Mdulo 1

ASPECTOS BIOLGICOS DEL CNCER.

GENERALIDADES

1. La clula tumoral y su biologa

A. Gmez, I. Snchez Navarro y J. A. Fresno

2. Etiologa del cncer: Factores externos

B. Castelo y V. Martnez Marn

3. Epidemiologa
P. Zamora y E. Espinosa

4. Prevencin del cncer

A. Pinto y V. Martinez Marn
1
La clula tumoral y su biologa
Introduccin
La palabra cncer se emplea para definir una enferme-
dad en la que clulas anormales se dividen sin control
y pueden invadir otros tejidos. Pero el cncer no es una
nica enfermedad, sino que el trmino cncer abarca
una gran diversidad de enfermedades que pueden pre-
sentarse en cualquier sistema de rganos a lo largo de
todo el reino animal. Existen ms de 100 tipos distintos
de cncer.
Todos los cnceres comienzan en una clula, la unidad
bsica de la vida. Un organismo pluricelular est com-
puesto por muchos tipos de clulas, que crecen y se
dividen de una manera regulada para producir ms c-
lulas a medida que se necesitan para mantenerlo sano.
La multiplicacin celular es un proceso cuidadosamente
regulado y que responde eficazmente a las necesidades
especficas del organismo. En un animal joven, la mul-
tiplicacin celular excede a la muerte celular, de modo
que el animal aumenta de tamao; en un adulto, los
procesos de generacin y desaparicin de clulas se en-
cuentran equilibrados. El cuerpo de un animal funciona
como una sociedad o ecosistema cuyos miembros indi-
viduales son las clulas, que se reproducen por divisin
celular y se organizan en estructuras cooperativas o te-
jidos. El mantenimiento de los tejidos puede analizarse
desde la perspectiva de la ecologa: nacimientos de clu-
las, muertes, hbitats, limitaciones territoriales y mante-
nimiento del tamao de las poblaciones. El nico tema
ecolgico claramente ausente es el de la seleccin natu-
ral: no hay competicin entre las clulas somticas1,2.
Por lo tanto, a diferencia de las clulas que viven ais-
ladas, como las bacterias, que compiten por la super-
vivencia, las clulas de los organismos multicelulares
estn comprometidas a colaborar. Para coordinar su
comportamiento, estas clulas envan, reciben e inter-
pretan un elaborado sistema de seales que sirven como
controles sociales, diciendo a cada una de ellas cmo
y cundo deben actuar. En consecuencia, cada clula
se comporta de una manera socialmente responsable,
parando, dividiendo, diferenciando o murindose por
el bien del organismo. Las perturbaciones moleculares
que trastornan esta armona acarrean serios problemas
para una sociedad multicelular. En un cuerpo humano
con ms de 1014 clulas, miles de millones de ellas expe-
rimentan mutaciones cada da. Alguna de estas muta-
ciones puede proporcionar una ventaja selectiva a una
clula, que le permita dividirse ms que sus vecinas y
convertirse en el germen de un clon mutante de clu-
las proliferativas. Sucesivas rondas de mutacin, com-
peticin y seleccin natural operando en el mbito de
la poblacin de clulas somticas hacen que las cosas
vayan de mal en peor. stos son los ingredientes funda-
mentales del cncer: es una enfermedad en la que clo-
nes mutantes individuales de clulas comienzan a pros-
perar a expensas de sus vecinas y al final destruyen el
conjunto de la sociedad celular. El desarrollo del cncer
puede considerarse, por tanto, un proceso microevo-
lutivo. Este proceso ocurre en una escala temporal de
meses o aos en una poblacin de clulas del cuerpo,
pero depende de los mismos principios de mutacin y
seleccin natural que gobiernan la evolucin de todos
los seres vivos2.

La caracterstica fundamental del cncer es la prolife-
racin de un tipo de clulas distintas, aunque sea sutil-
mente, de la dotacin celular normal del organismo. Su
proliferacin puede ser rpida o lenta, y su acumulacin
puede ser masiva o minoritaria. La clave del problema
estriba en la aparicin y acumulacin de clulas aberran-
tes, diferentes de los tipos celulares normales. Por lo tan-
to, el cncer difiere de la hipertrofia y la hiperplasia en
que stas estn causadas por clulas normales. El cncer suficiente. El organismo tiene multitud de puntos de
se distingue de otros crecimientos celulares anormales
que producen tumores benignos por su independencia
ante las restricciones presentes en los tejidos normales.
Los tumores benignos se expanden y comprimen, pero
no invaden los tejidos adyacentes. Las clulas cancero-
sas acumuladas forman un tejido que ignora las barreras
anatmicas de las membranas basales colindantes. Son
capaces de adentrarse e invadir el espacio de las clulas
normales y eliminarlas por medios qumicos y fsicos3.
Es evidente que, para tener xito con un cncer, una c-
lula debe adquirir un amplio espectro de propiedades
aberrantes a medida que evoluciona. Distintos cnceres
requieren diferentes combinaciones de esas propieda-
des. Sin embargo, puede elaborarse una pequea lista
de las caractersticas bsicas generales de las clulas
cancerosas2,4:
Independencia de las seales internas y externas que
regulan la proliferacin celular.
Evasin de la muerte celular programada (apoptosis).
Sorteo de las limitaciones programadas de la prolife-
racin, evitando la senescencia replicativa y la diferen-
ciacin.
Inestabilidad gentica.
Mantenimiento de la angiognesis.
Capacidad para escapar de sus tejidos de origen (in-
vasin) y para sobrevivir y proliferar en tejidos distan-
tes (metstasis).
La mutacin como motor tumoral
Para ser capaces de combatir el cncer, primero tene-
mos que entender cmo funciona. El cncer, como nor-
ma general, se origina a partir de una clula de origen,
La clula tumoral y su biologa. Cap. 1
portadora de una mutacin que le confiere una ventaja
selectiva sobre sus vecinas. Supongamos que una c-
lula adquiere una mutacin que leimpide entrar en el
programa de senescencia o apoptosis, permitiendo su
divisin continuada. Al estar enclavada en una pobla-
cin de clulas que s respetan estos programas, no tie-
ne competencia al dividirse. ste puede ser el principio
de un nuevo tumor. No obstante, esta mutacin no es
control de la proliferacin celular, as que, para evitar
cada uno de ellos, esta clula y sus descendientes sufren
nuevos episodios de mutacin y de seleccin, maligni-
zndose progresivamente.
La tasa de mutacin, en ausencia de agentes mutagni-
cos, se estima en 10-6.Si se hacen las cuentas con el n-
mero de divisiones celulares que ocurren en la vida de
un ser humano, cada gen mutara miles de millones de
veces. Esto no ocurre gracias a los sistemas de control y
reparacin de daos en el material gentico que tienen
las clulas eucariotas. Sin embargo, las clulas cance-
rosas presentan una tasa de mutacin muy superior al
resto de clulas del organismo: muestran inestabilidad
gentica5.
Esta alta tasa de mutacin dificulta la identificacin
de las mutaciones claves en el desarrollo de un tumor.
El conocimiento de los genes centrales del comporta-
miento canceroso de una clula es vital para su com-
prensin a nivel molecular. Estos genes estn divididos
en dos clases: proto-oncogenes y genes supresores de
tumores. Los primeros se convierten en oncogenes al
sobreactivarse (ganancia de funcin) y suelen ser do-
minantes, es decir, la mutacin en una de las copias del
gen induce la formacin del tumor. Los segundos son
peligrosos cuando se produce una mutacin de prdi-
da de funcin, normalmente por inactivacin de ambas
copias del gen (hiptesis de los two hits)6. Por lo tanto,
oncogenes y genes supresores de tumores son dos caras
de la misma moneda.
Los avances en la biologa molecular del cncer han
permitido la identificacin de cientos de proto-onco-
genes y genes supresores. A lo largo de este captulo
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
vamos a hablar de ellos en su contexto funcional, pero
para ilustrar esta primera aproximacin, vamos a hablar
brevemente de los ejemplos mejor estudiados.
Muchas mutaciones alteran las vas de forma que en-
van una seal de proliferacin cuando no es necesaria,
activando el crecimiento, replicacin y divisin celu-
lar. Un ejemplo sera la activacin del receptor de EGF,
muy comn en los tumores de mama o de protenas
de la familia ras7, que estn por debajo de ste en la
va. Otras vas inhiben la proliferacin; es el caso de la
familia TGF, comn en cnceres de colon, y la mol-
cula Smad4, implicada en cnceres de pncreas y otros
tejidos.
Un punto clave de control celular, que lleva en s la de-
cisin de duplicar el material gentico, est controlado
por la protena pRb. Esta protena secuestra los facto-
res de transcripcin necesarios para el proceso, aparte
de estar implicada en la diferenciacin celular y actuar
como factor de transcripcin6,8,9. Mutaciones en los
complejos ciclina-Cdks, activndolos, y en p16ink4,
inactivndolos, tambin provocan que el ciclo no se de-
tenga en los lugares establecidos.
La resistencia a la apoptosis es una caracterstica cla-
ve de las clulas malignas, permitindoles sobrevivir y
crecer en nmero donde no deberan. La translocacin
del gen de Bcl-2, una protena antiapopttica, bajo el
control de un elemento de regulacin que provoca su
sobreexpresin, es comn en linfomas de clulas B10.
El gen p53, que controla la respuesta celular al dao ge-
ntico, es, probablemente, el gen ms importante en el
cncer humano, mutado en alrededor del 50% de los
casos. El motivo es que est envuelto en tres procesos:
ciclo celular, estabilidad gnica y apoptosis. Este gen acta
limitando el dao: si ste es poco, detiene los procesos
hasta su reparacin, y si el dao es muy grave, activa el
programa de muerte celular. Por lo tanto, una prdi-
da de funcin de p53 en clulas ya mutadas provoca
continuar el ciclo celular, evitar la apoptosis y una alta
inestabilidad gentica, permitiendo futuras mutaciones
que malignicen la clula. Muchas mutaciones pueden
provocar estos errores en las clulas, pero mutaciones
en p53 contribuyen a todos ellos8,11.
Hay muchos otros mecanismos celulares implicados en
el cncer que suscitan un gran inters. Entre ellos des-
tacan los microARN, pequeas molculas de ARN que
no son considerados genes, ya que no codifican pro-
tenas, pero que regulan drsticamente la expresin de
numerosos genes12,13. Tambin habra que resaltar las
modificaciones epigenticas, que escapan de los con-
ceptos tradicionales de mutacin, puesto que son mo-
dificaciones que no afectan directamente a la secuencia
del ADN, pero que regulan la expresin gnica median-
te metilacin de las citosinas, modificaciones qumicas
en las histonas (las protenas que interaccionan con el
ADN y le ayudan a organizarse) y el sellado genmico,
por el cual algunos genes tienen un alelo inactivo en
funcin del parental del que provienen14.
Autosuficiencia con respecto a las
seales de crecimiento
Las clulas normales requieren de la estimulacin de
seales de crecimiento mitognicas para su superviven-
cia. Estas seales se transmiten a las clulas a travs de
receptores transmembrana, que unen diferentes mol-
culas: Factores de Crecimiento difundibles (GF), com-
ponentes de la matriz extracelular y molculas de ad-
hesin e interaccin clula-clula. Muchos oncogenes
actan a travs de estos mecanismos. Las clulas tumo-
rales muestran poca dependencia de estas seales cuan-
do son cultivadas4 y son capaces de crear sus propias
seales de crecimiento, reduciendo as su dependencia
del microambiente del tejido normal. Para adquirir di-
cha autonoma respecto a los factores de crecimiento
utilizan tres estrategias que incluyen la alteracin de
las seales de crecimiento extracelulares, la alteracin
de los receptores transmembrana para estas seales
y la de los circuitos que las traducen a la accin4. Un
ejemplo de factor extracelular que presenta una mayor
produccin es el PDGF, que se sobrexpresa en gliomas
y que ha aparecido hiperactivado en numerosos tumo-
res slidos15. Su relacin con los procesos tumorales fue
descrita hace ms de veinte aos16-18.

Otro ejemplo es el TGF- (Transforming Growth Fac-
tor alpha), que aparece sobrexpresado en carcinomas
que presentan altos niveles de receptores para EGF19.
La mayora de lneas celulares de cncer microctico ex-
presan un pequeo pptido, la bombesina, que estimu-
la el crecimiento al interaccionar con su receptor espe-
cfico y que tambin puede actuar sobre lneas celulares
de cncer no microctico20.
Otra manera de contribuir a una menor dependencia
del entorno es aumentando la expresin de los recep-
tores para las seales de crecimiento. Este aumento
puede ser debido tanto a un incremento en la expresin
como a la amplificacin delreceptor. De esta forma, las
clulas tumorales pueden responder a estmulos que
normalmente no dispararan la seal de proliferacin4.
Esta caracterstica ha encaminado a numerosas tera-
pias hacia la inhibicin de dichos receptores21. EGFR
es una molcula de la familia ERBB que aparece fre-
cuentemente sobrexpresado y mutado en numerosos
tumores. Este funcionamiento anormal da lugar a un
aumento de la proliferacin en condiciones adversas, a
la invasin de tejidos cercanos, as como a un aumento
de la angiognesis, y a la resistencia frente a radiacin y
quimioterapia22. Esta alteracin se ha descrito en cn-
cer de estmago, cerebro, mama y cncer no microc-
tico de pulmn. Her-2 es otro receptor de esta familia
que tambin aparece sobrexpresado con frecuencia en
carcinomas humanos de mama, ovario y estmago. En
otras ocasiones, el receptor se encuentra alterado, de
forma que est constitutivamente activado.
La alteracin del mecanismo de unin entre las clu-
las tumorales y la matriz extracelular es otro proceso
habitual que contribuye a la transformacin. En con-
diciones normales, esta unin ocurre gracias a unos
receptores transmembrana denominados integrinas.
La mayora de las clulas necesitan de estas interaccio-
nes con la matriz para su buen funcionamiento, pero en
los eventos tumorales se encuentran frecuentemente
alteradas, dando lugar al aumento de la motilidad y al
potencial invasivo23, as como a la resistencia a la apop-
tosis e induccin de la proliferacin celular24. Tanto los
receptores de factores de crecimiento unidos a sus li-
La clula tumoral y su biologa. Cap. 1
gandos como las integrinas unidas a la matriz pueden
activar la ruta SOS-Ras-Raf-MAP quinasas.
Los mecanismos ms complejos por los que las clulas
adquieren autonoma de los factores de crecimiento son
a travs de la alteracin de los circuitos de sealizacin
citoplsmicos. Aqu desempea un papel fundamental
la ruta SOS-Ras-Raf-MAP quinasas, que se encuentra
alterada en aproximadamente el 30% de los cnceres
humanos25. Ras se halla unido a la membrana interna
de la clula por una unin covalente a un grupo farnesi-
lo. Esta unin es fundamental para que tanto la protena
normal como la oncognica funcionen como transduc-
tores de seal. Los inhibidores de la farnesil transferasa,
la enzima que aade el grupo farnesilo a la membrana,
y los mimticos de la farnesil cistena, como el cido S-
farnesil tiosaliclico, impiden la localizacin de ras en
la membrana26. Estos inhibidores, que han demostrado
reducir la proliferacin normal de las clulas en culti-
vo, estn actualmente en ensayos clnicos para diversos
tumores, incluido el cncer de colon. La activacin va
receptores tirosina cinasas (RTK, como los ERBBR y
las integrinas) activa a los factores intercambiadores de
nucletidos de Guanina de Ras (RasGEF), induciendo
el intercambio de GDP por GTP en ras. El complejo
activo Ras-GTP adopta una conformacin que tiene
gran afinidad por mltiples efectores que disparan y
activan una gran diversidad de cascadas intracelulares,
que, junto con otras rutas independiente de ras, llevan
a un cambio en el comportamiento celular26. La forma
constitutivamente activa de la oncoprotena ras se ex-
presa en carcinomas de vejiga, colon, mama, piel, neu-
roblastomas y leucemias27.
Insensibilidad a las seales de
inhibicin de crecimiento
Una de las caractersticas fundamentales de las clulas
tumorales es la ausencia de respuesta a las seales de
inhibicin de la proliferacin4. Una de las molculas
solubles cuya funcin normal es la inhibicin del cre-
cimiento es TGF- (Transforming Growth Factor beta),
que ha sido descrito como implicado en la regulacin
del crecimiento celular, diferenciacin, apoptosis, ad-
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
hesin y motilidad28,29. El polipptido TGF- puede
interaccionar con sus receptores transmembrana, per-
mitiendo as que TR II fosforile a TR I, iniciando
la cascada de sealizacin28,30. Una vez activado el re-
ceptor, est preparado para interaccionar con Smads
(R-Smads, Co-Smads e I-Smads), protenas efectoras
que, a su vez, pueden interaccionar con otras molcu-
las (factores de transcripcin como AP1, FAST, CBP/
P300, TFE3, ATF2, PEBP2/CBF o el receptor de la vi-
tamina D). Esta interaccin es la que permite la activa-
cin o represin de grupos de genes especficos que di-
rigen los procesos descritos anteriormente. As mismo,
la expresin de las Smads est regulada por la accin
de receptores tirosina quinasa (como los descritos en
el apartado de los factores de crecimiento). Al mismo
tiempo,la ruta de TGF- est conectada con diversas
vas de sealizacin. Un ejemplo es su conexin con c-
Myc: TGF- inhibe la expresin de c-Myc, y un aumen-
to en la expresin de c-Myc disminuye la inhibicin de
crecimiento mediada por TGF-.
Otra de las maneras habituales de escapar de las sea-
les inhibitorias del crecimiento es a travs de la prote-
na de retinoblastoma (pRb). En su funcin normal,
en el estado hipofosforilado, pRb bloquea la prolifera-
cin secuestrando a los factores de transcripcin E2F,
necesarios para la progresin del ciclo celular (tran-
sicin G1-S). La alteracin de esta protena permite
la liberacin de E2F y la consiguiente proliferacin
insensible a las seales de anticrecimiento. TGF- es-
timula la sntesis de p15 INK4B y protenas p21, cuya
funcin es bloquear los complejos ciclina-Cdks res-
ponsables de la fosforilacin e intractivacin de pRb4.
La mutacin de componentes de esta ruta puede oca-
sionar la activacin constitutiva de estos complejos,
provocando la hiperfosforilacin de pRb4. Este pRb
hiperfosforilado disparara la proliferacin celular de-
bido a la liberacin de E2F.
El programa citosttico, a menudo, se pierde en cn-
cer. El receptor tipo-II (TR-II) se encuentra alterado
en cnceres de elevada inestabilidad de microsatlites,
como los cnceres espordicos de colon y cnceres
gstricos. Tambin son frecuentes este tipo de altera-
ciones en cnceres de colon no polipsico hereditario
y en cnceres de colon estables para los microsatlites,
en linfomas de clula T y en carcinomas de cabeza y
cuello. Las alteraciones en el otro receptor (TR-I)
son menos frecuentes y ocurren en ovario, mama,
pncreas y linfomas de clula T. Tambin son usuales
los errores en la ruta de sealizacin en las protenas
Smads en cnceres colorrectales y, en menor medida,
en pulmn. Las mutaciones en Smad4 son muy ha-
bituales en carcinomas de pncreas28,29. La ruta Ras/
MAPk puede tambin impedir la inhibicin de la pro-
liferacin mediada por TGF- de diferentes maneras,
como la fosforilacin de Smad2 y la resistencia a la en-
trada en parada de ciclo celular29.
Apoptosis
La habilidad de las poblaciones tumorales para crecer
en nmero depende no slo de su capacidad prolife-
rativa, sino de su tasa de desgaste. Este desgaste est
representado, fundamentalmente, por la apoptosis o
muerte celular programada. La resistencia a este pro-
ceso es una caracterstica de la mayora de los tipos de
cncer, si no de todos.
La apoptosis en clulas de mamfero est mediada por
una familia de cistena proteasas: las caspasas31. Estas
protenas estn presentes en la clula en forma de pro-
caspasas inactivas. Cuando las caspasas iniciadoras (cas-
pasa-8 y -9) se activan por oligomerizacin, digieren a
las proto-caspasas efectoras (caspasa-3, -6 y -7), activn-
dolas. Las caspasas efectoras activas digieren a un grupo
especfico de sustratos celulares, que regulan de forma
ordenada la destruccin de la clula. Una vez disparado,
el programa sigue unos pasos precisos: las membranas
celulares se disgregan, el citoplasma y el citoesqueleto
se derrumban, el citosol es consumido, los cromosomas
se degradan y el ncleo se fragmenta32. La apoptosis es
un proceso controlado, no provoca inflamacin, como
la necrosis, y no deja huella en el tejido en que sucede,
ya que los cuerpos apoptticos son absorbidos y recicla-
dos por las clulas colindantes. Este proceso es crucial
en el desarrollo embrionario, as como en el manteni-
miento de la homeostasis del individuo.

Hay distintos mecanismos que desencadenan la apop-
tosis, tanto internos daos en el ADN (mediada por
p53), desequilibrio de seales incluyendo la accin de
oncogenes (ras, c-myc, Jun, Fos, etc.), insuficiencia por
factores de crecimiento o hipoxia (HIF), etc., como
externos agentes fsicos (radiacin UV) o qumicos
(etopsido, cisplatino), virus, prdida de la territoriali-
dad, deficiencia en seales disparadas por la interaccin
con la matriz extracelular, etc.4. Estos mecanismos
activan una de las dos vas cannicas que controlan la
apoptosis:
La va extrnseca o de receptores de muerte, que se ac-
tiva por la unin de diversas seales a los receptores de
membrana de la superfamilia de receptores del factor
de necrosis tumoral, como Fas, TNF-R1, receptores de
TRAIL 1 y 2, etc. Su activacin por la unin de distin-
tos ligandos (FasL, TNF, TRAIL, etc.) provoca la oli-
gomerizacin de la molcula citoslica FADD (domi-
nio de muerte asociado a Fas), que dirige la activacin
por oligomerizacin de las caspasas 8 y 10, disparando
el programa apopttico33,34. Esta va es la utilizada por
los linfocitos T citotxicos, que presentan en su super-
ficie el ligando de Fas (FasL), para inducir la apoptosis
en determinadas clulas, como aquellas que muestran
en su superficie oligopptidos que funcionan como
marcadores tumorales35.
La va intrnseca o mitocondrial, que implica la per-
meabilizacin de la membrana mitocondrial externa, lo
que permite la liberacin al citoplasma de citocromo c,
que, junto a caspasa-9 y APAF1 (Factor de Activacin
de Peptidasas Apoptticas 1), forman el apoptosoma,
encargado de digerir la procaspasa-3 , activndola y dis-
parando el proceso apopttico. Esta va est controlada
por protenas de la familia de Bcl-2. Las antiapoptticas
Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W y Mcl-1 se unen a las proapoptti-
cas Bax y Bak, neutralizndolas. La inactivacin de Bcl-
2 por protenas de la familia proapopttica BH3-only
(Bid, Bad, Bim, Puma, Noxa...) libera Bax y Bak, que
se insertan en la membrana mitocondrial externa, ge-
nerando canales para la salida del citocromo c y otros
polipptidos proapoptticos, como Smac/DIABLO,
que provocan la liberacin de caspasa-3, -7 y -9 rete-
La clula tumoral y su biologa. Cap. 1
nidas por XIAP (inhibidor de la apoptosis asociado al
cromosoma X)33,36.
Se han descrito muchas alteraciones tumorognicas
que afectan a las rutas apoptticas. Quizs la ms co-
nocida sea la relacin entre la translocacin de Bcl-2 al
locus de una inmunoglobulina y el linfoma folicular de
clulas B10. La importancia de p53 en la induccin de la
apoptosis tambin es muy importante; este gen, muta-
do en ms del 50% de clulas humanas, integra multi-
tud de seales y decide si la clula debe entrar o no en
apoptosis11. Defectos en MYC afectan a la va de Fas,
dando lugar a cnceres hematopoyticos37. La va de
AKT-PI3K, activada por el oncogn ras, inhibe la apop-
tosis provocando la expresin de Bcl-XL y translocan-
do MDM2, un inhibidor de p53, al ncleo, inhibiendo
la apoptosis38.
Existen varios procesos, ms o menos conocidos, im-
plicados en la muerte de las clulas que presentan ca-
ractersticas morfolgicas distintas de las apoptticas39.
Dado que la mayora de clulas tumorales son incapaces
de entrar en apoptosis, la induccin de estas vas alter-
nativas est emergiendo como una nueva estrategia tera-
putica en cncer. Los procesos de autofagia y catstro-
fe mittica conducen a la muerte celular de una forma
caspasa-independiente, mediante rutas alternativas.
La autofagia, considerada por algunos como el meca-
nismo de muerte tipo II40, es un proceso por el cual la
clula recicla tanto protenas como orgnulos daados.
Estos materiales se incorporan a una estructura mem-
branosa, el autofagosoma, que se fusiona con un liso-
soma, producindose la degradacin de su contenido.
Este proceso se desata en condiciones de falta de nu-
trientes, procurando a la clula un autosustento tem-
poral. En el mbito molecular, se sabe que esta va est
gobernada por la ruta de las PI3K y de mTOR. Incluso
hay estudios que demuestran la relacin directa entre
la autofagia y el cncer. Se ha descubierto que el gen
BECN1, implicado en la sealizacin de PI3K, encar-
gado de inducir la autofagia ante la falta de alimento,
est monoallicamente delecionado en un alto porcen-
taje de cnceres de mama, ovario y tero. Adems, se
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
sabe que la protena BENC1 interacciona con Bcl-2
mediante un dominio de inhibicin BH341.
La catstrofe mittica es un proceso de muerte celular
provocado por una mitosis aberrante. El ciclo celular
est compuesto por cuatro fases distintas: G1, S (sn-
tesis), G2 y M (mitosis). Asimismo, cuenta con varios
puntos de control que bloquean su progresin ante
cualquier anomala. El paso de G2 a M necesita que la
fosfatasa CDC25C desfosforile la quinasa dependiente
de ciclina 1 (Cdk1), que dispara la entrada en mitosis.
Cuando hay algn problema en el ADN, el punto de
control G2 impide la entrada en mitosis mediante la
accin de las molculas sensoras de dao genotxico
ATM y ATR. Ante el dao, estas molculas activan las
quinasas del checkpoint 1 y 2 (CHK1 y CHK2) que fos-
forilan CDC25C, inactivndola. CDC25C fosforilada
se asocia a 14-3-3-sigma, de la ruta de p53, se trasloca
al ncleo e inhibe la expresin de Cdk1, estableciendo
el bloqueo en G2. El gen p53 ayuda a mantener el blo-
queo mediante p21, que se une a los complejos Cdk1-
ciclinas, inactivndolos42. Defectos en la maquinaria de
control provocan la entrada en mitosis de forma prema-
tura, provocando fallos en el huso mittico, ruptura de
los cromosomas, etc. Esto provoca la muerte de la clu-
la por catstrofe mittica. Algunos frmacos que daan
los microtbulos tambin provocan catstrofe mitti-
ca, como es el caso del paclitaxel. Diversas molculas
implicadas en mitosis estn relacionadas con la tumo-
rognesis; las ms conocidas son las de la familia de au-
roras cinasas y la survivina, perteneciente a la familia de
las IAP (protenas inhibidoras de la apoptosis)43.
Un objetivo importante del desarrollo de frmacos
contra el cncer es facilitar la apoptosis en las clulas
neoplsicas. Para ello, se han probado distintos aborda-
jes teraputicos. En lo que se refiere a la va extrnseca,
se han realizado ensayos clnicos basados en la admi-
nistracin de TRAIL y varios anticuerpos agonistas
de distintos receptores de muerte. Este tipo de terapia
provocala activacin de dichos receptoresy, con ello, el
inicio de la apoptosis. En cuanto a la va intrnseca, se
prob, sin mucho xito, un oligonucletido antisentido
de Bcl-2, que impide su sntesis, y, ms recientemente,
se han testado medicamentos en los siguientes niveles
de la ruta de sealizacin: inhibiendo de la funcin de
Bcl-2 y Bcl-xl, por un lado, y la de XIAP, por el otro,
usando peptidomimticos del dominio inhibidor BH3
y el pptido Smac/DIABLO, respectivamente44,45.
En cuanto al resto de mecanismos de muerte celular, se
sabe que el tamoxifeno induce la formacin de vacuo-
las autofgicas, y se estn empleando distintos tipos de
inhibidores de la survivina, que protege a las clulas de
la catstrofe mittica43.
Potencial replicativo ilimitado.
Telmeros, telomerasa y factores de
Hayflick
Una de las caractersticas que diferencian a una clu-
la normal de una tumoral es su capacidad de replica-
cin. Hasta hace cincuenta aos se pensaba que las
clulas podan ser cultivadas de forma ilimitada, y fue
Hayflick quien plante que las clulas normales tenan
limitada la capacidad para dividirse cuando eran culti-
vadas in vitro, no as las clulas tumorales que podan
proliferar indefinidamente46,47. Hayflick hipotetiz la
existencia de unos factores cuya prdida limitara la
capacidad divisoria de las clulas normales46,48. Y fue
Olovnikov quien trat de dar una primera explicacin
a esta deficiencia: la enzima que llevaba a cabo la poli-
merizacin del ADN no poda elongar la regin inicial
en la que se anclaba, de forma que esa porcin queda-
ba sin replicar. James Watson, de forma independiente,
lleg a la misma conclusin47. Olovnikov razon que
esta zona del ADN deba de estar compuesta por se-
cuencias repetidas no informativas, ya que, de no ser
as, seran incompatibles con la vida. Esta regin re-
petitiva result ser los telmeros. Posteriormente, se
descubri que la capacidad limitada para la divisin
de los fibroblastos estudiada por Hayflick era debida
al acortamiento telomrico. Ms tarde se descubrieron
dos mecanismos mediante los cuales las clulas inmor-
tales evitaban el acortamiento telomrico. La primera
de ellas y ms habitual es la actividad de la funcin
telomerasa, una enzima ribonucleoprotica capaz de
elongar los telmeros en cada divisin, impidiendo as

