Capítulo 41
CÁNCER DE MAMA II
Córdoba O, Sabadell MD, Xercavins J
Historia natural del cáncer de mama
FACTORES QUE INDUCEN LA CARCINOGÉNESIS.
Existen múltiples factores que inducen la progresión
del tejido normal hacia cáncer de mama. Por lo gene-
ral, esta progresión no se debe a una única noxa. Es
más bien la acumulación de cambios genéticos y epi-
genéticos lo que hace que una célula adquiera caracte-
rísticas cancerosas. Los cambios genéticos son cambios
en el DNA. Estos podrán ser en la secuencia de pares
de bases que cambian la expresión de determinados
genes o bien por la delección de un gen en su totalidad.
Las alteraciones epigenéticas hacen referencia a cam-
bios en la expresividad de genes estructuralmente nor-
males. La mayor o menor metilación de los genes
hacen que estos se expresen más o menos. Así la me-
tilación de un gen con función supresora comportará
que este no se exprese y así que no efectue su acción
supresora, resultando en una mayor activación del ciclo
celular. Así mismo un déficit en la metilación de un
gen activador resultará también en una mayor activa-
ción del ciclo celular, por mayor expresión de este gen.
La epigenética explica cómo sin alterar el código ge-
nético se pueden expresar funciones cancerosas.
Por regla general una única alteración genetica no es
suficiente para la aparición de un cáncer. Esto es así
entre otros motivos por la duplicidad de los cromoso-
mas. Así por ejemplo alguien que presente una muta-
ción somática en un alelo del gen BRCA-1 no
presentará un cáncer en tanto y en cuanto el alelo sano
tenga capacidad de compensar el alelo mutado. Sin
embargo si se daña el alelo de BRCA sano (deleccio-
nes, mutaciones espontáneas) o si este sufre una exce-
siva metilación (alteración epigenética) será cuando
actúe el alelo dañado y surja el cáncer. Esta explicación
es simplista puesto que in vivo actúan multitud de fac-
tores reguladores redundantes que evitan que una
única alteración pueda desencadenar un cáncer.
En general los factores que inducen la carcinogénesis son
aquellos que alteran el material genético o la expresión
de este. Hemos de destacar:
1. Las alteraciones genéticas familiares. Las más cono-
cidas y estudiadas son la alteración de los genes
BRCA. Los genes BRCA codifican proteínas respon-
sables de la reparación de errores en la secuencia de
pares de bases. Hay muchas otras alteraciones gené-
ticas que presentan agrupación familiar, algunas están
identificadas como el síndrome de Li-Fraumeni, el
síndrome de Peutz-Jeghers, la enfermedad de Cow-
den, etc. Sin embargo, la mayoría de alteraciones que
causan una agrupación familiar no se conocen, por lo
que es imposible su diagnóstico genético a dia de hoy.
2. Las radiaciones ionizantes. El efecto mutagénico de las
radiaciones ionizantes és acumulativo. Lo importante
es la dosis recibida a lo largo de la vida, no su fraccio-
namiento. La radiación sobre el tejido mamario puede
conllevar alteraciones genéticas que produzcan el cáncer.
La mama es especialmente sensible a estas radiaciones
durante la fase de desarrollo puberal. Por ello es impor-
tante un control muy estrecho en unidades de alto
riesgo de las mujeres que han recibido radioterapia sobre
la zona. U na de las causas más frecuentes de recibir ra-
diación durante el desarrollo puberal son los campos
tipo manttel de los linfomas de Hodgkin. Por el con-
trario la radiación a la que se expone la paciente por la
realización de una mamografía es insuficiente para in-
ducir la carcinogénesis. Los modernos métodos digitales
utilizan dosis de radiación menores. Las únicas pacien-
tes que serían susceptibles a la radiación de las mamo-
grafías repetidas serían las que presentan el sd de
Ataxia-telengiectasia.
3. Hormonas sexuales. Los estrógenos son un muy im-
portante carcinogénico. Apoyan este hecho múltiples
estudios. Sabemos que aumentan el riesgo de cancer
de mama las elevadas concentraciones de estrógenos
en orina o suero, el aumento en el Índice de Masa
[ 513 ]
 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
Corporal (posiblemente por aumento de acción de la
Aromatasa periférica) y la terapia hormonal sustitutiva
(especialmente cuando se administra conjuntamente
estrógenos y gestágemos). Por contra disminuyen el
riesgo de cáncer de mama los fármacos que tienen ac-
ción antagonista sobre los receptores estrógenos (los
fármacos del grupo SERM) como por ejemplo el ta-
moxifeno o el raloxifeno.
CARACTERÍSTICAS QUE HA
DE PRESENTAR EL TEJIDO TUMORAL
Según describieron Hanahan y Weinberg las células tu-
morales han de presentar 6 alteraciones esenciales en su
fisiología que conjuntamente comportarán crecimiento
maligno.
1. Autosuficiencia en la producción de señales de creci-
miento. Las células normales no pueden proliferar en
ausencia de señales de crecimiento, por el contrario
las células tumorales generan sus propias señales de
crecimiento, reduciendo su dependencia de la estimu-
lación exógena, de hecho muchos oncogenes actúan
imitando las señales de crecimiento. U na de las ma-
neras sería por ejemplo la sobrexpresión de c-erbB-2.
U na gran expresión de esta proteína de membrana
hace que en ocasiones se puedan formar dímeros sin
ligando que activen la tirosinkinasa.
2. Insensibilidad a las señales anticrecimiento. En los
tejidos normales existen un gran número de señales
antiproliferativas que mantienen la quiescencia ce-
lular y la homeostasis tisular. La mayoría de señales
anticrecimiento coinciden en la proteína del retino-
blastoma. Las células tumorales desarrollan múltiples
estrategias para evitar estas señales anticrecimiento
3. Evasión de la apoptosis. La capacidad de una pobla-
ción tumoral de aumentar de número no sólo de-
pende del ratio de proliferación si no también del
ratio de desgaste. Este desgaste se deberá fundamen-
talmente a la muerte celular programada o apoptosis.
