Escuela de Medicina, Primer año

EFC, Carcinogénesis
Profesor Joan Villena – 12/09/2022
Transcribe: Natalia Jofré, Felipe Herrera, Camila Jara, Irina Kegevic.
Revisa: Natalia Jofré 2022, Felipe Farías y Carolina Contreras 2021
(Esta TCP es una revisión del 2021, pero con varios ajustes)

CARCINOGÉNESIS
CÁNCER

El cáncer es un conjunto de patologías (200 aproximadamente), en el cual un reducido número de células

progenitoras sufren mutaciones y/o cambios epigenéticos, superando los mecanismos de control celular del
organismo, y adquiriendo una gran heterogeneidad en su funcionamiento y características que les permitirán
un desarrollo descontrolado. Es un crecimiento descontrolado de las células.

• Es la segunda causa de muerte en el mundo y se proyecta un aumento de casos.

• Se asocia al envejecimiento: Más del 70% de los casos son en mayores de 65 años. Parte de los
procesos asociados al envejecimiento también están asociados al cáncer: disfuncionalidad de la
mitocondria, pérdida de la proteostasis, senescencia celular, etc.
• Se asocia al estilo de vida: Países populosos como India o China, están en procesos de desarrollo, lo
cual supone un cambio de estilo de vida a uno que aumenta la probabilidad de cáncer.

El cáncer se desarrolla como una interacción entre los genes, el ambiente y el azar.

DIFICULTADES DE LA PATOLOGÍA

LÍMITE DE DETECCIÓN ACTUAL

Las masas de células cancerosas solo son detectables cuando ya están compuestas por alrededor de 1000
millones de células, generando un diagnóstico tardío de casos donde ya puede haber habido migración
(micrometástasis).

Tumor primario Tumor secundario

Migración e invasión

Cuando células del tumor primario colonizan otro tejido u órgano, ocurre metástasis. Para ello necesitan algunas
capacidades como la migración e invasión, por lo que, pese a que la célula tenga una gran capacidad invasiva,
si no prolifera de manera descontrolada en su medio, no se generarán tumores.
En caso de que el medio no sea propicio para activar nuevamente la proliferación celular, las células se
mantendrán durmientes, es decir, vivas, pero sin proliferar (indetectables).

Más que la detección, lo importante es la prevención.

DESREGULACIÓN DE PROCESOS CELULARES

Las células tumorales utilizan los procesos celulares normales del organismo; proliferación, muerte celular,
adhesión, migración, invasión, angiogénesis, metástasis, pero regulados de forma diferente. Ante esto, no
hay nada que diferencie una célula sana de una tumoral.

DESREGULACIÓN DEL MICROAMBIENTE CELULAR

El cáncer incluye a todas las células que rodean al tumor, porque en el proceso carcinogénico buena parte de
ese ambiente termina siendo protumoral. Fármacos terminan afectando a las células aledañas.
Página | 1
COMPLEJIDAD Y REDUNDANCIA

Dentro de la célula se produce el fenómeno de redundancia, que consiste en que una célula puede llegar a un
mismo lugar por diferentes caminos, provocando resistencia a los fármacos específicos.

También existen las células madre tumorales, las cuales tienen una capacidad extraordinaria de dividirse, y van
a generar las posibles variaciones en los tumores.

CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS

• Proliferación sostenida en el tiempo.

• Evaden controles celulares que suprimen el
crecimiento celular.
• Resistencia a los procesos de inducción de
muerte celular.
• Capacidad replicativa ilimitada.
• Tienen mecanismos para mantener la longitud de
sus telómeros o presentan la activación de
telomerasa, pudiendo incluso llegar a alargarse.
• Inducen angiogénesis.
• Activan invasión y metástasis.
• Evitan la acción del sistema inmune sobre ellas.
• Regulan el metabolismo energético del huésped
a su favor.
• Generan un ambiente proinflamatorio crónico.
• Aumentan la inestabilidad del genoma celular
y el número de mutaciones.