su acortamiento. Esto fue estudiado en el microorga-
nismo Tetrahymena por el grupo de Greider y Black-
burn a mediados de los aos 8047.
El segundo mecanismo capaz de mantener intacta la
longitud telomrica es la denominada ALT (Alternative
Lenghtening of Telomeres), que implica recombinacin
homloga entre telmeros48. El acortamiento telomri-
co es, pues, uno de los factores de Hayflick que parti-
cipan en la senescencia celular, y estos dos mecanismos
que ayudan a evitarla contribuyen a favorecer la trans-
formacin celular.
El mantenimiento de la longitud telomrica es un me-
canismo que participa directamente en la capacidad
replicativa ilimitada. Otro es la evasin de la senescen-
cia celular mediante la des-represin del locus INK4a/
ARF y el dao al ADN. En condiciones normales,
p16INK4a es un inihibidor de las quinasas dependien-
tes de ciclinas Cdk4 y Cdk6 que provoca la parada del
ciclo celular en G1. La funcin de ARF es regular la es-
tabilidad de p53 mediante la inactivacin de la ligasa
ubiquitina dependiente MDM2, cuya funcin normal
es degradar p534. Ets-1 es un regulador positivo de P16
INK4a, cuya expresin aumenta con la edad, a la vez
que la de p16INK4a. Bmi1 es un regulador negativo de
la familia Polycomb que disminuye con la edad48. Los
bajos niveles de los productos de este locus predispo-
nen al crecimiento tumoral.
La senescencia puede activarse, por tanto, mediante
dos mecanismos: uno reversible, dependiente de p53, y
otro irreversible, mediado por INK4a/pRb y rutas p53.
El dao al ADN puede desencadenar las rutas de p53
que llevan a disparar la autodestruccin, induciendo la
apoptosis, o a sacar a las clulas del circuito de proli-
feracin,activando su senescencia48. Muchos frmacos
quimioterpicos ejercen su accin causando dao en el
ADN de las clulas tumorales.
Como hemos visto, hay varios mecanismos que ayudan
a disminuir el potencial replicativo de las clulas tumo-
rales mediante la induccin de la senescencia tumoral
La clula tumoral y su biologa. Cap. 1
(el acortamiento telomrico, la desrepresin del locus
p16INK4a y el dao al ADN). Pero sta tambin puede
ser inducida por la expresin de oncogenes. Este meca-
nismo permite parar el crecimiento de clulas daadas.
La senescencia, por consiguiente, controla la prolifera-
cin de grupos celulares en estadios premalignos del
desarrollo tumoral48.
Angiognesis
Otro de los mecanismos alterados que diferencian un
tejido normal de otro tumoral es la formacin de nue-
vos vasos sanguneos, es decir, la angiognesis, que
es imprescindible para que la masa tumoral reciba el
oxgeno y los nutrientes necesarios para su crecimien-
to4,49-52. Esto fue descrito por primera vez a principios
de los aos setenta por Judah Folkman53 y desde enton-
ces ha sido uno de los campos de investigacin ms pro-
lficos en el presente libro se le dedican dos captulos
(uno sobre la biologa del proceso y otro acerca de fr-
macos especficos que bloquean sus rutas). Hay que
diferenciar la angiognesis fisiolgica de la tumoral. La
primera, que es distinta de la arteriognesis y de la lin-
fangiognesis, ocurre en procesos como el desarrollo, la
reproduccin y la cura de heridas, suele ser localizada y
tiene lugar en un periodo corto de tiempo. La angiog-
nesis tumoral, en cambio, puede durar meses y es nece-
saria para que los tumores lleguen a metastatizar49. La
formacin de vasos sanguneos es un proceso complejo
finamente regulado que depende del equilibrio entre
numerosas seales estimuladoras e inhibidoras, como
integrinas, angiopoyetinas, quimioquinas, molculas
de unin, sensores de oxgeno, inhibidores endgenos
y otros51. Los tumores permanecen quiescentes hasta
que el balance entre factores proangiognicos y antian-
giognicos se decanta hacia los primeros, permitiendo
la neovascularizacin53.
Uno de esos factores es la angiopoyetina-1, que se une
a su receptor endotelial TIE-2 y permite el manteni-
miento del estado normal de los vasos sanguneos.
Otro de ellos es el Factor de Crecimiento de Endotelio
Vascular (VEGF), que puede ser secretado por las c-
lulas tumorales y que puede unirse a sus receptores VE-
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
GFR-2 y neuropilina en las clulas endoteliales49. Esta
molcula es una de las dianas teraputicas de los fr-
macos antiangiognicos de ltima generacin, como el
avastin (bevacizumab), desarrollado por Genentech50.
La estimulacin de las clulas endoteliales por VEGF
permite que stas liberen mtalo proteinasas de matriz
extracelular (MMP), tambin secretadas por las clu-
las tumorales. De esta forma, se degrada el estroma y
se reclutan nuevas protenas proangiognicas49. Otros
de los factores proangiognicos ms habituales son
los Factores de Crecimiento de bsicos de Fibroblas-
tos (bFGF 1/2), que se unen a sus receptores tirosina
quinasas4. Tambin se libera el Factor de Crecimiento
Derivado de Plaquetas (PDGF), producido por cier-
tos tumores y que estimula la expresin de su recep-
tor en las clulas endoteliales, y la angiopoyetina-2,
que compite con la angiopoyetina-1 por su receptor,
induciendo la degradacin de la membrana vascular
y la migracin de clulas endoteliales49. Las integrinas
tambin participan, permitiendo el anclaje de las c-
lulas endoteliales. Ciertas molculas proangiognicas
favorecen la sntesis de estas integrinas endoteliales.
Adems de los factores proangiognicos, existen mo-
lculas inhibidoras endgenas, como la endostatina, la
angiostatina y la trombospondina-1, que participan en
el proceso de neovascularizacin.En muchos cnceres
la expresin de estas molculas inhibidoras est dismi-
nuida. Se conocen ms de veinte factores inductores
de angiognesis y un nmero similar de protenas inhi-
bidoras endgenas4.
Invasin y metstasis
La metstasis es un proceso complejo, que consta de
dos fases claramente diferenciadas. En una primera fase,
el tumor escapa del epitelio donde se origin, invadien-
do el tejido subyacente y volvindose localmente inva-
sivo. Esta invasin local requiere evitar los mecanismos
de unin clula-clula y clula-matriz extracelular. En
la segunda fase, las clulas tumorales viajan hasta otros
tejidos y forman colonias, proceso conocido como me-
tstasis. En esta fase, las clulas penetran en el sistema
sanguneo o linftico, viajan por l y se extravasan en
otro tejido, creciendo en un ambiente extrao. Slo un
pequesimo porcentaje de las clulas que se despren-
den del tumor primario acaban implantndose en otros
tejidos; el resto muere en el intento54. Todas estas nue-
vas caractersticas que definen a las clulas metastsicas
requieren un nuevo conjunto de mutaciones, provo-
cando en esas clulas un cambio de fenotipo epitelial a
mesenquimal, resultado de la reactivacin y la prdida
de regulacin de programas celulares relacionados con
la curacin de heridas y/o la embriognesis54,55.
Las metstasis son culpables del 90% de las muertes
por cnceres en humanos y muestran muy diversas ma-
nifestaciones clnicas, en funcin del tejido en el que se
origin el tumor primario. Por ejemplo, mientras que
los tumores de clulas pequeas suelen presentar me-
tstasis muy extendidas en el momento del diagnstico
inicial, los glioblastomas rara vez metastatizan fuera del
SNC. An ms curiosos son los casos de las microme-
tstasis de cncer de mama, que se mantienen en es-
tado latente varios aos, reapareciendo como lesiones
incurables sin que se sepa qu las activa, o las metstasis
del neuroblastoma peditrico, que a veces remiten de
forma espontnea54.
Cuando un tumor alcanza el milmetro cbico de tama-
o, las clulas centrales estn fuera del rango de difu-
sin del oxgeno y otros nutrientes necesarios para la
supervivencia. La respuesta a la hipoxia, mediada por
HIF (Factor Inducible por Hipoxia), provoca la libe-
racin de citoquinas y factores de crecimiento, como
PDGF, TGF-, TGF- y VEGF, que activan los pro-
gramas celulares de crecimiento y angiognesis56. Es el
momento crtico para el inicio de una metstasis.
Algunas de las molculas implicadas en el proceso de
invasin local participan en el anclaje de las clulas tu-
morales a su tejido, mediante uniones entre las clulas
y de stas con la matriz extracelular. Las uniones clula-
clula estn reguladas, principalmente, por miembros
de las familias de inmunoglobulinas y cadherinas. La
cadherina-E, por ejemplo, aparece alterada en la mayo-
ra de cnceres, as como la -catenina. El anclaje a la
matriz se produce, sobre todo, mediante las integrinas.
Las clulas tumorales suelen presentar una expresin

aberrante de integrinas, mediada por una sealizacin
bidireccional con las rutas de factores de crecimiento,
provocando la inhibicin de la apoptosis y activando
los programas de proliferacin celular, remodelacin
de la matriz extracelular, migracin y angiognesis24.
Adems, las clulas cancerosas, al igual que los fibro-
blastos, producen y secretan al medio enzimas de la
familia de las metaloproteinasas, capaces de degradar
prcticamente todos los componentes de la matriz
extracelular colgeno, laminina, fibronectina y pro-
teoglicanos57, facilitando la prdida de adhesin a la
matriz extracelular.
Las clulas normales, al tratar de impedir el crecimiento
y la diseminacin del tumor, secretan citoquinas proin-
flamatorias55, que inducen dao en el ADN, inhiben su
reparacin y bloquean la apoptosis. Adems, inducen la
angiognesis, facilitando el crecimiento del tumor. Este
proceso se asocia con sndromes clnicos de caquexia y
coagulopatas58.
La eleccin de las clulas tumorales de adentrarse en
los vasos sanguneos o linfticos responde a distintos
motivos. Los ganglios linfticos aparecen como nichos
ideales para nuevos asentamientos tumorales y son, ge-
neralmente, el primer sitio con metstasis en muchos
tipos de cnceres. Esto hace que sean crticos para la
estadificacin y el pronstico del tumor59.
Los vasos linfticos presentan menores restricciones f-
sicas que los sanguneos, ya que carecen de uniones in-
terendoteliales estrechas y de las capas de msculo liso
y membrana basal, permitiendo una ms fcil extrava-
sacin. Igualmente, el sistema de flujo pasivo linftico
parece beneficiar la supervivencia de las clulas circu-
lantes frente a las fuerzas hemodinmicas de los vasos
sanguneos. Sin embargo, experimentos de inhibicin
de crecimiento de los vasos linfticos en modelos ani-
males han demostrado que este tipo de vasos no son
imprescindibles cuando el tumor alcanza el tamao cr-
tico de 0.4 mm de dimetro, mientras que la aparicin
de vasos sanguneos es clave en la sustentacin del tu-
mor60. Aunque parece que esta necesidad es con respec-
to a los nutrientes, y no tanto como va de dispersin.
La clula tumoral y su biologa. Cap. 1
Otro factor a tener en cuenta en el proceso de extra-
vasacin es el tipo de migracin celular (ameboide o
fibroblstica frente a migracin de agregados celula-
res), determinado por las caractersticas de la matriz
extra-celular y el estado de las uniones clula-clula61,
que determinan el grado de adhesin de la clula tu-
moral a su entorno. Tambin es destacable el papel de
los macrfagos, que polarizan el movimiento hacia los
vasos linfticos mediante quimiotaxia mediada por
EGF-EGFR62.
Los gradientes de citoquinas y las quimioquinas juegan
un papel central en la direccin de los movimientos
de las clulas tanto en procesos homeostticos como
patolgicos63.
Algunas citoquinas atraen a las clulas tumorales, in-
terviniendo en la metstasis. ste es el caso del SDF-1,
secretado por las clulas estromales del hueso, que atrae
a clulas cancerosas de mama y pncreas. stas secretan
citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, entre otras), que
provocan la maduracin y proliferacin de osteoclas-
tos, producindose la ostelisis de la matriz sea. Este
proceso libera factores de crecimiento (IGF, TGF-)
que activan la proliferacin de las clulas tumorales, re-
sultando un crculo vicioso de destruccin de hueso y
crecimiento tumoral64.
La mayora de los cnceres tienen una red de quimio-
quinas compleja, que influyen en la respuesta inmune
ante el tumor. Las clulas tumorales pueden expre-
sar receptores de quimioquinas, siendo capaces de
responder a gradientes de stas. Ambos tipos de recep-
tores, CC y CXC, han sido detectados en clulas malig-
nas, mientras que sus ligandos se expresan en los luga-
res de formacin y dispersin del tumor, sugiriendo un
papel importante de la familia de las quimioquinas en el
crecimiento tumoral y la metstasis65.
Clulas madre del cncer
Como hemos ido comentando a lo largo del captulo, se
conocen multitud de genes y rutas sealizadoras impli-
cadas en la gnesis y la progresin tumoral. No obstan-
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
te, las poblaciones celulares susceptibles de sufrir esta
malignizacin no estn definidas en la mayora de los
cnceres. Estudios recientes indican que una pequea
poblacin de clulas, con capacidad autorregenerativa
intrnseca, est presente en algunos, si no en todos, los
tumores65.Estas poblaciones celulares pueden derivar
tanto de clulas madre propiamente dichas como de
clulas progenitoras que han adquirido la capacidad de
autorregenerarse66.
Las clulas madre se caracterizan por realizar una
divisin celular autorregenerativa, es decir, una divi-
sin asimtrica que produce una clula igual a la pri-
mera y una clula progenitora que acaba perdiendo
el potencial regenerativo a lo largo de sucesivas divi-
siones. Al contrario que las clulas madres embrio-
narias, que son pluripotenciales (capaces de generar
cualquier tipo celular), las clulas madre de tejidos
adultos dan lugar tan slo a unos pocos tipos celula-
res. Adems, son escasas en nmero y, por ello, muy
difciles de estudiar67.
Estas clulas poseen mecanismos para su proteccin
ante agentes citotxicos externos, lo que les confiere
una mayor resistencia frente a determinados frmacos,
una resistencia intrnseca a la apoptosis y la capacidad
innata de migrar a tejidos distantes67,68-70.
La mayora de los cnceres tienen lugar en tejidos
con una tasa de regeneracin elevada, como la piel
y los epitelios. En esos tejidos, las clulas madre son
las nicas que tienen un tiempo de vida suficiente-
mente largo como para acumular las anomalas ge-
nticas necesarias para sufrir una transformacin
maligna71. Por lo tanto, segn esta hiptesis, una pe-
quea fraccin de clulas, con capacidad autorrege-
nerativa, resistentes a la apoptosis y con capacidad
migratoria, sufren una desregulacin de su capaci-
dad autorregenerativa por una mutacin, siendo las
responsables del origen de los tumores malignos.
Hay multitud de rutas implicadas en la autorregene-
racin de estas clulas que son susceptibles de sufrir
alteraciones, como las rutas de Notch, Wnt y Hh,
PTEN y Bmi172-76.
Las cancer stem cells fueron descritas por primera vez
en pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (AML)77.
Los tumores malignos presentaban unas poblaciones
celulares muy heterogneas, que podan ser separadas
en funcin de sus marcadores de superficie mediante
citometra de flujo. Tambin se han descrito en cncer
de mama, glioblastoma y meduloblastoma67.
A pesar del enorme inters que ha despertado esta nue-
va teora sobre el origen y desarrollo del cncer, an es
muy pronto para ver resultados clnicos derivados de su
estudio. Es necesario profundizar tanto en los motivos
que subyacen en la transformacin maligna de las clu-
las madre de un tejido como en el desarrollo de estrate-
gias de identificacin de esta pequea subpoblacin ce-
lular en el conjunto del tumor. Sin embargo, esta nueva
visin del cncer como una enfermedad causada por la
prdida de la regulacin de la capacidad autorregenera-
dora de las clulas madre hace que nos cuestionemos si
las terapias aplicadas hasta la fecha, buscando la reduc-
cin de tamao del tumor, son las ms indicadas o si
deberamos centrarnos en eliminar esa pequea pobla-
cin de clulas madre o precursoras malignizadas.
Bibliografa
1. Lodish H, Berk A, Zipursky SL et al. Molecular Cell
Biology. W. H. New York: Freeman & Co, 1999; 1054.
2. Alberts B, Johnson A, Lewis J et al. Molecular Biology
of the Cell. New York and London: Garland Science,
2002, 4th ed: 1313-1314.
3. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer
Medicine. BC Decker Inc, Hamilton 2003. Part I, Sec-
tion 1, Cardinal Manifestations of Cancer.
4. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer.
Cell 2000; 100: 57-70.
5. Sieber OM, Heinimann K,Tomlinson IPM. Genomic
instability the engine of tumorigenesis? Nat Rev Can-
cer 2003; 3: 701-708.
6. Knudson AG. Mutation and cancer. Statistical study
of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68:
820-823.
7. Malumbres M, Barbacid M. RAS oncogenes: the first
30 years.Nat Rev Cancer 2003; 3: 459-465.

8. Sherr C, McCormick F. The RB and p53 pathways in
cancer. Cancer Cell 2002; 2: 103-112.
9. Kaelin WG Jr. Functions of the retinoblastoma protein.
Bioassays 1999; 21: 950-958.
10. Tsujimoto Y, Finger LR, Yunis J et al. Cloning of the
chromosome breakpoint of neoplastic B cells with the
t(14; 18) chromosome translocation. Science 1984;
226: 1097-1099.
11. Levine AJ. p53, the cellular gatekeeper for growth and
division. Cell 1997; 88: 323-231.
12. Esquela-Kerscher A, Slack FJ. Oncomirs microRNAs
with a role in cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6: 259-269.
13. Cho WC. OncomiRs: the discovery and progress of mi-
croRNAs in cancers. Mol Cancer 2007; 25: 60-66.
14. Feinberg AP, Tycko B. The history of cancer epigenet-
ics. Nat Rev Cancer 2004; 4: 143-153.
15. lvarez RH, Kantarjian HM, Corts JE. Biology of
platelet-derived growth factor and its involvement in
disease. Mayo Clin Proc 2006; 81: 1241-1257.
16. Doolittle RF, Hunkapiller MW, Hood LE et al. Simian
sarcoma virus oncogene, v-sis, is derived from the gene
(or genes) encoding a platelet-derived growth factor.
Science 1983; 221: 275-277.
17. Waterfield MD, Scrace G, Whittle N et al. Platelet-de-
rived growth factor is structurally related to the puta-
tive transforming protein p28sis of simian sarcoma virus.
Nature 1983; 304: 35-39.
18. Ostman A. PDGF receptors-mediators of autocrine
tumor growth and regulators of tumor vasculature and
stroma. Cytokine GrowthFactor Rev 2004; 15: 275-286.
19. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer
Medicine. BC Decker Inc, Hamilton 2003. Part II, Sec-
tion 1, Abnormalities Associated with Growth Factors
in Cancer Cells.
20. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer
Medicine. BC Decker Inc, Hamilton 2003. Part VI, Sec-
tion 27, Molecular Pathogenesis.
21. Jones HE, Gee JM, Hutcheson IR et al. Growth fac-
tor receptor interplay and resistance in cancer. Endocr
Relat Cancer 2006; 13: S45-S51.
22. Dutta PR, Maity A. Cellular responses to EGFR inhibi-
tors and their relevance to cancer therapy. Cancer Lett
2007; 254: 165-177.
23. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR et al. Cancer
Medicine. BC Decker Inc, Hamilton 2003. Part II, Sec-
tion 1, Biochemistry of Cancer.
La clula tumoral y su biologa. Cap. 1
24. Moschos SJ, Drogowski LM, Reppert SL et al. Integrins
and Cancer. Oncology 2007; 21: 13-20.
25. Van der Weyden L, Adams DJ. The Ras-association do-
main family (RASSF) members and their role in human
tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 2007; 1776: 58-85.
26. Blum R, Kloog T. Tailoring Ras-pathway-Inhibitor
combinations for cancer therapy. Drug Resist Updat
2005; 8: 369-380.
27. Lodish H, Berk A, Zipursky et al. Molecular Cell Biol-
ogy. New York: W. H. Freeman & Co 1999: 1071.
28. Rich MJ, Borton A, Wang X. Transforming growth fac-
tor-beta signalling in cancer. Microsc Res Tech 2001;
15(52): 363-373.
29. Seoane J. Escaping from the TGF-beta antiproliferative
control. Carcinogenesis 2006; 27: 2148-2156.
30. Engel ME, Datta PK, Moses HL. Signal transduction
by transforming growth factor-beta: a cooperative
paradigm with extensive negative regulation. J Cell Bio-
chem Suppl 1998; 30-31: 111-122.
31. Alnemri E, Livingston D, Nicholson D et al. Human ICE/
CED-3 Protease Nomenclature. Cell 1996; 87: 171.
32. Jin Z, El-Deiry WS. Overview of cell death signaling
pathways. Cancer Biol Ther 2005; 4: 139-163.
33. Yan N, Shi NY.Mechanisms of apoptosis through struc-
tural biology. Annu Rev Cell Dev Biol 2005; 21: 35-56.
34. Ashkenazi A. Targeting death and decoy receptors of
the tumour-necrosis factor superfamily. Nat Rev Can-
cer 2002; 2: 420-430.
35. Screpanti V, Wallin RP, Grandien A et al.Impact of FasL
induced apoptosis in the elimination of tumor cells
by NK cells. Mol Immunol 2005; 42: 495-499.
36. Green DR, Kroemer G. The pathophysiology of mito-
chondrial cell death. Science 2004; 305: 626-629.
37. Grnbaek K, Straten PT, Ralfkiaer E et al. Somatic
Fas mutations in non-Hodgkins lymphoma: associa-
tion with extranodal disease and autoimmunity. Blood
1998; 92: 3018-3024.
38. Mayo LD, Donner DB. A phosphatidylinositol 3-ki-
nase/Akt pathway promotes translocation of Mdm2
from the cytoplasm to the nucleus. Proc Natl Acad Sci
USA 2001; 98: 11 598-11 603.
39. Okada H, Mak TW.Pathways of apoptotic and nona-
poptotic death in tumour cells. Nat Rev Cancer 2004;
4: 592-603.
40. Kondo Y, Kondo S. Autophagy and cancer therapy. Au-
tophagy 2006; 2: 85-90.2.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
41. Liang XH, Jackson S, Seaman M et al. Induction of au-
tophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1.
Nature 1999; 402: 672-676.
42. Castedo M, Perfettini JL, Roumier T et al. Cell death by
mitotic catastrophe: a molecular definition. Oncogene
2004; 23: 2825-2837.
43. Schimmer AD, Dalili S. Targeting the IAP Family of
Caspase Inhibitors as an Emerging Therapeutic Strate-
gy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:
215-219.
44. Meng XW, Lee SH, Kaufmann SH. Apoptosis in the
treatment of cancer: a promise kept? Curr Opin Cell
Biol 2006; 18: 668-676.
45. Ghobrial IM, Witzig TE, Adjei AA. Targeting Apop-
tosis Pathways in Cancer Therapy. CA Cancer J Clin
2005; 55: 178-194.
46. Hayflick L, Morread PS. The serial cultivation of human
diploid cell strains. Exp Cell Res 1961; 25: 585-621.
47. Hayflick L. The illusion of cell immortality. Br J Cancer
2000; 83: 841-846.
48. Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence
in cancer and aging. Cell 2007; 130: 223-233.
49. Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for
drug discovery? Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 273-286.
50. Folkman J. Angiogenesis. Annu Rev Med 2006; 57: 1-18.
51. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine.
Nature 2005; 438: 932-936.
52. Daz-Rubio E. La Nueva Oncologa Mdica, You & Us
2005: 167-171.
53. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implica-
tions. N Engl J Med 1971; 285: 1182-1186.
54. Nguyen DX, Massagu J. Genetic determinants of can-
cer metastasis. Nat Rev Genet 2007; 8: 341-352.
55. Loberg RD, Bradley DA, Tomlins SA et al. The letal
Phenotype of Cancer: the molecular basis of death due
to malignance. CA Cancer J Clin 2007; 57: 225-241.
56. Ljungberg B. Prognostic markers in renal cell carcino-
ma. Curr Opin Urol 2007; 17: 303-308.
57. Takayama T, Miyanishi K, Hayashi T et al. Colorectal
cancer: genetics of development and metastasis. J Gas-
troenterol 2006; 41: 185-192.
58. Fortunati N, Mantin R, Birocco N et al. Pro-inflam-
matory cytokines and oxidative stress/antioxidant pa-
rameters characterize the bio-humoral profile of early
cachexia in lung cancer patients. Oncol Rep 2007; 18:
1521-1527.
59. Wittekind C. Diagnosis and staging of lymph node me-
tastasis. Recent Results Cancer Res 2000; 157: 20-28.
60. Wong YS, Hynes RO. Lymphatic or Hematogenous
Dissemination: How Does a Metastatic Tumor Cell
Decide? Cell Cycle 2006; 5: 812-817.
61. Friedl P, Wolf K. Tumour-cell invasion and migration:
Diversity and escape mechanisms. Nat Rev Cancer
2003; 3: 362-374.
62. Schoppmann SF, Birner P, Stockl J et al. Tumor-as-
sociated macrophages express lymphatic endothe-
lial growth factors and are related to peritumoral lym-
phangiogenesis. Am J Pathol 2002; 161: 947-956.
63. Kulbe H, Levinson NR, Balkwill F et al. The chemok-
ine network in cancer much more than directing cell
movement. Int J Dev Biol 2004; 48: 489-496.
64. Virk MS, Lieberman JR. Tumor metastasis to bone. Ar-
thritis Res Ther 2007; 9: S5.
65. Trosko JE, Chang CC, Upham BL et al. Ignored hall-
marks of carcinogenesis: stem cells and cell-cell com-
munication. Ann N Y Acad Sci 2004; 1028: 192-201.
66. Zhang M, Rosen JM. Stem cells in the etiology and
treatment of cancer. Curr Opin Genet Dev 2006; 16:
60-64.
67. Spillane JB, Henderson MA. Cancer stem cells: a re-
view. ANZ J Surg 2007; 77: 464-468.
68. Storms RW, Trujillo AP, Springer JB et al. Isolation of
primitive human hematopoietic progenitors on the ba-
sis of aldehyde dehydrogenase activity. Proc Natl Acad
Sci USA 1999; 96: 9118-9123.
69. Giangreco A, Reynolds SD, Stripp BR. Terminal bron-
chioles harbour a unique airway stem cell population
that localizes to the bronchoalveolar duct junction. Am
J Pathol 2002; 161: 173-182.
70. Hirschmann-Jax C, Foster AE, Wulf GG et al. A distinct
side population of cells with high drug efflux capacity
in human tumor cells. Proc Natl Acad Sci USA 2004;
101: 14 228-14 233.
71. Burkert J, Wright NA, Alison MR. Stem cells and can-
cer: an intimate relationship? J Pathol 2006; 209: 287-
297.
72. Reya T, Clevers H. Wnt signalling in stem cells and can-
cer. Nature 2005; 434: 843-850.
73. Beachy PA, Karhadkar SS, Berman DM. Tissue repair
and stem cell renewal in carcinogenesis. Nature 2004;
432: 24-31.