4. Pérdida de la limitación al potencial reproductivo. Las
células mamarias presentan un programa celular au-
tónomo que limita a un cierto número la capacidad
de duplicación. Este sistema es independiente de las
señales reproductivas recibidas. Las células tumorales
han de conseguir evitar este mecanismo de limitación
para poder constituir un cáncer macroscópico poten-
cialmente mortal.
5. Estimulación de la angiogénesis. Tanto el oxígeno
como los nutrientes son imprescindibles para la su-
pervivencia de toda célula. Por ello todas las células
de un tejido deben encontrarse a una distancia má-
xima de 100 µm de un capilar sanguíneo. Las células
tumorales han de ser capaces de inducir la angiogé-
[ 514 ]
nesis para proveerse de los nutrientes necesarios para
su crecimiento. Sin esta capacidad las células del cen-
tro del tumor mueren, como sucede en los Carcinoma
Ductales in situ (CDIS), en el que las células del cen-
tro del ducto no tienen aporte suficiente de oxígeno y
nutrientes, lo que les provoca la muerte celular. Al
morir estas células provocan unos depósitos de calcio
que vemos en la mamografía en forma de microcalci-
ficaciones.
6. Invasión de tejidos y metástasis. Durante la progresión
tumoral se crean células que son capaces de romper la
membrana basal e invadir el estroma circundante así
como desplazarse a lugares distantes donde establecer
nuevas colonias. Inicialmente, en estas nuevas colonias
el espacio y los nutrientes no estarán limitadas. La ca-
pacidad o no de metastatizar será al fin y al cabo lo
que comportará la peligrosidad del tumor. U n cáncer
de mama no matará por su acción local si no por sus
metástasis en órganos vitales como el SNC, el hígado,
la médula ósea, el pulmón, etc. Los mecanismos des-
arrollados por las células para metastatizar son extre-
madamente complejos y específicos para cada órgano,
implicando diferentes proteínas de adhesión y prote-
asas. No son las mismas características las que se pre-
cisan para invadir el SNC o el tejido óseo. En este
campo se está focalizando buena parte de los esfuerzos
en investigación básica con el objetivo de encontrar
nuevas dianas terapéuticas.
EVOLUCIÓN DESDE LA CÉLULA
NORMAL A LA CÉLULA TUMORAL
El tejido mamario sufre una acumulación de daños y
cambios genéticos y epigenéticos que lo hacen pasar
por diferentes pasos hasta llegar a cáncer. En general
se admite que esta acumulación hace que el tejido nor-
mal pase por hiperplasia benigna, hiperplasia atípica,
Carcinoma Ductal in situ y finalmente carcinoma in-
filtrante. El tiempo que sucede entre un episodio y
otro es muy variable y sólo al llegar a ser infiltrante
consideramos irreversible el proceso. Aún cuando es
imposible demostrar que todos los tumores evolucio-
nen de esta manera si que se considera que de una ma-
nera más o menos rápida el proceso es evolutivo y que
no hay transformación directa desde la célula normal
hasta la célula cancerosa. Sin embargo este concepto
parte de la histología clásica que tiene en cuenta fac-
tores morfológicos e immunohistoquímicos. La apa-
rición de los caracteres genotípicos puede hacernos
cambiar ciertos conceptos. Según las clasificaciones
genotípicas distinguimos tumores Luminal A, Lumi-
nal B, HER2 y Basal-Like que presentan en general
una expresividad de citokeratinas específicas pero no
perfectamente correlacionada, así por ejemplo los tu-
mores luminales suelen expresar receptores hormona-
 CÁNCER DE MAMA II
les y los Basal-Like no expresan receptoes hormonales
ni HER-2. Queda pendiente cómo integrar estos co-
nocimientos de expresividad genética en la explicación
de la historia natural del cáncer de mama.
La historia natural del cáncer de mama no es constante
dado y que no todos los tumores han padecido la misma
sucesión de noxas. En general la primera alteración es
presentar una respuesta anormal a los factores de creci-
miento (por ejemplo los receptores de estrógenos). Pos-
teriormente las células dejan de responder de forma
normal a las señales de apoptosis, pierden la función tu-
morsupresora y presentan una expresión anormal de on-
cogenes (por ejemplo el c-erbB-2). De forma más o
menos simultánea a estas alteraciones presenta una in-
estabilidad genética que podemos observar como pér-
dida de heterozigosidad. Todo ello se acompaña de
cambios en el estroma circundante (por ejemplo la an-
giogénesis), la aparición del fenotipo tumoral específico
y finalmente la invasión del tejido circundante por au-
mento en la función de las células malignas y pérdida de
función de las células normales.
Aún y cuando no está plenamente demostrada la exis-
tencia de stem cells tumorales y existen numerosas la-
gunas de conocimiento, cada vez hay más datos que
defienden la existencia de estas células. Las stem cells
cancerosas tienen una capacidad de autorenovación
constante y han perdido la capacidad de regulación del
crecimiento (puntos 1 a 4 del apartado “Características
que ha de presentar el tejido tumoral”) pero tienen ca-
pacidad de diferenciación. Así se convertirían en las
proveedoras de nuevas células tumorales para el tejido
canceroso. Se postula que las stem cells tumorales se
mantienen en general en estado quiescente. Ello ex-
plicaría la resistencia a los tratamientos antineoplási-
cos y la recidiva tumoral. Por ello se están dirigiendo
muchos esfuerzos de investigación a encontrar trata-
mientos específicos contra las stem cells tumorales. El
objetivo es definir dianas terapéuticas propias de estas
células que permitan desarrollar terapéuticas biológi-
cas específicas.
