas citoplasmáticas que
finalmente modifican factores transcripcionales que
se encuentran en el citoplasma y migran hacia el
núcleo, uniéndose al DNA y activando la expresión
de proteínas que inducen la división celular (fi gura
21-3A). Asimismo, existen señales inhibitorias que
pueden frenar la división celular a través de
mecanismos similares (figura 21-3B). Precisamente,
el balance entre estas dos cascadas de señales es lo
que permite la homeostasis de la división celular en
una célula normal, entre otros mecanismos.
proteínas denominadas factores de
crecimiento proporcionan un estímulo
externo a la célula
Factores de crecimiento
Los factores de crecimiento se unen a
dominios extracelulares de receptores
enclavados en la membrana plasmática,
donde disparan una señal de
transducción. El primer oncogén descrito
como factor de crecimiento fue v-sis,
oncogén procedente del virus del sarcoma
de los simios, similar a la cadena β del
factor de crecimiento derivado de
plaquetas (platelet-derived growth factor,
PDGF).
Receptor con actividad de
tirosina cinasa
El receptor del factor de crecimiento
epidérmico (epidermal growth factor,
EGF) es una proteína transmembranal
con actividad de tirosina cinasa que se
activa cuando se un ización de las cinasas
MAP (mitogen-activated-protein). De
manera importante, la identifi cación de
mutaciones en ras también contribuye al
pronóstico de diferentes tipos de cáncer.
Proteínas G asociadas a membrana Cinasas citoplasmáticas
Un ejemplo típico de estos protooncogenes La mayoría de la actividad cinasa en
implicados en la transducción de señales es la mamíferos la lleva a cabo la
familia de los genes ras, que incluye tres
protooncogenes estrechamente relacionados,
fosforilación de residuos de
Harvey (ha)-ras, Kirsten (Ki)-ras y N-ras. Éstos serina/treonina. Estas cinasas son
codifi can para proteínas de ~21 kDa que están proteínas solubles citoplasmáticas y
en la superfi cie interna de la membrana miembros de la cascada de señalización
plasmática, y su función es unir GTP/GDP a que fosforilan una proteína activándola.
través de su actividad de GTPasa, participando
en vías de transducción de señales que regulan
el crecimiento celular. Las mutaciones
puntuales pueden activar el potencial
oncogénico de los genes ras, alterando la
secuencia aminoacídica de las proteínas p21.
FACTORES
TRANSCRIPCIONALES
Finalmente, la cascada de señales culmina en la activación de genes relacionados con la
división celular, fenómeno que ocurre a través de la activación/inactivación de factores
transcripcionales. El gen c-myc se ha asociado con diversos neoplasmas en un número
amplio de especies, y la alteración en este gen está relacionada con diversos tipos de
cáncer, lo cual sugiere que desempeña un papel clave en los procesos biológicos en la
proliferación celular.
GENES SUPRESORES DE
TUMORES
En términos de la célula, cuando una célula se acelera, se divide, y cuando se frena,
ocurre lo contrario; por ello, los genes supresores de tumor también se conocen como
antioncogenes
Una diferencia entre los oncogenes y los genes supresores de tumor es que los
primeros solamente necesitan de un alelo mutado para que se active su función
tumorigénica.
Por el contrario, en los genes supresores de tumor se necesita que ambos alelos del
gen estén alterados para que no sean funcionales; esto es, tienen un carácter recesivo.
Los mecanismos por los cuales ambos alelos se pueden inactivar pueden ser por el
mismo tipo de mutación o por una mutación diferente. Aunque normalmente se
poseen dos alelos de un gen sin alteraciones, en algunas ocasiones se puede heredar
un gen con uno de sus alelos mutado; sin embargo, el otro alelo tiene la capacidad de
reemplazar la pérdida de función del alelo mutado.
Cuando se pierde esta combinación se da una pérdida de heterocigosidad de los
alelos; esto implica cambios en dos alelos mutados, lo que favorece el desarrollo de
un tumor, condición inicial para el desarrollo del cáncer.
La pérdida de heterocigosidad está relacionada, por tanto, con la teoría de los dos
golpes, que describe la mayor probabilidad de desarrollar un tipo específi co de cáncer
en individuos que heredan un alelo mutado y cuyas células son más susceptibles de
presentar una mutación somática en el alelo normal
Entre los genes supresores de tumores mejor caracterizados en el ser humano se
incluye el gen de retinoblastoma (Rb), localizado en el cromosoma 13 brazo q14.1-
q14.2, y el gen p53, situado en 17p13.1. Existen otros genes supresores de tumores
con una importancia similar, pero se limitan a tipos específi cos de cáncer, como los
genes APC y DCC, situados en 5q21-22 y 18q23.3, respectivamente, cuya signifi
cación clínica se ha limitado al cáncer de colon. Los genes NF-1 y NF-2, cuyas
posiciones en el genoma son 17q11.2 y 22q12.2, se han asociado a neurofi
bromatosis
RETINOBLASTOMA
El retinoblastoma es una enfermedad que se manifiesta por una tumoración maligna en
la retina desde la infancia. Al estudiar esta enfermedad se observó que el cariotipo de
los pacientes con retinoblastoma mostraba una deleción del cromosoma 13, donde se
localiza el gen Rb.
En la forma hereditaria de la enfermedad, uno de los alelos de origen parental porta la
deleción y cuando se altera el otro alelo (no mutado) se desarrolla el tumor. Se ha
reportado hasta 70% de los casos de retinoblastoma con pérdida de heterocigosidad en
células somáticas de la retina.
La inactivación del gen Rb se ha reportado en el
retinoblastoma, el osteosarcoma y el cáncer pulmonar de
células pequeñas. En el caso de las alteraciones en la
expresión génica, se encuentra la metilación del promotor
del gen de Rb en tumores de cerebro. El gen Rb codifica
para una fosfoproteína nuclear implicada en la regulación
del ciclo celular, a través de su unión cíclica a los complejos
ciclina-CDK, específicamente las ciclinas D, E, y al factor
transcripcional E2F. Durante el final de la fase G1 se
fosforila y libera al E2F, lo que permite la transcripción.
Durante la mitosis este gen sufre una desfosforilación y esta
forma hipofosforilada inhibe la proliferación celular
(figura 21-4).