74. Liu S, Dontu G, Wicha MS. Mammary stem cells,
selfrenewal pathways and carcinogenesis. Breast Can-
cer Res 2005; 7: 86-95.
75. Groszer M, Erickson R, Scripture-Adams DD et al.
Negative regulation of neural stem/progenitor cell pro-
liferation by the Pten tumor suppressor gene in vivo.
Science 2001; 294: 2186-2189.
La clula tumoral y su biologa. Cap. 1
76. Park IK, Qian D, Kiel M et al. Bmi-1 is required for
maintenance of adult self-renewing haematopoietic
stem cells. Nature 2003; 423: 302-305.
77. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is
organized as a hierarchy that originates from a primitive
hematopoietic cell. Nat Med 1997; 3: 730-737.
2
Etiologa del cncer: factores externos
Introduccin
Es posible que Galeno (131-203 a. de C.) fuera el pri-
mero en proponer una teora sobre la carcinognesis.
Galeno consideraba que el cncer apareca como con-
secuencia de un desequilibrio entre los humores, lo que
provocaba una acumulacin de bilis negra. Esto daba
lugar al tumor y a un peculiar estado general: la melan-
cola (sndrome constitucional). En el Renacimiento,
Paracelso (1493-1541) modific la teora de la carci-
nognesis al afirmar que los tumores se producan por
acumulacin de agentes exgenos en el organismo. Es
en el siglo XVIII cuando Sir Percival Pott, un clnico lon-
dinense, hizo la primera observacin de trascendencia al
asociar el cncer de escroto con la profesin de desholli-
nador de chimeneas. Por primera vez se seal un ries-
go profesional por exposicin a un agente cancergeno.
Estudios posteriores epidemiolgicos y experimentales
han demostrado las propiedades carcinognicas del
3,4-benzopireno y otros hidrocarburos policclicos que
se encuentran en la hulla y sus derivados.
Es de sobra conocido el papel que determinados fac-
tores exgenos, por otra parte potencialmente previ-
sibles, juegan en el desarrollo de algunos tumores. En
este captulo, analizaremos las principales causas ex-
genas de cncer humano que se conocen, tanto agentes
qumicos y fsicos como biolgicos.
Carcingenos qumicos
El establecimiento de la posible carcinogenicidad de
los agentes qumicos no es una tarea sencilla. Los estu-
dios epidemiolgicos, los experimentales de carcinoge-
nicidad sobre animales y otros estudios toxicolgicos,
como los de genotoxicidad, permiten obtener datos
sobre el potencial carcingeno para el hombre de las
diferentes sustancias y preparados, pero la evidencia
que aportan no es igual en todos los casos. Este hecho
justifica el establecimiento de diferentes categoras de
carcingenos en funcin del nivel de evidencia propor-
cionado por los datos disponibles.
Estas categoras no han sido unificadas, motivo por el
cual existen diversas clasificaciones de los agentes qu-
micos carcingenos que no son siempre equivalentes.
Como ms importantes, destacan: la clasificacin de la
Agencia Internacional para Investigacin sobre el Cn-
cer (IARC), de mximo prestigio cientfico; la clasifi-
cacin de la Conferencia Americana de Higienistas In-
dustriales del Gobierno (ACGIH), de amplia difusin
entre los higienistas industriales, y la clasificacin de la
Unin Europea (UE), que es la de referencia legal en
los Estados miembros para todas las disposiciones rela-
tivas a este tipo de agentes.
Definicin y clasificacin de la UE
Se define como carcingenos qumicos a las sustancias
y preparados que, por inhalacin, ingestin o penetra-
cin cutnea, pueden producir cncer o aumentar su
frecuencia.
Las sustancias carcingenas se dividen en tres categoras:
Primera categora: Sustancias que, a partir de datos
epidemiolgicos, se sabe que son carcingenas para
el hombre. Se dispone de elementos suficientes para
 Etiologa del cncer: factores externos. Cap. 2

establecer la existencia de una relacin causa/efecto
entre la exposicin del hombre a tales sustancias y la
aparicin del cncer.
Segunda categora: Sustancias que pueden con-
siderarse como carcingenas para el hombre. Se
dispone de suficientes elementos para suponer que
la exposicin del hombre a tales sustancias puede
producir cncer. Dicha presuncin se fundamenta,
generalmente, en estudios apropiados a largo plazo
en animales.
Tanto a las sustancias clasificadas en esta categora como
a las de la primera se les asigna el smbolo T Txico
y las frases de riesgo R45 Puede causar cncer o R49
Puede causar cncer por inhalacin.
Tercera categora: Sustancias cuyos posibles efectos
carcingenos en el hombre son preocupantes, pero
de las que no se dispone de informacin suficiente
para realizar una evaluacin satisfactoria. Hay algu-
nas pruebas procedentes de anlisis con animales,
pero que resultan insuficientes para incluirlas en la
segunda categora. Se les asigna el smbolo Xn No-
civo y la frase de riesgo R40 Posibilidad de efectos
irreversibles, frase que se utiliza igualmente para
otras sustancias con determinados efectos adversos
no carcingenos.
A efectos prcticos, estas definiciones significan que las
sustancias calificadas como carcingenos qumicos se
limitan slo a las pertenecientes a la primera y segunda
categoras, as como a preparados que contengan estas
sustancias por encima de proporciones determinadas.
Se incluyen, tambin, ciertos trabajos o procedimien-
tos que pueden entraar riesgos de exposicin a dichos
agentes (Tabla 2.1).
Caractersticas de los tumores inducidos por
carcingenos qumicos
Suelen presentar unas caractersticas comunes:
Presentan especificidad de rgano.
Aparecen tras exposiciones prolongadas y repetidas.
Su periodo de latencia es largo, en ocasiones superior
a los 20 aos.
Principales carcingenos qumicos
Tabaco
Es el principal agente etiolgico de los cnceres de pul-
mn y de la va areo-digestiva1, sin olvidar su patoge-
nia en otros muchos tumores, como el cncer de vejiga
y del tracto uroterial, el cncer de pncreas2 e, incluso,
el de mama3. A la vista de esto, podemos afirmar que el

Tabla 2.1. Lista de procedimientos que entraan riesgo de exposicin a agentes carcingenos
(Directiva de la UE)

1. Fabricacin de auramina

Trabajos que supongan exposicin a los hidrocarburos aromticos policclicos presentes en el holln, el alquitrn, la brea, el
2.
humo o los polvos de la hulla (*)

Trabajos que supongan exposicin al polvo, al humo o a las nieblas producidas durante la calcinacin y el afinado elctrico
3.
de las matas de nquel

4. Procedimientos con cido fuerte en la fabricacin de alcohol isoproplico

(*)La traduccin de este prrafo presenta discrepancias respecto a la versin de referencia en ingls. Debe interpretase como:
Trabajos que supongan exposicin a hidrocarburos aromticos policclicos presentes en el holln, el alquitrn o la brea de hulla
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello

hbito tabquico est implicado en la aparicin del 80 del Sistema Nacional de Salud de EE. UU. realiz en
al 90% de las neoplasias de los varones y del 55 al 80% 1964 la siguiente afirmacin: Fumar es la principal
de las de las mujeres. Ahora bien, no hay que olvidar causa de cncer de pulmn10.
la influencia de una susceptibilidad determinada por la
predisposicin gentica que justifica que no la totalidad El humo del tabaco contiene ms de 300 sustancias
de los fumadores desarrollen cncer4,5. qumicas, de las cuales ms de 40 son potenciales car-
cingenos (Tabla 2.2). Dentro de las sustancias carci-
La incidencia de estos tumores en todo el mundo es ngenas ms significativas se encuentran la nitrosa-
un claro reflejo de la prevalencia de este consumo, y mina 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona
la marcada variabilidad geogrfica o temporal de estas (NNK) y los hidrocarburos policclicos aromticos,
enfermedades se atribuye al uso de filtros, al contenido como el benzopireno11. La NNK puede inducir muta-
de alquitrn y a las modificaciones realizadas en la mez- ciones en el proto-oncogn K-ras. Los hidrocarburos
cla de tabaco para hacer ms agradable la inhalacin de aromticos inducen mutaciones en el gen supresor p53,
nicotina6. Aunque la prevalencia de fumadores ha dis- implicado en la regulacin del ciclo celular, en la repara-
minuido en Europa, en la actualidad todava un 31% de cin del ADN y en la apoptosis12.
la poblacin europea fuma. En Espaa, segn refleja la
ltima Encuesta Nacional de Salud realizada en 1997, La gran mayora de los cigarrillos consumidos en los
el 45% de los varones y el 27% de las mujeres mayores pases industrializados poseen filtros. Esto reduce el
de 15 aos son fumadores. tamao de las partculas inhaladas, lo que facilita el de-
psito de los carcingenos en un nivel ms profundo de
En la ltima dcada, tanto en Espaa como en Europa la va area y digestiva superior. Adems, las mezclas de
se observa una tendencia preocupante al aumento de la tabaco ms modernas contienen mayor cantidad de ni-
prevalencia de mujeres fumadoras, que traduce la ne-
cesidad de una estrategia eficaz de lucha antitabquica Tabla 2.2. Principales agentes mutagnicos,
dirigida especficamente a esta poblacin7. La eficacia carcingenos y otras sustancias del humo del
de la lucha antitabquica en los pases del norte y cen- tabaco
tro de Europa se ha traducido en una disminucin de la
incidencia y la mortalidad. Un anlisis pormenorizado Sustancia Efecto
de la evolucin de la mortalidad por cncer de pulmn
Fase Partcula
en Espaa muestra que el ritmo de incremento se ralen-
Benzopireno T
tiza a partir de 1988, y en 1994 comienza a descender
un 0.35% anual. Dibenzantroceno T
Nicotina
Entre los distintos subtipos histolgicos de cncer, la Nitrosaminas especficas del tabaco T
asociacin entre la exposicin al tabaco y el riesgo es CAMECOL
especialmente ms significativa para la variedad epider- No identificadas Xn
moide que para la de adenocarcinoma8,9. La evidencia Residuos T
de la relacin entre el tabaco y el cncer se fundamenta
Nquel T
en un gran volumen de trabajos de investigacin epi-
demiolgica, tanto prospectivos como retrospectivos, Cadmio T
sobre la base de unos criterios bien establecidos para Fase gaseosa
atribuir causalidad a dicha asociacin (consistencia, Polonio-210 T
fuerza, especificidad, relacin temporal y coherencia). Hidracina T
Basndose en estos datos epidemiolgicos, la direccin

tratos, los cuales se transforman en nitrosamidas, como
NNK. Aunque inicialmente se pensaba que los cigarri-
llos modernos con bajo contenido en alquitrn y nicoti-
na podran disminuir la exposicin a carcingenos, los
fumadores de cigarrillos light normalmente compensan
esta circunstancia realizando bocanadas e inhalaciones
ms profundas y vigorosas13. El Cancer Prevention Study
II, ensayo que inclua a ms de 940 000 pacientes tanto
fumadores activos y fumadores antiguos como no fu-
madores, demostr que el riesgo de cncer de pulmn
era mayor en varones y mujeres fumadores de cigarri-
llos de tabaco con alto contenido de alquitrn (ms de
22 mg) sin filtro que en los fumadores de tabaco con
un contenido de alquitrn medio (de 15 a 21 mg)14. De
todas formas, el riesgo de cncer de pulmn o de va
areo-digestiva superior asociado al tabaco no es exclu-
sivo de los cigarrillos. Los puros contienen ms tabaco
por unidad, producen ms monxido de carbono que
los cigarrillos y tienen un mayor contenido de nitratos,
que generan xidos de nitrgeno, nitrosamidas y amo-
nio. De hecho, el humo de los puros es tan carcingeno,
si no ms, como el humo del tabaco15.
Los datos obtenidos del ensayo Cancer Prevention Study
II indican que fumar un paquete de cigarrillos al da du-
rante 30 aos aumenta la mortalidad especfica por cn-
cer de pulmn entre un 20 y un 40% en varones y entre
un 14 y un 20% en mujeres, en comparacin con las per-
sonas que nunca han fumado. Este riesgo prcticamente
se dobla si el consumo se mantiene durante ms de 40
aos16. Doll y Peto desarrollaron un modelo de riesgo
de cncer en el que la duracin del hbito tabquico re- los fumadores activos. No obstante, estudios de casos
sultaba ser un factor ms significativo que el nmero de
cigarrillos fumados en individuos con un consumo de
paquetes al ao comparable. En este modelo, la relacin
entre el nmero de cigarrillos fumados al da y el riesgo
de cncer era relativamente lineal; sin embargo, la dura-
cin del consumo de tabaco se asociaba con un incre-
mento exponencial del riesgo de cncer. Por ejemplo, un
consumo tres veces mayor de cigarrillos al da se asocia
a un aumento del riesgo de cncer de pulmn tres veces
mayor, mientras que una duracin del hbito tabquico
tres veces mayor se asocia a un incremento del riesgo de
cncer de pulmn de 100 veces17.
Etiologa del cncer: factores externos. Cap. 2
Otros factores que han demostrado aumentar el riesgo
de desarrollar cncer relacionado con el tabaco son la
edad de comienzo, el grado de inhalacin, el contenido
de nicotina y el uso de cigarrillos sin filtro11,14. Entre los
fumadores, la edad en la que el riesgo comienza a ser
ms posible es al final de la dcada de los cuarenta aos,
con un aumento continuo hasta un pico en el final de
la dcada de los sesenta aos. El abandono del hbito
tabquico se asocia claramente con una reduccin del
riesgo de desarrollar estas neoplasias frente a los fuma-
dores activos. Esta reduccin del riesgo se hace eviden-
te a los cinco aos del abandono16. Estudios de cohor-
tes establecen que los exfumadores de ms de 15 aos
presentan entre un 80 y un 90% de reduccin del riesgo
frente a los fumadores activos. Estos datos indican que
el abandono del hbito tabquico reduce sustancial-
mente el riesgo de desarrollar cncer de pulmn o de
va areo-digestiva superior, que, no obstante, nunca
iguala al de los individuos que jams han fumado, ni
siquiera despus de un gran periodo de abstinencia18.
La exposicin ambiental al tabaco (fumadores pasivos)
tambin ha demostrado ser causa de un aumento del
riesgo de desarrollar, especialmente, cncer de pulmn,
aunque este riesgo podra estar asociado a una suscep-
tibilidad individual4. Aproximadamente un 17% de los
tumores en pacientes no fumadores estara en relacin
con la exposicin ambiental al tabaco durante la infan-
cia y la adolescencia. Los individuos expuestos al humo
del tabaco inhalan los carcingenos del tabaco en unas
concentraciones significativamente inferiores a las de
y controles y de cohortes apuntan a que la exposicin
ambiental al tabaco contribuye en un 25% de todos los
cnceres de pulmn en los individuos no fumadores
(aproximadamente 3000 casos al ao en EE. UU.)19. El
riesgo en los fumadores pasivos es proporcional al gra-
do de exposicin a carcingenos del tabaco. En general,
los datos disponibles indican que los individuos no fu-
madores tienen un riesgo significativamente aumenta-
do de desarrollar uno de estos cnceres si sus consortes
fuman15; las mujeres no fumadoras expuestas al humo
del tabaco experimentan un incremento del 25% del
riesgo, mientras que en los maridos no fumadores el
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
riesgo se incrementa aproximadamente un 35% si sus
esposas fuman. Los fumadores pasivos presentan va-
lores en orina de carcingenos especficos del tabaco
comprendidos entre el 1 y el 5% en comparacin con
los fumadores activos15. Los valores en orina de los car-
cingenos especficos del tabaco han demostrado ser
concordantes con el riesgo relativo de cncer en fuma-
dores activos y pasivos.
Otros carcingenos medioambientales
La exposicin ocupacional a sustancias como el arsni-
co, el asbesto o los hidrocarburos aromticos policcli-
cos explica el 18% de los casos de cncer de pulmn en
varones y menos del 1% en mujeres. Otros carcinge-
nos qumicos de riesgo reconocidos son metales como
el cromo o el nquel u otros compuestos, como el for-
maldehdo16,18.
El riesgo de desarrollar cncer en muchos de estos ca-
sos se multiplica si la exposicin coincide con el hbito
tabquico, ya que ambos actuaran sinrgicamente. No
obstante, cuantificar el riesgo relacionado con cada fac-
tor ambiental u ocupacional de forma individual es dif-
cil debido a la imprecisin de los mtodos para cuantifi-
car la exposicin prolongada a concentraciones bajas, el
tiempo transcurrido entre la exposicin y el desarrollo
del cncer y la exposicin a otros factores de confusin,
como puede ser el propio tabaco.
Asbesto
La exposicin al asbesto se asocia a un aumento del
riesgo de desarrollar cncer de pulmn, como demues-
tra un nmero importante de estudios. Un estudio de
cohortes holands estableci un riesgo relativo de 3.5
de desarrollar cncer de pulmn en personas expuestas
al asbesto, ajustado por la edad y el consumo de taba-
co20. El cncer de pulmn se suele presentar 30 o 35
aos despus de la exposicin al asbesto.
Todas las variantes ms frecuentes y comerciales del
asbesto se han asociado a cncer de pulmn, con una
relacin que es dependiente de la dosis, aunque el po-
tencial cancergeno vara segn el tipo de fibra; de tal
forma que para un mismo grado de exposicin el riesgo
es considerablemente mayor para los trabajadores ex-
puestos a anfboles que en los expuestos a otras fibras20.
A pesar de que el uso de fibras de asbesto en los pases in-
dustrializados ha descendido en los ltimos aos, la ex-
posicin al asbesto continuar siendo un factor de riesgo
ocupacional muy relevante en las prximas dcadas.
Metales
Un nmero importante de metales como nquel, co-
balto, cadmio o cromo se describen como potenciales
carcingenos pulmonares21. La exposicin a estos me-
tales tiene lugar caractersticamente en trabajadores de
la fundicin y soldadores. El mecanismo patognico
por el que estos metales inducen cncer resulta com-
plejo, pero sus efectos se potencian con el consumo de
tabaco22. Por ejemplo, el nquel y el cobalto son capa-
ces de promover reacciones oxidativas en cultivos ce-
lulares e inducir la expresin del factor inducible por
hipoxia, as como de inhibir la expresin de genes re-
lacionados con la hipoxia por medio de mecanismos
independientes de los reactivos de oxgeno23. Adems,
los pacientes con cncer de pulmn presentan una
capacidad reducida de reparacin del ADN en com-
paracin con individuos sanos24. El metabolito activo
del principal carcingeno del tabaco, el benzopireno,
podra explicar en parte los mecanismos por los que el
nquel y el tabaco presentan efectos sinrgicos para el
desarrollo del cncer de pulmn25. En conjunto, estos
datos solamente reflejan la complejidad de las interac-
ciones entre los factores laborales y ambientales, el ta-
baco y la predisposicin gentica para el cncer de pul-
mn, especialmente, pero tambin de otros muchos en
los que el tabaco est implicado.
Contaminacin ambiental
El papel potencial de la contaminacin ambiental
como factor de riesgo de cncer se presenta como un
tema principal de salud pblica al considerarse que
una persona adulta puede inhalar unos 10 000 litros de
aire al da. Numerosos estudios han tratado de definir

el riesgo de cncer asociado a la exposicin a conta-
minantes especficos del aire ambiental como metales
industriales, hidrocarburos aromticos policclicos o
carcingenos resultantes de la combustin de carbu-
rantes fsiles16. Otros estudios han intentado determi-
nar la asociacin entre el cncer y los contaminantes
ambientales. A pesar de que estos estudios son cuestio-
nables por la dificultad para controlar todas las posibles
variables de confusin, los datos disponibles indican
que, en el caso del cncer de pulmn, entre el 1 y el 2%
de los mismos son directamente atribuibles a la polu-
cin. En un estudio norteamericano prospectivo de
cohortes que inclua a 8000 varones se demostr una
relacin directa entre la polucin ambiental y el riesgo
de cncer de pulmn (tasa de mortalidad ajustada de
1.26)26. Otro estudio reflejaba un aumento de riesgo de
cncer de pulmn en los individuos que vivan en zo-
nas con industrias dedicadas al plomo, cinc o cobre27.
Estudios epidemiolgicos sealan que el riesgo de cn-
cer de pulmn se asocia con los niveles de urbanizacin
y la densidad de vehculos de motor puede ser un fac-
tor predictivo de mortalidad por cncer. Algunos tra-
bajos demuestran un incremento del riesgo de cncer
de pulmn (incluso ajustado a la exposicin al tabaco)
si existe una exposicin a los humos resultantes de la
combustin de gasoil28. Estos gases podran inducir da-
os oxidativos en el ADN o la metilacin de p16 en las
clulas epiteliales pulmonares, lo que aportara eviden-
cia acerca de los potenciales efectos carcingenos de la
contaminacin medioambiental.
Dieta y cncer
Algunos estudios observacionales de los aos setenta ya
indicaban que los pacientes con cncer presentan con-
centraciones bajas de vitamina A, lo que hace suponer
que la dieta tiene un papel potencial como moduladora
del riesgo de desarrollar cncer11. Estudios posteriores
indican que una dieta pobre en verdura y fruta fresca
se asocia al desarrollo de cncer, probablemente en re-
lacin con el escaso aporte de determinadas vitaminas
antioxidantes, sobre todo derivados de las vitaminas
A y E29. Una dieta con cantidades de fibra por encima
de 17 gramos al da se relaciona con un menor riesgo
de padecer cncer colorrectal30. Tambin parece exis-
Etiologa del cncer: factores externos. Cap. 2
tir una relacin inversa con la ingesta de calcio31. Por el
contrario, la incidencia de cncer colorrectal aumenta
con dietas ricas en grasa y carnes rojas31.
Carcinognesis fsica
Son muy variados los agentes fsicos capaces de produ-
cir tumores malignos. Entre ellos destacan las radiacio-
nes tanto ionizantes (RI) como ultravioletas (RUV).
La radiacin electromagntica (REM) no ha demostra-
do ser cancergena. Revisaremos los datos disponibles
de la literatura.
Caractersticas de los tumores inducidos por
carcingenos fsicos
La carcinognesis por radiacin tiene unas caractersticas:
Presenta un periodo de latencia, que depende de la
fuente y duracin de la exposicin.
Es un fenmeno estocstico, caracterizado por no te-
ner umbral y porque la gravedad del efecto no depen-
de de la dosis.
Radiaciones ionizantes
La relacin causal entre las RI y el cncer se sospech
poco despus del descubrimiento de los rayos X. En un
principio, se observ un aumento del riesgo para los tu-
mores cutneos, demostrndose aos despus su aso-
ciacin con el desarrollo de leucemias. En 1950, Lewis
demostr que la incidencia del cncer creca siguiendo
una funcin lineal dependiendo de la dosis.
Se consideran RI aquellas que por su elevada energa
son capaces de ionizar los tomos del medio radiado,
rompiendo enlaces qumicos fuertes. Las RI existen
como un fondo radioactivo de forma natural (rayos
csmicos, radiacin atmosfrica o de la corteza terres-
tre, radioistopos naturales del cuerpo humano, como
el potasio-40 y el carbono-14) o de forma artificial
(pruebas nucleares, centrales nucleares, minas, uso
mdico). Las radiaciones de origen natural son las ms
frecuentes, representando un 82% del total.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello

Causan alteraciones en el ADN y la exposicin a agen- de melanoma, mientras que la exposicin acumulativa,
tes de alta energa (plutonio, radn) o de baja energa como la que se produce por causas laborales (agricul-
(rayos X, rayos gamma) aumenta el riesgo de cncer, tores), aumenta el riesgo de carcinoma basocelular y
como hemos dicho. El tiempo transcurrido entre la epidermoide.
exposicin a la radiacin y la presentacin del cncer
depende de la fuente y duracin de la exposicin. La La fuente de RUV es la luz solar. Se ha calculado que
frecuencia de los tumores inducidos por radiaciones la disminucin de la capa de ozono en un 1% aumenta
es muy baja; menos del 1% de los casos de cncer se la radiacin UVB en un 2%. Con la progresiva dismi-
deben a ellas32. nucin de esta capa es posible observar un aumento
en la incidencia de tumores cutneos. El mecanismo
Radn carcinogentico de las RUV radica en la formacin de
Es un gas inerte producto de la degradacin del ura- dmeros de pirimidina, lo que conduce a un dao es-
nio-238 y el radio-226. Las partculas alfa emitidas por tructural en el ADN con alteraciones secundarias en el
el radn son capaces de daar el ADN de las clulas oncogen ras y p5337.
epiteliales respiratorias y de mediar en la inactivacin
del gen supresor de tumores p16 por medio de su muta- Carcinognesis biolgica
cin33. En los trabajadores de las minas de uranio se ha
observado un aumento del riesgo de carcinoma bron- Los virus pueden inducir cncer por dos tipos de me-
cognico. En un estudio europeo se seala que el radn canismos: directos e indirectos. El mecanismo directo
puede ser la causa del 2% de las muertes por cncer de bsico es la integracin total o parcial del genoma viral
pulmn en Europa34. en el ADN de una clula, que actuara como verdadero
oncogen en alguna etapa del proceso carcinognico.
Radiaciones de baja y/o alta energa El indirecto propone la participacin viral en la pro-
Los efectos carcingenos de la radiacin de baja energa mocin o estabilizacin del crecimiento celular en una
son variables. Los pacientes con tuberculosis o espon- poblacin previamente transformada o alterada genti-
dilitis anquilosante que reciben numerosos tratamien- camente (Tabla 2.3).
tos con radiacin de forma prolongada en el tiempo
presentan un aumento mnimo del riesgo de cncer,
especialmente de pulmn, en oposicin al riesgo ele- Tabla 2.3. Virus y cncer
vado que aparece en los pacientes con linfoma o cncer
Virus Cncer Cofactor
de mama que han recibido radiaciones externas a altas
dosis en las regiones ganglionares axilares, supraclavi-
Leucemia/
cular o mediastnica, donde con el paso del tiempo se HTLV-I
linfoma clulas T
desarrollan tumores radioinducidos, principalmente de
origen mesenquimal35. El tiempo de latencia en el cn- Linfoma Burkitt
cer inducido por estas radiaciones es de 5 a 10 aos36. VEB Carcinoma
nasofarngeo
Radiacin ultravioleta
Carcinoma
VPH 16 y VPH 18
Los rayos ultravioleta, particularmente los de longitu- cuello uterino
des de onda ms corta, UVB, se relacionan con los car-
cinomas cutneos basocelular y epidermoide y con los Carcinoma Tabaco, aflatoxinas,
VHB y VHC
melanomas. Parece que la exposicin intermitente a la hepatocelular alcohol,
RUV est ms relacionada con un aumento del riesgo