ENFERMEDADES PREINVASIVAS
Definimos como enfermedades preinvasivas a aquellas
lesiones que en su evolución normal desarrollarán cáncer
de mama. Serían pues diferentes estaciones en el reco-
rrido desde tejido normal hasta cáncer. Tal y como
hemos enumerado en el anterior apartado son lesiones
preinvasivas la hiperplasia ductal con atípias y el Carci-
noma ductal in situ. Sin embargo también las neoplasias
lobulillares también han de ser clasificadas dentro del
grupo de enfermedades preinvasivas aún y cuando no
está nada clara su evolución natural. Las neoplasias lo-
bulillares incluyen la hiperplasia lobulillar con atípias y
el carcinoma lobulillar in situ. Ambas lesiones presentan
características citológicas idénticas y un aumento de la
celularidad lobulillar con atípias. Sólo se distinguirá
entre ambas lesiones por el porcentaje de lobulillos afec-
tados. Las neoplasias lobulillares pueden afectar la mama
de forma global y incluso ser bilaterales. Su presencia
aumenta el riesgo a padecer tanto carcinoma lobulillar
infiltrante como carcinoma ductal infiltrante no sólo en
la zona de la mama donde se ha hallado la neoplasia lo-
bulillar sino en ambas mamas. Por ello hay autores que
la consideran un marcador de riesgo más que una lesión
preinvasiva.
METÁSTASIS
La capacidad de hacer metástasis a distancia es lo que
define la peligrosidad del cáncer de mama. La evolu-
ción de la enfermedad local difícilmente puede com-
prometer la vida de la paciente sin embargo las
metástasis a órganos críticos sí podrán desencadenar
la muerte.
Inicialmente se consideraba que el cáncer de mama
evolucionaba en primer lugar en la mama, posterior-
mente hacia metástasis ganglionares y finalmente
hacia metástasis a distancia. Posteriormente prevaleció
la idea de que el cáncer de mama es una enfermedad
sistémica desde el inicio. Es decir que incluso los tu-
mores pequeños y sin afectación axilar pueden hacer
metástasis a distancia, A favor de esta hipótesis tene-
mos que la quimioterapia mejora la supervivencia de
prácticamente cualquier estadio de mama. Por tanto
que en cualquier estadio de mama pueden haber nidos
metastásicos, indetectables por técnicas de imagen y
sobre los cuales actuaría la quimioterapia. La quimio-
terapia es capaz de erradicar estas metástasis cuando
se encuentran en los estadios incipientes de un nueva
colonización.
Actualmente sabemos que hay tumores con una gran ca-
pacidad de metastatización y otros por el contrario que
incluso en tamaños grandes no han adquirido esa capa-
cidad. Esto se traduce en tumores de buen pronóstico y
tumores de mal pronóstico que podemos clasificar ana-
lizando su carga genética mediante arrays. Los tumores
con mal pronóstico expresarían incluso en estadios muy
precoces características que les capacitarían a hacer me-
tástasis. Esto se ha demostrado en dos grandes estudios
retrospectivos. Ahora se quiere demostrar que esta in-
formación es útil de forma prospectiva. Con este objetivo
se ha diseñado el estudio MINDACT que analiza si tu-
mores con y buenos factores pronósicos habituales pue-
den obviar la quimioterapia ya que los tumores con good
signature tienen baja capacidad de hacer metástasis y por
lo tanto administrar quimioterápia sería sobretratar a
estas pacientes.
[ 515 ]
 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
Figura 1: Carcinoma ductal in situ: las células cancerosas están
limitadas por la membrana basal. Se observan áreas de
comedonecrosis.
Carcinoma in situ
CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU
El Carcinoma lobulillar in situ es una entidad poco fre-
cuente. Consiste en una proliferación de células con ca-
racterísticas atípicas en los lobulillos terminales de los
hacinos mamarios. Tal y como hemos expuesto en el
apartado “Enfermedades preinvasivas” el carcinoma lo-
bulillar in situ se encuentra clasificado dentro de las le-
siones denominadas neoplasias lobulillares., que engloba
tanto al carcinoma lobulillar in situ como la hiperplasia
lobulillar con atípias. Dado y que sólo se diferencia entre
ambas entidades por el porcentaje de lobulillos afectados
muchos patólogos prefieren hablar de neoplasia lobuli-
llar antes que de carcinoma lobulillar in situ.
La neoplasia lobulillar no es en sensu estricto una lesión
preinvasiva. Si fuese así cabría esperar que dejada a su libre
evolución la lesión progresara a Carcinoma Lobulillar In-
filtrante pero las neoplasias lobulillares aumentan el riesgo
de que se presente una lesión infiltrativa (ductal o lobuli-
llar) no sólo en la zona dónde se ha diagnosticado, si no
en cualquier cuadrante y en ambas mamas. De hecho las
neoplasias lobulillares típicamente afectan de forma dis-
persa la mama y en muchas ocasiones se presentan de
forma bilateral. Por ello se las considera un diagnóstico que
comporta un aumento de riesgo de cáncer de mama, no
tanto una lesión a extirpar completamente.
El diagnóstico de carcinoma lobulillar in situ es en la
mayor parte de los casos un hallazgo casual. Esto es así
porque la afectación dispersa de la mama y al hecho que
su presencia no se traduce en tumor o en una imagen ra-
diológica.