Todas estas características se consiguen en un proceso de “prueba y error”, donde cada cambio permite a la
célula sobrevivir o hace que muera.

Dos fenómenos íntimamente relacionados con la carcinogénesis son la inflamación crónica e

inestabilidad del genoma.

CAPACIDAD REPLICATIVA ILIMITADA

Las células, en condiciones normales tienen una capacidad de replicación limitada, denominado límite de
Hayflick, que son entre 40-50 replicaciones.
Esto tiene que ver con:

● La longitud de los telómeros

● Señales de p53 y otras proteínas
● Mecanismos de reparación del DNA

Cuando los telómeros están muy cortos, generan estructuras que reconocen los mecanismos de reparación
que activan p53.
Hay cambios que pueden posibilitar que no se genere esa señalización y se produzcan fusiones entre
telómeros de cromosomas generando cambios en la estructura del material genético. Esto aumenta la
probabilidad de cambios en la estructura del genoma y/o cambios en la funcionalidad de determinadas
proteínas asociadas a estos.

Página | 2
INDUCCIÓN DE ANGIOGÉNESIS

Angiogénesis es la capacidad de formar vasos sanguíneos a partir de otros preexistentes. Esos vasos deben
ir en dirección al tumor, pues es necesario para su crecimiento por sobre cierto volumen (1mm cúbico). Esto
pues la angiogénesis aporta nutrientes y O2, y si el volumen aumenta sin angiogénesis adicional, el oxígeno
solo puede difundir un determinado espacio máximo sin que sufra anoxia y necrosis.
La inducción de angiogénesis está asociada a la familia de factores de crecimiento de endotelio vascular
(VEGF) y sus receptores. Estos factores inducen angiogénesis, vasculogénesis y linfangiogénesis.1
Las células tumorales son capaces de inducir la génesis de estos factores. También pueden atraer células del
sistema inmune para que induzcan este proceso.

La angiogénesis va asociada a los procesos inflamatorios que se describirán más adelante.

CAPACIDAD DE INVASIÓN Y GENERAR METÁSTASIS

El proceso de metástasis es complejo pues necesita

generar una serie de procesos desde el tumor primario:

● Pérdida de adhesión de la célula

● Degradar membranas que rodean al epitelio
● Capacidad de migración e invasión
● Presencia de vasos sanguíneos (angiogénesis)
● Re-adhesión a células endoteliales
● La extravasación y el crecimiento de un nuevo
tumor en el tejido.

Suceden cambios drásticos en los patrones de expresión

génica para llevarse a cabo. Actualmente se sabe que, en
determinadas condiciones, algunos grupos celulares
pueden realizar metástasis tempranamente
(micrometástasis).

1
Vasculogénesis: formación de nuevos vasos sanguíneos. linfangiogénesis: formación de vasos linfáticos.
Página | 3
TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA
Es lo primero que debe ocurrir para invadir y generar metástasis.
Como la mayoría de los tumores se producen a nivel de tejido epitelial, las células epiteliales deben perder sus
uniones (desadhesión) para obtener un fenotipo de célula mesenquimal.
La transición tiene que ver con señalización de las cadherinas y las uniones célula-célula, o las integrinas y las
uniones célula-MEC. También con los receptores tirosina quinasa y la señalización intracelular2
Luego, en los vasos sanguíneos, estas células deben sufrir un segundo cambio, volviendo a su fenotipo epitelial
(transición mesénquima-epitelio) para poder consolidarse como tumor en el lugar de destino.
Estos cambios suponen una gran dificultad para el proceso de metástasis, por lo que no todos los tumores
producen metástasis, y cuando hay suele ser de aparición tardía.

METÁSTASIS

SALIDA DEL TUMOR PRIMARIO

INTRAVASACIÓN (entrada al
torrente sanguíneo)

EXTRAVASACIÓN (salida del torrente

. sanguíneo) para ir a un determinado tejido

Al ser tan complejo el proceso de metástasis, debido a los

cambios de patrones de expresión génica, existen
diferentes resultados luego de la extravasación; entre
ellos:

● Muerte celular; cuando las células no desarrollaron

la capacidad de retomar el crecimiento ni de
desarrollarse en el que se extravasaron.