Herpes virus
Son virus ADN bicatenarios. En este grupo se encuen-
tra el primer virus identificado como carcingeno para
el ser humano: el virus de Epstein Barr (VEB).
Virus de Epstein Barr y linfoma de Burkitt
El VEB se ha asociado con el linfoma de Burkitt y el
carcinoma nasofarngeo basndose en antecedentes
de tipo epidemiolgico, inmunolgico y virolgico.
El VEB es responsable de infecciones ubicuas y se en-
cuentra prcticamente en el 100% de la poblacin mun-
dial, aun en poblaciones de alto nivel de higiene. Las
infecciones dentro del primer ao de vida son propias
de los pases en desarrollo; en cambio, las infecciones
en la adolescencia, generalmente acompaadas por los
signos caractersticos de la mononucleosis infecciosa,
corresponden a pases ms industrializados. Este virus
permanece en las personas infectadas de por vida y su
excrecin viral explica la alta transmisibilidad.
El VEB se asoci inicialmente con el linfoma de Bur-
kitt debido al aislamiento del virus en cultivos de linfo-
citos B de un paciente con este linfoma y tambin por
los altos niveles de anticuerpos anti-VEB presentes en
los pacientes, en comparacin con los controles. Tam-
bin se ha podido detectar ADN de VEB en clulas de
linfoma de Burkitt que no producen virus. La demos-
tracin de la existencia de antgenos virales especficos
en las clulas de estos linfomas y en aqullas transfor-
madas por el virus apoya tambin el postulado de que
el VEB sera el agente etiolgico ms importante. Sin
embargo, a pesar de los aos transcurridos desde el ini-
cio de estos hallazgos, el mecanismo oncognico del
VEB permanece desconocido, no pudiendo explicarse
la ausencia de los marcadores virales en los linfomas
correspondientes a los casos espordicos de los linfo-
mas de este tipo.
Aunque no se han identificado en forma precisa los ge-
nes de transformacin del VEB, los genes EBNA (ant-
genos nucleares inducidos por el VEB) 1 y 2 y el corres-
pondiente a la Protena Latente de Membrana (LMP)
seran los ms relevantes en el proceso oncognico.
Etiologa del cncer: factores externos. Cap. 2
Recientemente, se ha podido establecer que en la mem-
brana citoplasmtica de las clulas transformadas por el
VEB se expresa en forma constitutiva la protena LMP-
1, que acta como un receptor de factor de crecimiento
permanentemente activado. Otro hallazgo importan-
te en los linfomas de Burkitt, independientemente de
la participacin viral, es la traslocacin cromosmica
que involucra a los genes de las inmunoglobulinas y
del proto-oncogen c-myc del cromosoma 8 al 14. Estas
traslocaciones resultan en la alteracin de la regulacin
de c-myc, en un aumento de la transcripcin de los ale-
los modificados y la autosupresin del locus c-myc no
afectado. Este tipo de reordenamiento gentico, junto
con la observacin de que ratones transgnicos (ratones
genticamente modificados a partir de su ovocito) para
el reordenamiento de c-myc desarrollan hiperplasias de
clulas B, sealan la importancia de estos eventos en el
desarrollo del linfoma de Burkitt.
Bibliografa
1. Gallegos-Hernndez JF. Head and neck cancer. Risk
factors and prevention. Cir Cir 2006; 74(4): 287-293.
2. Lowenfels AB, Maisonneuve P. Epidemiology and risk
factors for pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gas-
troenterol 2006; 20(2): 197-209.
3. Mukherjee S, Koner BC, Ray S, Ray A. Environmental
contaminants in pathogenesis of breast cancer. Indian J
Exp Biol 2006; 44(8): 597-617.
4. Hackshaw AK, Law MR, Wald NJ. The accumulated
evidence on lung cancer and environmental tobacco
smoke. BMJ 1997; 315: 980-988.
5. Wingo PA, Ries LA, Giovino GA et al. Annual report
to the nation on the status of cancer, 1973-1996, with a
special section on lung cancer and tobacco smoking. J
Natl Cancer Inst 1999; 91(8): 675-690.
6. Giovino GA. Epidemiology of tobacco use in the Unit-
ed States. Oncogene 2002; 21(48): 7326-7340.
7. Lpez-Abente G, Pollan M, Aragons N et al. State of
cancer in Spain: incidence. An Sist Sanit Navar 2004;
27(2): 165-73.
8. Lubin JH. Modifying risk of developing lung cancer by
changing habits of cigarette smoking. Br Med J (Clin
Res Ed) 1984; 289: 921.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
9. Morabia A, Wynder EL. Cigarette smoking and lung
cancer cell types. Cancer 1991; 68(9): 2074-2078.
10. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in
relation to smoking: 50 years observations on male
British doctors. BMJ 2004; 328: 1519.
11. Schrump DS, Nguyen DM. Targeting the epigenome
for the treatment and prevention of lung cancer. Semin
Oncol 2005; 32(5): 488-502.
12. Hainaut P, Pfeifer GP. Patterns of p53 G>T transver-
sions in lung cancers reflect the primary mutagenic
signature of DNA-damage by tobacco smoke. Carcino-
genesis 2001; 22(3): 367-374.
13. Djordjevic MV, Stellman SD, Zang E. Doses of nicotine
and lung carcinogens delivered to cigarette smokers. J
Natl Cancer Inst 2000; 19; 92(2): 106-111.
14. Harris JE, Thun MJ, Mondul AM, Calle EE. Cigarette
tar yields in relation to mortality from lung cancer in
the cancer prevention study II prospective cohort,
1982-1988. BMJ 2004; 328(7431): 72.
15. Vineis P. Individual susceptibility to carcinogens. On-
cogene 2004; 23(38): 6477-6483.
16. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer.
Chest 2003; 123: 21S-49S.
17. Doll R. An epidemiological perspective of the biology
of cancer. Cancer Res 1978; 38: 3573-3583.
18. Gmez RC, De Castro CJ, Gonzlez BM. Causes of
lung cancer: smoking, environmental tobacco smoke
exposure, occupational and environmental exposures
and genetic predisposition. Med Clin 2007; 128(10):
390-396.
19. Quinn MJ. Cancer trends in the United States a view
from Europe. J Natl Cancer Inst 2003; 95(17): 1258-
1261.
20. Van Loon AJ, Kant IJ, Swaen GM et al. Occupational
exposure to carcinogens and risk of lung cancer: results
from The Netherlands cohort study. Occup Environ
Med 1997; 54(11): 817-824.
21. Boffetta P, Nyberg F. Contribution of environmental
factors to cancer risk. Br Med Bull 2003; 68: 71-94.
22. Jarup L. Hazards of heavy metal contamination. Br
Med Bull 2003; 68: 167-182.
23. Salnikow K, Su W, Blagosklonny MV, Costa M. Car-
cinogenic metals induce hypoxia-inducible factor-
stimulated transcription by reactive oxygen species-
independent mechanism. Cancer Res 2000; 60(13):
3375-3378.
24. Bosken CH, Wei Q, Amos CI. An analysis of DNA re-
pair as a determinant of survival in patients with non-
small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94(14):
1091-1099.
25. Andersen A, Berge SR, Engeland A, Norseth T. Expo-
sure to nickel compounds and smoking in relation to in-
cidence of lung and nasal cancer among nickel refinery
workers. Occup Environ Med 1996; 53(10): 708-713.
26. Dockery DW, Pope CA, III, Xu X, Spengler JD, Ware
JH, Fay ME et al. An association between air pollution
and mortality in six U. S. cities. N Engl J Med 1993;
329(24): 1753-1759.
27. Xu ZY, Brown L, Pan GW et al. Lifestyle, environmental
pollution and lung cancer in cities of Liaoning in north-
eastern China. Lung Cancer 1996; 14: S149-S160.
28. Risom L, Dybdahl M, Bornholdt J, Vogel U et al. Oxida-
tive DNA damage and defence gene expression in the
mouse lung after short-term exposure to diesel exhaust
particles by inhalation. Carcinogenesis 2003; 24(11):
1847-1852.
29. Woodson K, Stewart C, Barrett M et al. Effect of vitamin
intervention on the relationship between GSTM1, smok-
ing, and lung cancer risk among male smokers. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8(11): 965-970.
30. Bingham S. The fibre-folate debate in colo-rectal can-
cer. Proc Nutr Soc 2006; 65(1): 19-23.
31. Norat T, Riboli E. Dairy products and colorectal cancer.
A review of possible mechanisms and epidemiological
evidence. Eur J Clin Nutr 2003; 57(1): 1-17.
32. Belson M, Kingsley B, Holmes A. Risk factors for acute
leukemia in children: a review. Environ Health Perspect
2007; 115(1): 138-145.
33. Belinsky SA, Klinge DM, Liechty KC et al. Plutonium
targets the p16 gene for inactivation by promoter hy-
permethylation in human lung adenocarcinoma. Car-
cinogenesis 2004; 25(6): 1063-1067.
34. Darby S. Residential radon, smoking and lung cancer.
Radiat Res 2005; 163(6): 696.
35. Matesich SM, Shapiro CL. Second cancers after breast
cancer treatment. Semin Oncol 2003; 30(6): 740-748.
36. Trott KR, Kamprad F. Estimation of cancer risks from
radiotherapy of benign diseases. Strahlenther Onkol
2006; 182(8): 431-436.
37. Kadekaro AL, Wakamatsu K, Ito S, Abdel-Malek ZA.
Cutaneous photoprotection and melanoma suscepti-
bility: reaching beyond melanin content to the frontiers
of DNA repair. Front Biosci 2006; 11: 2157-2173.
3
Epidemiologa del cncer
Introduccin
Siguiendo a Friis, podemos definir la epidemiologa
como la ciencia que se ocupa del estudio de la distri-
bucin y de los factores determinantes de la salud y la
enfermedad, morbilidad, lesiones, incapacidades y
mortalidad en las diferentes poblaciones humanas. Los
aspectos claves a los que hace referencia esta definicin
son los determinantes, la distribucin en poblaciones y
los aspectos de la salud (morbilidad y mortalidad). Los
determinantes son aquellos factores o acontecimientos
que son capaces de modificar el estado de la salud o de
la enfermedad de una poblacin, por ejemplo, agentes
infecciosos, como los virus o las bacterias, u otro tipo de
agentes, como los carcingenos ambientales1. La epide-
miologa, pues, se ocupa, fundamentalmente, de la salud
pblica y, como tal, tiene por objetivos describir, expli-
car, predecir y controlar la aparicin de las enfermeda-
des. Es importante insistir en algunos aspectos claves del
mbito de estudio de la epidemiologa. Esta ciencia alu-
de siempre a seres humanos, no a animales, ni a cultivos
celulares, sino que se refiere siempre a poblaciones, no a
individuos particulares, analiza y estudia frecuencias de
casos de una enfermedad concreta e investiga qu facto-
res determinan ms o menos riesgo para padecerla.
Dentro de la epidemiologa distinguimos dos grandes
partes: la epidemiologa descriptiva, que analiza la fre-
cuencia de las enfermedades y el modelo de distribu-
cin en distintas poblaciones y grupos humanos, y la
epidemiologa analtica, que intenta determinar cules
son las causas de aparicin de la enfermedad y qu fac-
tores pueden modificar aumentar o disminuir la
frecuencia de la misma.
Cuando hablamos de la epidemiologa descriptiva y
del modelo de distribucin de la enfermedad nos re-
ferimos a que los acontecimientos relacionados con la
salud pueden variar en funcin del tiempo (variaciones
estacionales, variaciones anuales, tendencias tempora-
les, etc.), de las caractersticas personales (edad, sexo,
raza, situacin socio-econmica, estado civil, hbitos
personales, trabajo, etc.) o del lugar o tipo de entorno
en donde se viva (ambiente urbano o rural, ubicacin
concreta de un colegio, fbrica, oficina, etc.), de la lo-
calizacin geogrfica en que se resida (pases desarro-
llados o en vas de desarrollo, etc.). Es decir, la epide-
miologa descriptiva responde a las preguntas: qu?,
quin?, cundo? y dnde?
El estudio de la epidemiologa descriptiva es muy
importante para la salud publica por cuanto nos per-
mitir hacer predicciones futuras sobre los casos es-
perados de las distintas enfermedades y con ello nos
ayudar a planificar el mejor destino de los recursos
econmicos disponibles para la sanidad. La epidemio-
loga analtica, en cambio, intenta responder a las pre-
guntas por qu? y cmo? mediante la comparacin de
distintos grupos de poblacin que presentan diferen-
tes frecuencias en la aparicin de la enfermedad. Esta
parte de la epidemiologa nos ayudar especialmente
a disear campaas para la prevencin y el control de
las enfermedades.
La epidemiologa del cncer estudia cmo se presentan
las enfermedades neoplsicas, sus factores de riesgo
y cmo se distribuyen en las distintas poblaciones.
Tambin se ocupa de intentar controlar la aparicin de
nuevos tumores mediante el diseo e implantacin de
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
programas de prevencin, tanto primaria como secun-
daria. Entendemos como prevencin primaria aquella
encaminada a evitar la aparicin de la enfermedad y
como prevencin secundaria aquella dirigida a detectar
precozmente la enfermedad una vez establecida con el
fin de aumentar las probabilidades de curacin.
Los objetivos de la epidemiologa del cncer son mlti-
ples: descubrir nuevos factores etiolgicos, mediante el
anlisis de la distribucin de las neoplasias; cuantificar
los riesgos o beneficios que pueden suponer algunas
caractersticas personales del husped o la exposicin a
diversos factores ambientales; promover y generar nue-
vas hiptesis sobre la carcinognesis; disear, implan-
tar y evaluar estrategias de prevencin del cncer; anali-
zar los factores que, una vez presentada la enfermedad,
permiten predecir una mejor o peor supervivencia; y
ayudar a planificar el destino de los recursos sanitarios
dedicados al cncer de forma que sean ms eficientes
para la poblacin.
El estudio del cncer desde una perspectiva epide-
miolgica presenta algunos problemas que vienen de-
terminados por la propia naturaleza de la enfermedad
neoplsica. La oncognesis es, con frecuencia, multi-
factorial, mezclndose factores genticos o predispo-
nentes y ambientales. Los tumores son, pues, enferme-
dades multicausales, es decir, no suele existir una causa
nica para ellos, a diferencia de lo que ocurre en el caso
de las enfermedades infecciosas, en las cuales un solo
agente puede ser necesario y suficiente para el desa-
rrollo de la enfermedad. En el cncer rara vez existe la
causa nica; incluso en aquellos tumores relacionados
con agentes infecciosos, como pueden ser el hepatocar-
cinoma o algunos linfomas, la relacin no es directa y
as muchas personas pueden padecer la infeccin por
el virus de la hepatitis B y, en cambio, nunca padecern
una neoplasia heptica. El otro gran problema que se
nos plantea en el estudio epidemiolgico del cncer es
el tiempo de latencia desde que actan las causas y la
aparicin de la neoplasia, que puede ser de aos e inclu-
so de varias dcadas, lo que hace muy difcil de estudiar
las posibles causas, que pueden ya haber desaparecido
del entorno.
Epidemiologa descriptiva del cncer
La epidemiologa descriptiva del cncer estudia la inci-
dencia, mortalidad, prevalencia y supervivencia de las
enfermedades neoplsicas en las poblaciones.
En epidemiologa del cncer las medidas ms impor-
tantes son la incidencia (nmero de nuevos casos de
cncer en un periodo de tiempo, usualmente un ao)
y la mortalidad (nmero de muertes por cncer en un
ao). La prevalencia es el nmero de casos de cncer
existentes en un tiempo concreto, suele estar en fun-
cin de la incidencia y de la supervivencia e incluye
los casos nuevos, los que estn en tratamiento y los
casos en remisin, pero no distingue entre los mis-
mos, por lo cual aporta una informacin poco precisa
y no se suele utilizar mucho para el estudio del cncer.
La supervivencia hace referencia al nmero de casos
que sobreviven a la enfermedad al cabo de un cierto
nmero de aos, habitualmente cinco. Esta medida
puede ser muy variable de unos lugares a otros, de-
pendiendo del desarrollo sanitario de la poblacin,
puesto que suele estar en funcin de la precocidad de
los diagnsticos, del tipo y eficacia de los tratamien-
tos, etc.
Los nmeros absolutos de muertes por cncer o de
nuevos casos de cncer no suelen ser muy informativos,
ya que sern variables, en funcin de la distribucin
etaria de la poblacin, del crecimiento de la misma, etc.
Por ello, para presentar los datos solemos emplear las
tasas, que indican la cantidad de casos (incidencia o
mortalidad) por 100 000 habitantes y ao y se obtie-
nen dividiendo el nmero de casos entre el nmero de
personas de la poblacin en riesgo. Las tasas pueden ser
ms especficas si las referimos a un grupo de edad con-
creto, a un sexo, a una etnia o a otros distintos grupos
poblacionales.
Para permitir las comparaciones entre poblaciones
diferentes se realiza lo que se denomina un ajuste de
tasas2. Consiste en aplicar las tasas de la poblacin en
estudio a una poblacin estandarizada con el fin de eli-
minar las diferencias que pueden existir debidas a la

diferente distribucin etaria de las poblaciones. Final-
mente, en muchas ocasiones, se nos informa slo de
las tasas truncadas, que hacen referencia nicamente
a la poblacin entre los 35 y los 65 aos, en el caso del
cncer, porque en las edades tempranas es una enfer-
medad poco frecuente y en las personas mayores los
errores en la certificacin de muerte pueden alterar los
resultados.
Fuentes de datos
Para la obtencin de las tasas de incidencia y mortali-
dad necesitamos datos de la poblacin, que consegui-
mos de los censos de poblacin, que se publican cada
10 aos, y de los padrones municipales, que se conocen
cada cinco aos. Los datos de mortalidad son los ms
sencillos de calcular, puesto que utilizan los datos apor-
tados por los certificados de defuncin, un documento
civil que se recoge en todos los casos de muerte en la
mayora de los pases, incluso en los menos desarrolla-
dos. El problema de los certificados es que no siempre
son tan precisos como sera de desear, pero este pro-
blema es menos importante en el caso del cncer, ya
que casi siempre que est presente en un paciente suele
consignarse en el certificado, incluso no siendo la causa
directa de la muerte3.
Los datos de incidencia son mucho ms costosos y
difciles de elaborar, puesto que requieren la existen-
cia de registros de base poblacional, que son oficinas
especficamente destinadas a recoger todos los casos
de cncer que ocurren en una poblacin determina-
da. Habitualmente, recogen los datos de pequeas
poblaciones que luego se extrapolan al resto del pas
de que se trate. En Espaa existen varios registros de
base poblacional, que recogen cifras de ciertas regio-
nes espaolas. En 2003, estaban activos los siguientes:
Cantabria, el Pas Vasco, Navarra, Zaragoza, Gerona,
Tarragona, Mallorca, Albacete, Cuenca, Murcia, Gra-
nada, Islas Canarias, Asturias y La Rioja. En Valencia
existe un registro especial que recoge exclusivamente
tumores infantiles. Los datos nacionales se elaboran
mediante la extrapolacin de los datos de los registros
provinciales.
Epidemiologa del cncer. Cap. 3
Incidencia y mortalidad por cncer en el
mundo
En el ao 2000 se estimaba que el cncer era respon-
sable de siete millones de muertes en el mundo, lo que
supone el 13% del total, slo precedido por las enfer-
medades cardiovasculares, responsables del 29% de las
muertes, y de las enfermedades infecciosas parasitarias,
que causan un 19%4. Dependiendo de los sistemas sani-
tarios y, en definitiva, de la riqueza y nivel de desarrollo
de un pas, la proporcin de muertes por cncer respec-
to al total de muertes vara de forma notable, desde me-
nos de un 5% en frica hasta casi un 30% en los pases
ms desarrollados.
Ms del 60% de las muertes debidas a neoplasias ocu-
rrieron en pases en vas de desarrollo, especialmente
debido a la enorme poblacin de pases como India y
China. Las tasas de mortalidad globales para varones y
mujeres fueron de 128.2 y de 104.6, respectivamente.
Entre los varones, las tres principales causas de muerte
por cncer fueron los tumores de pulmn, estmago e
hgado; y entre las mujeres, la primera causa fue el cn-
cer de mama, seguida por el cncer de pulmn.
En la Tabla 3.1 se muestran las muertes globales por
cncer en las distintas localizaciones en el mundo y la
proporcin del global de muertes para cada tumor, para
el total de la poblacin y para varones y mujeres, respec-
tivamente. En la Tabla 3.2 A y B se indican las cifras de
incidencia y mortalidad debidas a distintos cnceres en
el mundo para los varones y las mujeres en el ao 20025.
Para el ao 2002 se estiman 10 862 000 nuevos casos de
cncer en el mundo, correspondiendo el 20% a China, el
26% a Europa y el 14% a los Estados Unidos. Entre los
varones, la incidencia de cncer es ms alta en los Esta-
dos Unidos, con 398.4 casos por 100 000 habitantes y
ao y un riesgo acumulativo de padecer cncer a los 64
aos de 18.2%. Estas cifras tan elevadas son consecuen-
cia de la alta tasa de cncer prosttico en esta poblacin.
En cambio, el riesgo de morir por cncer es ms alto en
los pases del este de Europa, con 197.2 muertes y un
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello

Tabla 3. 1. Nmero de muertes por cada tipo de cncer. Cifras mundiales4

Localizacin Nmero de muertes (000s) Proporcin del total (%)

Ambos sexos

Trquea, bronquio y pulmn 1 211.5 17.2

Estmago 835.1 11.9
Hgado 611.4 8.7
Colon y recto 608.0 8.6
Mama 473.8 6.7
Esfago 430.4 6.1
Linfomas y mieloma 329.9 4.7
Boca y orofaringe 320.0 4.5
Prstata 264.0 3.8
Leucemia 263.8 3.8
Cuello uterino 254.2 3.6
Pncreas 222.3 3.2
Vejiga 179.4 2.6
Ovario 130.1 1.8
Cuerpo uterino 73.5 1.0
Melanoma de la piel 65.3 0.9

Varones

Trquea, bronquio y pulmn 877.2 22.5

Estmago 511.3 13.1
Hgado 419.4 10.7
Colon y recto 312.3 8.0
Esfago 272.8 7.0
Prstata 264.0 6.8
Boca y orofaringe 222.0 5.7
Linfomas y mieloma 169.6 4.3
Leucemia 145.4 3.7
Vejiga 126.1 3.2
Pncreas 116.8 3.0
Melanoma de la piel 35.0 0.9
 Epidemiologa del cncer. Cap. 3

Tabla 3. 1. (Cont.)

Localizacin Nmero de muertes (000s) Proporcin del total (%)

Mujeres

Mama 471.2 15.0

Trquea, bronquio y pulmn 334.2 10.7

Estmago 323.7 10.3

Colon y recto 295.7 9.4

Cuello uterino 254.2 8.1

Hgado 192.1 6.1

Linfomas y mieloma 160.2 5.1

Esfago 157.6 5.0

Ovario 130.1 4.2

Leucemia 118.4 3.8

Pncreas 105.5 3.4

Boca y orofaringe 98.0 3.1

Cuerpo uterino 73.5 2.3

Vejiga 53.4 1.7

Melanoma de la piel 30.3 1.0

riesgo acumulativo de fallecer por cncer a los 64 aos
de 10.4%6. Entre las mujeres, la regin mundial con in-
cidencia ms alta de cncer es los Estados Unidos, con
305.1 casos por 100 000 habitantes y ao y una inciden-
cia acumulativa de cncer a los 64 aos de 16.7%, mien-
tras que la mortalidad fue ms alta en frica oriental, con
122.7 muertes por 100000 habitantes y ao y un riesgo
de mortalidad por cncer a los 64 aos de 8.2%6. Estas
cifras ponen de manifiesto que el cncer se est convir-
tiendo tambin en un grave problema de salud pblica
para los pases en desarrollo, con el agravante de que las
neoplasias ms frecuentes en estos pases, que disponen
de menos recursos contra el cncer, son de peor prons-
tico: cncer gstrico, esofgico, heptico, etc.
El anlisis pormenorizado de las cifras de mortalidad
por distintos tumores en diversas partes del mundo
nos da una idea de qu tipo de determinantes explican
las importantes diferencias encontradas y aporta infor-
macin clave para la posterior investigacin etiolgica
de muchos tumores. As, si comparamos las cifras de
mortalidad por los principales tumores en los pases
desarrollados frente a los pases en vas de desarrollo,
ya apreciamos llamativas diferencias. Hay que tener
presente que algunas de estas notables diferencias pue-
den ser debidas tambin a los distintos recursos sanita-
rios destinados a la prevencin y lucha contra el cncer
entre unos y otros pases. Las cifras tambin muestran
que en todas las zonas del mundo la mortalidad por
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello

Tabla 3. 2A. Incidencia, mortalidad y prevalencia mundial del cncer en mujeres.

Incidencia Mortalidad Prevalencia

Localizacin Casos Tasas ASR Casos Tasas ASR 1 ao 5 aos
brutas (W) brutas (W)

Cavidad oral 98373 3.2 3.2 46723 1.5 1.5 75769 273356

Nasofaringe 24247 0.8 0.8 15419 0.5 0.5 17786 63235

Faringe 24077 0.8 0.8 16029 0.5 0.5 16630 52905

Esfago 146723 4.8 4.7 124730 4.1 3.9 54159 129394

Estmago 330518 10.7 10.4 254297 8.3 7.9 166436 522156

Colon y recto 472687 15.4 14.6 250532 8.1 7.6 362911 1315195

Hgado 184043 6.0 5.8 181439 5.9 5.7 46521 111446

Pncreas 107465 3.5 3.3 107479 3.5 3.3 26002 66596

Laringe 20011 0.7 0.6 11327 0.4 0.4 15463 57944

Pulmn 386891 12.6 12.1 330786 10.7 10.3 162377 423467

Melanoma de piel 81134 2.6 2.6 18829 0.6 0.6 75940 332953
Mama 1151298 37.4 37.4 410712 13.3 13.2 1060042 4406080
Cuello uterino 493243 16.0 16.2 273505 8.9 9.0 381033 1409265

tero 198783 6.5 6.5 50327 1.6 1.6 183528 775542

Ovario, 204499 6.6 6.6 124860 4.1 4.0 153761 538499

Rin 79257 2.6 2.5 39199 1.3 1.2 57234 223235

Vejiga 82699 2.7 2.5 36699 1.2 1.1 64673 249966

Sistema nervioso central 81264 2.6 2.6 61616 2.0 2.0 37721 118861

Tiroides 103589 3.4 3.3 24078 0.8 0.8 89315 394698

Linfoma No Hodgkin 125448 4.1 4.0 72955 2.4 2.3 86221 324184

Enfermedad de Hodgkin 24111 0.8 0.8 8352 0.3 0.3 20178 87449

Mieloma mltiple 39192 1.3 1.2 29839 1.0 0.9 27925 84521
Leucemia 129485 4.2 4.1 97364 3.2 3.1 68394 221134
Todas las localizaciones
5060657 164.3 161.5 2927896 95.1 92.1 3490957 13022650
excepto piel no melanoma
 Epidemiologa del cncer. Cap. 3

Tabla 3. 2B. Incidencia, mortalidad y prevalencia mundial del cncer en varones.