El tratamiento del carcinoma lobulillar in situ es la com-
probación del diagnóstico ya que en hasta un 20% de los
casos el carcinoma lobulillar in situ se acompaña de una
[ 516 ]
lesión de mayor grado (carcinoma ductal in situ o carci-
noma infiltrante). Por tanto realizaremos una biopsia es-
cisional de la imagen radiológica que ha causado el
diagnóstico. No será preciso obtener márgenes de segu-
ridad una vez confirmado el diagnóstico. Ya hemos ex-
puesto que típicamente la afectación es dispersa y que
obtener márgenes de seguridad puede comportar la ne-
cesidad de mastectomía. Esto en una lesión que única-
mente comporta un aumento de riesgo de ambas mamas
no presenta proporcionalidad.
CARCINOMA DUCTAL IN SITU
El Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) (Figura 1) es una
lesion preinvasiva que se caracteriza por la proliferación
intraductal de células atípicas que dejadas a libre evolu-
ción pueden invadir el estroma circundante y progresar
a Carcinoma Ductal Infiltrante (CDI).
Historia natural del CDIS
Obviamente no existe ninguna serie en la que se dejen
evolucionar los CDIS diagnosticados para saber exacta-
mente su evolución natural. Sin embargo Page revisó re-
trospectivamente una serie de 11760 biopsias
diagnosticadas de hiperplasia ductal con atípias. En ella
encontró 28 casos en los que se trataba de un CDIS de
bajo grado infradiagnosticado y en los que se disponía
de seguimiento de las pacientes. Tras un seguimiento
medio de 31 años encontró que evolucionaron a Carci-
noma Ductal Infiltrante (CDI) el 40% de los casos. La
mayoría de CDI aparecieron antes de los 15 años pero
pasado este intervalo aún se diagnosticaron 3 casos más.
No se disponen de datos sobre la evolución de CDIS de
medio o alto grado pero es lógico suponer que la evolu-
ción será más rápida y en mayor porcentaje. U n CDIS
de bajo grado no evoluciona a CDIS de medio grado y
posteriormente de alto grado. El CDIS de bajo grado
presenta típicamente delección de 16q, asociada a geno-
tipos de tipo Luminal-A. Por el contrario el CDIS de
alto grado presenta con mayor frecuencia múltiples co-
pias de 17q, asociada a amplificación de c-erbB-2. Dado
y que las alteraciones genéticas son diferentes se cree que
son precursoras de diferentes tipos de CDI.
Incidencia
La incidencia de CDIS ha aumentado hasta doblarse en
algunas series. Este incremento se debe a las campañas
de cribaje. El screening con mamografías comporta que
se diagnostiquen el doble de CDIS aunque no queda
claro si este incremento comporta un diagnostico precoz
de casos que habrían evolucionado a CDI o si en la
mayor parte estos CDIS sobrediagnosticados no llega-
rían a causar problemas a la paciente. La incidencia de
CDIS aumenta con la edad pero lo hace de igual modo
 CÁNCER DE MAMA II
que lo hace el CDI, de manera que el cociente
CDIS/CDI se mantiene muy igualado e incluso dismi-
nuye en alguna serie.
Presentación y diagnóstico
Antes de la implementación de las campañas de cribaje
el CDIS se presentaba en forma de tumor, telorrea o
como enfermedad de Paget. Sin embargo desde el inicio
del screening sistemático lo más usual es que el CDIS se
diagnostique por la aparición de una imagen patológica
en la mamografía. La alteración más frecuentemente
asociada al CDIS son las microcalcificaciones, que se
pueden asociar a densidades o distorsiones.
El diagnóstico de CDIS siempre deberá ser histológico,
preferiblemente por el análisis de una biopsia con aguja
gruesa. La citología con PAAF no es útil en el diagnós-
tico de CDIS ya que sólo estudia alteraciones citológicas
y no hay ninguna alteración presente únicamente en las
células del CDI o del CDIS. Por ello para diferenciar
entre un diagnóstico y otro es preciso estudiar el tejido
(histología) (figura 2) y no sólo las células (citología).
Anatomia Patológica
En la biopsia definitiva de la pieza aparte de los pará-
metros comunes con el CDI como son el grado nuclear
y la immunohistoquímica hay que tener en cuenta ciertas
particularidades del CDIS.
1. Extensión. Es un valor que ocasiona muchas dificul-
tades al patólogo dado y que el CDIS tiene una dis-
tribución parcheada por la pieza quirúrgica con gaps
de tejido sano entre ductos. Estos gaps son mayores
en los CDIS de bajo grado que en los de alto grado.
2. Grado de Van Nuys. U tilizado en muchos centros,
consiste en realizar un score que pondera edad, grado
nuclear, márgenes y tamaño. Dependiendo del resul-
Figura 2: Biopsia mamaria marcada con arpón
tado de este score recomienda la complementación con
radioterapia o la mastectomía. Sin embargo los resul-
tados son difícilmente reproducibles por la subjetivi-
dad en la determinación del grado nuclear y por que
no se ha demostrado prospectivamente que algún
CDIS pueda prescindir de la radioterapia.
3. Márgenes. No existe consenso sobre cual es el margen
de seguridad en el CDIS. En general debemos decir
que un margen afectado no es aceptable en ningún
caso y que idealmente el margen debe ser superior a
un centímetro. Esto no significa que márgenes entre
1cm y 1mm precisen ampliación de márgenes, se debe
individualizar y valorar el patrón de distribución del
CDIS por la pieza. Los protocolos del National Com-
prehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan
ampliación de márgenes siempre cuando el margen
es inferior a 1mm.