● Las células quedan inmersas en el tejido en un

estado silente o “durmiente” 3(no están muertas,
pero no entran al ciclo celular). Pueden estar
durante mucho tiempo en ese estado y retomar su
crecimiento cuando se den características
específicas en el tejido que se lo permitan. Dificulta
su detección y puede que no se vean afectadas por
los tratamientos.

2
Aun no lo vemos.
3
Se parece a la aquiescencia celular, pero no es lo mismo.
Página | 4
RELACIÓN CON EL ESTILO DE VIDA

Algunos factores relacionados a la inducción de cáncer:

- El comer todos los días
- Fumar
- Sedentarismo
- Dieta hipercalórica, con exceso de grasas, etc.
- Polución
- Conservación de alimentos en plásticos (ej. bisfenol a o
BPA de las botellas plásticas es cancerígeno)

MICROBIOTA
Lo que comemos determina qué tipo de microorganismos tenemos en las mucosas de nuestro
organismo (microbiota), y esto condiciona nuestra fisiología. En el intestino, donde está la mayor parte
de la microbiota, se determina la actividad del sistema inmune y con esto, la actividad del sistema
nervioso.
• La relación que existe entre el sistema inmune y el nervioso es que compiten por el consumo
energético mayoritario del organismo.

SISTEMA INMUNE E INFLAMACIÓN

En determinadas ocasiones, las células tumorales tienen capacidad de

evadir los efectos del sistema inmune, es decir, la respuesta de este y
la destrucción dada por sus distintos componentes celulares (citokinas,
quimiokinas, etc.)

Esto tiene que ver con características como:

● Los efectos de las células tumorales sobre el microambiente (ej.
Células del sistema inmune).
● Efectos sobre la activación de células T y B.
● Respuesta autoinflamatoria y procesos de inflamación
crónicos.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

Uno de los factores en la carcinogénesis es la inflamación, en la mayoría de los canceres existe un ambiente
proinflamatorio debido al desarrollo proliferativo de las células, sin embargo, se ha observado que este
proceso inflamatorio es previo y condicionante para el desarrollo de la carcinogénesis, porque se generan
sustancias que atraen células del sistema inmune a la zona.
El proceso es el siguiente:

• Una vez inicia la carcinogénesis se llama a células del sistema inmune, que como parte de su función
generan mediadores inflamatorios, factores angiogénicos, de crecimiento, etc., que “llaman” a su vez a
otras células del sistema inmune para combatir esas células tumorales. En ese proceso pueden llegar
factores que la célula tumoral utiliza a su favor para proliferar.

Página | 5
 • La inflamación crónica a diferencia de la inflamación aguda no lleva a una reparación del tejido, sino que
es una inflamación patológica que puede ser asociada al cáncer y que mantiene las moléculas asociadas
a la inflamación y moléculas capaces de inducir proliferación celular.

Por este motivo, si la inflamación es crónica, una serie de factores asociados fundamentalmente a
carcinogénesis se mantienen presentes. Si es inflamación aguda eventualmente habrá una reparación y los
factores no perdurarán en el tiempo.

La inflamación crónica se asocia a cáncer, ECV, inmunosenesencia4, enfermedades autoinmunes y

degenerativas, sarcopenia5, osteoporosis, etc. Todas asociadas a su vez al proceso de envejecimiento.
Factores asociados: Inactividad física, infecciones crónicas, obesidad, mala dieta, estrés mental, falta de sueño,
disbiosis intestinal6

EJEMPLO ASOCIADO A INFLAMACIÓN

Los radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ROS),

a través de algunos de los factores, sobre todo físicos y químicos
inductores de carcinogénesis, suelen estar aumentados. Cuando
lo están pueden causar:

• Daños en el DNA
• Son prooxidantes
• Mutaciones
• Pérdida de funcionalidad
• Capacidad reducida de reparación del DNA
• Inestabilidad genómica
o Un genoma inestable no permite el control
adecuado del ciclo y pueden existir cambios en
el material genético y su regulación.
o La inestabilidad genómica aumenta los niveles de
ROS, formándose un círculo vicioso.

