Introducción a la BMC. Patología molecular en un servicio de AP.

• Concepto de trascripción
• Concepto de traducción
• Equilibrio fisiológico vs situaciones patológicas
• Enfermedades  Cáncer

1) Patología molecular en AP. Cáncer y fundamentos de la patología molecular

neoplásica

• El cáncer es un conjunto de enfermedades caracterizadas por la proliferación

incontrolada de células, que se encuentran dañadas genéticamente.
• Estas células presentan dos características fundamentales que las hacen
potencialmente peligrosas para el organismo.
• En primer lugar, se reproducen sin responder a los mecanismos de
regulación y control e,
• Invaden regiones o zonas que corresponden a otras células.

Un tumor es una masa de células anormales que crecen de forma incontrolada:

• Si las células tumorales permanecen agrupadas en una masa sólida
aislada localizada se trata de un tumor benigno.
• Si las células pueden escapar del tumor, invadir los tejidos adyacentes,
pasar al torrente circulatorio, invadir ganglios y formar tumores
secundarios en otras zonas alejadas se trata de un tumor maligno o
cáncer, propiamente dicho.
• Este proceso de diseminación de un tumor en otras regiones se
denomina metástasis

• El cáncer se origina por cambios genéticos adquiridos somáticamente,

asociándose el proceso, en ocasiones, a la existencia de predisposiciones
hereditarias.
• Es una enfermedad genética que ocurre en el ámbito celular, como resultado
de la acumulación de mutaciones en genes que controlan la división y muerte
de las células.
• Estas alteraciones genéticas constituyen el principal factor iniciador, siendo
también responsables de la progresión tumoral.
• Los cánceres se clasifican según el tejido y tipo celular a partir del cual se
originan: Carcinoma, Sarcoma, Melanoma, Linfoma

• El desarrollo de un cáncer implica la presencia de varias alteraciones genéticas

en la célula;
• sólo una alteración no es suficiente para originarlo
• Estas mutaciones se van acumulando en las células somáticas a lo largo
de la vida, por lo que la probabilidad de desarrollar un cáncer, en la
mayoría de los casos, aumenta considerablemente con la edad.
• El cáncer es una enfermedad celular y no una enfermedad de tejidos u órganos.
 • La mayoría de las células cancerosas son genéticamente inestables y presentan
defectos en los procesos de muerte y diferenciación celular.
• Los genes que, al sufrir mutaciones, originan la transformación cancerígena se
pueden clasificar en protooncogenes y en genes supresores de tumor u
oncosupresores.

Oncogenes y genes supresores de tumor

• Los protooncogenes son genes normales que codifican factores de crecimiento,
receptores, enzimas o factores de transcripción relacionados con el crecimiento
y la división celular.
• Diversas mutaciones en los protooncogenes los convierten en oncogenes, que
constituyen la versión modificada anormal de aquéllos.
• Los oncogenes son los responsables de la proliferación incontrolada de las
células.
•
• Los genes supresores de tumor codifican proteínas que restringen la
proliferación de la transformación.
• Por ello, las mutaciones que conlleven la inactivación funcional de estos genes
producen una disminución de la protección frente a la división celular
incontrolada.
• Los tumores con frecuencia asocian inactivación de genes supresores de
tumores.

• Un tumor no es sólo una alteración molecular aislada

• Un tumor es un proceso activo metabólicamente
• Consumo de nutrientes y productos del metabolismo
• Activo en pruebas de imagen metabólicas  PET
• La carcinogénesis es un proceso que se desarrolla en diversas etapas, y
aunque su número exacto se desconoce (pueden variar de un tipo de
cáncer a otro), podrían diferenciarse del modo siguiente: Iniciación,
promoción, progresión, invasión

Iniciación. En ella se produce la lesión molecular, con las posibles mutaciones en

protooncogenes o genes supresores.
• Puede deberse a la exposición de células normales a carcinógenos químicos;
• carcinógenos físicos (radiación UV, radiación ionizante, como rayos X, rayos
gamma, desintegraciones radiactivas);
• virus (virus ADN, como el virus de Epstein-Barr, los papilomavirus o el virus de
la hepatitis B y retrovirus, como el virus linfotrófico de células T humanas
[HTLV-1] o el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], con la producción de
errores genéticos múltiples).
• Del número y la naturaleza de las mutaciones y de la rapidez de actuación de
los sistemas correctores de los errores depende que el proceso se detenga o
siga adelante.

Promoción.
 • Fijación de la lesión molecular por proliferación y supervivencia de las células
afectadas, con aumento de la posibilidad de daño genético por acumulación de
mutaciones.
• En ocasiones, esto depende de la presencia de agentes denominados
promotores, que no suelen ser mutágenos, sino que presentan una acción más
bien epigenética (modificaciones en la expresión y diferenciación).