4. Microinvasión. En cáncer de mama se define como
invasión del estroma inferior a 1mm. Aún y cuando
la invasión del estroma hace que ya se trate de un
CDI, no de un CDIS presenta un comportamiento
local similar al CDIS y una frecuencia muy baja de
afectación axilar. Sin embargo hemos de recalcar que
ante la aparición de áreas de microinvasión en la biop-
sia definitiva se debe efectuar una biopsia selectiva del
ganglio centinela, si esta fracasa y no lo localiza se de-
berá realizar una linfadenectomía axilar completa.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento del CDIS es evitar la evolu-
ción de la lesión. Tal y como hemos apuntado anterior-
mente el CDIS puede presentar todas las características
del tejido tumoral salvo la capacidad de invadir el es-
troma circundante y hacer metástasis. Sin embargo el
CDIS dejado evolucionar puede adquirir esta última ca-
racterística, por lo que el tratamiento será la exéresis de
la lesión. Hay que tener en cuenta que el CDIS tiene
una gran tendencia a la recidiva y que en la mitad de los
casos que recidiva un CDIS lo hace ya en forma de CDI.
Tratamiento quirúrgico
El tratamiento quirúrgico puede ser conservador (tumo-
rectomía) o radical (mastectomía). La mastectomía está in-
dicada en aquellos casos en que no podemos ofrecer un
tratamiento conservador. Así relegamos la mastectomía a
los casos de CDIS extenso, microcalcificaciones dispersas,
cuando preveamos un mal resultado estético, si existe una
contraindicación de la radioterapia, o por deseo expreso de
la paciente. Siempre que se realiza una mastectomía por
CDIS se debe ofrecer a la paciente la posibilidad de realizar
una reconstrucción inmediata y en caso de no disponer de
cirujano plástico en el hospital derivar a la paciente a un
centro en el que se pueda efectuar. El tratamiento conser-
[ 517 ]
 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
vador es el tratamiento idóneo y estándar salvo cuando se
dan las contraindicaciones antes expuestas. Es de gran im-
portancia para evitar las recidivas locales el estudio exhaus-
tivo de márgenes, la radioterapia y el tratamiento con
tamoxifeno cuando esté indicado.
El CDIS no puede afectar a los ganglios linfáticos axila-
res por definición, puesto que tal y como hemos apuntado
en la introducción adolece de capacidad infiltrativa y me-
tastásica. Por tanto, en teoría, no es necesario estudiar la
afectación axilar en los CDIS. Sin embargo debemos
considerar que en algunos casos nos encontramos una le-
sión infiltrativa en una lesión diagnosticada de CDIS en
la corebiopsia. Por tanto efectuaremos biopsia selectiva
del ganglio centinela en todos los casos tratados mediante
mastectomía, ya que si apareciese infiltración o microin-
filtración no sería posible efectuar la localización fiable
del ganglio centinela y nos veríamos obligados a efectuar
una linfadenectomía. También consideraremos realizar
una biopsia selectiva del ganglio centinela en los casos de
tumorectomía con alto riesgo de microinfiltración en la
biopsia definitiva como son los casos de existencia de pa-
trón comedo o CDIS de alto grado. En estos casos la
biopsia selectiva del ganglio centinela no es imprescin-
dible y se puede optar por esperar al resultado definitivo
de la pieza quirúrgica. Si apareciesen áreas de microin-
filtración se podría realizar la biopsia selectiva del ganglio
centinela en un segundo tiempo aunque con un mayor
porcentaje de no localización.
Sólo estará indicada la linfadenectomía axilar cuando el
ganglio centinela sea positivo. En los casos en que se en-
cuentren células tumorales aisladas en el ganglio centi-
nela, no estará indicada la realización de una
linfadenectomia. Consideramos que la presencia de estas
células pueden ser fruto de las maniobras diagnóstico-
terapéuticas y no tienen capacidad infiltrativa.
Radioterapia
La radioterapia ha demostrado disminuir la incidencia
de recidivas locales. Se han realizado múltiples estudios
para identificar factores de buen pronóstico que permi-
tan obviar la radioterapia. Sin embargo, un reciente me-
taanálisis no identifica ningún subgrupo y concluye que
la radioterapia es necesaria siempre después de un tra-
tamiento conservador.
Hormonoterapia
El tratamiento hormonal con tamoxifeno reduce el por-
centaje de recidivas locales en CDIS con receptores hor-
monales positivos, por lo que estará indicado en estos
casos. No hay estudios sobre el efecto de los inhibidores
de la aromatasa en reducir la incidencia de recidivas lo-
cales por lo que no existe indicación de tratamiento tras
tratamiento conservador con estos fármacos.
[ 518 ]
En las pacientes mastectomizadas el uso del tamoxifeno
sólo está indicado para disminuir la incidencia de cáncer
contralateral. En estos casos el raloxifeno puede ser una
alternativa con un mejor perfil de seguridad. Existe un
estudio en marcha en nuestro país denominado Excel
que recluta a pacientes diagnosticadas de CDIS tratadas
mediante mastectomía y compara un inhibidor de la aro-
matasa (exemestano) con placebo.
Quimioterapia
No existe ninguna indicación para el uso de quimioterapia
en pacientes diagnosticadas de CDIS. De igual manera
no estará indicado el tratamiento con Trastuzumab.
Carcinoma infiltrante
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA
Carcinoma Ductal Infiltrante (CDI). Es la variedad más
frecuente, presente en más de dos terceras partes de los
casos. Suele acompañarse de mucha fibrosis por interac-
ción con los fibroblastos. Esta intensa fibrosis es la res-
ponsable de que sea palpable (tumor) y visible por
mamografía (densidad).
Carcinoma Lobulillar Infiltrante (CLI). Es la segunda
variedad más frecuente. No se observa nunca en varones.
Es difícil de diagnosticar porque al contrario que el CDI
no suele acompañarse de fibrosis. Por este mismo motivo
en muchas ocasiones el tamaño histológico es superior
al esperado por clínica y radiología. Resulta especial-
mente interesante su estudio prequirúrgico mediante
Resonancia Magnética siempre que se opte por trata-
miento conservador en un CLI.
