FARMACOCINÉTICA II: DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y

EXCRECIÓN

DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
tenemos los compartimentos: agua intracelular es la que en mayor cantidad
tenemos y en donde más se va a distribuir los fármacos

más importantes: plasma, líquido intersticial, intracelular, transcelular y grasa

Los fármacos se encuentran en forma libre o combinada en los compartimentos.

El fármaco no se considera que se está distribuyendo cuando se encuentra en el

hígado (biotransformación) y riñón (eliminación).

En circulación el fármaco irá a su tejido blanco, pero también a muchos otros que
pueden servir como reservorios. Es importante entender que los fármacos se
distribuyen en función al riego sanguíneo de los diferentes tejidos.

Luego de la absorción el fármaco debe distribuirse a los tejidos intersticiales e

intracelulares en función de sus propiedades fisicoquímicas

el equilibrio de distribución entre los compartimentos depende de las mismas

variables que dependen la absorción de los fármacos:
● la permeabilidad de las barreras tisulares
● grado de unión dentro de los compartimentos
● reparto en función del pH
● reparto de grasa:agua → liposolubilidad fármacos.

La mayor parte del fármaco es recibida inicialmente por el hígado, riñón y cerebro,
mientras que músculos, otras vísceras, piel y grasa lo reciben más lento.

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Esa segunda fase de distribución puede tomar de minutos a horas para que la
concentración del fármaco en el tejido iguale a la concentración del mismo en la
circulación sanguínea, y es la fase más “grande” pues comprende mucha más masa
corporal. Gracias a la permeabilidad del endotelio capilar el fármaco difunde
fácilmente al líquido intersticial.

La distribución depende del flujo sanguíneo principalmente sobre cada uno de

los órganos y tejidos.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
volumen en el cual la cantidad administrada del fármaco necesitaría estar
uniformemente distribuida para que en todos los órganos haya una concentración
igual a la que hay en el plasma sanguíneo.

volumen del plasma en el cual yo tendría que

disolver al fármaco para que quede a una
concentración igual a la plasmática en todos los
órganos.

Cp: concentración LIBRE en plasma

controlar esta variable es difícil porque el proceso de distribución y metabolismo es

diferente para cada órgano

interpretación:
● Cuando el Vd es alto la concentración del fármaco en plasma libre es menor.
significa que hay mucho fármaco en los tejidos, o sea, poco fármaco
disponible para ser eliminado y así la disminución de la concentración
plasmática será gradual. por lo tanto, si el volumen de distribución es alto, la
vida media del fármaco será mayor

cuando hay un fármaco con amplio VD, será porque el volumen de plasma
sanguíneo no es lo suficientemente grande para que el fármaco se disuelva
por completo en este, por esta razón, el fármaco debe pasar a los tejidos, al
líquido intersticial e intracelular, para poder terminar de disolverse en estos
compartimentos.

La unión de un fármaco a una proteína limita su concentración en los tejidos y

en su sitio de acción pues este no puede atravesar membranas (tan solo la
fracción libre), por lo tanto luego de la distribución, cuando se alcanza el
equilibrio, la concentración del fármaco no unido en el LIC es igual a la
concentración plasmática del fármaco libre (excepto si el transporte es activo
mediado por transportador).

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 La grasa puede servir como un reservorio para medicamentos liposolubles, y
como tiene bajo flujo sanguíneo, esto lo convierte en un reservorio estable
pues se demora más para eliminar el medicamento

si un fármaco es muy liposoluble se queda atrapado en la membrana

un fármaco muy hidrosoluble no se acerca a la MC

en el caso de los fármacos que se acumulan fuera del compartimento plasmático

(grasa o unido a tejidos), el volumen de distribución puede superar el volumen
corporal total

● vd bajo: quiere decir que hay buena concentración del fármaco libre en
plasma y no se une a pp.

