CYP450

Presentado por:
Valeria Boom
Lucia De alba
Andrea Escudero
Paulo Cáceres
Qué es el Citocromo P-450?
Es un sistema complejo de isoenzimas
que se encuentran principalmente en el
hígado y el intestino y en menor cantidad
en otros órganos.
Metaboliza y sintetiza compuestos
endógenos.
Desintoxica al organismo de los
compuestos químicos ingeridos.
 Historia
En 1964 Omura y Sato identificaron la
naturaleza hemoproteica de un pigmento
presente en los microsomas hepáticos de
diferentes especies, que era capaz de
unirse al CO tras ser reducido por NADPH
o por ditionita. Esta proteína recibió el
nombre de citocromo P-450 y su función
catalítica pronto se relacionó con el
metabolismo de algunos fármacos y
compuestos tóxicos.
 los P-450 se identifican con las
siglas CYP seguido de un número
que designa la familia, una letra
que identifica la subfamilia y otro
número que se corresponde con el
gen (p. e. CYP1A1, CYP2C9).
En una misma familia se agrupan
aquellas enzimas cuya secuencia de
aminoácidos tiene una similitud mayor
del 40%.
Nomenclatura
El requisito para que dos P-450
pertenezcan a la misma
subfamilia es que tengan una
homología en la secuencia de
aminoácidos superior al 55%.
Dentro de la misma subfamilia,
los enzimas individuales se
designan según números
empezando siempre por el 1 (p.
e. CYP1A1, CYP1A2)
 Familia
El genoma humano consta de
57 genes CYP450 activos,
divididos en 18 familias y 44
subfamilias; y 58 pseudogenes
para un total de 115 genes.
Las enzimas que catalizan la
transformación de
xenobióticos en el hombre y el
resto de los mamíferos
pertenecen a las familias 1 a 3.
CYP450 en humanos
 Clasificación • Clase II: Reciben los electrones
directamente del NADPH dependiente
Dependiendo de la forma en la que captan de CYP P450 reductasa (CPR), que es
los electrones del NADPH, los enzimas P450 una diflavoproteina FAD/ FMN.
pueden clasificarse en cuatro clases:
• Clase I: Reciben los electrones de la
ferredoxina que se reduce gracias a la
acción de la ferredoxina reductasa.

• Clase III: no requieren un

donador de electrones, son
autosuficientes.
• Clase IV: reciben los
electrones directamente del
NADPH.
METABOLISMO
 METABOLISMO
El citocromo es un supercomplejo
enzimático no integrado a las vías
metabólicas del organismo.
- Principal sustrato los xbs.
- Moléculas polares e hidrosolubles
 Cisteina
- Átomo de azufre y un átomo de hidrogeno.
- Se une a un átomo de Hierro
- Funciona como quinta ligando a un átomo de hierro
- Funciona como sexta ligando a una molécula de agua
ESTRUCTURA TRIDIMENCIONAL
Las moleculas están constituida por una
combinación de regiones a-hélice y en
hojas plegadas (laminas b), la región de
la proteína rodeará el grupo hemo,
mientras que en las regiones más
variables son las que constituyen los
lugares de anclaje a la membrana o de
unión y reconocimiento de substratos.
ESTRUCTURA TRIDIMENCIONAL

- Regiones denominadas SRSs. - Hay una divergencia

- La alta conservación de la
región del grupo hemo, que se
corresponde con el centro
catalítico de la enzima.
- Refleja un mecanismo común
de transferencia de electrones,
protones y activación del O2
considerable en muchos
aspectos, especialmente en
sitios activos.
- Los espacios activos que
ocupan los CYP450 en humanos
varían al menos 7 veces y varios
presentan 2 sustratos.
- La enzima permanece anclada a la membrana a través de una
hélice hidrofóbica.
- la mayor parte de la proteína está hacía la cara cistosólica de
la membrana.
- El monóxido de carbono puede unirse al hierro ferroso (forma
reducida de la hemoproteína) del P450 para formar un
complejo.
- Produce un cambio en el máximo de absorbancia del grupo
hemo (pico de Soret) a 450 nm, propiedad que dio origen a su
nombre.
CITO: Proteinas celulares

Cromo: Coloreadas

Con un pigmento: P por

pigmento

Absorbe luz a una longitud de onda de 450nm, como se explicó anteriormente.