Carcinomas infiltrantes de buen pronóstico. Las varieda-
des de carcinoma tubular, cribiforme, mucinoso, medular,
papilar infiltrante y adenoide quístico son en general
poco frecuentes y presentan una menor capacidad para
hacer metástasis ganglionares o a distancia.
Otros carcinomas epiteliales muy poco frecuentes son los
carcinomas metaplásico, de células en anillo de sello,
apocrino, histiocitoide, secretor, apocrino, etc
Tumores malignos no epiteliales. También son muy poco
frecuentes, en la mama podemos encontrar sarcomas,
linfomas, mioepiteliomas, tumores cutáneos malignos y
todo tipo de metástasis.
Extensión
Para valorar la extensión del cáncer se emplea la clasifica-
ción de la American Joint Comittee on Cancer (AJCC) en su
versión del 2002 que distingue entre la clasificación clínica
y la patológica. La clasificación clínica recoge la informa-
 CÁNCER DE MAMA II
ción de la que se dispone por clínica o métodos de imagen.
La clasificación patológica es similar pero fruto del estudio
anatomopatológico se distingue de la clínica por anteponer
una “p “ minúscula (pT pN M). No se reproduce aquí por
problemas de copyright pero se puede consultar on-line en
www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf
o adquirir en www.cancerstaging.net.
CLASIFICACIÓN GENÉTICA
Los avances en el campo de la genómica nos han permi-
tido hacer una clasificación más precisad de los tumores
malignos de mama. Hasta el momento los tumores se han
clasificado de acuerdo a criterios de extensión (tamaño,
afectación ganglionar y metástasis), histológicos (ductales,
lobulillares, mucinosos, cribiformes…) e inmunohistoquì-
micos (receptores hormonales, c-erbB-2, Ki-67, p53…).
Sin embargo tumores que presentan igual extensión, his-
tología e inmunohistoquímica pueden tener comporta-
mientos muy diferentes. Estas diferencias probablemente
se deben a que los actuales sistemas de clasificación y por
ende de pronóstico presentan muchas limitaciones, mez-
clando tumores genéticamente muy distintos aunque
morfológicamente similares. La técnica de microarrays
permite estudiar un gran número de genes y nos ha hecho
cambiar la forma de clasificar los cánceres, basándonos en
su patron genético, que se traducirá en diferente patrón
molecular. En general, los genes que confieren mal pro-
nóstico están implicados en el control del ciclo celular, in-
vasividad, metástasis y angiogénesis.
Para la clasificación genética mediante microarrays exis-
ten dos sistemas que han demostrado retrospectiva-
mente su utilidad pronóstica.
La clasificación de Perou identifica dos grandes grupos:
1. Tumores que expresan mayoritariamente genes pro-
pios de las células luminales epiteliales mamarias. Son
genes ligados a la expresión de los receptores hormo-
nales. Se subdividen a su vez en:
a. Luminal A: presentan el mejor pronóstico pero
también presentan mala respuesta al tratamento
con quimioterapia.
b. Luminal B: presentan un pronóstico similar al
grupo de tumores no luminales.
2. Tumores que tienen una nula o baja expresión de los
genes de los receptores hormonales y expresan mayo-
ritariamente genes propios de las células basales y/o
mioepiteliales.
a. HER2 positive/ER negative. Son tumores que tie-
nen amplificados los genes de 17q22.24, que in-
cluye el gen HER-2 (también llamado ERBB2
Tienen comportamiento agresivo y responden mo-
deradamente al tratamiento con quimioterapia.
b. Basal-like. Estos tumores se caracterizan por una
gran expresión de citokeratinas 5 y 7, laminina y la
proteina ligadora de acidos grasos 7. Son los tumo-
res con menor supervivencia pero también son los
que mejor responden al tratamiento con quimio-
terapia.
c. Normal-like. Los tumores de este subtipo presentan
una alta expresión de genes del tejido adiposo otros
genes de celulas no epiteliales. Presentan peor pro-
nóstico que los Luminal A.
La clasificación de van de Vijver es mucho más sencilla
pero igualmente eficaz. Identifica a partir del estudio
mediante microarrays de 70 genes dos grupos denomi-
nados good signature si tienen buen pronostico o poor
signature si el pronostico es malo. Sus resultados de-
muestran una mejor clasificación de los tumores cuando
los compara con los factores pronósticos de St Gallen o
los del National Institutes of Health (NIH). El estudio
tiene la limitación de no poder distinguir el curso de los
tumores con ganglios positivos no tratados puesto que
todos los pacientes con axila afectada recibieron quimio-
terapia por su alto riesgo de aparición de metástasis.
CARCINOMA INFLAMATORIO
El carcinoma inflamatorio se define como la afectación
tumoral invasiva de la mama con edema, eritema y calor.
En la clasificación de la American Joint Comittee on Can-
cer (AJCC) se tipifica como T4d.
Es una entidad poco frecuente, presentándose en un 1 o
6 % de los casos. El registo central americano, el Survei-
llance, Epidemiology and End Results (SEER) del Natio-
nal Cancer Institut (NCI) detectó un gran aumento en
su incidencia entre el 1975 y el 1992. Durante este pe-
riodo se pasó del 0,3 al 0,7 por cada 1000 mujeres en la
población blanca y del 0,6 al 1,1 por cada 1000 mujeres
en la población negra. Durante este mismo periodo la
incidencia global de cáncer también aumento pero no
de esta forma exponencial, pasando del 25 al 27%.
El diagnóstico del carcinoma inflamatorio es eminente-
mente clínico. Se caracteriza por la aparición, habitual-
mente de forma súbita de los signos clásicos de
inflamación: aumento de la temperatura local de la
mama, edema y eritema (Figura 3). El carcinoma infla-
matorio puede presentarse sin masa palpable subyacente,
lo cual complica el diagnóstico. La afectación clínica de
los ganglios axilares es muy frecuente pero no impres-
cindible aún y cuando la etiopatogenia del carcinoma in-
flamatorio es precisamente por estasis linfática.