4
Cambios en el sistema inmune a causa del envejecimiento
5
Pérdida de masa, fuerza y funcionalidad en adultos mayores
6
Alteración de la flora, puede generar cambio o aumento de la permeabilidad del epitelio intestinal siendo más
susceptible al paso de patógenos
Página | 6
OTRO EJEMPLO DE INFLAMACIÓN

La presencia continua de Helicobacter

pylori en el estómago provoca un
ambiente inflamatorio crónico y por
tanto, la secreción de citoquinas y
quimioquinas, que en condiciones
agudas forman parte del proceso
inflamatorio, el cual tiene como función
desarrollar las inmunidades adaptativa
e innata para generar una inflamación
terapéutica, que busca regenerar el
tejido afectado; pero al presentarse
crónicamente estas mismas
moléculas, se favorece la proliferación
celular y, al mismo tiempo, la
capacidad de iniciar el proceso
carcinogénico. 7

Prostaglandina E2 y leucotridino B4 se asocian a vías de señalización de proliferación y supervivencia celular

Algunas citoquinas asociadas a inflamación tienen efectos sobre otros factores, los que se ven implicados en
procesos carcinogénicos (ej. Bajas en la funcionalidad o expresión de P53 y desregulación de enzimas de
reparación del ADN)

CARCINÓGENOS FÍSICOS, QUÍMICOS Y BIOLÓGICOS

Son factores que van a incidir en la estructura del material genético de la célula, generando cambios en este, lo
que activará el mecanismo de reparación del DNA.
La primera respuesta de la célula será intentar reparar los daños del material genético. En caso de que esto no
se produzca, puede que se active el arresto (detención del ciclo) o muerte celular. Estos procesos de control
suelen ser exitosos, pese a que pueda verse alterado por la exposición a elementos carcinógenos.

• Físicos:
o Radiación → efectos sobre el material genético (roturas, cambios de base, etc.) o a veces
disfunciones a nivel de macromoléculas.
• Químicos:
o Tienen acción directa sobre macromoléculas8, generando cambios que hacen que cambie su
funcionalidad.
o Procarcinógenos: Ingresan al organismo y ocurre un intento de eliminación, que por acción de
los citocromos p450, termina transformando a los procarcinógenos en carcinógenos. El
citocromo p450 modifica moléculas químicamente para eliminarlas del organismo, pero esa
modificación hace que esa molécula se vuelva más reactiva y pueda causar mayor daño.
• Biológicos:
o Virus y bacterias → no son necesariamente externos al organismo, pueden haber sido parte del
microbioma pero que en determinadas condiciones se transforman en patógenos, induciendo la
inflamación.
▪ Ejemplos: Helicobacter pylori asociada a cáncer gástrico y VPH a cáncer cervicouterino.

7
El profe dice que comamos bien y hagamos deporte para evitar la inflamación crónica y el cáncer
8
Se encuentran más los cambios sobre el material genético, pero no es exclusivo a este.
Página | 7
En algunos casos, virus y bacterias pueden integrarse en nuestro genoma (insertarse en secuencia de DNA),
generando con ello cambios en el funcionamiento no solo por integración, pues algunos de estos
microorganismos tienen capacidades para generar cambios en el control del ciclo celular. Además, su presencia
induce procesos de inflamación que cuando se transforman en crónicos, son el “caldo de cultivo” para que los
procesos carcinogénicos tengan mayor probabilidad de desarrollarse.

ESTRÓGENOS Y DISRUPTORES HORMONALES

Los estrógenos poseen receptores a nivel de citoplasma, ya

que atraviesan la membrana por su naturaleza lipídica. La
unión con sus receptores hace que éstos vayan al núcleo e
induzcan la expresión de genes relacionados con el:

• Crecimiento
• Proliferación
• Supervivencia celular.