Distribución por compartimentos

● Intravascular: Puede existir unión a proteínas plasmáticas, y cada
medicamento tiene un porcentaje de unión distinto.

● Extravascular:
○ Extracelular.
○ Intracelular
○ Agua corporal total.
○ Tejidos de depósito.

SISTEMAS ESPECIALES DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

leer de qué se trata cada sistema especial

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 ● microesferas biológicamente erosionables
● profármacos
● conjugados anticuerpo-fármaco
● empaquetado en liposomas
● implantes recubiertos

METABOLISMO DE FÁRMACOS
Como es un organismo extraño se trata de metabolizar para excretarse. su sinónimo es
biotransformación → El principal sitio de biotransformación es el hígado

es una conversión enzimática de una sustancia química en otra diferente

vías por las que son metabolizadas y abandonan el organismo:

● riñón
● bilis

fases donde se da el principal metabolismo de fármacos: pasos continuos de

reacciones catalíticas
● met fase I: reacciones catabólicas de oxidación, reducción, hidrólisis que
Ocurren principalmente a nivel del REL a partir del sistema microsomal. Los
microsomas son vesículas que resultan de la fragmentación del RE

● met fase II: anabólicas, sintéticas

el objetivo final es reducir la liposolubilidad y aumentar la hidrofilicidad para que sea

eliminada

en ácido acetilsalicílico en fase 1 sufre

hidrólisis y se generan intermediarios.
se busca colocar un grupo recibidor de
los grupos que se colocaran en la fase
dos, que en este caso era un azúcar y
los azúcares son hidrofílicos.

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RC FASE I: SISTEMA MONOOXIGENASA P450
complejo proteico donde en el centro está el sitio catalítico de las ciclooxigenasas.

Esta familia de enzimas son las que metabolizan en

un 60% los fármacos de nuestro organismo.

Sistema microsomal
compuesto por enzimas como:
● Monooxigenasas: Llamadas también oxidasas de función mixta. Requieren
de NADPH (agente reductor, se oxida) y oxígeno molecular.

● NADPH-Citocromo P450 oxidorreductasas.

● Citocromo P450: O CYP-450.

Reacciones de óxido-reducción
● Oxidación: Pierde electrones, pierde hidrógenos o gana oxígenos.
● Reducción: Gana electrones, gana hidrógenos o pierde oxígenos.

CYP→ familia de los citocromos P

2 → familia del gen
E→ subfamilia del gen
1 → gen individual

La que más se usa es la CYP-3A4 es la

encargada de metabolizar hasta el 50% de todos
los fármacos. Es inhibida por el ketoconazol.

La CYP-2E1 metaboliza el etanol.

Las enzimas son muy específicas para cada tipo

de fármaco. debido a la altísima selectividad de
las enzimas

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RX DE FASE 1
Es una reacción de oxido reducción. (involucra electrones). El hierro es el que le
permite los electrones. hay una parte en la que tenemos el hierro oxidado y otra
parte reducido lo cual nos permite involucrar los electrones para oxidar y desoxidar
el fármaco

● Reacciones de oxidación microsomales:

Las enzimas que participan son las del
sistema microsomal. El fármaco RH está en
forma reducida (tiene el átomo de hidrógeno),
Este se va a unir a la forma oxidada del
citocromo P450 (hemoproteína que tiene
hierro +3).

El NADPH va a reducir a la P450 reductasa, la

cual a la vez reduce al citocromo P450 (queda
+2, ganando un electrón), ahora este
citocromo P450 en forma reducida se le va a
pegar un oxígeno, y este complejo que queda
se denomina oxitocromo

después este oxitocromo recibe un electrón y dos protones, cuando recibe

esto el complejo se descompone, dando como resultado el citocromo P450
en forma oxidada, el fármaco en forma oxidada (metabolito del fármaco que
es más hidrofílico) y agua. Este proceso inactiva al fármaco (o lo vuelve
menos activo) y favorece la excreción.