Incidencia Mortalidad Prevalencia

Localizacin
Casos Tasas ASR Casos Tasas ASR 1 ao 5 aos
brutas (W) brutas (W)

Cavidad oral 175916 5.6 6.3 80736 2.6 2.9 133993 466683

Nasofaringe 55796 1.8 1.9 34913 1.1 1.2 40834 144277

Faringe 106219 3.4 3.8 67964 2.2 2.5 71982 215757

Esfago 315394 10.1 11.5 261162 8.4 9.6 121790 295076

Estmago 603419 19.3 22.0 446052 14.3 16.3 302067 951403

Colon y recto 550465 17.6 20.1 278446 8.9 10.2 423416 1515221

Hgado 442119 14.2 15.8 416882 13.3 14.9 113806 274539

Pncreas 124841 4.0 4.6 119544 3.8 4.4 30155 76241

Laringe 139230 4.5 5.1 78629 2.5 2.9 108722 396304

Pulmn 965241 30.9 35.5 848132 27.1 31.2 380807 938759

Melanoma de piel 79043 2.5 2.8 21952 0.7 0.8 73013 309690

Prstata 679023 21.7 25.3 221002 7.1 8.2 604506 2368659

Testculo 48613 1.6 1.5 8878 0.3 0.3 41404 192239

Rin 129223 4.1 4.7 62696 2.0 2.3 94248 362404

Vejiga 273858 8.8 10.1 108310 3.5 4.0 224742 860299

Sistema nervioso central 108221 3.5 3.7 80034 2.6 2.8 50734 157685

Tiroides 37424 1.2 1.3 11297 0.4 0.4 31735 136671

Linfoma no Hodgkin 175123 5.6 6.1 98865 3.2 3.5 115493 427086

Enfermedad de Hodgkin 38218 1.2 1.2 14460 0.5 0.5 30306 129044

Mieloma mltiple 46512 1.5 1.7 32696 1.1 1.2 32947 98176

Leucemia 171037 5.5 5.8 125142 4.0 4.3 91332 290689

Todas las localizaciones excepto

5801839 185.7 209.6 3795991 121.5 137.7 3390545 11547465
tumor42 cutneo no melanoma
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
cncer masculina es superior a la femenina, aunque la
incidencia global de tumores es similar. Esto es debido
a que tumores frecuentes entre las mujeres mama y
cuello uterino son de relativo buen pronstico, res-
pecto al mal pronstico que presentan los tumores
ms frecuentes entre los varones pulmn e hgado.
El cncer de pulmn fue la primera causa de muerte por
cncer en el mundo, siendo responsable del 17% de las
muertes por cncer, seguido por el cncer de estmago,
12% del total, el de hgado, 9%, el de colon y recto, 9%,
y el de mama, 7%.
El cncer de pulmn ha sido el ms frecuente en el
mundo desde 1985. En el ao 2002 hubo 1 350 000
nuevos casos, representando el 12.4% de todos los tu-
mores. Fue tambin la primera causa de muerte por
cncer, con 1 180 000 muertes o el 17.6% del total. La
mitad de los casos fueron en los pases desarrollados,
un gran cambio respecto a 1980, cuando un 69% se
dio en estas mismas zonas. En mujeres las tasas de in-
cidencia son mucho ms bajas, con 12.1 casos frente
a los 35.5 que presentan los varones. Esta enfermedad
es muy letal, con una supervivencia estimada a los
cinco aos del 15% en la poblacin americana, una
de las de ms alto nivel sanitario6. Los modelos geo-
grficos de distribucin del cncer de pulmn se re-
lacionan directamente con la exposicin al tabaco de
las poblaciones correspondientes. Se estima que en el
ao 2000 el 85% del cncer de pulmn en varones y el
47% de esta enfermedad en mujeres fue directamente
atribuible al tabaco.
El nmero de casos de cncer de pulmn en el mundo
se ha incrementado desde 1985 un 51% (44% en varo-
nes y 76% en mujeres). Entre los varones este aumento
es debido al incremento y envejecimiento de la pobla-
cin, observndose una reduccin en las tasas ajusta-
das por edad de incidencia del 3.3%. Sin embargo, se
observa un incremento de las mismas tasas en mujeres
del 22%. Esto es debido a que se considera que entre
los varones ya se ha pasado el pico de la epidemia del
cncer de pulmn, mientras que entre las mujeres la
epidemia todava est en fase de crecimiento6.
El cncer de mama es el ms frecuente entre las muje-
res, suponiendo el 23% de todos los tumores. Ms de
la mitad se da en los pases desarrollados. Esto se con-
sidera que puede ser, entre otras razones, por la difu-
sin de las campaas de deteccin precoz, que pueden
diagnosticar ms tumores y en fases ms tempranas. El
pronstico de esta enfermedad es bueno, y de ah su
alta prevalencia. La incidencia de la enfermedad se est
elevando en la mayora de los pases y los cambios son
mayores en aquellas zonas donde tradicionalmente la
enfermedad era menos frecuente6.
El cncer de colon y recto supone alrededor de un mi-
lln de nuevos casos al ao y, a diferencia de otros tu-
mores, tiene una distribucin similar en ambos sexos.
Este tumor supone el cuarto en frecuencia entre los va-
rones y el tercero entre las mujeres. Dado el buen pro-
nstico de la enfermedad y la elevada supervivencia, su
prevalencia es muy elevada, ocupando el segundo lu-
gar, slo despus del cncer de mama. Existen enormes
variaciones en incidencia para esta enfermedad entre
distintos pases del mundo: las cifras ms elevadas se
encuentran en Norteamrica y Australia y las ms bajas
en frica y Asia. Existe una notable correlacin entre
este tipo de cnceres y el consumo de carne, grasas, es-
pecialmente animales, y fibra per cpita. En general, las
tasas de incidencia de esta enfermedad se estn elevan-
do en la mayor parte de los pases, sobre todo en aque-
llos que las tenan tradicionalmente bajas6.
Hasta hace poco el cncer gstrico era el segundo tu-
mor en frecuencia en el mundo, pero ahora ha descen-
dido al cuarto lugar, tras los tumores de pulmn, mama
y colon. Dada su alta letalidad y escasa supervivencia,
sigue siendo el segundo como causa de muerte por cn-
cer, tras el cncer de pulmn. Dos tercios de los casos
ocurren en pases en vas de desarrollo y slo en China
se diagnostican el 42% del total. En las ltimas dca-
das ha habido un descenso mantenido de las tasas de
incidencia por este tumor en la mayora de los pases, lo
que se ha atribuido, entre otras causas, a la disminucin
de la prevalencia de la infeccin por Helicobacter pylori
y a progresivas mejoras en los mtodos de conserva-
cin de los alimentos6.

Incidencia y mortalidad por cncer en Europa
y en Espaa
En 2006, en Europa se estima que hubo unos 3 191 600
nuevos tumores. El cncer de mama fue con mucho el
ms frecuentemente diagnosticado entre las mujeres
europeas, con 429 000 casos (28.9% del total), segui-
do por el colorrectal, con 195 400 casos (13.1%), y por
el cncer de tero, con 149 300 casos (10%). Entre los
varones, y a raz de la difusin del empleo del PSA, el
tumor ms diagnosticado fue el de prstata, con 345
900 casos (20.3% del total), seguido por el cncer de
pulmn (17.2%) y el colorrectal (12.8%)7. En la Tabla
3.3 se muestra la incidencia en los pases europeos de
los seis cnceres ms importantes.
En total, en 2006 se estimaron 1.7 millones de muertes
por cncer en Europa. La causa ms comn de muerte por
cncer fue el cncer de pulmn, con 334 800 muertes, un
20% del total. El cncer colorrectal fue el segundo, distri-
buido por igual entre ambos sexos, con 207 400 muertes
(12.2%). El tercero fue el cncer de mama, con un 6.9%
de las muertes7. En la Tabla 3.4 se muestra la mortalidad
en Europa para los seis tumores ms frecuentes.
El nmero de casos al ao de cncer estimados en Espa-
a para el periodo 1997-2000 es de 162 000, de los que
25 600 seran carcinomas colorrectales, el tumor ms
frecuente en trminos absolutos, seguido por el cncer
de pulmn, con 18 800 nuevos casos, y por el de mama
entre las mujeres, con 15 979 casos8.
En trminos absolutos, el cncer es la primera causa
de muerte en Espaa, con 91 623 muertes en 2000
(57382 en varones y 34 241 en mujeres), lo que supu-
so el 25.6% de todas las defunciones. En el ao 2003,
el cncer produjo en nuestro pas 94 100 defunciones,
59 500 en varones y 34 600 en mujeres9. Respecto a la
comparacin de las cifras de incidencia de cncer con
los pases de nuestro entorno, en varones, Espaa pre-
senta unas tasas ajustadas superiores a las del promedio
de la UE, ocupando el quinto lugar. Sin embargo, en
mujeres, junto con Grecia, Espaa muestra las tasas de
incidencia ms bajas9. En la Tabla 3.5 se muestra la esti-
Epidemiologa del cncer. Cap. 3
macin de incidencia anual de cncer en Espaa para el
periodo 1997-2000 segn Lpez-Abente9.
Los tumores ms importantes como causa de muerte
entre los varones espaoles son: el cncer de pulmn,
el cncer colorrectal y el de prstata, superando todos
ellos las 5000 muertes al ao, mientras que en mujeres
este nmero de muertes slo fue alcanzado por los tu-
mores de mama y el cncer colorrectal9.
Respecto al conjunto de Europa, las tasas de mortali-
dad por tumores en varones espaoles ocupan el spti-
mo lugar, mientras que las mujeres espaolas en 1998
presentaron la tasa de mortalidad ms baja de todo el
continente. Respecto a los datos de supervivencia en
nuestro pas podemos decir que la supervivencia global
es menor en varones (44% a los cinco aos) que en mu-
jeres (56%), ya que los tumores masculinos, con mayor
incidencia, tienen un comportamiento ms agresivo.
La peor supervivencia individual corresponde a los tu-
mores de pncreas e hgado, para los que la probabili-
dad de sobrevivir cinco aos tras el diagnstico es igual
o menor al 10%. Les siguen el cncer de pulmn, el de
esfago, los tumores del sistema nervioso y el cncer de
estmago, con supervivencias relativas, iguales o infe-
riores al 30% a los cinco aos. Entre los tumores ms
frecuentes, destaca la alta supervivencia del cncer de
mama en mujeres (78%)9.
Los varones espaoles presentan tasas de mortalidad
ms altas que el conjunto de los pases de la Unin Eu-
ropea en los tumores de las siguientes localizaciones:
cavidad oral, estmago, hgado, laringe, pulmn, vejiga
y enfermedad de Hodgkin la mayor parte de las cuales
estn relacionadas con el tabaco. Llama la atencin la
alta mortalidad observada para el cncer de laringe y de
vejiga en nuestro pas, localizaciones en las que Espaa
ocupa el primer y segundo lugar, respectivamente, en
cuanto a la mortalidad observada9. El cncer de pulmn
entre los varones espaoles muestra signos de estabili-
zacin en los ltimos aos. Dentro de Espaa, la mayor
mortalidad por cncer en varones se observa en Astu-
rias y en el Pas Vasco, con tasas ajustadas superiores a
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello

Tabla 3.3. Tasas ajustadas por edad de incidencia por pases europeos para los seis tumores ms
importantes7

Pas Estmago Colon y recto Pulmn Mama tero Prstata Todos los cnceres
(C16) (C1821) (C3334) (C50) (C5355) (C61) (C0097/C44)

V M V M V M V M
Austria 14.3 8.8 57.6 30.9 54.0 22.3 91.5 29.1 134.6 444.6 294.6
Blgica 10.3 3.8 53.3 34.3 93.0 22.9 137.8 32.7 160.8 543.3 343.1
Chipre 16.2 8.7 41.2 29.0 66.1 9.5 88.4 23.3 74.6 373.3 269.6
Repblica
17.0 8.2 94.4 46.0 78.9 22.9 84.8 44.8 76.1 484.0 346.0
Checa
Dinamarca 9.1 4.5 61.0 48.0 65.0 48.7 122.6 28.7 80.3 442.0 413.6
Estonia 33.4 17.5 50.0 33.9 80.3 13.2 71.1 40.5 65.3 411.1 298.5
Finlandia 11.8 6.8 39.2 29.4 45.8 14.7 119.8 25.4 149.7 406.0 314.0
Francia 12.0 4.5 59.8 36.8 75.5 15.0 127.4 22.2 133.5 527.5 329.0
Alemania 17.6 8.5 70.2 45.1 61.2 20.8 121.2 26.4 113.0 451.4 333.7
Grecia 18.9 8.9 31.0 21.3 88.7 12.7 81.8 21.3 81.0 423.9 259.5
Hungra 26.6 10.9 106.0 50.6 119.3 42.4 118.0 51.6 85.6 598.8 408.7
Irlanda 14.7 7.6 65.2 36.9 60.2 34.1 131.4 28.8 182.0 513.6 382.2
Italia 22.1 11.1 52.0 30.3 84.7 15.6 105.3 25.1 108.4 499.7 323.6
Letonia 28.6 14.6 47.0 28.7 82.5 10.2 64.8 39.7 85.7 419.4 265.2
Lituania 36.8 17.9 53.1 32.5 91.9 9.9 68.7 63.4 109.7 500.1 320.5
Luxemburgo 14.8 5.4 61.9 36.1 69.8 16.3 116.9 20.0 93.6 440.0 312.5
Malta 13.7 7.7 51.5 36.2 43.9 6.5 94.5 25.7 68.8 322.8 279.5
Pases Bajos 13.4 6.3 61.2 43.9 63.4 32.5 128.0 22.1 98.4 435.0 355.4
Polonia 34.8 8.8 43.1 27.7 103.0 28.6 74.1 37.9 51.0 443.2 311.9
Portugal 28.9 15.4 58.9 30.9 44.5 11.7 103.5 33.1 101.2 427.8 289.4
Eslovaquia 25.2 10.3 87.1 42.6 71.7 11.6 69.7 40.0 51.2 434.4 288.4
Eslovenia 27.5 11.0 69.0 36.3 75.6 22.9 87.5 42.8 70.2 438.5 319.0
Espaa 15.9 8.4 54.4 25.4 68.3 13.8 93.6 24.5 77.2 416.9 263.4
Suecia 9.2 4.9 49.2 37.4 28.6 23.8 125.8 31.7 157.2 418.2 361.3
Reino Unido 14.3 5.7 54.9 34.8 57.1 34.6 122.2 25.2 107.3 410.5 348.9
Unin Europea
18.2 8.1 59.0 35.6 71.8 21.7 110.3 28.3 106.2 463.0 325.5
(EU25)
Islandia 14.1 6.4 50.2 36.8 40.6 45.6 121.6 27.3 140.5 429.2 383.6
 Epidemiologa del cncer. Cap. 3

Tabla 3.3. (Cont.)

Pas Estmago Colon y recto Pulmn Mama tero Prstata Todos los cnceres
(C16) (C1821) (C3334) (C50) (C5355) (C61) (C0097/C44)

V M V M V M V M
Noruega 11.2 5.4 66.4 51.2 53.8 33.7 109.1 34.1 133.2 458.7 381.5
Suiza 16.4 3.9 79.1 55.6 52.7 26.2 126.5 29.2 137.0 493.6 369.0
EEA y Suiza 18.1 8.0 59.4 36.1 71.3 21.9 110.5 28.3 106.9 463.4 326.7
Bulgaria 25.5 13.6 49.6 31.3 67.3 11.5 74.0 53.0 36.0 336.6 269.0
Rumania 30.6 13.0 40.7 25.1 81.0 15.4 61.2 64.1 32.2 371.8 279.1
Albania 59.4 21.5 13.6 21.4 95.0 26.2 82.4 22.2 62.1 444.7 312.1
Bielorrusia 45.1 20.4 42.8 29.0 86.5 6.7 55.5 39.3 38.0 380.7 251.4
Bosnia
37.8 14.4 34.6 27.3 76.0 17.5 79.0 43.8 42.0 369.4 287.0
Herzegovina
Croacia 27.5 8.6 57.0 36.9 69.3 13.9 79.4 25.9 67.8 421.3 244.4
Macedonia 37.3 16.0 49.4 30.0 71.8 8.9 85.4 49.1 31.9 363.0 280.2
Repblica de
28.3 14.4 38.7 26.7 63.7 12.5 51.6 45.0 18.7 331.2 238.3
Moldavia
Federacin Rusa 47.8 21.1 46.5 33.9 92.7 11.2 67.3 39.2 30.1 389.0 261.9
Serbia y
16.9 5.9 41.0 30.4 61.5 17.3 69.2 60.0 32.3 300.1 268.5
Montenegro
Ucrania 37.1 15.4 41.7 27.0 74.6 9.5 53.3 40.9 26.7 333.6 227.4
Europa 24.8 11.6 55.4 34.6 75.3 18.3 94.3 33.5 86.7 439.7 303.0

los 280 casos por 100 000 personas al ao, seguidos de
Cantabria. La comunidad con tasas de mortalidad por
cncer ms bajas fue Castilla-La Mancha.
Por el contrario, en las mujeres la tasa de mortalidad
global por cncer en 1998 fue la ms baja de Europa.
Las mujeres espaolas slo presentan tasas por encima
de la media europea para el cncer de hgado, cuerpo
de tero y enfermedad de Hodgkin. Entre las mujeres,
durante la dcada de los 90, la mortalidad por cncer
en Espaa fue disminuyendo significativamente a un
promedio de 0.53% al ao. Este descenso es debido a la
disminucin en la mortalidad por cncer de mama, que
baja a un ritmo de 1.4% anual. A diferencia de lo que ha
ocurrido entre los varones, la mortalidad por cncer de
pulmn aumenta rpidamente entre las mujeres espa-
olas: un 1.75% anual9.
Tendencias temporales
El estudio de la variacin de las tasas de incidencia y
mortalidad en funcin del tiempo nos da importantes
claves para conocer los determinantes de los tumores.
El estudio de las tendencias temporales de incidencia
de cncer requiere una amplia red de registros de tumo-
res que cumplan unos estndares de calidad apropiados
y que aporten datos con regularidad. Por esta razn no
disponemos de datos fiables y regulares de cifras de in-
cidencia en muchas zonas del mundo.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello

Tabla 3.4. Tasas ajustadas por edad de mortalidad por pases europeos para los seis tumores ms
importantes7

Pas Estmago Colon y recto Pulmn Mama tero Prstata Todos los cnceres
(C16) (C1821) (C3334) (C50) (C5355) (C61) (C0097/C44)

V M V M V M V M
Austria 11.3 6.4 29.3 15.6 51.3 18.2 24.6 6.6 24.9 224.8 134.4
Blgica 7.7 3.0 25.2 15.4 93.8 20.7 33.5 7.3 36.9 271.9 141.5
Chipre 11.1 5.7 19.3 14.5 60.3 9.4 22.1 6.3 17.1 198.9 115.8
Repblica Checa 14.9 7.0 51.0 24.1 77.3 19.1 26.7 12.0 32.2 309.2 172.2
Dinamarca 6.1 3.1 30.3 24.1 57.9 41.6 34.5 7.6 36.7 242.9 196.2
Estonia 27.4 12.4 26.6 16.6 88.2 11.1 26.0 9.7 36.0 288.0 136.8
Finlandia 9.1 5.9 17.8 11.3 43.5 13.0 20.5 4.5 27.1 180.5 113.8
Francia 7.9 3.1 23.2 13.2 60.0 13.7 25.9 5.7 23.8 247.6 122.8
Alemania 11.3 6.2 26.7 16.5 53.8 18.0 26.5 5.9 21.2 213.0 133.1
Grecia 12.3 5.9 15.5 10.8 69.0 11.4 21.7 5.1 18.8 219.4 111.8
Hungra 21.0 8.7 54.4 26.7 110.0 34.6 30.3 11.4 24.2 364.5 187.0
Irlanda 10.4 4.9 29.4 15.6 48.9 26.2 29.3 6.3 31.1 225.9 157.6
Italia 14.1 7.0 23.5 13.9 63.0 14.0 24.0 5.0 16.7 224.5 126.2
Letonia 27.5 12.0 27.7 16.8 78.7 9.1 26.4 15.3 37.6 297.3 136.6
Lituania 28.7 11.8 28.8 15.7 74.0 8.3 25.8 17.2 32.8 289.3 140.2
Luxemburgo 12.6 3.3 26.1 14.6 62.6 17.0 23.4 3.4 16.3 223.4 127.4
Malta 10.2 5.6 23.4 18.4 50.6 7.4 23.0 6.9 15.3 179.0 119.9
Pases Bajos 9.5 5.1 26.3 17.4 67.0 30.6 29.8 5.4 26.0 235.7 155.8
Polonia 20.4 7.4 31.5 17.4 92.0 21.8 20.9 12.5 24.3 294.5 159.1
Portugal 22.8 10.4 30.2 17.5 43.3 7.9 21.0 7.4 24.7 224.3 114.1
Eslovaquia 20.8 7.5 43.3 24.4 64.8 11.6 21.2 9.3 24.0 273.7 137.1
Eslovenia 18.0 7.1 39.6 17.3 69.0 20.2 28.6 9.7 38.3 283.1 148.8
Espaa 12.7 5.8 28.2 14.6 67.2 8.9 19.2 5.6 18.4 237.0 106.5
Suecia 7.3 4.1 20.7 15.4 29.7 23.5 21.1 6.9 36.5 173.1 137.6
Reino Unido 9.2 3.6 22.8 13.9 50.7 29.7 27.3 6.0 25.4 215.4 154.9
Unin Europea
12.2 5.7 26.5 15.6 62.4 18.4 25.0 6.8 23.2 236.4 136.2
(EU25)
Islandia 8.6 3.5 27.5 14.2 40.1 35.1 16.9 5.7 34.3 154.7 146.7
 Epidemiologa del cncer. Cap. 3

Tabla 3.4. (Cont.)

Pas Estmago Colon y recto Pulmn Mama tero Prstata Todos los cnceres
(C16) (C1821) (C3334) (C50) (C5355) (C61) (C0097/C44)

V M V M V M V M

Noruega 9.0 4.2 28.7 21.4 48.4 26.1 21.5 8.4 35.2 206.1 142.7
Suiza 7.2 2.7 19.1 11.6 43.4 18.1 22.8 5.1 29.3 199.0 120.4
EEA y Suiza 12.1 5.7 26.4 15.6 61.9 18.5 25.0 6.8 23.4 235.5 136.0
Bulgaria 18.8 8.7 26.5 15.0 58.3 9.2 20.4 14.4 15.9 199.4 114.3
Rumania 23.8 9.1 23.5 14.5 66.9 12.1 23.9 19.1 16.3 244.8 134.2
Albania 40.1 14.7 7.3 9.9 84.9 22.7 21.3 5.5 29.8 278.0 153.7
Bielorrusia 38.0 15.0 26.9 15.2 74.5 4.8 21.2 11.4 19.6 265.1 116.2
Bosnia
26.0 10.2 19.5 12.9 69.8 15.9 23.5 11.4 19.4 236.1 136.7
Herzegovina
Croacia 24.1 9.5 40.7 18.1 81.3 16.1 26.3 8.9 27.0 301.9 141.2
Macedonia 25.2 10.8 26.6 14.1 61.9 7.7 26.0 12.9 14.9 219.9 125.0
Repblica de
21.8 10.3 25.1 15.5 50.4 9.0 23.9 15.4 9.6 228.4 119.8
Moldavia
Federacin Rusa 38.2 15.4 30.8 19.7 75.2 8.0 29.8 13.1 16.0 271.8 135.4
Serbia y
12.9 5.2 24.9 14.9 62.8 17.5 23.0 15.7 13.7 210.7 131.6
Montenegro
Ucrania 28.8 11.1 27.6 15.8 59.2 6.8 24.8 13.8 14.1 228.8 115.7

Europa 18.1 8.3 27.3 16.6 64.8 15.1 26.0 9.3 22.2 244.8 135.4

En Estados Unidos existe una amplia red de tales regis-
tros, conocida como SEER (Surveillance and Epidemio-
logy and End Results, http://seer.cancer.gov), que publica
datos regularmente y nos da idea de las tendencias de
las tasas de incidencia para diferentes tumores en este
pas. Entre los varones americanos las tasas de inciden-
cia de cncer entre 1995 y 2002 se han mantenido es-
tables. Entre las mujeres se han incrementado un 0.3%
anualmente en ese mismo periodo. Las tasas de muerte
en ambos sexos se han reducido un 1.1% anualmente
de 1993 a 2002 para todos los tumores combinados
y tambin para la mayora de los 15 tumores ms fre-
cuentes. Entre las mujeres, las tasas de muerte por cn-
cer de pulmn se han elevado desde 199510. Se consi-
dera que dichos resultados pueden ser debidos en parte
a la mejor estandarizacin de los tratamientos frente a
la enfermedad.
Desde 2002 a 2004, las tasas de muerte por cncer han
seguido disminuyendo un 2.1% anual. Tanto entre los
varones como entre las mujeres las tasas de mortalidad
bajaron para la mayora de los tumores. En las mujeres,
las tasas de incidencia de cncer de pulmn han dejado
de subir y las de mortalidad, aunque siguen subiendo,
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello

Tabla 3.5. Estimacin de la incidencia anual de cncer en Espaa en el periodo 1997-20009