Algunos factores de nuestro estilo de vivir afectan esta

señalización, un ejemplo son los disruptores hormonales,
que son materiales sintéticos provenientes de los plásticos,
cuya estructura química es parecida a la de los estrógenos.
Esto hace que los receptores los reconozcan y se active la
señalización. Se asocian a cánceres hormonales, tales como
mama, útero, colon y próstata.
Estos químicos inciden en el genoma, epigenoma
(microRNA, factores que controlan expresión del genoma sin
ser el genoma en sí), y la regulación de ambos, pudiendo
generar desregulaciones.
Estas desregulaciones pueden hacer que las células “se salten” barreras de control, llevándolas a procesos de
proliferación descontrolada y carcinogénesis.
Hay genes con mayor importancia en la regulación de estos procesos, por lo que una mutación en ellos da
mayor probabilidad de cáncer:

• Genes asociados a la proliferación celular

• Genes reguladores de la proliferación celular
• Genes asociados a la muerte celular
• Genes asociados a la reparación del ADN

ANTICONCEPTIVOS FEMENINOS

Otro ejemplo se relaciona con el uso de anticonceptivos, los cuales aumentan el tiempo de presencia de
estrógenos en el organismo de las personas que los consumen.
El estrógeno activa la proliferación de determinadas células en determinados tejidos, entonces al mantener
niveles altos de estrógeno, aumentan las probabilidades de cáncer. Por esto, el uso de anticonceptivos se ha
relacionado con ciertos tipos de cánceres hormonales, sobre todo en las mujeres.

MECANISMO DE LOS PROCESOS CARCINÓGENOS

Los procesos carcinogénicos requieren un aumento o disminución de la función que permita una proliferación
descontrolada.

Página | 8
Por ejemplo:
• Si se ven afectados los factores de crecimiento o factores de transcripción del ADN, solo la ganancia
de funciones permitiría un proceso carcinogénico
• Si se ven afectadas las proteínas apoptóticas, los factores de regulación del ciclo celular o proteínas
de reparación del ADN, debe haber una pérdida de función para que ocurra un proceso carcinogénico.

Factores que aumentan la Factores que disminuyen

proliferación normalmente proliferación normalmente
Ganancia de función Carcinogénesis9 No carcinogénesis
Pérdida de función No carcinogénesis Carcinogénesis

No es necesario que ocurra un cambio en la cadena de señalización10 completa, solo hace falta cambiar un
factor11 para que haya probabilidad de proliferación descontrolada.

EJEMPLO DE GANANCIA DE FUNCIÓN: FAMILIA GTPasa RAS

Esta GTPasa se asocia a receptores de factores de crecimiento, acoplados a proteínas G y otras vías de
traducción de señales asociadas a receptores tirosina-quinasa. Las mutaciones en esta GTPasa mantienen la
vía de señalización activa de manera continua, por lo que favorecen una proliferación constante y más seguida.

EJEMPLO DE PÉRDIDA DE FUNCIÓN: GENES SUPRESORES DE TUMORES

Si estos pierden su función, proteínas como p53 o p21 (controladoras del ciclo), van a sufrir fallas también,
concluyendo en una gran falla en la regulación del ciclo celular, como por ejemplo el control de calidad del
material genético.
Uno de estos genes es el gen p53 o “gen
maestro” (codifica a la proteína p53),
asociado a funciones reguladoras del ciclo
celular, reparación del DNA y a fenómenos
de inducción de senescencia y/o muerte
celular, por lo que mutaciones en p53 son
muy perjudiciales.
Todos estos procesos se ven afectados
cuando p53 se encuentra afectado. Produce
una desregulación en el ciclo celular, lo cual
se ve traducido en un aumento de la
inestabilidad en el genoma de la célula.
Esto provoca un aumento en la probabilidad
de mutaciones.
Finalmente, se vuelve un círculo vicioso, ya
que las mutaciones afectan la regulación del
ciclo y así continúan las consecuencias
antes mencionadas.