En el caso de los profármacos, sucedería lo contrario, o con algunos otros

puede aumentar su actividad.

hay estereoselectividad, la
mayoría de los fármacos son
ácidos y bases débiles y dentro
hay átomos quirales (que están
unidos a cuatro grupos
diferentes)

variación biológica: Tenemos que buscar probar los fármacos en especies que
tengan isoenzimas similares a las del cuerpo humano para probar toxicidad. por eso
no solo se prueban en animales nuevos fármacos sino también en humanos.

Las enzimas se activan con el sustrato pero también se pueden inhibir, así que
puede que un sustrato las inhiba y por eso hay inhibidores competitivos (quinidina) y

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no competitivos (ketoconazol). Algunos se unen de manera covalente de manera
que no pueden separarse cuando entran en proceso de eliminación.

hay otros tipos de fase I diferentes a las de oxidación como: da lugar en su

mayoría a productos reactivos, tóxicos o carcinogénicos
● las de reducción en la warfarina
● hidrólisis que no necesitan enzimas y se dan en el plasma como el ácido
salicílico
● reacciones independientes como el etanol que tiene su propia enima la
alcohol deshidrogenasa que se encarga de metabolizar y degradarlos

RC DE FASE II
rx de acoplamiento o conjugación.

Cuando el fármaco ya tiene un buen grupo recibidor, como en caso de un alcohol

donde ya tiene su OH, el fármaco no tendrá necesidad de pasar por rx de fase I,
llegará directamente a rx de fase II donde podrá ser conjugado con un azúcar.

entonces si el fármaco tiene un buen sitio recibidor pasa directamente a fase II.

El producto final es excretado por orinas o bilis. Estas reacciones están enfocadas
en generar un metabolito hidrofílico que pueda ser excretable y farmacológicamente
inactivo.

Muchas de las rx de conjugación se llevan a cabo en el hígado pero también en

pulmón y riñón. en pulmón se metabolizan y degradan fármacos inhalados.

El metabolismo de primer paso no se confunde con el metabolismo de fase I. El

de primer paso es donde el hígado consigue extraer algunos fármacos con tanta
eficiencia por forma diferente a las del citocromo. Consigue degradar una alta
cantidad del fármaco, poca llega al plasma y por eso se deben dar dosis más
grandes del fármaco. este metabolismo es impredecible y varía en cada organismo

es mayor en personas sin problemas hepáticas

Hay algunos fármacos que al estar activos pueden saltarse el metabolito e ir

directamente a volverse tóxicos.

Datos:

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 ● algunos productos conjugados se excretan por vía biliar, se reactivan en el
intestino y se reabsorben
● Hay casos de fármacos que inducen producción de enzimas P450 y pueden
acelerar el met hepático de los fármacos, aumentando la toxicidad de los
fármacos con metabolitos tóxicos.
● el metabolismo presistémico en el hígado o la pared intestinal reduce la
biodisponibilidad de varios fármacos administrados por vía oral

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
salida del fármaco hacia afuera del órgano en el que se encontraba depositado pero
que sigue circulando en el organismo

ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
salida del fármaco hacia el exterior del organismo

VÍAS DE EXCRECIÓN
● Biliar y circulación enterohepática:

● renal: depende de
○ filtración glomerular
○ secreción tubular activa

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 ○ Difusión pasiva a través del epitelio tubular: Los ácidos débiles se
reabsorben mejor cuando la orina es ácida, y las bases débiles cuando
es básica.

a menos que estén muy unidos a pp, atraviesan libremente el filtrado glomerular

la difusión pasiva a través del epitelio. El filtrado fluye por los túbulos y en este
recorrido algunas sustancias se absorben y otras son secretadas, el 99% se
reabsorben.

La glucosa, Na, cl, k, ca, fósforo y mg se reabsorben totalmente.

Algunos fármacos se excretan prácticamente sin modificaciones por la orina.

100% de eliminación con 75% sin modificaciones

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