El diagnóstico del carcinoma inflamatorio puede ser di-
fícil. El diagnóstico diferencial lo debemos hacer con el
carcinoma de mama localmente avanzado y con la mas-
titis infecciosa. En el caso del carcinoma localmente
[ 519 ]
 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
Figura 3: Carcinoma inflamatorio. Edema y eritema cutáneos.
avanzado (T4b o T4c) la secuencia temporal determina el
diagnóstico ya que inicialmente aparece el tumor y pos-
teriormente aparece la afectación cutánea. Esta afecta-
ción cutánea está habitualmente más circunscrita que en
el caso del carcinoma inflamatorio, que normalmente
afecta toda la mama. Para diferenciar de la mastitis, esta
suele aparecer también de forma más localizada, acom-
pañada de más clínica y cede al tratamiento con antibió-
ticos.
En la mamografía es característica la aparición de lin-
fangitis que provoca un engrosamiento de la piel y el bo-
rramiento de imágenes, presentando la mama un aspecto
desenfocado.
En el diagnóstico histológico es importante la toma de
biopsias cutáneas de mama mediante bisturí circular
(punch). En ellas se suele observar invasión masiva de los
linfáticos con émbolos carcinomatosos. Sin embargo no
es ni patognomónica ni constante. El diagnóstico del
carcinoma inflamatorio es clínico y en ocasiones difícil.
El tratamiento del carcinoma inflamatorio no es quirúr-
gico de entrada en ningún caso, se debe primero solu-
cionar el cuadro inflamatorio. Habitualmente esto se
hará mediante quimioterapia neoadyuvante. También se
pueden emplear o añadir el uso de tratamiento hormonal
o la radioterapia. No es preciso recalcar que el trata-
miento hormonal sólo se empleará en aquellos raros
casos que presenten receptores hormonales positivos.
U na vez remita el componente inflamatorio se podrá re-
alizar el tratamiento quirúrgico que siempre será una
mastectomía. No se debe realizar tratamiento quirúrgico
si persisten los signos inflamatorios puesto que en tal
caso sería condenar a la paciente a recidiva local y/o fallo
de sutura.
El pronóstico del carcinoma inflamatorio es sombrío y
con supervivencias e intervalos libre de enfermedad in-
feriores a los casos de carcinoma localmente avanzado.
Por ello hacemos énfasis en el diagnóstico diferencial
[ 520 ]
Figura 4: Enfermedad de Paget de la
mama: lesión eczematosa del pezón y areola
entre ambas entidades. La supervivencia a los 5 años es
próxima al 30 %.
ENFERMEDAD DE PAGET
La enfermedad de Paget del pezón es la aparición de cé-
lulas con nucleolo hipercromático y prominente (células
de Paget) en la epidermis del pezón, que clínicamente
se manifiesta como una lesión eczematosa del pezón y
la areola y que se puede acompañar o no, de carcinoma
ductal in situ o carcinoma ductal inflamatorio (figura 4).
El primero en describir la enfermedad de Paget fue
Alfred Velpau, médico francés que también describiría
un cabestrillo al que sí daría su nombre. Sin embargo
fue James Paget (cirujano real británico) el que asoció
el eczema del pezón a la enfermedad tumoral subya-
cente por lo que pasó a la posteridad en el campo de
la senología.
Habitualmente la enfermedad de Paget está asociada a
patología tumoral subyacente pero no necesariamente
siempre es así. El proceso tumoral puede ser tanto en
forma de carcinoma ductal in situ como de carcinoma
ductal infiltrante. En prácticamente la totalidad de los
casos estos tumores presentan sobreexpresada la proteína
de membrana HER-2. Este factor explica su fisiopato-
genia ya que las células epidérmicas que presentan
HER-1 en su membrana, producen una sustancia lla-
mada hergulin-
. Esta, interacciona con las proteínas de
membrana HER-2, HER-3 y HER-4 induciendo la
quimiotaxis de las células de Paget desde la luz del ducto
hasta la epidermis a través del pezón y sin necesidad de
romper la membrana basal.
Según los datos del SEER, la incidencia de la enferme-
dad de Paget asociada a enfermedad tumoral ha dismi-
nuido desde la aparición de las campañas de screening.
 CÁNCER DE MAMA II
Posiblemente se debe a un diagnóstico temprano que
impide que se manifieste clínicamente. Sin embargo es
notable la estabilidad en la incidencia de enfermedad de
Paget aislada, sin patología tumoral subyacente.
El tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Paget
puede ser conservador o radical, con las mismas indicacio-
nes que en toda patología tumoral mamaria. La seguridad
del tratamiento conservador no se ha demostrado en un
estudio comparativo. Sin embargo el estudio EORTC ob-
tuvo una tasa de recidivas locales baja, equiparable a la del
tratamiento conservador del carcinoma ductal in situ. El
tratamiento conservador incluirá al menos el complejo
pezón-areola y una cuña del tejido retroareolar. Es preciso
obtener márgenes de seguridad. Después del tratamiento
quirúrgico se realizará tratamiento quimioterápico y/o
hormonal adyuvante si así lo precisa la lesión subyacente.
En todos los casos si se ha realizado tratamiento conser-
vador se deberá realizar radioterapia.
El pronóstico de la enfermedad de Paget es el propio de
la enfermedad acompañante. La afectación del pezón no
ensombrece el pronóstico. La enfermedad de Paget ais-
lada tiene un pronóstico excelente, equiparable al del car-
cinoma ductal in situ.