Progresión.
• Consiste en la proliferación celular y el crecimiento autónomo del tumor.
• En esta etapa se produce un aumento de la inestabilidad genética, con una
serie de hechos entre los que destacan:
• Aneuploidía, con ganancia o pérdida de cromosomas; pérdida de ciertos
dominios de los mismos;
• Susceptibilidad a mutaciones superior a la normal;
• Aumento en la probabilidad de amplificación de los genes, etc.
• En esta etapa se suele producir la malignización y el aumento de agresividad
invasiva de las células tumorales.

Invasión y metástasis.
Estos procesos, junto al de angiogénesis (desarrollo de nuevos vasos
sanguíneos

2) CARACTERÍSTICAS CELULARES DEL CÁNCER

• El cáncer produce cambios celulares que afectan a diversos aspectos de la
funcionalidad celular. Pero no solamente son cambios funcionales sino también
de la morfología celular y de los componentes celulares/tisulares
acompañantes (microambiente tumoral) afectando a puntos de control
inmunológico.
• Resumiremos las características celulares del cáncer en base a tres aspectos:
• Desarrollo y morfología
• Crecimiento
• Diferenciación
• Soporte y comunicación
Metabolismo
• Características inmunológicas

• Desarrollo y morfología: Crecimiento

• Una de las características más típicas de este tipo de células es la
pérdida de la regulación de la proliferación.
• En las células normales, el crecimiento y la división celular están
perfectamente regulados; existen numerosos genes cuyos productos
mantienen regulado el ciclo celular
• En las células cancerosas este proceso regulador está alterado.
 • Otra de las características es la desaparición de la inhibición por
contacto, que en las células normales hace que la proliferación se
detenga cuando la población celular alcanza una determinada densidad
• Además, existe un menor requerimiento de factores de crecimiento o
mitógenos para que se produzca el crecimiento y la división celular

Desarrollo y morfología: Crecimiento

• a. Un aumento en el número de receptores en las células tumorales para
factores de crecimiento esenciales.
• b. Producción de factores de crecimiento por las propias células tumorales, que
actúan de forma autocrina, y de factores de transcripción, que son los
responsables de los cambios en la expresión génica inducidos por los factores
de crecimiento.
• c. Bloqueo de alguno de los procesos que se desencadenan en el interior de las
células tumorales, permitiendo que alguna de las señales responsables del
crecimiento se mantenga activa y persista en su acción.
• d. Aparición, por mutación de los genes correspondientes, de formas
constitutivamente activas de receptores para factores de crecimiento, que
envían de manera continua la señal mitógena al interior de la célula, incluso en
ausencia de su ligando.
• e. Estimulación inadecuada de las vías de transducción de señales, que dan
lugar a factores de transcripción activos.
• f. Síntesis de factores de transcripción anómalos con actividad inadecuada.

• Desarrollo y morfología: Diferenciación

• La expresión de los genes implicados en la diferenciación celular está
regulada por hormonas y por factores de crecimiento y diferenciación.
• En las células tumorales se ha perdido esta capacidad de regulación, por
lo que las células no se diferencian.
• En muchas ocasiones aparecen oncoproteínas (productos de expresión
de oncogenes) que actúan como factores de transcripción, que se unen
a zonas reguladoras de los genes implicados en la diferenciación, e
inhiben la misma.
• Se impide así la especialización de la célula en cuestión

• Desarrollo y morfología: Diferenciación

• a. Pérdida de equilibrio entre proliferación y quiescencia, con ausencia de
respuesta por falta de sensibilidad a factores de diferenciación terminal.
• b. Inexistencia de diferenciación terminal o diferenciación aberrante, lo que
implica un incremento del crecimiento.
• c. Escape de las células del mecanismo de senescencia proliferativa, lo que
conlleva la ausencia de apoptosis y la existencia de inmortalidad celular.
• Las alteraciones en los genes que codifican las proteínas implicadas en
la supervivencia o en la muerte celular son responsables de la ausencia
de apoptosis.
• El mecanismo más común está relacionado con la inactivación del p53, uno de
los genes supresores de tumor más importantes.
• Desarrollo y morfología: Soporte y comunicación
• El crecimiento y la diferenciación celular dependen, asimismo, de los contactos
entre los componentes de la membrana plasmática.
• En las células tumorales suele producirse una alteración en las propiedades de
su superficie.
• Ello puede significar que pierdan la necesidad de unirse a un soporte y
puedan crecer en suspensión, como consecuencia de modificaciones en
el citoesqueleto celular.