Hombres Mujeres Ambos sexos

Localizacin Tumoral Casos IC al 95% TA Casos IC al 95% TA Total casos

Todos excepto la piel 97050 69560-132927 448.08 64977 49526-83465 247.19 162027
Colon y recto 14204 9977-19753 63.58 11461 8152-15679 39.01 25665
Pulmn 16690 12271-22084 77.4 2131 1455-3036 8.07 18821
Mama 15979 10508-23586 67.06 15979
Vejiga 12727 6441-23121 58.06 1750 1371-2201 5.56 14477
Prstata 13212 6245-24524 56.29 13212
tero y cuello uterino 7164 4120-11.657 31.92 7164
Estmago 2896 1964-4118 12.76 3454 1752-6225 11.42 6350
LNH 3253 1868-5280 15.25 2209 1696-2846 8.19 5462
Laringe 3705 2034-6248 18.31 852 54-3897 3.66 4557
Encfalo 1954 953-3650 9.56 287 194-410 0.97 2241
Hgado 3081 2233-4158 13.85 1309 807-2025 4.02 4390
Leucemias 2436 1873-3104 11.15 1852 1429-2361 6.75 4288
Pncreas 1919 1449-2516 8.87 1675 1247-2238 5.3 3594
Esfago 1512 1319-1730 7.46 257 160-406 0.89 1769
Rin 1441 374-3923 6.71 1189 771-1772 4.59 2630
Melanoma 1283 597-2406 6.14 1785 1231-2543 7.26 3068
Hodgkin 890 386-1773 4.23 528 244-1009 2.29 1418
Mieloma 795 384-1471 3.54 769 532-1063 2.54 1564
Ovario 2997 1735-4870 12.31 2997
Tiroides 456 48-1776 2.22 1278 205-4246 5.69 1734
Vescula 696 497-944 3.06 1542 761-2804 4.52 2238
Testculo 820 60-3706 3.85 820
TA: Tasa ajustada por edad (poblacin europea)
IC: Intervalo de confianza

lo hacen a mucha menor velocidad que los aos ante-
riores. Las tasas de incidencia de cncer de mama des-
cienden 3.5% por ao desde 2001 a 2004 (es el primer
descenso observado en los ltimos 20 aos). La inci-
dencia y mortalidad por cncer colorrectal y la mortali-
dad por cncer de prstata tambin descienden11.
Cncer de pulmn
Uno de los datos ms llamativos en el estudio de las ten-
dencias temporales es el continuo incremento de las ci-
fras de incidencia de cncer de pulmn en los ltimos 50
aos, lo que fue clave para la sospecha y posterior confir-
macin de que el principal responsable de estas cifras era

el tabaco. Posteriormente, y a raz de la puesta en marcha
de estrategias para disminuir el consumo de tabaco, en los
pases ms desarrollados, se ha observado cmo las cifras
de mortalidad por esta enfermedad en varones comienzan
a decaer12. Por el contrario, en las mujeres siguen elevn-
dose, lo que se ha atribuido a la incorporacin ms tarda
de las mujeres a este hbito13. En el caso de los pases en
desarrollo podramos decir que todava se est extendien-
do este hbito, especialmente entre las mujeres y los jve-
nes, por lo que es de esperar que en las prximas dcadas
exista un elevado nmero de muertes por esta causa en
estas zonas del mundo. En cambio, en Europa, ya se est
viendo una desaceleracin del incremento de la mortali-
dad por cncer de pulmn entre las mujeres, por lo que se
sospecha que en este continente las cifras nunca llegarn a
igualar a las que se han llegado a registrar entre las mujeres
norteamericanas14.
Cncer de mama
Se ha observado una cada en la mortalidad por cncer de
mama en Europa en los aos 90 y se ha atribuido tanto a
la difusin de la mamografa de cribaje como a una mayor
eficacia de los tratamientos. Esta reduccin se ha visto es-
pecialmente en las mujeres ms jvenes y, debido a que la
poblacin est envejeciendo, el nmero de muertes est
an elevndose, al menos entre las ms mayores15,16.
En las mujeres norteamericanas, la incidencia del cn-
cer de mama tiene una distribucin bimodal, con un
pico a los 50 aos y otro algo menor a los 70, en un
contexto general de incidencia en aumento pero con
disminucin de las cifras en los ltimos aos. Con la
difusin de la mamografa, la edad de distribucin de
la enfermedad se desplaz hacia las edades superio-
res en el momento del diagnstico, correspondiendo
este aumento, principalmente, a tumores indolentes.
De 2000 a 2003, la edad volvi a desplazarse a los
grupos ms jvenes, como antes de la utilizacin de
la mamografa. Esta distribucin bimodal hace pensar
que estamos ante una enfermedad heterognea, con
factores de riesgo probablemente diferentes para los
tumores segn la edad17. Desde 1990, la mortalidad
global por cncer de mama en los Estados Unidos ha
disminuido un 24%. Esta reduccin se ha atribuido a
Epidemiologa del cncer. Cap. 3
la difusin de la mamografa de cribaje y a la eficacia
de la terapia adyuvante. Esta reduccin se ha observa-
do en especial en los tumores con receptores estrog-
nicos positivos18. Recientemente, se ha realizado una
observacin llamativa. En 2003 se produjo una aguda
cada del 6.7% en las cifras de mortalidad por cncer
de mama entre las mujeres americanas. Esta cada no
se observ en el 2002. En el 2004 las cifras fueron
similares a las de 2003, pero sin nuevas reducciones.
La cada de la mortalidad se produjo entre las muje-
res mayores de 50 aos y, sobre todo, en tumores con
receptores de estrgeno positivos19. Esta reduccin se
ha relacionado temporalmente con el primer informe
de la Womens Health Initiative acerca de los efectos de
la terapia hormonal sustitutiva en mujeres posmeno-
pusicas americanas20: entre otros problemas, se ob-
serv que dicha terapia aumentaba la incidencia de
cncer de mama invasivo, por lo que hubo una brusca
reduccin en su empleo.
Cncer de prstata
En el caso del cncer de prstata, las tendencias tempo-
rales mostraron un agudo incremento de las cifras entre
los aos 1986-1991. Las tasas de incidencia ajustadas
por edad para los varones mayores de 65 aos subieron
un 82% en ese lustro, correspondiendo la mayor eleva-
cin a los aos 1990, con un 20%, y 1991, con un 19%21.
Este incremento se ha relacionado con la introduccin y
difusin en la clnica de la determinacin del PSA. Esta
intervencin tiene como resultado, por un lado, detec-
tar un mayor nmero de tumores de prstata, muchos
de los cuales corresponden a enfermedad indolente,
que, de otra forma, probablemente, no se diagnostica-
ran, y, por otro lado, detectan con precocidad tumores
que de otro modo se diagnosticaran ms tarde.
Cncer de estmago
Las tasas de incidencia y mortalidad por cncer de est-
mago estn disminuyendo de forma notable en las lti-
mas dcadas en los pases desarrollados. La razn ltima
se desconoce, aunque se ha atribuido a la mejor conser-
vacin de los alimentos debido a la refrigeracin y a un
mejor control de la infeccin por el Helicobacter pylori.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
Epidemiologa analtica
La base de la epidemiologa es la investigacin no ex-
perimental de las causas de las enfermedades a travs
de los estudios observacionales en poblaciones huma-
nas. El fundamento de esto es que el nico sujeto que
permite extraer conclusiones definitivas sobre cmo
se originan y evolucionan las enfermedades en huma-
nos es el propio ser humano. Los estudios in vitro no
son tiles en esta disciplina. Desgraciadamente, esta
circunstancia hace que no se puedan realizar estudios
experimentales puros en epidemiologa, en primer lu-
gar, porque en muchas ocasiones no seran ticos y, en
segundo lugar, porque su realizacin sera muy difcil,
en especial, en cncer, donde el nmero de participan-
tes sera muy elevado, dada la escasa frecuencia de cada
tipo de tumor y que los periodos de latencia entre las
exposiciones y las consecuencias son extremadamente
largos22.
La epidemiologa descriptiva es, esencialmente, ex-
ploratoria y generadora de hiptesis, mientras que los
estudios analticos tienen por objetivo testar las hip-
tesis desarrolladas por los estudios descriptivos. Para
ello, suele comparar grupos de personas expuestas o
no a un factor sospechoso de ser determinante del cn-
cer y valorar la frecuencia de aparicin del cncer en
los dos grupos.
La epidemiologa analtica ha de responder a por qu y
cmo, lo que est relacionado con las causas del cncer.
Utilizamos la epidemiologa analtica para cuantificar
la asociacin entre exposiciones a ciertos factores y la
aparicin o no de un determinado tumor. Se ha dicho
que las evidencias epidemiolgicas nunca pueden con-
firmar definitivamente la causalidad, pero, sin embargo,
es cierto que pueden aportar evidencias suficientes para
sospechar con una altsima probabilidad la relacin exis-
tente entre una causa y una determinada enfermedad.
Por ejemplo, en el caso del tabaco han sido las evidencias
epidemiolgicas las que primero apuntaron la evidencia,
y posteriores investigaciones de otro tipo, incluso expe-
rimentales, han permitido la confirmacin definitiva del
papel del tabaco en la gnesis del cncer de pulmn.
Los estudios analticos pueden ser experimentales u
observacionales. Los estudios experimentales implican
la aleatorizacin a una exposicin concreta y el segui-
miento de una gran cantidad de individuos para ver los
efectos a largo plazo, lo que, en el caso del cncer, es
muy complicado. Por ello, los estudios habituales en
epidemiologa del cncer son los observacionales y no
experimentales. En los estudios analticos se estudian
individuos, a diferencia de los estudios descriptivos,
que normalmente se refieren a poblaciones.
Los estudios ecolgicos son intermedios entre los es-
tudios descriptivos y los analticos. En estos estudios
se valora una exposicin concreta, pero no en un in-
dividuo, como sucede en los estudios analticos, sino
en una poblacin. Por ejemplo, valoran la incidencia
de cncer de pulmn en una poblacin en funcin de
la prevalencia del hbito tabquico en la misma. Estos
estudios son vistos desde algunos mbitos con gran es-
cepticismo, dado que estn expuestos a muchos facto-
res de confusin.
Los estudios analticos clsicos pueden ser de dos ti-
pos: los de casos y controles y los de cohortes. Am-
bos valoran la exposicin al agente estudiado en indi-
viduos. Lo que buscan es establecer y cuantificar, si
existe, la relacin entre un agente sospechoso de pro-
ducir un tumor y el desarrollo del mismo. Hay que
recordar que una relacin entre el factor y la enfer-
medad no necesariamente implica causalidad. Lo que
es muy difcil es que si no encontramos relacin haya
causalidad. Los estudios se llevan a cabo comparan-
do dos grupos de individuos con y sin la enfermedad
que estudiamos y en esas poblaciones vemos el riesgo
de desarrollar la enfermedad para los individuos ex-
puestos frente a los que no han estado expuestos al
factor en estudio.
Los estudios de cohortes son muy complejos en su ela-
boracin y diseo, laboriosos en su realizacin y caros.
Lo que se hace es seleccionar dos grupos de individuos,
unos expuestos y otros no al factor que estamos estu-
diando. A dichos grupos se les sigue durante una serie
de aos y, finalmente, se valora la aparicin o no de la

enfermedad en cada grupo. Por lo general, estos estu-
dios son prospectivos. Hay varias formas de cuantificar
la relacin entre el factor y la enfermedad, siendo la ms
utilizada la llamada razn de riesgos (risk ratio, rate ratio,
RR). Una RR igual a uno implica que los dos grupos
tienen el mismo riesgo de desarrollar la enfermedad. Si
es superior a uno, el grupo expuesto al factor en estudio
tiene un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad y,
por tanto, el factor estudiado es un factor de riesgo para
la enfermedad en estudio. Cuando la RR es inferior a
uno quiere decir que la poblacin expuesta al factor en
estudio tiene menos riesgo que la poblacin normal a la
enfermedad y, por consiguiente, el factor que estamos
estudiando es protector.
Los estudios de casos y controles son ms sencillos de
realizar y ms baratos. Se realizan a partir de una serie
de casos de la enfermedad que queremos estudiar; pos-
teriormente, de la poblacin de donde se han extrado
los casos se seleccionan una serie de controles que no
la padezcan; y, por ltimo, se comparan los dos grupos
respecto a la exposicin al factor que estemos analizan-
do. La relacin existente entre el factor y la enfermedad
se denomina odds ratio, que vendra a ser el equivalente
en estos estudios a la razn de riesgos de los estudios
de cohortes.
El que exista relacin entre un factor estudiado y el
desarrollo posterior de un cncer no implica que esa
relacin sea causal. Establecer la causalidad es relativa-
mente fcil cuando la relacin existente entre el factor
y la enfermedad es muy fuerte y biolgicamente posi-
ble, como ocurre en el caso del tabaco y el cncer de
pulmn o entre el hepatocarcinoma y el virus de la
hepatitis B. Cuando la relacin es dbil o no compro-
bada de forma biolgica, establecer la causalidad es
ms complejo, como ocurre, por ejemplo, en el caso
del alcohol y el cncer de mama o de bajos niveles de
radiacin ionizante y cncer, etc. Dado que no existen
criterios definitivos para inferir causalidad a partir de
estudios epidemiolgicos, se han definido una serie de
principios que son apoyados por la mayora de los au-
tores para distinguir los que pueden ser una asociacin
causal de una no causal y que son: potencia o fuerza
Epidemiologa del cncer. Cap. 3
de la asociacin, consistencia, especificidad, tempora-
lidad, gradiente biolgico, verosimilitud, coherencia,
evidencia experimental y analoga22. Estos criterios en
todo caso se hallarn siempre respaldados por una evi-
dencia continua y acumulada mediante varios estudios.
El cumplimiento de estos criterios en un nico o pocos
estudios no es suficiente para establecer definitivamen-
te la relacin de causalidad de un agente concreto para
producir cncer.
Un agente se considerar carcinognico cuando un
cambio en la frecuencia o intensidad de la exposicin
se acompae de un cambio predecible en la frecuen-
cia de aparicin del tumor de que se trate con el paso
del tiempo. En el caso del cncer, la mayor parte de
las evidencias que permiten afirmar que un agente
es carcinognico son epidemiolgicas, considern-
dose de valor inferior las evidencias experimentales
obtenidas en el laboratorio o mediante ensayos con
animales.
Factores de riesgo de cncer
Ya desde hace aos, Doll y Peto establecieron que ms
de las tres cuartas partes de los tumores eran debidos
a factores exgenos ambientales. En 1981 calculaban
que al menos el 30% de los tumores eran secundarios
al tabaco23.
Segn esto, la mayor parte de los cnceres seran en-
fermedades evitables. En este sentido, es de extraor-
dinaria importancia determinar qu factores exac-
tamente son responsables de tumores para poder
disminuir la exposicin a los mismos y as reducir la
incidencia del cncer. La investigacin de las causas
del cncer slo puede provenir de la epidemiologa,
por cuanto no son tiles en este terreno ni los anli-
sis de laboratorio ni los estudios experimentales con
animales. Pero, como ya se ha mencionado, establecer
definitivamente la causalidad desde la epidemiologa
requiere un nmero suficiente de estudios que cum-
plan los criterios de causalidad definidos, y an en
este caso siempre puede quedar cierto margen para la
duda (Fig. 3.1).
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
50%
40%
30%
20%
10%
0
Tabaco Infecciones Carcingenos
laborales
Pases desarrollados
Figura 3.1. Proporcin de cnceres atribuidos a los distintos factores de riesgo
Tabaco
Existe un acuerdo universal en que la causa evitable
ms importante de cncer en el mundo actual es el ta-
baco. Provoca no slo cncer de pulmn, sino que es
un factor de riesgo importante para otros muchos cn-
ceres, como los de vejiga, cavidad oral, faringe, laringe,
esfago y otros. El tabaco es directamente responsable
de una de cada cinco muertes en los Estados Unidos y
de una de cada tres muertes en varones24.
En un reciente metaanlisis sobre los riesgos del taba-
co y diferentes tipos de cnceres, tras revisar 254 estu-
dios epidemiolgicos publicados entre 1961 y 2003, se
concluy que el riesgo ms alto lo presentaba el cncer
de pulmn, con una RR igual a 8.96 (95% CI: 6.73-
12.11), seguido por el cncer de laringe, con una RR
de 6.98 (95% CI: 3.14-15.52), y el farngeo, con una
RR de 6.76 (95% CI: 2.86-15.98), seguidos por los tu-
mores del tracto digestivo alto (RR igual a 3.57; 95%
CI: 2.63-4.84) y cnceres orales (RR de 3.43; 95% CI:
2.37-4.94)25.
En los Estados Unidos las tasas de muerte por cncer
de pulmn han comenzado a disminuir desde la dcada
Otros Dieta y Polucin
nutricin ambiental
Pases en vas de desarrollo
de los 90 en relacin con un descenso del consumo de
tabaco. La reduccin de muertes por cncer de pulmn
ha sido tan importante que se ha traducido en una dis-
minucin de las tasas de muerte globales por cncer y
se estima que se han evitado unas 146 000 muertes por
esta enfermedad entre 1991 y 200326.
Se considera que aproximadamente la mitad de los fu-
madores mueren de causas relacionadas con el tabaco.
Se ha confirmado que el abandono del hbito tabquico
se asocia a una reduccin del riesgo de muerte por las
enfermedades relacionadas con l27. Tambin se ha visto
que el tabaco aumenta el riesgo de otras muchas enfer-
medades: enfermedades coronarias, enfermedades car-
diopulmonares, aneurisma artico, enfermedad vascular
perifrica y enfermedad pulmonar obstructiva crnica28.
El tabaco, probablemente, interviene en diferentes
estadios de la carcinognesis. No slo es portador de
cientos de sustancias carcingenas, sino que tambin
produce una inflamacin crnica que puede alterar las
barreras protectoras del organismo. Ms de 55 agentes
carcingenos o promotores estn presentes en el humo
del tabaco. Muchos de ellos requieren activacin meta-
blica por el sistema enzimtico P450. Se ha observa-
 Epidemiologa del cncer. Cap. 3

Tabla 3.6. Porcentaje de casos de cncer atribuibles a diversas causas segn varios autores

Causa Peto 2001* HCCP 1996 Doll y Peto 1981

Tabaco
Dieta
Obesidad
Vida sedentaria
Agentes biolgicos
Ocupacin
Alcohol
Factores ambientales
Radiacin UV
Factores reproductivos
Factores mdicos
Aditivos alimentarios
Factores perinatales
Factores socioeconmicos
Factores genticos
*Causas evitables
Fumadores No fumadores
60 0 30 30
412? 1030? 30 35
4 10 30 -
0.4 1 5 -
2 5 5 10?
0.4 1 5 4
0.4 1 3 3
0.4 1 2 2
0.4 1 2 3
- - 3 7
- - 1 1
- - 1 <1
- - 5 -
- - 3 -
- - 5 -

do tambin que ciertos polimorfismos de este sistema
P450 se asocian con un riesgo aumentado de padecer
cncer de pulmn.
Desde hace ya muchos aos se est trabajando desde
diversos mbitos para erradicar este hbito con resul-
tados diferentes segn los pases. Datos norteameri-
canos nos informan de que en este pas la reduccin
del consumo de cigarrillos surge a finales de los 70 y
principios de los 80, es decir, 50 aos despus de que
aparecieran las primeras evidencias de la relacin del
tabaco con el cncer. En los pases en desarrollo, a di-
ferencia de lo que ocurre en el mundo desarrollado,
las tasas de consumo de tabaco siguen en aumento,
por lo que es de esperar una autentica epidemia de
tumores relacionados con el tabaco en los prximos
aos29.
La incidencia del cncer de pulmn en varones en los
aos 90 era tres o cuatro veces superior a la que pre-
sentaban las mujeres, lo que se ha relacionado con la
incorporacin ms tarda de este sexo al hbito del ta-
baco. Por ello, los picos de incidencia y mortalidad por
cncer de pulmn en mujeres todava no se han alcan-
zado, incluso en los pases desarrollados, en los que la
tendencia ya se ha invertido en los varones6.
Se sabe tambin que la reduccin en el consumo de ta-
baco reduce paralelamente el riesgo de fallecer de cn-
cer30. A los cinco aos de abandonar el hbito el riesgo
de fallecer de cncer de pulmn se reduce a la mitad y,
aproximadamente, a los 15 aos de haber abandonado el
tabaco el riesgo es bastante similar al de los no fumado-
res en la mayora de los estudios. La reduccin del riesgo
se ha observado tambin para el cncer de pncreas31.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
El riesgo de padecer cncer en relacin con el tabaco es
tanto mayor cuanto ms precozmente se inicia el hbi-
to, cuantos ms aos dura y cuanta ms cantidad diaria
se consume. Existe riesgo para cualquier forma de taba-
co que se utilice: cigarrillos, cigarros, puros, chicle, etc.,
y tambin existe mayor riesgo de desarrollar cncer en
los fumadores pasivos32.
Desde un punto de vista epidemiolgico, es esencial
el reducir la prevalencia del tabaquismo para mejo-
rar la salud pblica. En este sentido, en 2003, la Or-
ganizacin Mundial de la Salud elabor un convenio
marco para el control del tabaco. El convenio tiene
un mbito mundial y el depositario del mismo son
las Naciones Unidas. Tiene 168 signatarios y entr
en vigor el 27 de febrero de 2005. El objetivo de este
convenio y de sus protocolos es proteger a las gene-
raciones presentes y futuras contra las devastadoras
consecuencias sanitarias, sociales, ambientales y eco-
nmicas del consumo de tabaco y de la exposicin al
humo de tabaco proporcionando un marco para las
medidas de control del tabaco que habrn de aplicar
las Partes a nivel nacional, regional e internacional
a fin de reducir de manera continua y sustancial la
prevalencia del consumo de tabaco y la exposicin al
humo de tabaco.
En este convenio se establecen medidas, de obligado
cumplimiento para los signatarios respecto a acciones
encaminadas a reducir la demanda del tabaco, para pro-
teger a los ciudadanos frente al humo del tabaco, para
informar a la poblacin de los riesgos que acarrea el h-
bito de fumar y para favorecer el abandono del tabaco
para aquellos que lo deseen33.
Alcohol
Hay suficientes evidencias epidemiolgicas de que el
alcohol est causalmente asociado con cncer de cavi-
dad oral, laringe, faringe, esfago e hgado. Este riesgo
aumentado est presente incluso despus de los ajus-
tes realizados para tener en cuenta la posible influencia
del tabaco34. El tabaco ejerce un efecto sinrgico con
el alcohol para el desarrollo de estos tipos de cncer.
Otro factor importante que acta en combinacin con
estos dos en la aparicin de estos tumores es la mala
nutricin. Segn la zona geogrfica, el factor ms im-
portante variar. As, en los pases africanos, el factor
ms importante ser la mala nutricin, mientras que el
alcohol y el tabaco sern ms relevantes en los pases
desarrollados.
El alcohol se relaciona tambin con otras enfermeda-
des no tumorales, como la hipertensin, la cirrosis,
la gastritis, la miocardiopata, la polineuropata, etc.,
adems de tener efectos deletreos sobre el feto, en
el caso de consumo por parte de la madre, como el
sndrome alcohlico fetal, bajo peso al nacer, aborto,
etc.35.
Sin embargo, existen tambin evidencias de que el con-
sumo de pequeas cantidades de alcohol puede ser
beneficioso al disminuir el riesgo de enfermedad coro-
naria, enfermedades cerebro-vasculares y colelitiasis36.
Para el ao 2002 se calcula que un total de 389 100 ca-
sos de cncer en el mundo son atribuibles a la inges-
ta de alcohol, lo que representa un 3.6% de todos los
tumores (5.2% en varones, 1.7% en mujeres). Las ci-
fras de mortalidad estimadas son de 232 900 muertes
(3.5% de todas las muertes por cncer). Estas cifras son
especialmente elevadas entre los varones de Europa
central y del este. Entre las mujeres, el cncer de mama
supone el 60% de los cnceres atribuibles al alcohol37.
Estas cifras dan idea de la importancia epidemiolgica
del alcohol como causa de cncer y deberan llevar a la
puesta en marcha de medidas ms contundentes enca-
minadas a reducir o eliminar el consumo de este popu-
lar y difundido carcingeno.
Desde los primeros estudios publicados en la dcada de
los 50, se observ que la relacin entre el consumo de
alcohol y el desarrollo de cnceres de boca, faringe y
laringe era lineal para la duracin y la cantidad de con-
sumo. As mismo, a partir de los aos 70, se observ el
sinergismo con el tabaco, lo que se ha convertido en un
modelo de interaccin entre dos carcingenos ambien-
tales en la carcinognesis humana.