Principales reacciones de
biotransformación
Fase 1
Son el conjunto de reacciones encaminadas a aumentar la polaridad
de la molécula introduciendo grupos OH, NH2 y COOH. Estos grupos
funcionales propician las posteriores reacciones de conjugación (Fase
II) de las que resultan ácidos y bases orgánicas fuertes. El producto
final resultante es más hidrosoluble y fácilmente eliminable.

Las reacciones de Fase I pueden ser:

— Reacciones de oxidación: Tienen lugar preferentemente en la fracción
microsómica del hígado y de otros tejidos, y en menor grado en la fracción
mitocondrial.
— Reacciones de reducción: Tienen lugar en la fracción microsómica.
— Reacciones de hidrólisis: Tienen lugar en el plasma y diversos tejidos.
Los cambios producidos por estas reacciones
pueden tener diferentes resultados

— Activación de un profármaco.
— Conversión de un producto
activo en otro activo, cuya
actividad puede ser similar o
distinta de la del fármaco
original.
— Conversión de un producto
activo en otro activo, cuya
actividad es tóxica.
— Inactivación.
 Fase 2
Las reacciones de fase II o de
conjugación, convierten los
metabolitos intermediarios
procedentes de la fase I en
productos fácilmente
eliminables por el organismo.

Tienen lugar sobre todo en el hígado aunque también en otros tejidos. El

metabolito procedente de la fase I, se acopla a un sustrato endógeno que puede
ser ácido glucurónico, acético o sulfúrico. Los productos resultantes, son
fuertemente polares, inactivos, y se excretan con rapidez por orina y por heces.
 Metabolismo
(biotransformación)

Metabolismo de primer paso:

Fármacos de administración oral

Participan en metabolismo:
pulmones y epitelio intestinal

Los fármacos entran por la vena

porta y los metabolitos salen por
la vena cava inferior y por bilis
Sistema porta-hepático
 Tipos de dianas farmacológicas
Cada molécula funcional en un organismo es un
Farmacodinámica sitio potencial de acción para un fármaco. Los
medios a través de los cuales actúan las drogas
Farmacodinámica se
incluyen:
ocupa del efecto de un
Interacción con los receptores
fármaco en su sitio de
Membrana celular
acción, la dosis- proteína G dopamina-opioide
respuesta del fármaco y Canales iónicos (p. ej.,receptores GABAA).
la influencia de otros
factores en el efecto del
fármaco.
Dependen principalmente de
características físico-químicas
las
de
Farmacocinética
cada sustancia. Se producen cuando un
medicamento altera el recorrido
Dependen de las características del de otro en el organismo, es
paciente (edad, peso, función decir, interfiere en alguno de los
hepática y renal, factores genéticos…) procesos de:
liberación
absorción
distribución
metabolismo
excreción
(de manera abreviada: LADME)
Importancia de la variabilidad de niveles de
CYP450
Esquema de la oxidación de un xenobiótico por el citocromo P450
El ciclo catalítico lleva asociado un sistema
de transporte de electrones, y de oxígeno
molecular:
RH+NADPH+H+ +O2 ➞ ROH+NADP++H2O

Cuando el sistema está completamente

acoplado, este opera con una eficiencia
catalítica completa, de tal manera que los
equivalentes redox, y el oxígeno consumido
están en relación estequiométrica con los
productos hidroxilados.
– Cuando el sistema está desacoplado, se
produce la formación de H2O, H2O2, O2 .
Los dos últimos pueden convertirse en
radicales OH altamente tóxicos en
presencia del Fe del grupo hemo.
Factores moduladores de la actividad de los citocromos P450
INHIBICIÓN DEL CYP450 La mayoría de los fármacos
actualmente disponibles son
metabolizados por CYP450.
Sitio activo o sitio ortostérico de la enzima
Sitio alostérico
Sustratos
Inhibidores

Mecanismos de inhibición de CYP450

Reversible e irreversible
 Inhibición reversible
COMPETITIVA NO COMPETITIVA
MIXTA
 Son aquellos que se combinan o

