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FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS

Y SU RELACION CON EL DOLOR Y LA INFLAMACION


DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ
FARMACOLOGIA CLINICA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

USAC GUATEMALA

HISTORIA
1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen humano produce relajacin en segmentos uterinos 1933 Ulf y Von Euler descubre que estos efectos son por sustancias contenidas en el lquido seminal producido por la prostata humana

HISTORIA
1960 Bergstrom logr cristalizar las prostaglandinas PGE y PGF. 1961 Samuelsson investiga estas sustancias y esclarece como se sintetizan y su metabolismo 1965 Se logra aislar la medulina de la medula renal del conejo, identificada hoy en da como la PGA

HISTORIA
1971, Sir John Vane publicaba que el cido acetilsaliclico acetilaba e inhiba de forma irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX). 1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus efectos biolgicos. 1988 , Needelman et al publicaron una regulacin positiva transcripcional dependiente de IL-1 de COX en cultivos de fibroblastos drmicos.

HISTORIA
1992 tuvo lugar una mayor conmocin con la clonacin molecular y la caracterizacin de la isoforma COX previamente desconocida, denominada COX-2. Hoy en da sabemos que las prostaglandinas se encuentran en todo los tejidos y lquidos biolgicos de los mamferos, exceptuando los eritrocitos.

PROSTAGLANDINAS
Son moduladores cruciales de diversas condiciones fisiolgicas y patofisiolgicas Inflamacin, dolor, regulacin inmune, cncer, artritis, etc. Se sintetizan a partir de cidos grasos monocarboxilicos insaturados de 20 carbonos

PROSTAGLANDINAS
En el hombre el precursor ms importante de las prostaglandinas es el cido araquidnico, el cual se forma del cido linolico. El metabolismo del cido araquidnico se realiza por un complejo enzimtico llamado PG sintetasa

PROSTAGLANDINAS
El complejo PG sintetasa comprende: 1. Peroxidasa 2. Ciclooxigenasa 3. Isomerasa 4. Tromboxano sintetasa 5. Enzimas desdobladoras

PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la sntesis de las prostaglandinas Tres isoformas de esta enzima se han identificado COX 1 COX 2 COX 3

PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1) Expresada constitutivamente en la mayora de tejidos y la encargada de sintetizar prostaglandinas de funcin fisiolgica: Homeostasis vascular, proteccin de la mucosa gstrica y mantenimiento de la integridad renal

PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2) En contraste con la COX 1 esta es apenas detectable en condiciones fisiolgicas Su expresin est regulada por estmulos pro inflamatorios: factores de crecimiento, mitogenos y en condiciones donde hay notable inflamacin Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

Prostaglandinas
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFATIDIL COLINA
Fosfolipasa A2

FOSFATIDIL INOSITOL
Fosfolipasa C + Gliceridolipasas ACIDO ARAQUIDONICO COX1 COX2

PROSTAGLANDINAS G1 COX1 COX2

PROSTAGLANDINAS H2
PGE Isomerasa PGE2 PGF sintetasa PGF2a PGI sintetasa PGI2 Tromboxano Sintetasa TXA2

Las ms involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, al producirvasodilatacin y aumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor y edema) y al sensibilizar a los nociceptores perifricos.
Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001

PROSTAGLANDINAS
Secrecin de las prostaglandinas: Mltiples estmulos: Estmulo neural Norepinefrina Hipoxemia Angiotensina II Serotonina Bradicininas Acetilcolina Histamina

PROSTAGLANDINAS
MECANISMO DE ACCION La accin de las prostaglandinas no es especfica, ya que una misma prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otras Esta relacionada con cambios en el AMP cclico

PROSTAGLANDINAS
MECANISMO DE ACCION La misma prostaglandina puede estimular la adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla La intensidad de la accin es diferente en cada prostaglandina Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisin del mensaje de hormonas trficas como la LH TSH y ACTH

PROSTAGLANDINAS
Sistema de receptores de Prostanoides: Existen varios receptores de prostaglandinas, la mayora ligados a la Protena G - Receptor de prostaglandina D (DP) - Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4) - Receptor de prostaglandina I (IP) - Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R) - Receptor de Prostaglandina F (FP) Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR

PROSTAGLANDINAS
Acciones fisiolgicas a nivel renal: El rin tiene en determinadas circunstancias un efecto protector en contra desarrollo de Hipertensin Arterial y que reside en las prostaglandinas Las prostaglandinas ms importantes de la fisiologa renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2 Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2

PROSTAGLANDINAS
La administracin exgena de PGE, PGA, PGG2 y PGD2 produce vasodilatacin intrarrenal, aumento del flujo renal y natriuresis La importancia fisiolgica de las Prostaglandinas en el mantenimiento del flujo sanguneo renal permanente es muy discutida.

PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas y proteccin gstrica

El efecto citoprotector de las Prostaglandinas en el estmago es consecuencia probablemente de la combinacin de diferentes acciones a este nivel. PGE 2

PROSTAGLANDINAS
Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad para inhibir el cido e incluye: Incremento de la secrecin de moco Incremento de produccin de bicarbonato Estimulan la sntesis de fosfolpidos de membrana Estimulan la reparacin celular Estimulan transporte activo Aumentan el flujo sanguneo mucoso Disminucin de la secrecin cida Prevencin de la ruptura de la barrera mucosa

PROSTAGLANDINAS
Funciones fisiologicas aparato reproductor: Las prostaglandinas ms activas en el sistema reproductor femenino son la PGE y las PGF Intervienen en el proceso de maduracin folicular y la ovulacin. Aumenta el estradiol y disminuye la progesterona La PGF2 desempea un papel importante en el proceso del parto

PROSTAGLANDINAS
Inhibe la secrecin de progesterona Sensibiliza la fibra muscular uterina a la accin de la oxitocina Probablemente disminuye el flujo de sangre a la placenta En la clnica se usa la PGF para inducir el parto con buenos resultados

PROSTAGLANDINAS
Hay evidencia acumulada que las prostaglandinas desempean un papel importante como mediador de inflamacin , fiebre y dolor La respuesta febril est dada por la PGE2 a travs de un receptor llamado EP3 Demostrado en un estudio hecho en Japn por Naruyima

PROSTAGLANDINAS
Inflamacin: La PGE 2 es la principal prostaglandina producida por la mayora de clulas. Estudios In vivo han demostrado que los inhibidores de COX 2 reducen ms profundamente la sntesis de la PGE 2 que de otras prostaglandinas. La PGE 2 es la prostaglandina que ms contribuye a la inflamacin

PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas y dolor: Durante la inflamacin citocinas como la interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de necrosis tumoral (TNFa) entre otros, estimulan la expresin de la COX 2 y la sntesis de PGE 2 y PGI 2. Participan de manera importante en la sensibilizacin de terminaciones nociceptivas

PROSTAGLANDINAS
La PGE 2 ha demostrado ser la prostaglandina mas importante en la hiperalgesia mecnica Esto mediado a travs del receptor EP 1 LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2 en la sealizacin de los estmulos de dolor, es rpidamente producida en situaciones de lesin tisular.

PROSTAGLANDINAS
Funciones fisiolgicas a nivel del sistema nervioso central: Adquisicin de Memoria Sueo Fiebre Dolor Relacin con patologas neurolgicas: Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar

PROSTAGLANDINAS
IMPLICACIONES CLINICAS Una hiptesis muy difundida es que el efecto teraputico de los AINES es por la inhibicin de la COX 2 y los efectos adversos por la inhibicin de la COX 1 Con el descubrimiento de las 2 isoformas de COX estn emergiendo datos acerca de su papel fisiolgico y patolgico

Blancos de Accin de las PG

cido araquidnico

COX-1 constitutiva Prostaglandinas Rin

COX-2 inducible Prostaglandinas

Proteccin de la mucosa gstrica

Hemostasis

Dolor, inflamacin y fiebre

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11 ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426; Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.

Mecanismo de Accin de los AINEs

cido araquidnico

COX-1 constitutiva Prostaglandinas

AINEs

COX-2 inducible Prostaglandinas

Proteccin de la mucosa gstrica


Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.

Hemostasis

Dolor, inflamacin y fiebre

Mecanismo de Accin de los COXIBs

cido araquidnico

COX-1 constitutiva Prostaglandinas

COXIBs

COX-2 inducible Prostaglandinas

Proteccin de la mucosa gstrica


Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.

Hemostasis

Dolor, inflamacin y fiebre