TUMOR PHILLODES
El tumor phillodes (o phyllodes) es una neoplasia fibro-
epitelial caracterizada por su rápido crecimiento que
provoca que el estroma adquiera forma de hojas (phyllo-
des=hojas). El tumor phillodes (TP) puede tener un
comportamiento benigno, border-line o maligno.
El TP es una entidad poco frecuente, presentándose en
menos del 1% de los tumores de mama. Se presenta
entre los 35 y 55 años, siendo la edad media de aparición
de los tumores benignos de 34 años, de los border-line
de 46 años y de los malignos de 52 años.. En general las
diferentes series coinciden en que a mayor tamaño y
edad más probable es que el tumor sea maligno y vice-
versa. Los porcentajes y edades medias varían entre las
diferentes series por la dificultad en la interpretación de
la clasificación histológica. Para intentar homogeneizar
los resultados se emplean la clasificación de la OMS
según los criterios de Azzopari y Salvadori.
EL TP se suele presentar en forma de tumor de rápido
crecimiento. El tumor de bajo grado o benigno habitual-
mente se suele comportar como un fibroadenoma, es
decir como un tumor liso, bien circunscrito de consis-
tencia elástica pero con crecimiento entre controles. Por
ello se recomienda la exéresis de aquellas tumoraciones
con características de benignidad pero que presenten au-
mento de tamaño. El TP de alto grado se presenta como
una tumoración blanda, bien circuncrita, que ha presen-
tado una evolución extremadamente rápida. La paciente
puede presentar un tumor que deforme la silueta mama-
ria y que por compresión puede hacer que la piel pre-
sente un aspecto violáceo o incluso ulcerarla. El TP de
grado intermedio puede debutar de ambas maneras.
El TP se presenta en la mamografía como una masa de
crecimiento expansivo bien circunscrita. En la ecografia
el TP de bajo grado se confunde con el fibroadenoma,
entidad más frecuente y que presenta también una mor-
fología ovoidea, con bordes precisos y ecogeneidad ho-
mogénea. El TP de alto grado en la ecografía también
presenta bordes bien definidos, propios de un creci-
miento básicamente expansivo pero en su interior suele
presentar mayor heterogeneidad con áreas quíticas y he-
morrágicas.
Como en toda tumoración mamaria es necesario obtener
histología antes de la intervención. En el caso del tumor
de bajo grado para no retrasar el tratamiento al confun-
dirlo con un fibroadenoma. Y en el caso del TP alto
grado porque la biopsia peroperatoria por congelación
tiene muy mala sensibilidad y especifidad. En muchas
ocasiones debido a que se presenta como una gran masa
con áreas de hemorragia y necrosis se ha confundido con
carcinomas infiltrantes y se han tratado inecesariamente
como tales.
El tratamiento del TP es eminentemente quirúrgico, tal
y como coincidimos los diferentes autores, sin embargo
existen divergencias en cuanto a la extensión de la cirugía
(conservador vs radical), los márgenes de los TP de bajo
grado (necesarios o inecesarios) y la necesidad de trata-
miento adyuvante y/o radioterapia ulterior. La exéresis
por enucleación sin márgenes de seguridad de los TP de
bajo grado, es una opción que consideramos aceptable,
habida cuenta de la baja incidencia de recidivas locales
reportadas en estas pacientes. EL TP de medio y alto
grado si precisará de márgenes de seguridad ye llo con-
dicionará el tratamiento radical o conservador (figura 5).
Si se opta por tratamiento radical se debe realizar re-
Figura 5: Tratamiento conservador
[ 521 ]
 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
construcción inmediata. En caso de no poder ofrecer una
reconstrucción inmediata por adolecer el centro de un
servicio de cirugía plástica se deberá derivar a la paciente
a un centro de referencia. La linfadenectomía axilar o la
biopsia selectiva de ganglio centinela no es precisa en los
TP de ningún grado dado y que la diseminación linfática
no es común en estos tumores. La radioterapia pos tra-
tamiento conservador no es necesaria, sin embargo no
hay estudios que lo demuestran puesto que tal y como
hemos expuesto es una entidad poco frecuente. Tampoco
hay acuerdo sobre la necesidad o no de quimioterapia
adyuvante. U n estudio reciente parece indicar que el tra-
tamiento con antraciclinas no mejora el intervalo libre
de enfermedad ni la supervivencia, sin embargo el volu-
men de la muestra es muy pequeño.
Lecturas recomendadas
- Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, Bogaerts J, Van H, I, Julien
JP et al. Breast-conserving treatment with or without radio-
therapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of Euro-
pean Organisation for Research and Treatment of Cancer
randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Bre-
ast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy
Group. J Clin Oncol. 24(21):3381-3387. 2006.
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- Burstein HJ, Polyak K, Wong JS, Lester SC, Kaelin CM. Duc-
tal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med.
350(14):1430-1441. 2004.
- Erbas B, Provenzano E, Armes J, Gertig D. The natural history
of ductal carcinoma in situ of the breast: a review. Breast Can-
cer Res Treat. 97(2):135-144. 2006.
- Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med.
358(11):1148-1159. 2008.
- Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell.
100(1):57-70. 2000.
- Meijnen P, Peterse JL, Antonini N, Rutgers EJ, van de Vijver
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noma in situ of the breast. Br J Cancer. 98(1):137-142.
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- Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, Waisman JR, Le-
winsky BS, Martino S et al. The influence of margin width on
local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl
J Med. 340(19):1455-1461. 1999.
- Sumner WE, III, Koniaris LG, Snell SE, Spector S, Powell J,
Avisar E et al. Results of 23,810 cases of ductal carcinoma-
in-situ. Ann Surg Oncol. 14(5):1638-1643. 2007.
- Wong JS, Kaelin CM, Troyan SL, Gadd MA, Gelman R, Lester
SC et al. Prospective study of wide excision alone for ductal
carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol. 24(7):1031-
1036. 2006.