METABOLISMO
• Son procesos metabólicamente activos
• En las células tumorales, en las que existe un aumento considerable de la
glicólisis.
• Las células tumorales degradan hasta lactato de 5 a 10 veces más glucosa que
las normales y el lactato se transforma en glucosa en el hígado mediante la
gluconeogénesis, proceso energéticamente costoso
• Las características típicas de los procesos cancerígenos se reflejan en la síntesis
y actividad de las enzimas. Aunque en cada tipo de cáncer, según su origen y
desarrollo, existen enzimas directamente afectadas, se producen
modificaciones enzimáticas comunes a las células tumorales con independencia
de su origen

Características inmunológicas
• Teoría de la vigilancia antitumoral del sistema inmunitario proponía que la
aparición de células transformadas es frecuente, pero el sistema las elimina
antes de que sean detectables en la práctica clínica.
• No obstante, la inmunidad antitumoral es complicada. Para poder actuar, el
sistema debe reconocer como ajenas a células propias y debe ignorar la
tolerancia innata que protege contra la autodestrucción.
• Los antígenos tumorales más importantes se clasifican en dos categorías
principales: antígenos únicos específicos del tumor y antígenos vinculados a
tumores.
• Los antígenos únicos específicos del tumor se detectan sólo en las
células tumorales y representan, por tanto, los blancos individuales para
un ataque inmunitario.
• Los antígenos vinculados a tumores se hallan en las células tumorales y
también, en algunas normales.
• Los más importantes son los antígenos oncofetales, que se expresan durante la
embriogénesis, pero están ausentes o son difícilmente detectables en el tejido
normal adulto. Aparecen en la célula tumoral durante la vida adulta (expresión
retrogénica). Entre ellos destacan el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la
alfafetoproteína. Ambos se utilizan como marcadores tumorales
3) Oncogenes y genes supresores de tumores

ONCOGENES
• Los protooncogenes son genes celulares normales que cuando se modifican o
activan hasta oncogenes, originan la pérdida de regulación de las vías de
crecimiento y diferenciación, y aumentan la posibilidad de transformación
neoplásica
• Las proteínas codificadas por los oncogenes, denominadas oncoproteínas o
proteínas oncogénicas, intervienen usualmente en mecanismos de señalización
que regulan la proliferación y diferenciación celulares
• Los oncogenes se escriben en cursiva y las proteínas que codifican, con
mayúscula sin cursiva
• En las células cancerosas se han descrito varios tipos de mutaciones y
modificaciones, y todas ellas pueden llevar, en principio, a la activación de
protooncogenes y su conversión en oncogenes.
• Ejemplo de oncogenes: MYC, RAS, BCL2

• ONCOGENES
• a. Mutación puntual. Se producen sustituciones de aminoácidos o el fin
prematuro de la traducción.
• b. Translocación cromosómica. Puede dar lugar a la translocación de genes
implicados en el control de la división celular. Está relacionada con varios tipos
de leucemia y linfomas. Un protooncogén puede quedar bajo el control de un
promotor génico diferente, originando la sobreexpresión de una proteína.
• c. Amplificación génica y poliploidía. Se producen amplificaciones en segmentos
de cromosomas. El exceso en el número normal de cromosomas (poliploidía) se
relaciona con un aumento de la malignidad del cáncer.
• d. Pérdida de material cromosómico. Se originan eliminaciones (deleciones) de
ADN en tumores sólidos
• e. Pérdida alélica. Relacionada con la anterior. Generalmente se produce
pérdida de más de un alelo en el tejido tumoral. Se correlaciona con la
malignidad del tumor. A mayor pérdida de alelos, peor es el pronóstico.
• f. Inserción viral. Existen virus con capacidad oncogénica (al insertar su material
genético en el huésped pueden alterar la expresión de un protooncogén del
hospedador, al quedar éste, por azar, bajo control del gen viral)
• g. Incapacidad de reparación de mutaciones en el ADN. La inexistencia de estos
mecanismos de reparación lleva consigo el incremento de mutaciones en todo
el genoma y, por tanto, en protooncogenes.

• ONCOGEN  proliferación y desarrollo tumoral

Se pueden clasificar según la función que desempeñan sus productos. Así, estos
productos pueden actuar como:
• a) factores de crecimiento;
• b) receptores y proteínas asociadas a receptores, situados mayoritariamente en
la membrana celular;
• c) proteínas citoplasmáticas transmisoras o de señalización (transmiten una
señal desde los receptores hasta el núcleo),
• d) proteínas nucleares, que actúan como factores de transcripción, que reciben
información desde los receptores y modifican la expresión de genes implicados
en la regulación de la proliferación

• Genes supresores de tumores

• Se pueden definir como genes celulares normales, que codifican proteínas que
bloquean la progresión a través del ciclo celular o contrarrestan el efecto
activador de los factores de crecimiento
• Cuando son inactivados, se pierde la regulación de las vías de crecimiento y
diferenciación
• Aumenta la probabilidad de transformación neoplásica
• Entre los genes supresores de tumor, los más conocidos son el rb y el p53.
• Expresan la proteína Rb (pRb, proteína del retinoblastoma) y la proteína
p53.
• Estas proteínas controlan el ciclo celular, y están implicadas en la
inhibición de la proliferación celular.
• Sus mutaciones  proliferación celular incontrolada
• En otras ocasiones, el mecanismo de actuación de los productos de los genes
oncosupresores consiste en bloquear la acción de los oncogenes

• Metástasis y angiogénesis
• La metástasis es el proceso de diseminación, por vía circulatoria (sanguínea o
linfática), de células tumorales
• Se produce desde un tumor primario para producir un nuevo crecimiento
(tumor secundario) en órganos o regiones distantes del tumor primario