No se ha encontrado una clara y consistente relacin
entre el tipo de bebidas consumidas y el mayor o menor
riesgo de cncer. Lo que s parece es que existe un ma-
yor riesgo de desarrollo de tumores en aquellas zonas
ms expuestas al contacto directo con el alcohol, como
la base de la lengua y la hipofaringe34.
No existen claras evidencias epidemiolgicas entre el
consumo de alcohol y el adenocarcinoma de esfago38 o
los tumores de estmago39, de pulmn40 o de pncreas41.
Tampoco hay datos definitivos respecto a la relacin en-
tre el alcohol y el cncer colo-rrectal. Un metaanlisis ha
mostrado un ligero aumento del riesgo42, mientras que
otra revisin ha concluido negativamente43.
La relacin entre la dosis y el riesgo de desarrollar hepa-
tocarcinoma se ha demostrado en mltiples estudios y
en, al menos, un metaanlisis42. El ms probable meca-
nismo de produccin de hepatocarcinoma por el alco-
hol es a travs del desarrollo de una cirrosis. ste es el
factor de riesgo fundamental para el hepatocarcinoma
en las sociedades donde la prevalencia de la hepatitis B
y C es baja35.
Tambin parece que existe un pequeo aumento de
riesgo para el cncer de mama en aquellas mujeres con-
sumidoras de alcohol. Comparadas con las mujeres no
bebedoras, el riesgo relativo de cncer de mama fue
de 1.32 (1.19-1.45, P < 0.00001) para una ingesta de
35 a 44 g por da y de 1.46 (1.33-1.61, P < 0.00001)
para ms de 45 g por da. El riesgo relativo de cncer de
mama se increment un 7.1% (95% CI 5.5-8.7%; P <
0.00001) por cada 10 g de ingesta adicional de alcohol
por da. Este increment fue idntico entre las fumado-
ras o no fumadoras44.
El mecanismo carcinognico del alcohol no se cono-
ce completamente y es probable que difiera segn los
rganos. Se sabe que el etanol no es carcingeno. Por
ello, se sospecha del acetaldehdo, que es el principal
metabolito del etanol. El acetaldehdo se sabe que in-
terfiere con la sntesis y reparacin del ADN45. Otros
posibles mecanismos de carcinognesis que se han
sugerido seran la alteracin del metabolismo de los
Epidemiologa del cncer. Cap. 3
folatos, la produccin de especies reactivas de oxige-
no, variaciones inmunolgicas y cambios en el nivel de
estrgenos35,46.
Se sospecha tambin que el riesgo de desarrollar cn-
cer en los consumidores de alcohol se ve modulado
por factores genticos que podran ser las variantes
genticas de las enzimas que metabolizan el alcohol: la
alcohol deshidrogenasa, que convierte el etanol en ace-
taldehdo, y la aldehdo deshidrogenasa, que cataliza
el paso de acetaldehdo a acetato. Aquellos individuos
con variantes genticas que favorecen el acumulo de
acetaldehdo seran los que presentan mayor riesgo de
desarrollar tumores46.
Se sospecha tambin que los dficits vitamnicos que
acarrean los bebedores crnicos pueden tambin
contribuir y favorecer la carcinognesis asociada al
alcohol.
Nutricin y dieta
Una extensa revisin de los factores dietticos rela-
cionados con el cncer ha sido recientemente ela-
borada por un panel de expertos a nivel mundial.
Se trata del segundo informe sobre Food, Nutrition;
Physical Activity and the Prevention of Cancer: A Glo-
bal Perspective47. Ya en 1997 fue elaborado por las
mismas organizaciones un primer informe llamado
Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: A Global
Perspective48.
En el primer informe ya se estableca que las dietas
inadecuadas son causa de casi un tercio de las muer-
tes por cncer. Se conclua, as mismo, que las evi-
dencias disponibles de la relacin entre nutricin
y cncer eran lo suficientemente slidas como para
realizar recomendaciones de salud pblica para el
pblico en general, que deberan asumir los polti-
cos. El panel de expertos estim que si las recomen-
daciones se seguan, se reducira la incidencia de
nuevos cnceres en un 30 o un 40%, lo que represen-
tara evitar tres o cuatro millones de nuevos cnceres
por ao.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
Las recomendaciones nutricionales realizadas en ese
informe se consideraban beneficiosas tanto para la
prevencin del cncer como de otras enfermedades,
como: las infecciosas, las deficiencias nutricionales y
otras alteraciones crnicas, como las coronarias, etc. Se
extrajeron nueve conclusiones del informe:
1. Entre 30 y 40% de los casos de cncer son evitables
realizando una dieta y actividad fsica correctas y
manteniendo un peso corporal adecuado.
2. La dieta puede evitar entre 3-4 millones de cnce-
res al ao.
3. Una dieta con una substancial y variada cantidad de
vegetales podra prevenir 20% o ms de todos los
casos de cncer.
4. Mantener una ingesta limitada de alcohol evitara
hasta un 20% de los tumores del tracto aerodigesti-
vo superior, colon y recto y mama.
5. El cncer gstrico es evitable mediante la dieta y el
cncer de colon y recto es evitable mediante la die-
ta, el ejercicio fsico y el mantenimiento del peso
corporal.
6. Un objetivo intermedio factible sera la reduccin
de un 10-20% de los cnceres relacionados con la
dieta en un plazo de 10-25 aos.
7. La prevencin del cncer mediante la dieta y el cese
del hbito de fumar son las medidas ms eficaces de
lucha contra el cncer.
8. Los beneficios de la prevencin del cncer no son
solo individuales sino tambin familiares, sociales y
econmicos para los pases.
9. La prevencin es la nica medida posible de lucha
contra el cncer en los pases en desarrollo porque
los tratamientos y la paliacin no son econmica-
mente viables en este medio.
Las recomendaciones que se elaboraron fueron:
Realizar dietas preferentemente basadas en alimentos
derivados de las plantas: verduras, frutas, legumbres,
etc. que estuvieran mnimamente procesados
Mantener los ndices de masa corporal entre 18.5 y
25. En la vida adulta evitar ganancias o prdidas de
peso superiores a 5 kg.
Mantener un estilo de vida activo a lo largo de toda la
vida. Si su trabajo no se lo permite realice diariamen-
te un ejercicio moderado, como por ejemplo caminar
una hora o similar y realice un ejercicio ms intenso al
menos 1 hora a la semana.
Intentar que un 7% de la energa de la dieta provenga
de verduras y frutas (se excluyen aqu las legumbres,
tubrculos y cereales).
Intentar que 45-60% de la energa de la dieta diaria
provenga de alimentos de origen vegetal, lo menos
procesados posible (cereales, legumbres, etc.). El
azcar refinado debe suponer menos del 10% del
aporte energtico total.
El consumo de alcohol no se recomienda. Si se con-
sume no se debe exceder de dos bebidas al da en el
caso de los hombres y de una bebida al da en el caso
de las mujeres.
La carne roja debe aportar menos del 10% de la in-
gesta energtica diaria. Es preferible tomar pescado,
pollo o carne de animales no domsticos.
Las grasas deben aportar al menos el 15%, pero no
ms del 30% de la energa diaria. Limite el consumo
de las grasas animales.
Limite el consumo de sal a 6 g al da para adultos. Evi-
te los alimentos salados y utilice hierbas para sazonar.
No consuma alimentos conservados largo tiempo a
temperatura ambiente.
Evite los aditivos, contaminantes y otros residuos. El
uso regulado de estas sustancias no parece peligroso.
Consuma los alimentos cocinados a bajas temperatu-
ra y prefiera las carnes y pescados a la brasa.
Para las personas que sigan estas recomendaciones
no es necesario tomar ningn tipo de suplemento
diettico.
No utilice ninguna clase de tabaco.
Recientemente se ha publicado el segundo informe
sobre la nutricin y el cncer y en l se contienen nue-
vas recomendaciones acerca de la dieta y otros temas
relacionados con ella, como la actividad fsica. Las re-
comendaciones actuales son:
Mantener el menor peso posible dentro de los mrge-
nes normales de peso corporal.
 Epidemiologa del cncer. Cap. 3

Mantenerse fsicamente activo como parte de la vida Agentes infecciosos

cotidiana.
Limitar el consumo de alimentos de alta densidad
energtica. Evitar el consumo de bebidas azucaradas.
Consumir sobre todo alimentos de origen vegetal.
Limitar la ingesta de carnes rojas y no consumir car-
nes elaboradas.
Limitar el consumo de bebidas alcohlicas.
Limitar el consumo de sal. No consumir cereales (granos)
o leguminosas (legumbres) contaminados por hongos.
Procurar satisfacer los requerimientos nutricionales
solo por medio de la dieta.
A estas recomendaciones se aaden otras dos especiales:
Las madres deben amamantar a sus hijos; los lactan-
tes deben ser amamantados.
Para los supervivientes de un cncer: seguir las reco-
mendaciones para la prevencin del cncer.
Las primeras evidencias de qu agentes infecciosos eran
capaces de causar cncer, vinieron del mundo animal,
sarcomas y leucemias que podan transmitirse. Poste-
riormente, se descubrieron otros virus capaces de causar
leucemias o cncer de mama en animales y se comprob
que ciertas bacterias pueden asociarse al desarrollo de
tumores. Se estima que por encima del 15% de los tu-
mores mundiales pueden atribuirse a infecciones, y eso
supondra 1 200 000 casos por ao49 (Fig. 3.2).
Virus
El primer virus relacionado con tumores humanos
que se descubri fue el virus de Epstein-Barr (EB), un
herpesvirus relacionado con algunos linfomas y el car-
cinoma nasofarngeo50. Posteriormente, otros virus y
bacterias se han encontrado relacionados con tumores
humanos.

Casos totales
Infeccin como causa de cncer Casos debidos a infeccin

Linfoma de Hodgkin
Sarcoma de Kaposi
Nasofaringe
Ano y genitales
Linfoma no Hodgkin
Boca y orofaringe
Vejiga
Esfago
Cuello uterino
Hgado
Prstata
Estmago
Colon y recto
Mama
Pulmn

0 500 1000 1500

Figura 3.2. Proporcin de cnceres atribuidos a infecciones51

Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello

Tabla 3. 7. Agentes infecciosos que se han relacionado con el cncer

Agentes infecciosos Tipo de cncer

Agentes vricos

Virus de hepatitis C Hepatocarcinoma

Virus de hepatitis B Hepatocarcinoma

Linfoma de Burkitts
Virus de Epstein-Barr Otros linfomas (Hodgkin, linfomas postrasplante y otros)
Carcinoma nasofarngeo

Cncer de cuello uterino

Virus del Papiloma Humano
Cncer de prstata

Virus HTLV-1 Leucemia de clulas T del adulto

Agentes bacterianos

Helicobacter Pylori Adenocarcinoma gstrico

Schistosoma haematobium Carcinoma vesical

O viverrini Colangiocarcinoma

Segn el The Global Cancer Atlas Online del Center of
Disease Control and Prevention, el cncer debido a cau-
sas infecciosas supuso en el ao 2002 un 17.8% de los
tumores mundiales, siendo los agentes etiolgicos ms
importantes: Helicobacter pylori, con un 5.6% de los
casos; el Virus del Papiloma Humano (VPH), con un
5.2% de los casos; los virus de hepatitis B y C, con el
4.9%; el virus de Epstein-Barr, con el 1%; y otros con
menor importancia, como el HIV, el esquistosoma, el
HTLV-1, etc.51. En la Tabla 3.1 se muestra un listado de
agentes infecciosos que se han encontrado relaciona-
dos con el cncer.
El VPH es la mayor causa de cncer de cuello uterino
en el mundo, uno de los tumores ms frecuentes entre
las mujeres de los pases en desarrollo, y tambin se ha
relacionado con los cnceres de laringe, faringe, cavi-
dad oral y piel.
El VPH es un virus simple, no encapsulado de doble
cadena de ADN que es responsable de una ingente
cantidad de enfermedades de trasmisin sexual. Se ha
asociado con 500 000 nuevos casos de cncer de cue-
llo uterino y 250 000 muertes por cncer cervical en el
mundo cada ao. Los serotipos oncognicos 16 y 18
son los responsables de un 70% de los cnceres cervi-
cales y tambin pueden causar lesiones cervicales pre-
malignas de alto y bajo grado (CIN 1, 2, 3), as como
neoplasias intraepiteliales vulvares o vaginales (VIN
o VaIN 2/3). Los serotipos VPH 45 y 31 explican,
aproximadamente, otro 10%. Los serotipos no onco-
gnicos 6 y 11 tambin contribuyen a la gran cantidad
de enfermedades causadas por el VPH, dando lugar a
CIN 1, papilomas o verrugas ano-genitales, lesiones
cutneas y papilomatosis respiratorias52. Actualmen-
te, se han desarrollado vacunas frente a los principales
serotipos oncognicos, pero an se desconoce el im-
pacto que la generalizacin de la vacunacin en ado-
lescentes pueda tener en el futuro. En la Tabla 3.8 se
recogen las recomendaciones actuales referentes a la
vacunacin frente al VPH segn la Asociacin Ameri-
cana de Cncer53.
 Epidemiologa del cncer. Cap. 3

Tabla 3.8. Recomendaciones actuales para la vacunacin frente al VPH53

-- La vacunacin rutinaria se recomienda para mujeres de 11 y 12 aos.

-- Las nias de incluso nueve aos pueden ser vacunadas.
-- La vacunacin tambin se recomienda para mujeres de 13 a 18 aos que no se hayan vacunado en su momento.
-- No hay datos suficientes para recomendar la vacunacin universal en mujeres de 19 a 26 aos de la poblacin general.
La decisin para vacunar debe ser personalizada tras una detallada discusin acerca de las posibilidades de infeccin previas
por HIV.
-- La vacunacin VPH, actualmente, no esta recomendada para mujeres mayores de 26 aos o varones.
-- El screening para la neoplasia intraepitelial cervical y cncer debe continuar en mujeres vacunadas o no de acuerdo a las guas
actuales de deteccin.

El virus de Epstein-Barr es un virus ADN de la familia
de los herpesvirus que se aisl inicialmente de linfomas
de Burkitt de nios africanos. Este tumor, raro en otras
zonas del mundo, era endmico en zonas africanas en
las cuales era frecuente tambin la malaria. Posterior-
mente, este virus se relacion tambin con el carcino-
ma nasofarngeo, habitual en ciertas zonas de China54.
dad se ha encontrado en otros enclaves geogrficos. En
la actualidad, se calcula que entre 10 y 20 millones de
personas en el mundo estn infectadas por este virus.
Ms raro es el virus HTLV-2 que se ha encontrado en
variantes atpicas de leucemia de clulas peludas, aun-
que la relacin etiolgica con la enfermedad no est
demostrada.

Una caracterstica clave de este virus es su capacidad de
alterar el crecimiento de los linfocitos B, especialmen-
te en pacientes con inmunosupresin. Los modelos de
esta infeccin sugieren que existen cofactores, ambien-
tales y/o genticos, que determinan el desarrollo de
tumores tales como el linfoma Burkitt o el carcinoma
nasofarngeo. Es decir, la infeccin por el virus de EB
es una condicin necesaria para desarrollar ciertos tu-
mores, pero no parece suficiente. Uno de estos factores
pudiera ser la inmunosupresin de cualquier causa55.
El HTLV-1 es un virus ARN que puede dar lugar al
desarrollo de leucemia de clulas T del adulto en un
3 o un 5% de los pacientes portadores asintomticos
de la infeccin en un plazo entre 30 y 50 aos, por lo
que se sospecha que otros factores no conocidos cola-
boran en el proceso de trasformacin neoplsica. La
trasmisin del virus se hace por va sangunea, por la
alimentacin con leche materna y por va sexual. La
leucemia-linfoma de clulas T del adulto se describi
inicialmente en Japn y su acumulo geogrfico apunt
a una etiologa infecciosa. Posteriormente, la enferme-
Otros virus ARN relacionados con enfermedades
neoplsicas son los virus VIH 1 y 2 (Virus de la Inmu-
nodeficiencia Humana) causantes del Sndrome de la
Inmunodeficiencia Humana (SIDA). La inmunode-
ficiencia causada por estos agentes es capaz de contri-
buir al desarrollo de cnceres. En este sentido, se ha
comprobado que la incidencia de ciertos cnceres se ha
reducido en relacin con las mejoras en el tratamiento
del SIDA y, en consecuencia, con la reduccin de la in-
munosupresin56. A pesar de ello, existen pocas eviden-
cias de que estos virus por s mismos sean oncognicos.
Varios tumores se han relacionado con la infeccin por
el VIH: linfomas, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de
Kaposi, carcinoma escamoso anal, etc.
El virus de la hepatitis C es otro virus ARN que se ha re-
lacionado con el desarrollo de hepatocarcinomas, aun-
que su relacin con la neoplasia parece ser indirecta. El
virus de la hepatitis C se trasmite por va parenteral, en
el nacimiento o por va sexual. No todos los individuos
portadores del virus desarrollan cirrosis y cncer. La
proporcin de individuos infectados que finalmente
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
desarrollan cncer est entre el 1 y el 5%. Existen fac-
tores que aumentan el riesgo de desarrollar el tumor:
la diabetes, la infeccin concomitante por el virus B, el
alcohol y, probablemente, otros no conocidos. El inter-
valo entre el inicio de la infeccin y el cncer puede ser
de 20 a 30 aos y ste parece ms relacionado con los
procesos reparativos secundarios a la infeccin crnica
que al efecto oncognico directo del virus. Se estima
que alrededor de un 27% de las cirrosis y un 25% de los
hepatocarcinomas mundiales son debidos a este virus.
En ciertas regiones del mundo estas cifras pueden ser
aun ms altas57.
El virus de la hepatitis B es otro virus ARN que afecta,
fundamentalmente, al hgado. La deteccin del Antge-
no de superficie en sangre es indicativa de infeccin ac-
tiva. Unos 2000 millones de personas han pasado la in-
feccin y unos 350 millones son portadores crnicos58.
La infeccin crnica por virus de la hepatitis B es causa
de hepatocarcinoma. El riesgo estimado para padecer
hepatocarcinoma entre los portadores crnicos del vi-
rus es 13.7 veces ms alto que para los no portadores59.
Se ha encontrado que existen cofactores que pueden
aumentar el riesgo de hepatocarcinoma entre los por-
tadores, como es la infeccin por virus de hepatitis C,
las aflatoxinas, etc.
Bacterias
Tambin se ha descubierto relacin entre ciertas bacte-
rias y cncer, aunque el mecanismo de carcinognesis
no est aclarado. En otros casos, se ha visto que deter-
minadas infecciones bacterianas pueden actuar como
protectores frente a otros tumores60. Las bacterias que
causan cncer pueden actuar por diferentes mecanis-
mos, pero en todos los casos parece que el tiempo de
latencia entre la infeccin y el desarrollo del cncer es
de varios aos, por lo que, muy probablemente, preve-
nir la infeccin ser una buena estrategia para prevenir
el cncer.
Existen evidencias abundantes que ligan la aparicin
de carcinoma gstrico y linfomas MALT con la infec-
cin crnica por Helicobacter pilory61. Otras bacterias
relacionadas con cncer son la Salmonella typhi, que se
ha asociado con el cncer de vescula biliar62, el Strep-
tococcus bovis, relacionado con el cncer de colon, o la
Chlamydia pneumoniae, con el cncer de pulmn60.
Los mecanismos por los cuales las bacterias pueden de-
sarrollar cncer son desconocidos, pero se ha especula-
do que la inflamacin crnica, el escape inmunolgico
o la inmunosupresin pueden ser factores determinan-
tes en la carcinognesis bacteriana63.
La infeccin por Helicobacter pylori se ha asociado con
un aumento del riesgo de cncer gstrico. El control y
tratamiento de este factor es, posiblemente, uno de los
factores que est contribuyendo a la reduccin mun-
dial de incidencia de este tumor. La relacin entre el
Helicobacter pylori y el cncer no es muy fuerte y mucha
de la evidencia que los relaciona es epidemiolgica y,
por tanto, sometida a interpretacin64. Se piensa que la
inflamacin crnica genera oxigeno reactivo y produc-
tos nitrogenados que pueden conducir a la lesin del
ADN64.
Las evidencias epidemiolgicas permiten decir que
los portadores de infeccin crnica por Salmonella
typhi tienen un riesgo de desarrollar carcinoma de ve-
scula biliar 8.47 superior al de la poblacin normal
que ha sufrido la infeccin y la ha superado65. El Schis-
tosoma haematobium es causante de cncer de vejiga
en algunas zonas de frica y del medio oriente. El
Chlonorchis siniensises causa colangiocarcinoma en el
sudeste asitico.
Radiacin ionizante
Las radiaciones ionizantes tienen el potencial de daar
el ADN. Las alteraciones del ADN pueden dar lugar
bien a la muerte celular, bien a lesiones no letales que
secundariamente pueden conducir al desarrollo de en-
fermedades malignas.
Si exceptuamos el tabaco, pocos carcingenos han sido
tan extensamente estudiados como las radiaciones. Las
evidencias epidemiolgicas que apoyan el papel car-
cinognico de las radiaciones son abrumadoras. Los

estudios han demostrado que la radiacin es capaz de
producir la mayor parte de los tipos de cncer. A pesar
de ello, la radiacin es un carcingeno dbil, debido a
que suele producir muerte celular directamente (de ah
su utilidad como arma teraputica antitumoral).
La exposicin a las radiaciones ionizantes en los seres
humanos es habitual. Estamos constantemente expues-
tos a las radiaciones csmicas y a los rayos gamma pro-
cedentes de sustancias existentes en la naturaleza y en
los materiales de construccin. No hay que olvidar la
importante fuente de irradiacin que hoy da suponen
los procedimientos mdicos, tanto diagnsticos como
teraputicos. Otros posibles orgenes de irradiacin
son las armas atmicas y los escapes o contaminaciones
procedentes de instalaciones nucleares.
Gran parte del conocimiento sobre los efectos de la
radiacin ionizante en los seres humanos proviene
de los estudios realizados en las poblaciones japone-
sas de Hiroshima y Nagasaki, expuestas a las bombas
atmicas en el curso de la Segunda Guerra Mundial.
Se ha observado un riesgo significativamente elevado
de padecer tumores en una gran variedad de localiza-
ciones. El mayor peligro es para leucemias. El aumento
de riesgo es tambin notable en los cnceres de mama,
tiroides y pulmn. Los tumores de pncreas, tero y
recto no parecen haberse elevado significativamente.
El riesgo de leucemia fue ms alto para todo tipo de
leucemias, salvo para la leucemia linfoide crnica. Fue
mayor para las mujeres y para los ms jvenes. Se ha
estimado que, a la edad de 70 aos, despus de una ex-
posicin a los 30 aos, las tasas de tumores slidos se
incrementan casi un 35% por Gy (90%, IC: 28-43%)
entre los varones y un 58% por Gy (90%, IC: 43-69%)
entre las mujeres66.
Otro grupo de riesgo para padecer cncer secundario
a irradiacin ionizante son los pacientes sometidos a
tratamientos o a un nmero elevado de pruebas diag-
nsticas radiolgicas. A estos niveles bajos de irradia-
cin los efectos sobre el riesgo de padecer cncer no
son tan claros, e, incluso, se ha llegado a hablar de un
posible efecto positivo de la exposicin a bajas dosis de
Epidemiologa del cncer. Cap. 3
irradiacin (hormesis)67. A pesar de todo, la hiptesis
ms aceptada acerca del riesgo de cncer asociado a ba-
jas dosis de irradiacin estima que la relacin es lineal y
que se incrementa con el aumento de la misma68.
Radiacin ultravioleta
Existen otras radiaciones no ionizantes o de baja ener-
ga que tienen efectos biolgicos sobre los tejidos de
menor intensidad que los inducidos por radiaciones io-
nizantes. El efecto biolgico de la radiacin depender
de la longitud de onda y de otros parmetros fsicos69.
De estas radiaciones de baja energa, slo los rayos ul-
travioleta (UV) se han mostrado capaces de producir
tumores. La principal fuente de radiacin UV es la ex-
posicin solar.
El cncer de piel es el ms frecuente de todos los tu-
mores humanos y la radiacin UV es el principal agente
causal de estas neoplasias. Los rayos UV pueden ac-
tuar como carcingenos directos, lesionando el ADN,
o indirectamente, alterando la regulacin de factores
de crecimiento o produciendo inmunosupresin70. El
gen supresor de tumores P53 es una diana comn de
las mutaciones inducidas por la radiacin UV. Existe
una ventaja proliferativa de los queratinocitos con una
P53 mutante frente a los queratinocitos normales que
da lugar a la trasformacin neoplsica. No slo los rayos
UVB causan importantes daos en el ADN de la piel,
sino que los rayos UVA son capaces de inducir dmeros
de pirimidina y especies reactivas de oxigeno y nitrge-
no que lesionan el ADN, las protenas y los lpidos. El
efecto inmunosupresor de la radiacin UV solar contri-
buye a su efecto carcinognico71.
El riesgo de cncer espino-celular cutneo se incremen-
ta en forma de dosis dependiente con la exposicin a la
irradiacin UV. Una exposicin intensa en la infancia y
adolescencia es la causa del desarrollo de carcinoma de
clulas basales, mientras que en la etiologa del carcino-
ma espino-celular una exposicin crnica a la irradia-
cin UV en las primeras dcadas de vida fue el factor
etiolgico ms importante72.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
Los estudios epidemiolgicos confirman, as mismo, la
hiptesis de que la mayora de los casos de melanoma
son causados por la excesiva exposicin al sol. En com-
paracin con el carcinoma espino-celular, el melanoma
no parece estar asociado con la exposicin acumulativa,
sino ms bien con la exposicin intermitente e inten-
sa al sol72. En definitiva, el melanoma estara ligado a
los hbitos de ocio de las sociedades industrializadas
modernas que fomentan las exposiciones puntuales e
intensas al sol. Esta hiptesis est apoyada por los es-
tudios de gradientes de frecuencia de la enfermedad
segn la latitud, las tendencias temporales de la enfer-
medad y el modelo cambiante de incidencia del tumor
en las distintas localizaciones de la enfermedad73.
Existen dos tipos de radiacin UV segn la longitud de
onda: los rayos UVA y los rayos UVB. En un principio,
se pensaba que el riesgo de melanoma estaba relacio-
nado con los rayos UVB, pero, posteriormente, se ha
comprobado que los rayos UVA tambin se asocian a
un mayor riesgo de melanoma, como apoyan los estu-
dios de personas que han utilizado cmaras de rayos
UVA74 o que han recibido tratamiento con PUVA para
la psoriasis75. Incluso se ha llegado a sugerir que los
rayos UVA seran los principales responsables del au-
mento de riesgo de melanoma76. En este sentido, se ha
argumentado que las cremas protectoras podran no
ser eficaces para reducir el riesgo de melanoma, dado
que actan como filtro eficaz para los rayos UVB, pero
no son tan eficaces frente a los rayos UVA, a pesar de
las mejoras realizadas en este terreno en los ltimos
aos.
Agentes qumicos
Existen multitud de compuestos qumicos capaces de
inducir cnceres. La Agencia Internacional de Inves-
tigacin en Cncer (IARC) clasifica los agentes carci-
ngenos en varias categoras segn su relacin con el las clulas diana, pudiendo alterar el ADN y produ-
cncer:
Grupo 1: el agente es carcingeno para los humanos.
Grupo 2A: el agente, lo ms probable, es carcingeno
para los humanos.
Grupo 2B: el agente es, posiblemente, carcingeno
para los humanos.
Grupo 3: el agente no es clasificable en cuanto a su
carcinogenicidad en humanos.
Grupo 4: el agente, probablemente, no es carcinog-
nico para los humanos.
En la Tabla 3.9 se recogen los agentes qumicos del
grupo I, carcinognicos para los seres humanos, de la
IARC.
Casi todas las exposiciones a estos agentes estn en re-
lacin con riesgos laborales o profesionales y el resto de
ellos suelen ser agentes farmacolgicos empleados en el
tratamiento del cncer o inmunosupresores.
Existen una serie de industrias en las que hay un mayor
riesgo de exposicin a carcingenos laborales: deter-
minadas mineras, fabricacin de calzado, de muebles,
industria del caucho, pintores, fundicin de hierro y
acero, etc.
Desde el punto de vista numrico, la masa global de
cnceres profesionales es muy baja y, adems, se con-
centra en el grupo de sujetos expuestos. A diferencia de
otra serie de factores de riesgo, estas exposiciones pue-
den ser evitadas o, al menos, controladas. La reduccin
de este tipo de tumores en los pases industrializados es
uno de los grandes logros ms recientes de la epidemio-
loga del cncer.
Los carcingenos qumicos comprenden una am-
plia variedad de sustancias qumicas, tanto orgnicas
como inorgnicas y con estructuras qumicas diver-
sas. No suelen actuar de forma directa, sino que, ha-
bitualmente, requieren una activacin metablica.
El ADN suele ser la diana final de la mayora de los
carcingenos. La sustancia activa interacciona con
ciendo mutaciones que, finalmente, pueden desem-
bocar en el cncer. Por lo general, los carcingenos
qumicos forman aductos con el ADN, de forma
que existe una buena correlacin entre la potencia
de ciertas sustancias para formar aductos y la capa-
 Epidemiologa del cncer. Cap. 3

Tabla 3. 9. Agentes qumicos carcinognicos para los humanos segn la IARC (grupo 1)

-- 4-Aminobifenilo. -- Formaldehido.
-- Arsnico y sus compuestos. -- Gallium arsenide.
-- Asbesto. -- Melfalan.
-- Azathioprina. -- 8-Metoxipsoraleno.
-- Benzeno. -- Methylenebis(cloroanilina) (MOCA).
-- Benzidina. -- Gas mostaza.
-- Benzopireno. -- 2-Naftilamina.
-- Berilio. -- Compuestos de niquel.
-- N,N-Bis(2-cloroetil)-2-naftilamina (clornafacina). -- N-Nitrosonornicotina.
-- Bis(clorometil)eter y clorometil metil ter. -- 4-(N-Nitrosometilamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone.
-- 1,3-Butadieno. -- Fsforo-32.
-- 1,4-Butanediol dimetanesulfonato (busulphan). -- Plutonio-239.
-- Cadmio. -- Radioiodo.
-- Chlorambucil. -- Radium-224.
-- 1-(2-Cloroetil)-3-(4-metilciclohexil)-1-nitrosourea -- Radium-226.
(metil-CCNU; semustine). -- Radium-228.
-- Cromo. -- Radon-222.
-- Ciclosporina. -- Slice.
-- Ciclofosfamida. -- Talco conteniendo fibras asbestiformes.
-- Dietilestilbestrol. -- Tamoxifeno.
-- Benzidina. -- 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-para-dioxin.
-- Erionite. -- Thiotepa.
-- Etanol . -- Thorium-232.
-- xido de etileno. -- Treosulfan.
-- Etopsido. -- Cloruro de vinilo.