Inhibición irreversible
destruyen cuando se unen con un grupo
de la enzima que es esencial para su
actividad, o los que forman una
asociación no covalente muy estable.
BASADA EN MECANISMOS

También llamado inactivadores

suicidas

Formación de complejos
metabólicos
Inhibidores de la formación de
complejos intermedios metabólicos
Inhibidores de la alquilación de
proteínas y/o hemo
 INDUCCIÓN
1. Cada isoforma CYP inducible químicamente,
se corresponde con un receptor intracelular
con el que interactúa, mediando así la
inducción.
2. Cada isoforma CYP inducible químicamente y
su receptor correspondiente, pueden poseer
una alta similitud estructural y estérica en los
puntos de unión al sustrato inductor.
3. Cada gen CYP inducible puede tener
diferentes elementos de respuesta génica, que
interactúan selectivamente con el receptor
activado.
 INHIBICIÓN E INDUCCIÓN
DEL CYP450

Ejemplos más importantes de inductores e inhibidores.

 DATOS CURIOSOS

1 Las enzimas P450 se encuentran

ampliamente distribuidas en

2 Se conocen más de 18 000

secuencias de CYP450 organizadas

3 Dentro de un mismo organismo, este

sistema se encuentra en diferentes

animales —desde bacterias hasta

en familias,21 y con la
tejidos como riñón, pulmón, piel, cerebro,

mamíferos—, plantas y protistas,

secuenciación del genoma de los
corteza adrenal, placenta, testículos y

para los que se supone un origen

diferentes organismos, cada año
otros,22 pero el hígado e intestino

común. esta cantidad seguirá en ascenso. delgado resultan ser los más

importantes.

4 En organismos eucariotas se ha
5
Los P450s requieren electrones

6 En las bacterias y eucariotas, los P450s de

clase I se encuentran asociados a la

detectado prácticamente en todas

para reducir el O2, salvo

membrana interna de la mitocondria, sin

las membranas subcelulares, siendo

excepciones que utilizan peróxidos. embargo, los de clase II son los más

la mitocondria, y esencialmente

abundantes en eucariotas.
condriosomas y retículo

endoplasmático liso, los orgánulos

más importantes.
7En los mamíferos los P450s y las NADPH-citocromo P450 reductasas

no están asociados y ambos están anclados de forma independiente

en la cara externa de la membrana del retículo endoplásmico liso

mediante la región hidrofóbica del extremo N-terminal

 Conclusión
El CYP (citocromo) constituye el mayor complejo enzimático involucrado
en el metabolismo de los fármacos en nuestro organismo, al jugar un
papel fundamental en la fase oxidativa del metabolismo (conocida como
fase I).
Las isoenzimas de este versátil complejo multienzimático funcional,
denominado citocromo P450, están presentes desde bacterias a los
mamíferos, y de las que ya se han identificado más de 18 000 isoformas
diferentes. Son hemoproteínas que presentan una gran variedad de
localizaciones tisulares, siendo el hígado el tejido más importante donde
el citocromo P450 es extremadamente activo; amplia especificidad por
sustratos, tanto endógenos como exógenos.
¿Cuál es la diferencia entre los conceptos “farmacocinética” y
“farmacodinamica”?

a) Farmacocinética se relaciona con la DE para lograr el efecto terapéutico,

Farmacodinamia se refiere a los tipos de receptores que existen.

b) Farmacocinética se relaciona con el LADME y Farmacodinamia con los

mecanismos de acción de los fármacos.

c) Ambos conceptos son sinónimos y se usan para otorgarle las propiedades

fisicoquímicas a los medicamentos.

d) Farmacocinética relaciona el efecto que el fármaco produce en nuestro

cuerpo, Farmacodinamia el curso temporal del fármaco desde que se absorbe
hasta que se elimina.

e) Farmacocinética se asocia a la curva dosis respuesta, Farmacodinamia a la

gráfica C v/s tiempo.
2- Qué representa cada parte

3- Cuántas familias y subfamilias son?

4- Dónde se encuentra
mayormente el CYP450?