REPROGRAMACIÓN DEL METABOLISMO ENERGÉTICO

Estos mecanismos se dan también en un organismo sano frente a una necesidad y de manera fisiológica, pero
en la carcinogénesis quedan fuera del control del resto del organismo.

9
Con esto nos referimos a un aumento en la probabilidad de carcinogénesis, recuerden que está dado por muchos
factores.
10
Por ejemplo: la cadena de señalización de factores de crecimiento
11
Que lleve a añadir o quitar una función, como lo sería añadir un nuevo receptor o disminuir el factor de crecimiento
Página | 9
HIPOXIA Y SUS EFECTOS

El microambiente tumoral es hipóxico, acidificado y bajo en nutrientes,

es decir, hostil para el desarrollo celular normal.
En el tumor hay “3 líneas” de células en diferentes ambientes, desde el
centro hacia afuera:

● Ambiente normal: cercanas a los vasos sanguíneos.

● Ambiente hipóxico: con poco oxígeno
● Ambiente anóxico: casi en ausencia total de oxígeno. En
condiciones normales, las células en este tipo de ambientes
mueren por necrosis.

AMBIENTE HIPÓXICO

Se pensaba que estas zonas provocaban la diferencia del metabolismo y su forma de generar energía, pero
Warburg en la década de los 30 descubrió que las células tumorales, aún en presencia de oxígeno, usan como
mecanismo la fermentación láctica, en vez del proceso regular a través del ciclo de Krebs, ya que este implica
un mayor gasto de recursos.
Respecto a por qué se usa esta vía energética en vez de lo normal, algunos creen que el problema puede estar
en la disfunción de la mitocondria, que puede estar relacionada al desarrollo de tumores.12
Las células inducen la liberación de HIF-1 (factor inducido por hipoxia), que permite que las células y algunos
de sus procesos se readapten para sobrevivir, sobre todo a nivel del metabolismo energético (asociado a la
producción de energía para la célula).

• Fermentación láctica y glicólisis usan menos oxígeno,

por lo que se puede difundir a través de las células para
llegar a las que se encuentran más alejadas.
● Factores para asegurar supervivencia de las células, como
VEFG (para angiogénesis), otros que afectan la movilidad
de la célula, etc.
● Menor eficiencia energética (5 – 6 ATP) debido al uso de
los procesos de glicólisis y fermentación láctica. Las
células de por si tienen un menor gasto energético.
● Aumentan la capacidad de absorción de glucosa y
fortifican otras vías metabólicas13 (como la vía de las
pentosas14) para compensar la deficiencia energética que
significan la fermentación láctica y glicolisis.

Gracias a estos cambios, se logra que una mayor cantidad de células pueda recibir oxígeno, a pesar de que
sea una cantidad mínima, logrando sobrevivir. Así, se permite la expansión/proliferación de la zona hipóxica,
como se ve en la foto.

El ácido láctico es malo para la célula debido a la acumulación de lactato (es tóxico), por lo que debe ser
eliminado mediante diferentes mecanismos. Se han propuesto mecanismos en donde las células tumorales
usan el lactato como fuente para reintegrarlo al mecanismo celular.

12
Es una teoría en desarrollo, pero cada vez tiene más pruebas. La del genoma aún es predominante
13
Las vías metabólicas alternativas facilitan la generación de todos los componentes necesarios para la alta velocidad de
proliferación que tiene una célula tumoral con respecto a una célula normal.
14
El profe no mencionó qué era, pero san Google dice que la vía de las pentosas genera NADPH y sintetiza azúcares de
5 carbonos (para nucleótidos).
Página | 10
FIN DE LA TCP (créditos al Mateo :P)

OLA NO SÉ COMO RELLENAR ESTE ESPACIO ASI QUE VOY A RECOMENDARLES ANIMES!!!!!

Kaguya sama love is war Si quieren llorar y les gusta la música, vean este
animé. Shigatsu wa Kimi no uso
.

Aun que tenga +1000 capítulos vean One Piece!!! Jujutsu kaisen GOJO waxito

GIVEN PORFA VEAN

GIVEN

Página | 11