cidad de inducir tumores. Las vas metablicas que Factores hereditarios

dan lugar a la activacin de los agentes carcingenos
pueden ser influidas por multitud de factores extrn-
secos o intrnsecos que pueden explicar las variacio-
nes interindividuales frente al mismo carcingeno.
La carga gentica individual es uno de los factores
que pueden modular el riesgo frente a los carcinge-
nos qumicos.
Los carcingenos qumicos suelen actuar sobre rga-
nos diana especficos. La confirmacin de la carcino-
genicidad de los distintos agentes qumicos se realiza
mediante estudios experimentales de generacin de
tumores en animales tras detectar la posible relacin en
estudios epidemiolgicos.
Existe un pequeo nmero de tumores que son atribui-
bles a la existencia de genes de susceptibilidad al cn-
cer y que determinan un notable incremento del riesgo
para padecer neoplasias en las familias portadoras. En
la mayora de los casos, el incremento del riesgo para
padecer cnceres es multifactorial, combinndose la
presencia de una serie de genes, en muchas ocasiones,
de baja penetrancia con factores ambientales77.
Aunque desde el punto de vista numrico estos tumo-
res son poco frecuentes, su estudio en los ltimos aos
ha conducido al conocimiento de mecanismos claves
para la carcinognesis.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
Las familias afectadas por este tipo de sndromes de pre-
disposicin al cncer se caracterizan por tener un eleva-
do nmero de individuos afectados por la enfermedad,
aparicin de tumores a edades ms tempranas de lo ha-
bitual y presentar con frecuencia tumores bilaterales si
afectan a rganos pares, como la mama o el ovario.
A da de hoy, conocemos los genes responsables de
algunos sndromes de predisposicin. Los ms impor-
tantes, desde el punto de vista numrico, son los sn-
dromes de predisposicin al cncer de mama y ovario
(BRCA 1 y 2)78 y los relativos al Cncer de Colon No
Polipsico Hereditario (HNPCC)79. Otros sndromes
de predisposicin conocidos son el del retinoblastoma,
los sndromes de neoplasias endocrinas mltiples tipo
I y II, la poliposis adenomatosa familiar, el sndrome
de Li-Fraumeni, la neurofibromatosis, el sndrome de
Von Hippel-Lindau, etc.80. En la Tabla 3.10 se recoge
un listado de algunos de los principales sndromes de
predisposicin al cncer familiar, el gen alterado y los
tumores asociados a cada uno de ellos.
Algunos de estos genes se comportan como genes su-
presores de tumores y es la ausencia o alteracin de su
funcin la que determina la aparicin de neoplasias.
Otras veces, son genes de reparacin del ADN que,
cuando estn alterados, son causa de acumulacin de
Tabla 3.10. Algunas alteraciones genticas relacionadas con aumento de susceptibilidad a cncer
FAP (APC)
MEN (RET)
Retinoblastoma (RB)
Von Hippel-Lindau (VHL)
HNPCC (MLH1, MSH2, etc.)
Mama-ovario (BRCA)
Li-Fraumeni (P53)
Melanoma hereditario (P16, CDK4)
Ataxia Telangiectasia (ATM)
alteraciones genticas que finalmente dan lugar a la
trasformacin neoplsica. En otras ocasiones, los genes
alterados regulan la proliferacin celular o la angiog-
nesis, facilitando el crecimiento tumoral.
En la actualidad existe la posibilidad de estudiar la pre-
sencia de algunos de estos genes en individuos sanos,
esto es, que an no han desarrollado el cncer81. En un
segundo tiempo y, en funcin del riesgo personal, se
podrn poner en marcha estrategias de prevencin pri-
maria o secundaria ajustadas para cada individuo.
Actividad fsica
Una revisin internacional de la Agencia Internacio-
nal de Investigacin en Cncer (IARC) realizada en
2002 recoga por primera vez la evidencia creciente de
que la prevencin de la obesidad reducira el riesgo de
muchos de los tumores ms frecuentes, tales como el
cncer de colon, el cncer de mama posmenopusico,
el cncer de tero y el cncer renal, y que la actividad
fsica reducira el riesgo de cncer de colon y cncer de
mama. El informe recoga, as mismo, que entre un 20
y un 30% de algunos de los tumores ms frecuentes en
los Estados Unidos, incluyendo los de mama, prstata,
colon, rin y tero, podran estar relacionados con la
obesidad y/o la inactividad fsica.
Cncer de colon
Cnceres endocrinos
Retinoblastoma
Cncer renal
Cncer de colon, endometrio, etc.
Cncer de mama y ovario
Cncer de mama, sarcomas
Melanoma
Mama

As pues, hay una amplia evidencia que apoya la exis-
tencia de una relacin inversa entre actividad fsica e
incidencia y mortalidad por cncer82,84. Esta reduccin
en la incidencia de tumores se confirma en ambos sexos
y para todas las edades. Lo que todava est por aclarar
es el tipo e intensidad de la actividad fsica necesaria
para prevenir y controlar el cncer. Desgraciadamente,
tampoco se conocen los mecanismos por los cuales el
incremento de la actividad fsica interviene en el proce-
so de carcinognesis85,86.
Tambin es bien conocido que el ejercicio tras un diag-
nstico de cncer es un factor que influye positivamen-
te en la supervivencia87, y esto se ha evaluado particu-
larmente en las mujeres tratadas por cncer de mama88.
Conclusiones
La epidemiologa del cncer es la disciplina que se
ocupa de estudiar la distribucin y los determinantes
de aparicin del cncer en las poblaciones. Tambin se
ocupa de generar estrategias de prevencin y evaluar
los resultados de las mismas.
El estudio epidemiolgico del cncer plantea impor-
tantes retos: por un lado, se trata de una enfermedad
multicausal y en la que el periodo de latencia entre la
exposicin a los agentes causales y el desarrollo de la
enfermedad puede ser de varios aos; por otro lado,
en epidemiologa no es posible la experimentacin
de laboratorio, todo lo cual hace que en ocasiones las
evidencias obtenidas estn sujetas a diversas interpre-
taciones.
A pesar de ello, fruto de estudios epidemiolgicos, exis-
ten descubrimientos tan importantes como la relacin
entre el tabaco y el cncer.
La epidemiologa descriptiva estudia la incidencia y
mortalidad por cncer en las distintas poblaciones. El
anlisis de los datos generados en los estudios descrip-
tivos permite generar hiptesis causales que se habrn
de confirmar en los estudios analticos: de cohortes o
casos y controles.
Epidemiologa del cncer. Cap. 3
En la actualidad, la mayora de los tumores son debidos
a causas ambientales y a ciertos hbitos de vida. Entre
los agentes causales ms importantes destacan: tabaco,
alcohol, agentes infecciosos, radiaciones, etc.
Bibliografa
1. Friis RH, Sellers TA. Epidemiology for Public Health
Practice. 3th ed. Sudbury, MA: Jones & Bartlett Pub;
2004.
2. Organization WH. Manual of Mortality analysis. Ge-
neva 1977.
3. Prez-Gmez B, Aragons N, Pollan M et al. Accuracy
of cancer death certificates in Spain: a summary of
available information. Gac Sanit 2006; 3: 42-51.
4. Shibuya K, Mathers CD, Boschi-Pinto C, Lpez AD,
Murray CJ. Global and regional estimates of cancer
mortality and incidence by site: II. Results for the glo-
bal burden of disease 2000. BMC Cancer 2002; 2: 37.
5. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2002:
Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide.
Lyon: IARCPress; 2004.
6. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer sta-
tistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2): 74-108.
7. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M,
Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortal-
ity in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18(3): 581-
592.
8. Lpez-Abente G, Pollan M, Aragons N et al. [State of
cancer in Spain: incidence]. An Sist Sanit Navar 2004;
27(2): 165-173.
9. Lpez-Abente Ortega G. La situacin del cncer en Es-
paa. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; 2005.
10. Edwards BK, Brown ML, Wingo PA et al. Annual re-
port to the nation on the status of cancer, 1975-2002,
featuring population-based trends in cancer treatment.
J Natl Cancer Inst 2005; 97(19): 1407-1427.
11. Espey DK, Wu XC, Swan J et al. Annual report to the
nation on the status of cancer, 1975-2004, featuring
cancer in American Indians and Alaska Natives. Cancer
2007; 110(10): 2119-2152.
12. Levi F, Lucchini F, La Vecchia C, Negri E. Trends in
mortality from cancer in the European Union, 1955-
1994. Lancet 1999; 354(9180): 742-743.
13. Ernster VL. The epidemiology of lung cancer in wom-
en. Ann Epidemiol 1994; 4(2): 102-110.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
14. Bosetti C, Levi F, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C.
Lung cancer mortality in European women: recent
trends and perspectives. Ann Oncol 2005; 16(10):
1597-1604.
15. Levi F, Bosetti C, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C.
Monitoring the decrease in breast cancer mortality in
Europe. Eur J Cancer Prev 2005; 14(6): 497-502.
16. Tyczynski JE, Plesko I, Aareleid T et al. Breast can-
cer mortality patterns and time trends in 10 new EU
member states: mortality declining in young women,
but still increasing in the elderly. Int J Cancer 2004;
112(6): 1056-1064.
17. Anderson WF, Reiner AS, Matsuno RK, Pfeiffer RM.
Shifting breast cancer trends in the United States. J Clin
Oncol 2007; 25(25): 3923-3929.
18. Jatoi I, Chen BE, Anderson WF, Rosenberg PS. Breast
cancer mortality trends in the United States according
to estrogen receptor status and age at diagnosis. J Clin
Oncol 2007; 25(13): 1683-1690.
19. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. The decrease
in breast-cancer incidence in 2003 in the United States.
N Engl J Med 2007; 356(16): 1670-1674.
20. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks
and benefits of estrogen plus progestin in healthy
postmenopausal women: principal results From the
Womens Health Initiative randomized controlled trial.
JAMA 2002; 288(3): 321-333.
21. Potosky AL, Miller BA, Albertsen PC, Kramer BS. The
role of increasing detection in the rising incidence of
prostate cancer. JAMA 1995; 273(7): 548-552.
22. Lagiou P, Adami HO, Trichopoulos D. Causality in can-
cer epidemiology. Eur J Epidemiol 2005; 20(7): 565-574.
23. Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative esti-
mates of avoidable risks of cancer in the United States
today. J Natl Cancer Inst 1981; 66(6): 1191-1308.
24. Davis DL, Muir C. Estimating avoidable causes of can-
cer. Environ Health Perspect 1995; 8: 301-306.
25. Gandini S, Botteri E, Lodice S et al. Tobacco smoking
and cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 2008; 122(1):
155-164.
26. Thun MJ, Jemal A. How much of the decrease in cancer
death rates in the United States is attributable to reduc-
tions in tobacco smoking? Tob Control 2006; 15(5):
345-347.
27. Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mor-
tality in relation to smoking: 40 years observations on
male British doctors. BMJ 1994; 309(6959): 901-911.
28. IARC, editor. Tobacco Smoking. Lyon; 1986.
29. Peto R. Smoking and death: the past 40 years and the
next 40. BMJ 1994; 309(6959): 937-939.
30. Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R.
Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK
since 1950: combination of national statistics with two
case-control studies. BMJ 2000; 321(7257): 323-329.
31. Harvard report on cancer prevention. Causes of human
cancer. Smoking. Cancer Causes Control 1996; 1: S5-
S6.
32. Cancer IAf Ro, editor. Tobacco Smoking; 1986.
33. Convenio Marco de la OMS para el control del tabaco.
2003.
34. IARC, editor. Alcohol Drinking. Lyon; 1988.
35. Boffetta P, Hashibe M. Alcohol and cancer. Lancet On-
col 2006; 7(2): 149-156.
36. Thakker KD. An overview of health risks and benefits
of alcohol consumption. Alcohol Clin Exp Res 1998;
22: 285S-298S.
37. Boffetta P, Hashibe M, La Vecchia C, Zatonski W, Rehm
J. The burden of cancer attributable to alcohol drinking.
Int J Cancer 2006; 119(4): 884-887.
38. Zeka A, Gore R, Kriebel D. Effects of alcohol and to-
bacco on aerodigestive cancer risks: a meta-regression
analysis. Cancer Causes Control 2003; 14(9): 897-906.
39. Shimazu T, Tsuji I, Inoue M et al. Alcohol drinking and
gastric cancer risk: an evaluation based on a systematic
review of epidemiologic evidence among the Japanese
population. Jpn J Clin Oncol 2008; 38(1): 8-25.
40. Bandera EV, Freudenheim JL, Vena JE. Alcohol con-
sumption and lung cancer: a review of the epidemio-
logic evidence. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2001; 10(8): 813-821.
41. Bagnardi V, Blangiardo M, La Vecchia C, Corrao G. A
meta-analysis of alcohol drinking and cancer risk. Br J
Cancer 2001; 85(11): 1700-1705.
42. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, Arico S. Exploring
the dose-response relationship between alcohol con-
sumption and the risk of several alcohol-related condi-
tions: a meta-analysis. Addiction 1999; 94(10): 1551-
1573.
43. Franceschi S, La Vecchia C. Alcohol and the risk of can-
cers of the stomach and colon-rectum. Dig Dis 1994;
12(5): 276-289.
44. Hamajima N, Hirose K, Tajima K et al. Alcohol, tobacco
and breast cancercollaborative reanalysis of individual

data from 53 epidemiological studies, including 58,515
women with breast cancer and 95,067 women without
the disease. Br J Cancer 2002; 87(11): 1234-1245.
45. IARC, editor. Acetaldehyde. Lyon; 1985.
46. Poschl G, Seitz HK. Alcohol and cancer. Alcohol 2004;
39(3): 155-165.
47. Research. WCRFAIfC. Food, Nutrition, Physical Ac-
tivity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspec-
tive. Washington DC: American Institute for Cancer
Research; 2007.
48. Research. WCRFAIfC. Food, Nutrition and the Pre-
vention of Cancer: a Global Perspective. Washington
DC: American Institute for Cancer Research; 1997.
49. Pisani P, Parkin DM, Muoz N, Ferlay J. Cancer and in-
fection: estimates of the attributable fraction in 1990.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6(6): 387-
400.
50. Pattle SB, Farrell PJ. The role of Epstein-Barr virus in
cancer. Expert Opin Biol Ther 2006; 6(11): 1193-1205.
51. The Global Cancer Atlas Online. Center for Control
of Disease and Treatment; 2008 [updated 2008; cited
II/2008]; Available from: http://apps.nccd.cdc.gov/
dcpcglobalatlas/PopupImage.aspx?image=Infection_Bur-
den.gif.
52. Paavonen J. Human papillomavirus infection and the
development of cervical cancer and related genital neo-
plasias. Int J Infect Dis 2007; 2: S3-S9.
53. Saslow D, Castle PE, Cox JT, Davey DD, Einstein MH,
Ferris DG et al. American Cancer Society Guideline for
human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent
cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin
2007; 57(1): 7-28.
54. Damania B. DNA tumor viruses and human cancer.
Trends Microbiol 2007; 15(1): 38-44.
55. Pagano JS, Blaser M, Buenda MA et al. Infectious
agents and cancer: criteria for a causal relation. Semin
Cancer Biol 2004; 14(6): 453-471.
56. Biggar RJ, Chaturvedi AK, Goedert JJ, Engels EA.
AIDS-related cancer and severity of immunosuppres-
sion in persons with AIDS. J Natl Cancer Inst 2007;
99(12): 962-972.
57. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell
BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis
C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer
worldwide. J Hepatol 2006; 45(4): 529-538.
Epidemiologa del cncer. Cap. 3
58. Kane M. Global programme for control of hepatitis B
infection. Vaccine 1995; 1: S47-S49.
59. IARC. Hepatitis viruses. IARC, editor. Lyon: IARC;
1994.
60. Mager DL. Bacteria and cancer: cause, coincidence or
cure? A review. J Transl Med 2006; 4: 14.
61. Crowe SE. Helicobacter infection, chronic inflamma-
tion, and the development of malignancy. Curr Opin
Gastroenterol 2005; 21(1): 32-38.
62. Shukla VK, Singh H, Pandey M, Upadhyay SK, Nath G.
Carcinoma of the gallbladderis it a sequel of typhoid?
Dig Dis Sci 2000; 45(5): 900-903.
63. Kuper H, Adami HO, Trichopoulos D. Infections as a
major preventable cause of human cancer. J Intern Med
2000; 248(3): 171-183.
64. Lax AJ, Thomas W. How bacteria could cause cancer:
one step at a time. Trends Microbiol 2002; 10(6): 293-
299.
65. Lazcano-Ponce EC, Miquel JF, Muoz N et al. Epide-
miology and molecular pathology of gallbladder can-
cer. CA Cancer J Clin 2001; 51(6): 349-364.
66. Preston DL, Ron E, Tokuoka S, Funamoto S, Nishi N,
Soda M et al. Solid cancer incidence in atomic bomb
survivors: 1958-1998. Radiat Res 2007; 168(1): 1-64.
67. Wall BF, Kendall GM, Edwards AA, Bouffler S, Muir-
head CR, Meara JR. What are the risks from medical
X-rays and other low dose radiation? Br J Radiol 2006;
79(940): 285-294.
68. Brenner DJ, Doll R, Goodhead DT et al. Cancer risks
attributable to low doses of ionizing radiation: assess-
ing what we really know. Proc Natl Acad Sci USA.
2003; 100(24): 13.761-13.766.
69. Hietanen M. Health risks of exposure to non-ionizing
radiationmyths or science-based evidence. Med Lav
2006; 97(2): 184-188.
70. Situm M, Buljan M, Bulic SO, Simic D. The mecha-
nisms of UV radiation in the development of malignant
melanoma. Coll Antropol 2007; 1: 13-16.
71. Molho-Pessach V, Lotem M. Ultraviolet radiation and
cutaneous carcinogenesis. Curr Probl Dermatol 2007;
35: 14-27.
72. Leiter U, Garbe C. Epidemiology of melanoma and
nonmelanoma skin cancerthe role of sunlight. Adv
Exp Med Biol 2008; 624: 89-103.
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
73. Moan J, Porojnicu AC, Dahlback A. Ultraviolet ra-
diation and malignant melanoma. Adv Exp Med Biol
2008; 624: 104-116.
74. Gallagher RP, Spinelli JJ, Lee TK. Tanning beds, sun-
lamps, and risk of cutaneous malignant melanoma.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(3): 562-
566.
75. Stern RS. The risk of melanoma in association with
long-term exposure to PUVA. J Am Acad Dermatol
2001; 44(5): 755-761.
76. Lund LP, Timmins GS. Melanoma, long wavelength
ultraviolet and sunscreens: controversies and potential
resolutions. Pharmacol Ther 2007; 114(2): 198-207.
77. Turnbull C, Hodgson S. Genetic predisposition to can-
cer. Clin Med 2005; 5(5): 491-498.
78. Lynch HT, Silva E, Snyder C, Lynch JF. Hereditary
breast cancer: part I. Diagnosing hereditary breast can-
cer syndromes. Breast J 2008; 14(1): 3-13.
79. Lynch HT, Lynch JF, Lynch PM, Attard T. Heredi-
tary colorectal cancer syndromes: molecular genetics,
genetic counseling, diagnosis and management. Fam
Cancer 2008; 7(1): 27-39.
80. Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition
syndromes. J Clin Oncol 2005; 23(2): 276-292.
81. Eng C, Hampel H, Adl C. Genetic testing for cancer
predisposition. Annu Rev Med 2001; 52: 371-400.
82. Inoue M, Yamamoto S, Kurahashi N, Iwasaki M, Sasa-
zuki S, Tsugane S. Daily total physical activity level and
total cancer risk in men and women: results from a
large-scale population-based cohort study in Japan. Am
J Epidemiol 2008; 168(4): 391-403.
83. Orsini N, Mantzoros CS, Wolk A. Association of physi-
cal activity with cancer incidence, mortality, and sur-
vival: a population-based study of men. Br J Cancer
2008; 98(11): 1864-1869.
84. Monninkhof EM, Elias SG, Vlems FA et al. Physical ac-
tivity and breast cancer: a systematic review. Epidemi-
ology 2007; 18(1): 137-157.
85. Rogers CJ, Colbert LH, Greiner JW et al. Physical ac-
tivity and cancer prevention : pathways and targets for
intervention. Sports Med 2008; 38(4): 271-296.
86. McTiernan A. Mechanisms linking physical activity
with cancer. Nat Rev Cancer 2008; 8(3): 205-211.
87. Hamer M, Stamatakis E, Saxton JM. The impact of
physical activity on all-cause mortality in men and
women after a cancer diagnosis. Cancer Causes Con-
trol 2008 Oct 2.
88. Holick CN, Newcomb PA, Trentham-Dietz A et al.
Physical activity and survival after diagnosis of inva-
sive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2008; 17(2): 379-386.
4
Prevencin del cncer
Introduccin
Las muertes por cncer en todo el mundo superan los
siete millones anuales, a pesar de que existe una clara
evidencia de que una parte importante de los tumores
pueden ser prevenidos1. Tanto la prevencin como la
deteccin precoz pueden reducir la mortalidad por
cncer. Mientras que la deteccin precoz diagnostica
la enfermedad antes de que sta se haga clnicamente
evidente, la prevencin se centra en modificar factores
de riesgo que pueden inducir la aparicin del cncer.
Se han identificado mltiples factores de riesgo para el
desarrollo del cncer. En un estudio publicado en el ao
2005 se hallaron nueve factores de riesgo como la cau-
sa del 35% de las muertes por cncer a nivel mundial:
tabaco, alcohol, dieta pobre en fruta y verdura, sobre-
peso, sedentarismo, contaminacin del aire, conductas
sexuales de riesgo, contacto mantenido con combusti-
bles fsiles e inyeccin de materiales contaminados en
el mbito sanitario1.
Tambin existen una serie de tumores en los que los
factores etiolgicos exgenos no estn del todo claros,
algunos de ellos muy frecuentes, como el cncer de
prstata, el de colon o el de mama. Si se considera, por
tanto, que sobre el proceso de carcinognesis actan
unos factores externos que ejercen su accin sobre una
susceptibilidad individual de orden gentico, resultara
de gran inters el poder identificar a estos sujetos con
una mayor susceptibilidad a desarrollar una enferme-
dad neoplsica para dirigir hacia ellos los principales
esfuerzos preventivos.
En este captulo desglosaremos, por un lado, los princi-
pales agentes exgenos que influyen sobre el riesgo de
padecer cncer y, por otro, las estrategias de quimiopre-
vencin ms estudiadas en el momento actual.
Factores de riesgo exgenos
Tabaco
El tabaco es, sin duda, el carcingeno ms importante
de todos los identificados, estimndose en alrededor de
cinco millones anuales los casos de muerte que su con-
sumo ocasiona2. Es responsable de aproximadamente
el 30% de las muertes por cncer en EE. UU.3, es el fac-
tor de riesgo ms importante para cncer de pulmn y
tambin se implica en la gnesis de tumores de cabeza
y cuello, esfago, pncreas, estmago, hgado, cuello
uterino, rin, vejiga, intestino grueso, as como en el
desarrollo de la leucemia4.
El gran nmero de neoplasias con las que se relaciona se
debe a que es fuente de una gran cantidad de carcinge-
nos y a que acta sobre un gran lecho vascular, lo que de-
termina una profunda exposicin a estos carcingenos.
Se calcula que, aproximadamente, siete de cada 100
grandes fumadores desarrollarn cncer de pulmn. El
hecho de que el resto no lo desarrollen podra estar re-
lacionado con una predisposicin individual. A este he-
cho se han ligado distintas actividades enzimticas del
citocromo P450 CYP2D6, que podran participar en la
activacin de carcingenos procedentes del tabaco. As
mismo, se ha observado que en individuos con cncer
de pulmn hay un aumento de la mutagnesis en el gen
Curso Online de los Carcinomas de cabeza y cuello
supresor de tumores p53, que se cree podra estar rela-
cionada con el hbito tabquico.
Prevencin y tratamiento del tabaquismo
Existe una mejora significativa de la salud asociada al
abandono del hbito tabquico, no slo por la elimi-
nacin de potentes carcingenos, sino por evitar un
importante factor de riesgo para enfermedades car-
diovasculares o broncopulmonares. Aunque se han
empleado multitud de mtodos para dejar de fumar,
ninguno se ha probado como el definitivo. Es impor-
tante el consejo mdico, el apoyo psicolgico, los tra-
tamientos farmacolgicos sustitutivos, dejando apar-
te otros mtodos menos probados, como la hipnosis o
la acupuntura.
El riesgo de recada tras un abandono del tabaco es
muy importante, estimndose que hasta un 75% de las
personas que dejan de fumar recaen en los primeros 90
das. Pero no slo existen recadas precoces, sino que
hasta un tercio de las personas que han dejado de fumar
durante un ao recaern ms adelante.
Alcohol
El consumo de alcohol aumenta el riesgo de desarro-
llar cncer de colon, mama, orofaringe y esfago5. Por
un lado, parece comportarse como un cocarcingeno a
travs de su metabolito, el acetaldehdo. Por otro lado,
produce un incremento en los niveles de estrgenos e
interfiere con el metabolismo del cido flico, todo lo
cual se implica en su poder carcingeno6.
Factores dietticos
Se han estudiado una gran cantidad de factores die-
tticos posiblemente relacionados con el cncer. Al-
gunos de ellos, como el contenido en grasa, fruta,
fibra o verdura de la dieta, no han sido claramente
relacionados con una influencia sobre el riesgo de
desarrollar cncer. La toma de otros nutrientes, par-
ticularmente oligoelementos, s podra ejercer un
cierto efecto protector.
Quimioprevencin
En algunos tipos tumorales se ha estudiado el empleo
de medicacin con el fin de reducir la incidencia de
aparicin de estos tumores en individuos de alto ries-
go. A continuacin, se detallan los principales tipos de
neoplasias que han sido objeto de estos estudios.
Cncer de cabeza y cuello
La mayor parte de los estudios realizados en este
tipo tumoral se han basado en la suplementacin
vitamnica de la dieta o en el empleo de retinoides.
Desde hace 50 aos existen datos sobre la utilidad de
la vitamina A a la hora de revertir la leucoplasia oral,
datos que tambin se obtienen con la administracin
de beta-caroteno27.
Sin embargo, estrictamente en prevencin primaria
en pacientes de riesgo sin lesiones premalignas, no
se han confirmado estos hallazgos, es ms, se intuye
un probable efecto deletreo en la suplementacin
con vitamina E y beta-caroteno, eso s, en pacientes
con tumores estadio I y II en tratamiento radiote-
rpico, en los que se observaba un aumento en la
tasa de recurrencias y en el desarrollo de segundos
tumores en el brazo de pacientes que reciban estos
suplementos.
Tambin se han realizado estudios de quimiopreven-
cin con cido acetilsaliclico y otros AINE, en su ma-
yor parte observacionales, sin claro beneficio con la ad-
ministracin de estos agentes.
Bibliografa
1. Danaei G, Van der Hoorn S, Lpez AD et al. Causes
of cancer in the world: comparative risk assessment of
nine behavioural and environmental risk factors. Lan-
cet 2005; 366: 1784-1793.
2. Ezzati M, Lpez AD, Rodgers A et al. Selected major
risk factors and global and regional burden of disease.
Lancet 2002; 360: 1347-1360.

3. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures
2005. American Cancer Society, Atlanta, GA, 2005.
4. Sasco AJ, Secretan MB, Straif K. Tobacco smoking and
cancer: a brief review of recent epidemiological evi-
dence. Lung Cancer 2004; 45 Suppl 2: S3-S9.
5. Zhang SM, Lee IM, Manson JE et al. Alcohol consump-
tion and breast cancer risk in the Womens Health
Study. Am J Epidemiol 2007; 165: 667-676.
Prevencin del cncer. Cap. 4
6. Boffetta P, Hashibe M. Alcohol and cancer. Lancet On-
col 2006; 7: 149-156.
7. Sankaranaranayan R, Matthew B, Varghese C et al. Che-
moprevention of oral leukoplakia with vitamin A and
beta carotene: an assessment. Oral Oncol 1997; 33:
231-236.